После приема внутрь разовой дозы 300 мг биодоступность препарата составляет примерно 13%, прием с пищей снижает абсорбцию. Связывание с белками плазмы высокое (98%) и сохраняется постоянным после достижения терапевтической концентрации. C max достигается через 1-2 ч. Практически не кумулируется. Т 1 / 2 -5-9 ч. Выводится в основном в неизмененном виде через кишечник и почками.

Телмисартан (Микардис *). Биодоступность препарата составляет около 50%, прием пищи несколько снижает скорость всасывания. Т 1 / 2 -20 ч. Связывание с белками плазмы - 99%. Выводится телми-сартан печенью. Больным с нарушением функций печени требуется коррекция дозы.

Основное показание - лечение АГ. Действие после однократного приема препарата длится 24-48 ч. Максимальный клинический эффект развивается через 4-8 нед после начала лечения.

10.4. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ β -АДРЕНОБЛОКАТОРОВ

БАБ - препараты, блокирующие β-адренорецепторы.

Первые адреноблокаторы появились в начале 60-х годов XX в., их преимущественно назначали для лечения острых нарушений ритма сердца, а затем - для лечения АГ, стенокардии, острого ИМ, ХСН.

Классификация β -адреноблокаторов

В клинической практике используют более 30 БАБ, которые подразделяют на следующие группы.

Препараты, действующие на β 1 - и β 2 -адренорецепторы или неселективные (пропранолол, надолол) и действующие на β 1 -адренорецепторы или кардиоселективные (атенолол, мето-пролол, бисопролол, небиволол).

Препараты с внутренней симпатомиметической активностью (пин-долол) и без внутренней симпатомиметической активности (пропра-нолол, надолол, метопролол, бисопролол, небиволол).

Препараты с мембраностабилизирующим эффектом (пропра-нолол, пиндолол, талинолол) и без мембраностабилизирующего эффекта (надолол).

Препараты с комбинированным механизмом действия:

Блокада α- и β-адренорецепторов (лабеталол®);

Неселективная β-блокада + блокада а 1 -адренорецепторов (кар-ведилол);

Неселективная β-блокада + а 2 -адреностимуляция (дилевалол);

Высокоселективная блокада β 1 -рецепторов + прямой вазодила-тирующий эффект, связанный с активацией системы монооксида азота эндотелиального происхождения (небиволол).

Существует и другая классификация, которая характеризует БАБ по поколениям (табл. 10-10).

Таблица 10-10. Классификация БАБ по M.R. Bristow, 1998

Фармакокинетика β -адреноблокаторов

Фармакокинетика БАБ зависит во многом от растворимости в жирах и воде (табл. 10-11). По этому признаку все БАБ разделяют на три группы: жирорастворимые (липофильные); водорастворимые (гидрофильные); жиро- и водорастворимые.

Таблица 10-11. Фармакокинетические характеристики жирорастворимых и водорастворимых БАБ

Липофильные БАБ (бетаксолол, карведилол, метопролол, окспре-нолол®, пропранолол, тимолол, небиволол) быстро и хорошо (более 90%) всасываются в ЖКТ, связь с белками плазмы составляет 80-95%. На 80-100% подвергаются метаболической трансформации в печени. Из-за этого у пациентов со сниженным печеночным кровотоком (пожилой и старческий возраст, выраженная сердечная недостаточность) и заболеваниями печени (гепатит, цирроз) дозы липофильных БАБ должны быть снижены. Препараты этой группы сами могут уменьшать печеночный кровоток (например, пропранолол - на 30%), что приводит к замедлению собственного метаболизма в печени, удлинению периода полувыведения, особенно при длительном приеме. Липофильные БАБ обычно имеют короткий период полувыведения (от 1 до 5 ч) и из-за этого их необходимо назначать не реже 2-3 раз в сутки (иногда до 4-6). Липофильные БАБ сильнее связываются с β-адренорецепторами. Недостатком этих препаратов считают способность вызывать легкие депрессивные расстройства, обусловленные их проникновением через гематоэнцефалический барьер.

Гидрофильные БАБ (атенолол, надолол, соталол) всасываются в ЖКТ не полностью (30-70%), экскретируются, как правило, в неизмененном виде (40-70%) или в виде метаболитов почками и только в незначи-

тельной степени (до 20%) подвергаются биотрансформации в печени. Гидрофильные препараты имеют более продолжительный период полувыведения (от 6 до 24 ч). Их обычно назначают 1-3 раза в сутки. Следует отметить, что нет существенных отличий в периоде полувыведения и продолжительности действия гидрофильных и пролонгированных форм липофильных БАБ. Однако сохраняются значительные отличия в путях элиминации, что следует учитывать при выборе препаратов для длительного лечения. Например, период полувыведения гидрофильных БАБ увеличивается при почечной недостаточности, у лиц пожилого и старческого возраста, когда снижается скорость клубочковой фильтрации. У некоторых липофильных БАБ (пропрано-лол) существуют активные метаболиты, которые, как и гидрофильные препараты, выводятся через почки и могут накапливаться при почечной недостаточности. У таких липофильных БАБ, как метопролол или тимолол, активных метаболитов нет. Таким образом, при ХПН они более предпочтительны для длительного лечения. При наклонности к депрессивным состояниям, особенно в пожилом и старческом возрасте, целесообразнее назначать водорастворимые препараты.

Липо - и водорастворимые БАБ хорошо растворяются как в жирах, так и в воде (бисопролол, пиндолол, целипролол®). Эти препараты имеют два примерно равноценных пути элиминации - печеночный и почечный. До 40-60% всосавшегося препарата подвергается биотрансформации в печени, остальная часть выводится через почки в неизмененном виде. Обычно препараты имеют небольшой период полувыведения - от 3 до 12 ч. Однако эффекты, обусловленные блокадой β-адренорецепторов, могут быть более продолжительными, причем степень и длительность адреноблокирующего действия увеличиваются по мере повышения дозы препарата.

Основные показатели фармакокинетики некоторых БАБ представлены в табл. 10-12.

Перспективными считают БАБ, обладающие большим периодом полувыведения. Это особенно важно при лечении АГ, ХСН, когда необходимы средства, обеспечивающие контроль уровня АД при приеме 1-2 раза в сутки.

Фармакодинамика β -адреноблокаторов

Блокада β-адренорецепторов уменьшает активность аденилатци-клазы, благодаря чему снижается внутриклеточная концентрация кальция, клетка расслабляется, становится менее возбудимой.

Миокард. БАБ - конкурентные антагонисты катехоламинов, снижают симпатические влияния на сердечно-сосудистую систему, уменьшают АД. Уменьшается ЧСС, сократимость миокарда, а значит, и потребность миокарда в кислороде. Это обусловливает антиангиналь-ную активность препаратов, хотя при их применении увеличиваются время изгнания и объем ЛЖ, а коронарный кровоток не изменяется или даже снижается. В ответ на физическую или психоэмоциональную нагрузку БАБ способствуют стабилизации лизосомальных мембран, повышению устойчивости клеток к ишемии. Благодаря блокаде β-адренорецепторов уменьшается ток ионов натрия в фазы 0 и 4, снижается активность синусового узла и эктопических очагов.

Мембраностабилизирующее действие связано со способностью некоторых БАБ влиять на мембранные калиевые каналы и стабилизировать содержание внутриклеточного калия. Однако оно не имеет большого значения и при приеме терапевтических доз препаратов не выражено.

Почки. При блокаде БАБ юкстагломерулярного аппарата на 60% уменьшается продукция ренина.

Сосуды. Блокада β 2 -адренорецепторов сначала приводит к преобладанию вазоконстрикторных влияний α-адренорецепторов и повышению тонуса периферических сосудов. Затем тонус сосудов возвращается к норме или снижается посредством обратных ауторегуляторных реакций, что также объясняет механизм более долгосрочного гипотензивного действия БАБ.

Кровь. БАБ угнетают агрегацию тромбоцитов и способствуют тому, что эритроциты лучше «отдают» кислород ишемизированным клеткам.

ДЙС. Некоторые БАБ устраняют симптомы тревожности. Возможно развитие депрессивных расстройств, нарушение концентрации внимания, снижение скорости реакции, сонливость. БАБ также уменьшают тремор.

Матка. Препараты усиливают ритмическую и сократительную активность миометрия.

Бронхи. Увеличивают тонус бронхов. Кроме того, БАБ повышают тонус нижнего сфинктера пищевода. Эффект более выражен у неселективных БАБ, его используют для лечения и профилактики рефлюкс-эзофагита. БАБ способны также усиливать моторику ЖКТ, расслаблять мышцу, выталкивающую мочу (нарушение опорожнения мочевого пузыря). Некоторые БАБ (пропранолол) тормозят образование активных форм тиреоидных гормонов на уровне периферических тканей.

В целом, все БАБ обладают сходными фармакологическими свойствами и их различия не всегда значимы. Кардиоселективные препараты оказывают преимущественное действие на β 1 -адренорецепторы. Однако селективность большинства БАБ относительна, она нивелируется при увеличении доз препарата. Наиболее выражена кар-диоселективность у небиволола. Коэффициент кардиоселективности у небиволола равен 288, у бисопролола - 75, в то время как у ате-нолола только 19. Из-за этого небиволол и бисопролол, в отличие от атенолола, не снижают толерантность к нагрузкам, не вызывают утомляемости и не влияют на максимальную работоспособность, кроме того, препараты мало влияют на бронхиальную проходимость и уровень метаболизма (можно назначать пациентам с МС и СД).

Наличию внутренней симпатомиметической активности долгое время придавали очень большое значение. (Такие препараты, наряду с блокадой рецепторов, способны их несколько возбуждать.) Препараты с внутренней симпатомиметической активностью (пиндолол, ацебуто-лол ®) мало влияют на ЧСС в покое, но снижают степень тахикардии при нагрузке. Существовало предположение, что эти препараты меньше снижают сердечный выброс, расширяют периферические артерии, реже вызывают нарушения периферического кровообращения, чем другие БАБ. Однако опыт применения этих препаратов свидетельствует о том, что внутренняя симпатомиметическая активность БАБ не имеет ключевого значения для их эффективности.

Клиническое применение β -адреноблокаторов

Артериальная гипертензия - важнейшее показание к назначению БАБ. Препараты уменьшают риск сердечно-сосудистых осложнений, гипертрофию миокарда, снижают смертность, увеличивают продолжительность жизни больных с АГ. Их можно назначать в качестве монотерапии или в сочетании с другими гипотензивными средствами: диуретиками, блокаторами медленных кальциевых каналов (дигидро-пиридиновыми), а 1 -адреноблокаторами. Сочетание с ИАПФ в некоторых руководствах расценивают как менее эффективное сочетание, но доказательных клинических исследований по этой теме нет.

При лечении АГ предпочтение необходимо отдавать БАБ с вазо-дилатирующими свойствами (карведилол, небиволол) и кардиоселек-тивным препаратам (бисопролол, метопролол, бетаксолол, атенолол). Первые рекомендуют назначать из-за повышенного периферического сопротивления сосудов у большинства больных. Вторые обладают

меньшим негативным влиянием на тонус сосудов. При АГ целесообразно применение длительно действующих препаратов (неби-волол, бисопролол, метопролол, бетаксолол, талинолол). Во-первых, из-за удобства приема 1 раз в сутки (в редких случаях 2), во-вторых, назначение длительно действующих БАБ дает возможность поддерживать постоянную концентрацию препарата в крови, а следовательно, избегать колебания активности симпатоадреналовой системы.

Стабильное гипотензивное действие БАБ развивается через 3-4 нед после начала приема препарата. Оно устойчиво и не зависит от физической активности и психоэмоционального состояния пациента.

При назначении БАБ в качестве монотерапии они существенно снижают АД у 50-70% больных. Гипотензивное действие БАБ усиливается в сочетании с мочегонными препаратами, блокаторами медленных кальциевых каналов, α-адреноблокаторами, ИАПФ.

Принципы выбора БАБ у больных с АГ в зависимости от сопутствующих заболеваний, синдромов или состояний приведены в табл. 10-13.

Контроль за эффективностью и безопасностью применения БАБ

Поскольку исходный уровень симпатической активности у разных пациентов неизвестен, в начале лечения препараты назначают в минимальных терапевтических дозах, постепенно повышая их до получения клинического эффекта (титрование дозы). Критерием правильно подобранной дозы считают уровень АД. Удлинение интервала PQ на ЭКГ указывает на нарушение атриовентрикулярной проводимости и требует отмены или коррекции дозы препарата. Необходимо контролировать сократительную функцию сердца с помощью дополнительных методов исследования (ЭхоКГ). У больных пожилого и старческого возраста в начале лечения дозу БАБ уменьшают в 2-4 раза от среднетерапевтической. Подобранную дозу можно назначать длительно в качестве поддерживающей терапии благодаря тому, что толерантности к БАБ не наступает.

Критерии эффективности и безопасности

Клинические:

ЧСС в покое должна быть около 60 в минуту (не менее 50); при умеренной физической нагрузке (при приседании, велоэр-гометрии) ЧСС не должна возрастать выше 100-120 в минуту;

Снижение АД;

Отсутствие нарастания признаков сердечной недостаточности.

Лабораторные, функциональные:

Определение концентрации БАБ в крови не имеет практического значения из-за индивидуальной вариабильности ответа на препарат и скорости биотрансформации;

ЭКГ: увеличение интервала PQ на ЭКГ более, чем на 25% считают опасным;

Исследование функции внешнего дыхания при склонности к бронхоспазму;

Контроль концентрации глюкозы в крови и липидного спектра

(ЛПНП и ЛПОНП, а также ЛПВП). Нежелательные лекарственные реакции

Побочные эффекты отражают неспецифическую блокаду β 1 -или β 2 -адренорецепторов. Для их устранения необходима полная отмена препарата или ограничение дозы. Основные НЛР, свойственные БАБ, перечислены ниже.

Обусловленные в основном блокадой β 2 -адренорецепторов:

Бронхоспазм;

Расстройства периферической сосудистой системы (похолодание конечностей; обострение синдрома Рейно, перемежающейся хромоты);

Ухудшение церебрального кровотока, проявляющееся в ряде случаев чувством усталости, сонливости;

Возможность гипогликемического состояния у больных СД (БАБ - антагонисты адреналина в отношении его гипергли-кемического действия, в частности угнетается гликогенолиз в печени). Допустимо назначение БАБ, особенно кардиоселек-тивных, больным с компенсированным СД;

Повышение концентрации ХС в крови из-за антагонизма с адреналином, обладающим липолитическим действием (концентрация общего холестерина не меняется, содержание ХС ЛПВП снижается, ХС ЛПОНП повышается). Однако эти изменения не обязательно ведут к атерогенезу.

Обусловленные в основном блокадой β 1 -адренорецепторов:

АВ-блокада.

Обусловленные блокадой β 1 - и β 2 -адренорецепторов:

Прямое влияние на ЦНС (для жироростворимых препаратов) - бессонница, тревожные сны, галлюцинации, редко - депрессия;

Постуральная гипотензия;

Импотенция.

Меньшее значение имеют следующие фармакологические эффекты БАБ.

Усиление моторики ЖКТ, что может проявляться болями в животе, рвотой, диареей, реже - запором.

Расслабление мышцы, выталкивающей мочу. Это может доставлять дискомфорт больным с гиперплазией предстательной железы, полезно при лечении недержания мочи, особенно невроген-ного характера.

Окуломукокутанный синдром. Возможно снижение секреции слезных желез (данный эффект может приводить к развитию конъюнктивита или кератоконъюнктивита, особенно у пациентов, носящих контактные линзы).

Противопоказания к назначению β -адреноблокаторов

БА.

Инсулинозависимый СД.

Обструктивные заболевания периферических сосудов.

Нарушение сердечной проводимости.

Кормление грудью - относительное противопоказание. Некоторые БАБ накапливаются в грудном молоке (надолол). Прием БАБ в адекватной дозе, 1-2 раза в сутки, назначение кардиоселективных препаратов уменьшают риск нежелательных эффектов.

Феохромоцитома. Возможно развитие ГК при назначении препаратов без α-блокирующей активности.

Беременность с появлением высокоселективных БАБ перестала быть противопоказанием для назначения этой группы препаратов.

Следует учитывать возможность резкого ухудшения течения ИБС и АГ при внезапном прекращении приема БАБ (синдром отмены). При этом наблюдаются учащение приступов стенокардии, повышение АД, увеличение агрегации тромбоцитов. БАБ необходимо отменять постепенно, с уменьшением дозы на 50% в неделю.

Взаимодействие β -адреноблокаторов с другими

лекарственными средствами

Усиливается антиангинальный эффект при сочетании БАБ с нитратами, уменьшаются побочные эффекты нифедипина, свя-

занные с активацией симпатоадреналовой системы. Сочетание с верапамилом считают эффективным, но в результате аддитивного действия возможны нежелательные эффекты (брадикардия, АВ-блокада, артериальная гипотензия, сердечная недостаточность). Усиливается брадикардия, вызываемая дигоксином. Усиливается действие барбитуратов. Потенцируется отрицательное инотропное действие хинидина, прокаинамида. При назначении БАБ с клони-дином отмечаются снижение АД и брадикардия, особенно при вертикальном положении больного. Сочетание с амиодароном усиливает антиаритмическое и антиангинальное действие. Рекомендуется избегать ингаляционного наркоза с эфиром диэтиловым, циклопропаном, хлороформом из-за усиления β-блокирующего эффекта (безопасен галотан).

В дополнение к этому необходимо отметить, что препараты, которые уменьшают активность микросомальных ферментов печени (циметидин, хлорпромазин), замедляют элиминацию липофильных БАБ. Средства, повышающие активность микросомальных ферментов печени (барбитураты, фенитоин, рифампицин), а также курение, наоборот, ускоряют элиминацию липофильных БАБ и практически не влияют на метаболизм гидрофильных БАБ.

Характеристика основных препаратов

Неселективные β-адреноблокаторы

Пропранолол (Обзидан*) - своеобразный эталон средств с β-адреноблокирующей активностью. Биодоступность при приеме внутрь составляет 36x10%. Примерно 93% препарата в крови находится в связанном с белками состоянии. Т 1 / 2 составляет 2-3 ч (у больных с печеночной недостаточностью Т 1 / 2 увеличивается). Объем распределения - 3,9 л/кг. Препарат подвергается биотрансформации в печени с образованием активных метаболитов. Только 0,5% от дозы выводится почками. Препарат принимают с интервалом 4-6 ч.

Надолол (Коргард *). Отличается от других препаратов этой группы длительным действием и способностью улучшать функции почек. Антиангинальная активность выше, чем у пропрано-лола. Кардиодепрессивное действие выражено в меньшей степени. Биодоступность надолола при приеме внутрь составляет 30x10%. Только 30% препарата в крови находится в связанном с белками состоянии. Т 1 / 2 надолола составляет 20-24 ч (у больных с почечной недостаточностью Т 1 / 2 увеличивается). Эффективная концентрация

достигается через 6-9 сут приема. Объем распределения - 2,1 л/кг. В ходе метаболизма неактивные метаболиты не образуются. До 76% от дозы выводится почками.

Пиндолол (Вискен *). Вызывает менее выраженный отрицательный инотропный эффект, чем пропранолол. В меньшей степени, чем другие неселективные БАБ, влияет на β 2 -адренорецепторы. Более безопасен при бронхоспазме и СД. При АГ эффект пиндолола ниже, чем у пропранолола.

Пиндолол практически полностью всасывается в ЖКТ, его биодоступность при приеме внутрь составляет 95%, только 40% препарата в крови находится в связанном с белками состоянии. Т 1 / 2 пиндолола составляет 3-4 ч. Объем распределения - 2,0 л/кг. В ходе метаболизма неактивные метаболиты не образуются. Около 35-40% от дозы выводится почками. Препарат принимают внутрь 3-4 раза в сутки.

Кардиоселективные БАБ

Атенолол (Теноретик*) - селективный β 1 -адреноблокатор без собственной симпатомиметической и мембраностабилизирующей активности. Препарат можно принимать 2 раза в сутки, он обладает слабой кардиоселективностью, практически лишен центрального побочного действия. К достоинствам препарата относится низкая стоимость.

Биодоступность атенолола при приеме внутрь составляет 40±10%. Только 5% препарата в крови находится в связанном состоянии. Т 1 / 2 составляет 6-7 ч, Т 1 / 2 значительно увеличивается у больных с ХПН. Объем распределения - 0,7 л/кг. Около 85% препарата выводится почками, и при ХПН необходима коррекция дозы.

Метопролол (Беталок*, Беталок-ЗОК*). Кардиоселективный β 1 -адреноблокатор с собственной симпатомиметической активностью. Биодоступность при приеме внутрь составляет 50%, подвергается интенсивному пресистемному метаболизму в печени, активных метаболитов не имеет. Хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер, обнаруживается в высоких концентрациях в грудном молоке. Т 1 / 2 колеблется от 3до7 ч, увеличение Т 1 / 2 отмечают у лиц, относящихся к категории «медленных» метаболизаторов (см. гл. 9). Объем распределения - 5,6 л/кг. Только 5% дозы выводится почками, и при почечной недостаточности значимой кумуляции в организме не наблюдается, у больных с циррозом печени биотрансформация замедляется. Гипотензивный эффект наступает быстро: систолическое АД начинает снижаться уже через 15 мин. Назначают при АГ и стенокардии 2 раза в сутки.

Бисопролол (Конкор *) - один из наиболее селективных β 1 -адреноблокаторов. Оказывает гипотензивное, антиаритмическое,

антиангинальное действие. В терапевтических дозах не обладает внутренней симпатомиметической активностью и клинически значимыми мембраностабилизирующими свойствами. Абсорбция - 80-90%, прием пищи не влияет на абсорбцию, время достижения С тах - 2-4 ч, связь с белками - 26-33%, биотрансформация в печени, Т 1 / 2 -9-12 ч, экскреция - почками (50% в неизмененном виде), менее 2% - с фекалиями. Проникновение через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и плацентарный барьер - низкое, секреция с грудным молоком - низкая.

Бисопролол обеспечивает контролируемое снижение АД, зависящее от дозы препарата, плавно снижает АД на протяжении суток, в том числе в ранние утренние часы, его можно принимать длительное время без развития толерантности. Высокая β-селективность позволяет применять бисопролол у особых групп пациентов: больных СД, нарушением липидного обмена; два пути выведения позволяют назначать бисопролол больным с нарушением функций печени и почек, а также для лечения ХСН (вызывает регрессию гипертрофии миокарда).

Бетаксолол (Локрен *). Не обладает внутренней симпатомиме-тической активностью. При назначении в высоких дозах обладает мембраностабилизирующим действием. Около 89-95% всасывается из ЖКТ, примерно половина препарата в крови находится в связанном с белками состоянии. Т 1 / 2 бетаксолола составляет 14-22 ч. Объем распределения - 6,1 л/кг. Подвергается биотрансформации в печени, метаболиты фармакологической активностью не обладают и выводятся почками. Около 15% дозы выводится почками в неизмененном виде. Бетаксолол назначают 1 раз в сутки.

Препараты с комбинированным механизмом действия

Биодоступность при приеме внутрь составляет 25%, через 2 ч достигая максимальной концентрации в крови. На 50% связывается с белками плазмы. Т 1 / 2 лабетолола® составляет 6-8 ч. Объем распределения - 9,4 л/кг. Подвергается биотрансформации в печени. В ходе метаболизма неактивные продукты не образуются. Только 5% от дозы выводится почками. При почечной недостаточности выведение препарата значимо не меняется.

Карведилол (Дилатренд*) - блокатор α 1 - и β 12 -адренорецепторов. Блокада β 1 -адренорецепторов приводит к снижению частоты и силы сердечных сокращений без резкой брадикардии, снижению проводимости. В результате блокады α 1 -адренорецепторов расширяются периферические сосуды. Блокада β 2 -адренорецепторов вызывает некоторое повышение тонуса бронхов, сосудов микроциркуляторно-го русла, усиление тонуса и перистальтики кишечника.

Быстро всасывается при приеме внутрь, прием пищи может уменьшить степень адсорбции, но не уменьшает ее интенсивность. При одновременном приеме с пищей уменьшается риск развития ортостатической гипотензии. Биодоступность карведилола - 25-35%. Имеет место эффект первого прохождения через печень, на интенсивность метаболизма могут оказать влияния ингибиторы CYP2D6. Т 1 / 2 составляет 7-10 ч.

Наиболее серьезной НЛР при приеме карведилола считают орто-статическую гипотензию (около 2% случаев), из-за этого после первого назначения препарата больной должен несколько часов находиться в положении сидя или лежа. Иногда после приема карведилола возникают боль в грудной клетке, нарушение толерантности к глюкозе; сонливость, проходящая через 7-10 сут регулярного приема препарата. Карведилол принимают внутрь 1-2 раза в сутки.

Небиволол (Небилет *) - это БАБ нового поколения, обладающий высокой селективностью в отношении β 1 -адренорецепторов, отличающийся от прочих препаратов этого класса непосредственным сосудорасширяющим действием путем стимуляции выработки эндотелием оксида азота. Его назначают для лечения АГ, ИБС, ХСН. Побочные эффекты, свойственные другим БАБ, наблюдаются значительно реже. Не требуется титрования дозы для получения необходимого эффекта.

10.5. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ БЛОКАТОРОВ МЕДЛЕННЫХ КАЛЬЦИЕВЫХ

КАНАЛОВ

БМКК - ЛС, которые, блокируя мембранные каналы клеток, препятствуют току ионов кальция.

Классификация блокаторов медленных

кальциевых каналов

Существует несколько вариантов классификации БМКК. А. По химической природе.

Фенилалкиламины (верапамил).

Бензотиазепины (дилтиазем).

Дигидропиридины (нифедипин, низолдипин* 3 , амлодипин).

Дифенилпиперазины (циннаризин, флунаризин®).

Особенности строения препаратов из разных химических групп определяют различия в тканевой избирательности (табл. 10-14). Так, фенилалкиламины (верапамил) действуют преимущественно на сердце (особенно на проводящую систему) и в меньшей степени на артериальные сосуды. Дилтиазем примерно в равной степени действует на проводящую систему сердца и сосуды. Дигидропиридины (нифедипин), напротив, преимущественно влияют на артериальные сосуды и в незначительной степени на сердце. Дифенилпиперазины (циннаризин, флунаризин®) избирательно влияют на артериальные сосуды головного мозга.

Таблица 10-14. Селективность (сосуды/миокард) и фармакологическое действие различных БМКК

Б. Существует деление БМКК по длительности действия.

Короткодействующие препараты: верапамил, нифедипин, дил-тиазем.

Длительно действующие препараты: изоптин SR 240*, алтиазем РР*, адалат SR, амлодипин.

Недостатком БМКК короткого действия считают частое суточное колебание концентрации препарата в крови, следовательно, неустойчивый эффект. Длительно действующие препараты представлены двумя подгруппами.

Специальные лекарственные формы с замедленным высвобождением короткодействующего препарата:

Ретард формы в виде таблеток или капсул с медленным выходом препарата из лекарственной формы (изоптин SR 240 * , алтиазем РР*);

Рапид-ретард формы с двухфазным высвобождением препарата (адалат CL*>);

Лекарственные терапевтические системы суточного действия (адалат GITS* 3).

Новые производные дигидропиридинов: нитрендипин, амлоди-пин и др.

Существует также деление БМКК по поколениям. В частности, к первому поколению относят короткодействующие препараты, а ко второму - длительно действующие ЛС.

Фармакокинетика блокаторов медленных кальциевых каналов

Фармакокинетические параметры основных БМКК представлены в табл. 10-15 и 10-16.

Таблица 10-15. Фармакокинетические параметры некоторых БМКК (часть 1)

Таблица 10-16. Фармакодинамические параметры некоторых БМКК (часть 2)

Фармакодинамика блокаторов медленных кальциевых каналов

Ионы кальция выполняют особую функцию в поддержании функциональной активности клеток. Они регулируют сокращение мышечных волокон, выделение медиаторов нервными клетками, секрецию ферментов и гормонов. Значение внеклеточного и внутриклеточного кальция в сокращении различных типов мышц неодинаково. Например, для сокращения скелетной мышцы расходуется только кальций, находящийся в саркоплазматическом ретикулуме. Сокращение сердечной мышцы на 95% обеспечивается кальцием из саркоплазматического ретикулума, на 5% - внеклеточным «затравочным» кальцием. В клетках гладких мышц сосудов саркоплазматический ретикулум не развит, и сокращение почти полностью зависит от внеклеточного кальция. Для поступления кальция в клетку используются ионные каналы: потенци-алзависимые и рецепторзависимые. Потенциалзависимые каналы открываются при изменении мембранного потенциала. Различают несколько типов потенциалзависимых кальциевых каналов: L, Т, N, P, R.

БМКК блокируют L- и T-кальцийпроводящие каналы гладкомы-шечных клеток и снижают поступление в них кальция. Этот механизм приводит к снижению сердечного выброса (фенилалкиламины и бензотиазепины), уменьшению периферического сопротивления артериол (дигидропиридины) и снижению АД. Затем активируется симпатоадреналовая система и РААС. При этом фенилалкиламины и бензотиазепины нейтрализуют стимулирующее влияние катехо-ламинов на миокард путем прямого кардиодепрессивного действия, а применение дигидропиридинов (особенно короткого действия) может привести к тахикардии и увеличению потребности миокарда в кислороде.

Препараты этой группы снижают тонус коронарных сосудов и увеличивают коронарный кровоток. Расслабление артериол под влиянием БМКК существенно снижает постнагрузку на сердце. Перечисленные эффекты создают щадящие условия для сердечной деятельности и увеличивают доставку кислорода к миокарду. Эти ЛС обладают кардиопротективными свойствами: уменьшают повреждение митохондрий в кардиомиоцитах, увеличивают концентрацию АТФ, стимулируют коллатеральный кровоток в ише-мизированном миокарде. При АГ они вызывают обратное развитие гипертрофии ЛЖ.

Верапамил и дилтиазем снижают автоматизм синусового АВ-узла и эктопических очагов, уменьшают проводимость в АВ-узле и увеличивают эффективный рефрактерный период предсердий.

БМКК оказывают благоприятное влияние на почки. Они снижают тонус почечных артерий, улучшают клубочковую фильтрацию и увеличивают выделение почками натрия, что способствует гипотензивному действию.

Препараты этой группы угнетают агрегацию тромбоцитов, обладают антиатерогенными свойствами. БМКК назначают при АГ, ИБС, аритмиях, гипертрофической кардиомиопатии, нарушениях мозгового кровообращения.

Контроль за эффективностью и безопасностью БМКК

При назначении БМКК необходимо контролировать АД, ЧСС, проводимость (дигидропиридины учащают ритм, фенилалкиламины и бензотиазепины - урежают ритм, снижают проводимость и удлиняют интервал PQ), а также сократимость миокарда (ЭхоКГ).

Кроме того, необходимо учесть, что при применении короткодействующих дигидропиридинов (нифедипина) для лечения АГ повышается риск смерти или развития сердечно-сосудистых осложнений. Следует избегать назначения короткодействующих препаратов больным, перенесшим ИМ. Не рекомендовано при гипертонических кризах принимать короткодействующие формы нифедипина, поскольку они вызывают резкое снижение АД и тем самым могут провоцировать развитие ишемии миокарда, головного мозга и почек. Длительно действующие формы верапамила, дилтиазема, нифедипина переносятся лучше. Длительный прием БМКК нежелателен при систолической дисфункции ЛЖ, синдроме слабости синусового узла, АВ-блокаде II-III степени, в начале беременности и в период лактации.

Нежелательные лекарственные реакции

Существенные НЛР при назначении БМКК в терапевтических дозах отмечают редко. Основные НЛР разделяют на три группы.

Влияние на сосуды: головная боль, головокружение, приливы у 7-10% пациентов, сердцебиение, отеки стоп у 5-15% больных, преходящая гипотония.

Влияние на сердце: снижение проводимости и силы сердечных сокращений (особенно у верапамила), брадикардия (верапамил и дилтиазем - у 25% больных).

Желудочно-кишечные расстройства (запор у 20% больных, диарея, тошнота - у 3%).

Препараты не назначают при кардиогенном шоке, выраженной брадикардии, артериальной гипотонии, сердечной недостаточности.

Взаимодействия блокаторов медленных кальциевых каналов с другими лекарственными

средствами

Лекарственные взаимодействия представлены в табл. 10-17.

Характеристика основных препаратов

Верапамил (Изоптин*) - производное фенилалкиламинов. Первый БМКК. Оказывает антиаритмическое, антиангинальное и гипотензивное действие, снижает потребность миокарда в кислороде путем уменьшения сократимости миокарда и ЧСС. Вызывает расширение коронарных артерий и увеличение коронарного кровотока. Как антиаритмик эффективен при наджелудочковых аритмиях (подробнее см. главу 13).

Дилтиазем - производное бензотиазепинов. По фармакодинами-ческим свойствам дилтиазем занимает промежуточное положение между верапамилом и нифедипином. Он снижает активность синусового узла и угнетает атриовентрикулярную проводимость в меньшей степени, чем верапамил, а на общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) влияет меньше, чем нифедипин.

Дилтиазем подвергается биотрансформации в печени с образованием активного метаболита - дезацетилдилтиазема, выводится почками, преимущественно в виде метаболитов и только 2-4% препарата экскретируется в неизмененном виде.

Препарат назначают при АГ, для профилактики приступов стенокардии, в том числе и вазоспастической (стенокардии Принцметала), над-желудочковых аритмий (пароксизмальная наджелудочковая тахикардия, мерцание предсердий, трепетание предсердий, экстрасистолия).

Препарат противопоказан при синдроме слабости синусового узла, нарушении атриовентрикулярной проводимости.

Продолжение табл. 10-17

Окончание табл. 10-17

Нифедипин (Адалат*, Коринфар*) - производное дигидропириди-на. Снижает тонус коронарных и периферических сосудов и АД, увеличивает коронарный кровоток при атеросклеротической обструкции. Препарат обладает отрицательным инотропным действием, не влияет на проводимость в миокарде, не имеет противоаритмиче-ских свойств. При длительном приеме снижает частоту образования новых атеросклеротических повреждений коронарных сосудов, блокирует агрегацию тромбоцитов.

У пожилых пациентов препарата в 2 раза больше, чем у молодых. При сублингвальном применении действие начинается через 5-10 мин, достигая максимума через 15-30 мин. Препарат менее липо-филен по сравнению с верапамилом и меньше проникает в ткани. Нифедипин подвергается биотрансформации в печени; неактивные метаболиты выводятся почками.

Назначение короткодействующих форм нифедипина приводит к тахикардии и увеличению потребности миокарда в кислороде, что существенно ограничивает его применение при гипертонической болезни и ИБС. Недостаток нифедипина заключается в малой длительности действия, а также в необходимости его многократного приема, что не только создает неудобства для больных, но и становится причиной значительного суточного колебания АД. Для длительного лечения АГ рекомендовано назначение ретард-форм нифедипина или дигидропиридиновых БМКК второго поколения.

Адалат SL * - лекарственная форма с двухфазным высвобождением нифедипина, содержащая микрогранулы быстровысвобождаю-щегося препарата (5 мг) и нифедипина замедленного высвобождения (15 мг). Результат такого сочетания - быстрое начало действия и увеличенная длительность терапевтического эффекта (до 8-10 ч).

Адалат GITS* 3 (GITS - gastrointestinal therapeutic system) - дли-тельнодействующие терапевтические системы. Подобные терапевтические системы основаны на выходе препарата из лекарственной формы под влиянием осмоса. GITS-система состоит из двух слоев: первый содержит препарат, а второй - полимерное осмотически-активное вещество. Такая двухслойная таблетка покрыта водопроницаемой нерастворимой мембраной, в которой со стороны препарата лазером пробито отверстие. При попадании системы в желудок вода, проникая через мембрану, превращает действующее вещество в суспензию, одновременно связываясь с осмотически-активным наполнителем. Наполнитель выталкивает суспензию нифедипина через лазерное отверстие с постоянной скоростью.

Длительность действия такого препарата - 24 ч. В данном случае из-за медленного развития вазодилатирующего эффекта симпатоа-дреналовая система активируется незначительно. При использовании пролонгированных препаратов концентрация норадреналина в крови практически не изменяется. Это позволяет существенно уменьшить выраженность рефлекторной тахикардии и ускорить обратное развитие гипертрофии ЛЖ. В целом назначение пролонгированных препаратов позволяет уменьшить частоту возникновения

НЛР в 3-4 раза.

При приеме нифедипина могут развиваться аллергические реакции (высыпания на коже и лихорадка), нарушения сна, зрения. Очень редко отмечают гематологические нарушения (тромбоцитопению, лейкопению, анемию), аллергический гепатит, гингивит, депрессию и параноидальный синдром, обморок, временное нарушение функций печени. Для короткодействующего нифедипина характерны тахикардия, повышение потребности миокарда в кислороде, колебания АД.

При назначении нифедипина в сочетании с сердечными гликози-дами дозу последних нужно уменьшить на 40-50%. Сочетание нифе-дипина с БАБ может провоцировать развитие гипотонии. Циметидин и дилтиазем повышают концентрацию нифедипина в крови.

Амлодипин (Норваск*) - длительнодействующий БМКК. Препарат хорошо всасывается в ЖКТ. Прием пищи не влияет на всасывание амлодипина. Биодоступность - 60-80%. Максимальная концентрация в крови наблюдается через 6-12 ч, стабильная концентрация в плазме достигается через 7-8 сут постоянного приема препарата. Амлодипин подвергается биотрансформации в печени с образованием неактивных метаболитов, T 1 / 2 - до 50 ч. При ИБС амлодипин можно назначать в качестве монотерапии и в сочетании с другими антиангинальными средствами. Возможно применение амлодипина при диастолической дисфункции миокарда.

Нитрендипин (Октидипин *) - длительно действующее производное дигидропиридина. Обладает гипотензивной и антиангинальной активностью. Биодоступность - 60-70%. T 1 / 2 -8-12 ч.

Фелодипин (Плендил*) - препарат с высокой вазоселективно-стью, в 7 раз превышающей таковую нифедипина. Оказывает умеренное диуретическое (натрийуретическое) действие. У препарата низкая биодоступность - 15%. Латентный период при внутривенном введении составляет 10-15 мин, при энтеральном - 45 мин.

10.6. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ α -АДРЕНОБЛОКАТОРОВ

Блокаторы α-адренергических рецепторов применяют для лечения АГ более 40 лет, в настоящее время их рассматривают как дополнительные препараты в сочетании с препаратами основных классов.

Классификация препаратов основана на их избирательности по отношению к различным рецепторам.

Неселективные α-адреноблокаторы: дигидрированные алкалоиды спорыньи, троподифен, фентоламин;

Селективные а 1 -адреноблокаторы: празозин, доксазозин, теразо-зин.

В настоящее время при АГ назначают селективные а 1 -адрено-блокаторы, которые при длительном применении по гипотензивному действию сопоставимы с тиазидными диуретиками, БАБ, БМКК и ИАПФ. Препараты, блокируя а 1 -адренорецепторы, снижают системное сосудистое сопротивление, вызывают обратное развитие гипертрофии ЛЖ, улучшают липидный состав крови. Они существенно снижают концентрацию в крови общего ХС за счет ЛПНП и одновременно повышают концентрацию ЛПВП. Препараты повышают чувствительность тканей к инсулину и вызывают небольшое снижение концентрации глюкозы. Наличие большого количества а 1 -адренорецепторов в гладкой мускулатуре предстательной железы и шейке мочевого пузыря позволяет назначать препараты больным с аденомой предстательной железы для улучшения мочеиспускания.

Празозин - селективный а 1 -адреноблокатор короткого действия, при приеме внутрь он быстро всасывается в ЖКТ. Биодоступность - 60%. Более 90% празозина связывается с белками плазмы. Максимальная концентрация в крови определяется через 2-3 ч. T 1 / 2 -3-4 ч. Действие препарата начинается через 30-60 мин, длительность - 4-6 ч. Празозин подвергается биотрансформации в печени. 90% препарата и его метаболитов выводится через кишечник, остальная часть - через почки. Кратность приема - 2-3 раза в сутки. Для празозина характерен эффект «первой дозы» - резкое снижение АД после приема первой дозы препарата, из-за этого его принимают лежа, особенно первый раз, а лечение начинают с малых доз (0,5-1 мг). Препарат вызывает постураль-ную гипотензию, слабость, сонливость, головокружение, головную боль. Из-за малой продолжительности действия и НЛР празозин

не получил широкого распространения для лечения гипертонической болезни.

Доксазозин (Кардура*) - длительно действующий а 1 -адрено-блокатор, не вызывает эффекта «первой дозы». Доксазозин почти полностью всасывается в ЖКТ. Пища замедляет всасывание препарата примерно на 1 ч. Биодоступность - 65-70%. Максимальная концентрация в крови определяется через 2-3,5 ч после приема. T 1 / 2 -16-22 ч. Продолжительность действия - 18-36 ч. Доксазозин назначают 1 раз в сутки. При приеме препарата на ночь максимальный эффект наступает в период утреннего подъема АД, который связывают с циркадной активацией симпатоадреналовой системы. По данным многолетних клинических наблюдений, монотерапия доксазозином эффективна у 66% больных. Доксазозин вызывает обратное развитие гипертрофии ЛЖ, снижает повышенный риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с АГ. Препарат облегчает отхождение мочи у больных с аденомой предстательной железы. Для доксазозина характерны следующие НЛР: головокружение, слабость, сонливость, артериальная гипотония. При недостаточной эффективности доксазозин комбинируют с БМКК, БАБ, ИАПФ, мочегонными средствами.

Фентоламин - неселективный а-адреноблокатор. В основном показан при лечении гипертонических кризов, связанных с гиперпродукцией катехоламинов, например, у больных с феохромоцито-мой. Кроме того, фентоламин назначают с диагностической целью при подозрении на феохромоцитому. Фентоламин и другие неселективные а-адреноблокаторы в настоящее время не применяют для лечения АГ из-за частого развития ортостатической гипотензии, тахикардии, головокружения, слабости.

10.7. ПРИМЕНЕНИЕ ДИУРЕТИКОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Мочегонные средства назначают при АГ давно, сначала их использовали как вспомогательные. В настоящее время тиазидные и тиази-доподобные диуретики считают препаратами выбора для длительного комбинированного лечения и монотерапии АГ.

Роль увеличения концентрации ионов натрия в плазме и сосудистой стенке в патогенезе гипертонии общеизвестна, и основное значение при лечении АГ имеют салуретики - препараты, механизм

которых связан с угнетением реабсорбции натрия и хлора. К ним относят производные бензотиадиазина и тиазидоподобные диуретики. В качестве монотерапии тиазидные и тиазидоподобные диуретики в низких дозах эффективны у 25-65% больных с мягкой и умеренной АГ. В экстренных ситуациях, например при гипертоническом кризе, применяют «петлевые» диуретики: фуросемид и этакриновую кислоту. Иногда в качестве монотерапии назначают калийсберегаю-щие диуретики. Эта группа чаще выполняет вспомогательную функцию, их обычно назначают с тиазидными и петлевыми диуретиками для уменьшения потери калия.

Первоначальное снижение АД при назначении салуретиков связано с увеличением экскреции натрия, уменьшением объема плазмы и снижением сердечного выброса. Через 2 мес лечения диуретическое действие снижается, нормализуется сердечный выброс. Это связано с компенсаторным повышением концентрации ренина и альдо-стерона, которые препятствуют потере жидкости. Гипотензивное действие диуретиков на этом этапе объясняется снижением периферического сосудистого сопротивления, скорее всего из-за уменьшения концентрации ионов натрия в клетках гладких мышц сосудов. Диуретические средства снижают как систолическое, так и диасто-лическое АД, незначительно влияют на сердечный выброс.

При применении диуретиков в качестве средств, снижающих АД, следует учитывать продолжительность их действия (табл. 10-18) для обеспечения постоянства гипотензивного действия этих ЛС в течение всего дня.

Таблица 10-18. Продолжительность гипотензивного эффекта некоторых диуретиков

Применение мочегонных средств при АГ снижает вероятность развития ОНМК. Возможность развития инсульта и декомпенсации ХСН более выраженно снижается при длительном приеме сравнимых доз тиазидных и тиазидоподобных диуретиков (не менее 25 мг гидро-хлортиазида в сутки). При назначении тиазидных и тиазидоподоб-

ных диуретиков может снижаться скорость клубочковой фильтрации, и эти препараты (за исключением индапамида) не рекомендовано применять в качестве монотерапии у больных с нарушениями функций почек. Тиазидные диуретики нежелательно назначать для длительной монотерапии АГ у больных инсулинозависимым СД. По данным различных исследований, применение тиазидных диуретиков у таких больных существенно повышает их смертность. При лечении АГ у больных с инсулинонезависимым СД назначение тиазидных диуретиков допустимо в небольших дозах (не более 25 мг гидрохлор-тиазида или клопамида в сутки). Диуретики вызывают обратное развитие гипертрофии ЛЖ. В качестве монотерапии тиазидные и тиази-доподобные диуретики назначают в низких дозах. Увеличение дозы диуретика приводит к усилению гипотензивного эффекта, но и увеличивает риск НЛР. Мочегонные средства усиливают гипотензивное действие БАБ, ИАПФ, блокаторов АТ 1 -рецепторов.

10.8. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ГИПОТЕНЗИВНЫХ СРЕДСТВ ЦЕНТРАЛЬНОГО

ДЕЙСТВИЯ

ЛС центрального действия снижают активность сосудодвигатель-ного центра продолговатого мозга, в настоящее время их назначают как дополнительные средства для лечения АГ.

Клонидин (Гемитон*®, клофелин*) - производное имидазолина, стимулятор центральных а 2 -адрено- и ^-рецепторов. Не рекомендован для постоянного применения, за исключением случаев рефрактерной к лечению или злокачественной АГ.

Фармакокинетика клонидина. Препарат хорошо всасывается из ЖКТ. При приеме внутрь действие препарата наступает через 30-60 мин, внутривенном введении - 3-6 мин. При энтеральном применении максимальная концентрация в крови регистрируется через 3-5 ч, T 1 / 2 -12-16 ч, при нарушении функций почек увеличивается до 41 ч. Клонидин выводится из организма почками в основном в виде метаболитов.

Фармакодинамика клонидина. Препарат стимулирует рецепторы ядер солитарного тракта продолговатого мозга, что приводит к угнетению нейронов сосудодвигательного центра и снижению симпатической иннервации. Гипотензивное действие препарата обусловлено снижением сердечного выброса и ОПСС. При внутривенном введении препара-

та гипотензивному действию может предшествовать кратковременное повышение АД из-за стимуляции а 2 -адренорецепторов сосудов.

НЛР. При прекращении приема препарата возникает синдром «отмены» - резкое повышение АД. Клонидин оказывает седативное и гипногенное действие, потенцирует центральные эффекты алкоголя, седативных средств, депрессантов. При сочетании клонидина с трициклическими антидепрессантами происходит повышение АД. Препарат снижает аппетит, секрецию слюнных желез, задерживает натрий и воду.

Противопоказания. Клонидин противопоказан при атеросклерозе сосудов головного мозга, депрессии, декомпенсации ХСН, а также пациентам, чья профессия требует повышенного внимания.

Метилдопа (Допегит*) превращается в а-метилнорадреналин, который стимулирует центральные а 2 -адренорецепторы в солитар-ном тракте.

Фармакокинетика метилдопы. При приеме внутрь всасывается 20-50% препарата. Максимальное гипотензивное действие развивается через 4-6 ч, длительность действия - до 24 ч, связывание с белками плазмы - 20%. Подвергается биотрансформации в печени, выводится почками.

Фармакодинамика метилдопы. Опосредованное снижение активности сосудодвигательного центра приводит к уменьшению ОПСС и снижению АД. На сердечную деятельность препарат оказывает незначительное влияние. Увеличивает скорость клубочковой фильтрации и почечный кровоток. Оказывает небольшое седативное действие. В экспериментальных исследованиях не выявлено неблагоприятного влияния препарата на плод, благодаря чему метилдопу можно рассматривать как препарат выбора при лечении АГ у беременных.

НЛР. Метилдопа может вызывать сонливость, сухость во рту, задержку ионов натрия и воды, редко - агранулоцитоз, миокардит, гемолитическую анемию. Метилдопу не комбинируют с трицикли-ческими антидепрессантами и симпатомиметическими аминами из-за возможности повышения АД.

Моксонидин (Физиотенз*) - агонист ^-рецепторов.

Фармакокинетика моксонидина. Препарат хорошо всасывается из ЖКТ и обладает высокой биодоступностью (88%). Максимальную концентрацию в крови регистрируют через 0,5-3 ч. 90% препарата выводится почками, в основном (70%) в неизмененном виде. Несмотря на короткий T 1 / 2 (около 3 ч), он контролирует АД в течение суток.

Фармакодинамика. Активация имидазолиновых рецепторов в ЦНС приводит к снижению активности сосудодвигательного центра и уменьшению периферического сопротивления сосудов. Моксонидин эффективен в качестве монотерапии АГ. Он более безопасен, чем клонидин, пропранолол, каптоприл, нифедипин. Седативный эффект выражен значительно меньше, чем у других препаратов центрального действия.

НЛР. Моксонидин может вызывать утомляемость, головные боли, головокружение, нарушения сна.

Противопоказания к применению препарата - синдром слабости синусового узла, АВ-блокада II и III степени, выраженная брадикар-дия, тяжелые аритмии, нестабильная стенокардия.

Взаимодействие моксонидина с другими ЛС. Сочетание моксониди-на с другими гипотензивными средствами усиливает их антигипер-тензивный эффект. Препарат потенцирует эффекты ЛС, угнетающих ЦНС, - этанола, транквилизаторов, барбитуратов.

10.9. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

ВАЗОДИЛАТАТОРОВ

Вазодилататоры для лечения АГ представлены препаратами двух групп: с преимущественным действием на артерии (гидралазин, минок-сидил) и смешанным действием (нитропруссид натрия) - табл. 10-19. Артериолярные вазодилататоры расширяют резистивные сосуды (арте-риолы и мелкие артерии) и снижают ОПСС. При этом происходит рефлекторное увеличение ЧСС и сердечного выброса. Увеличивается актив-

Таблица 10-19. Эффекты вазодилататоров

ность симпатоадреналовой системы и секреция ренина. Препараты вызывают задержку натрия и воды. Вазодилататоры смешанного действия вызывают еще и расширение емкостных сосудов (венул, мелких вен) с уменьшением венозного возврата крови к сердцу.

Гидралазин из-за большого количества НЛР (тахикардия, боли в области сердца, покраснение лица, головная боль, волчаночнопо-добный синдром) назначают редко и только в виде готовых сочетаний препаратов (адельфан-эзидрекс *). Он противопоказан при язве желудка, аутоиммунных процессах.

Диазоксид - артериолярный вазодилататор, активатор калиевых каналов. Влияние на калиевые каналы приводит к гиперполяризации мембраны мышечных клеток, что снижает поступление внутрь ионов кальция, необходимых для поддержания сосудистого тонуса. Препарат назначают внутривенно при гипертоническом кризе. Длительность действия - примерно 3 ч. Нежелательными реакциями при применении считают гипергликемию, ишемию мозга или миокарда. Препарат противопоказан при нарушениях мозгового кровообращения, в остром периоде ИМ.

Миноксидил (Регейн *) - артериолярный вазодилататор, активатор калиевых каналов. Препарат хорошо всасывается в ЖКТ. T 1 / 2 - 4 ч. Миноксидил принимают внутрь 2 раза в сутки, постепенно увеличивая дозу. При местном применении вызывает активный рост волос, что можно использовать для лечения облысения.

Нитропруссид натрия - смешанный артериовенозный вазодила-татор. Гипотензивное действие связано с освобождением из молекулы препарата окиси азота, которая действует аналогично эндогенному эндотелий-расслабляющему фактору. Таким образом, его механизм действия схож с нитроглицерином. Нитропруссид натрия вызывает увеличение ЧСС, не увеличивая сердечного выброса. Однако при снижении сократительной функции ЛЖ препарат увеличивает сердечный выброс и его можно назначать при сердечной недостаточности и отеке легких. Нитропруссид натрия назначают внутривенно из-за того, что при приеме внутрь он не оказывает гипотензивного действия. При внутривенном введении латентный период препарата - 1-5 мин, после окончания введения действует еще 10-15 мин. Натрия нитропруссид применяют при гипертонических кризах, острой лево-желудочковой недостаточности. Из НЛР отмечают головную боль, беспокойство, тахикардию.

10.10. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

ИНГИБИТОРА РЕНИНА

В настоящее время прошел клинические исследования и зарегистрирован во многих странах мира, в том числе и в РФ, первый селективный ингибитор ренина непептидной структуры, обладающий выраженной активностью, - алискирен.

Алискирен (Расилез *) действует, связываясь с активным сайтом молекулы ренина, тем самым предотвращая связывание ренина с ангиотензиногеном и блокируя образование ангиотензина I, предшественника ангиотензина II. Оптимальная начальная доза алиски-рена - 150 мг 1 раз в сутки; при необходимости дозу увеличивают до 300 мг. При мягкой и умеренной АГ алискирен можно назначать в качестве монотерапии 1 раз в сутки, обеспечивая достоверное дозо-зависимое снижение АД. Антигипертензивный эффект алискирена сохраняется в течение более чем 24 ч после приема.

Алискирен обладает по меньшей мере сопоставимой эффективностью с антигипертензивными препаратами других групп. Его анти-гипертензивный эффект усиливается при совместном назначении с ИАПФ, БРА, БМКК или диуретиками. Кроме того, в трех исследованиях были продемонстрированы дополнительные кардиопротектив-ные и нефропротективные свойства препарата. Добавление алискирена к стандартному лечению пациентов с АГ и ХСН приводит к достоверно большему снижению концентрации мозгового натрийуретического пептида в плазме крови (маркер тяжести сердечной недостаточности). Алискирен уменьшает гипертрофию миокарда ЛЖ у пациентов с АГ сопоставимо с лозартаном, а при добавлении к лозартану обеспечивает дополнительное уменьшение соотношения альбумин/креатинин в моче по сравнению с плацебо у пациентов с АГ, СД и нефропатией, что свидетельствует о выраженных нефропротективных свойствах препарата. Выраженность антигипертензивного эффекта алискирена не зависит от возраста, пола, расовой принадлежности и индекса массы тела.

10.11. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

СИМПАТОЛИТИКОВ

В современной кардиологической практике данные ЛС используют редко. К симпатолитикам относят резерпин, гуанетидин. Эти препараты нарушают передачу возбуждения, действуя пресинапти-

чески. Воздействуя на окончания адренергических нервных волокон, эти вещества уменьшают количество норадреналина, выделяющегося в ответ на нервные импульсы. На адренорецепторы они не влияют.

Резерпин - алкалоид раувольфии. Препарат нарушает депонирование норадреналина в везикулах, что приводит к разрушению его цитоплазматической моноаминоксидазой. Резерпин уменьшает содержание норадреналина в сердце, сосудах, ЦНС и других органах. Гипотензивный эффект резерпина при приеме внутрь развивается постепенно в течение 7-10 сут, после внутривенного введения препарата - в течение 2-4 ч. Резерпин оказывает гипотензивное действие только у 25% больных, даже в условиях «мягкой» гипертензии.

НЛР: сонливость, депрессия, боли в желудке, диарея, брадикар-дия, бронхоспазм. Препарат вызывает задержку натрия и воды в организме. При длительном приеме возможно развитие лекарственного паркинсонизма.

Для лечения АГ до сих пор применяют официнальные комбинации ЛС, содержащих симпатолитики: резерпин, гидралазин и гидрохлор-тиазид; резерпин, дигидралазин®, гидрохлортиазид, калия хлорид; резерпин, а-адреноблокаторы - дигидроэргокристин и клопамид.

Гуанетидин нарушает процесс высвобождения норадреналина и препятствует обратному захвату медиатора симпатическими окончаниями. Снижение АД обусловлено уменьшением сердечного выброса и снижением ОПСС. Биодоступность препарата - 50%. T 1 / 2 - около 5 сут.

НЛР: препарат вызывает постуральную гипотензию, резкую бра-дикардию, задержку в организме натрия и воды, головокружение, слабость, отек слизистой оболочки носа, диарею.

Противопоказания: выраженный атеросклероз, ОНМК, ИМ, почечная недостаточность, феохромоцитома.

10.12. ПРИНЦИПЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ

ГИПЕРТОНИЧЕСКОГО КРИЗА

ГК - это остро возникшее выраженное повышение АД, сопровождающееся клиническими симптомами, требующее немедленного контролируемого снижения АД для предупреждения или ограничения поражения органов-мишеней.

Гипертонические кризы подразделяют на две большие группы - осложненные (жизнеугрожающие) и неосложненные (нежизнеугро-жающие).

ГК считают осложненным в следующих случаях:

Гипертоническая энцефалопатия;

ОНМК;

Острый коронарный синдром (ОКС);

Острая левожелудочковая недостаточность;

Расслаивающая аневризма аорты;

ГК при феохромоцитоме;

Преэклампсия или эклампсия;

Тяжелая АГ, ассоциированная с субарахноидальным кровоизлиянием или травмой головного мозга;

АГ у больных в послеоперационном периоде и при угрозе кровотечения;

ГК на фоне приема амфетаминов, кокаина и других препаратов. В большинстве случаев ГК развивается при систолическом

АД >180 мм рт. ст. и /или диастолическом АД >120 мм рт. ст., но возможно развитие этого неотложного состояния и при менее выраженном повышении АД. Всем больным с ГК требуется быстрое снижение АД.

ГК, как правило, сопровождается выраженной головной болью, головокружением, тошнотой, рвотой, ощущением жара, потливостью, сердцебиением, чувством нехватки воздуха. Особенно выраженное повышение АД может привести к развитию гипертонической энцефалопатии (сонливости, оглушенности, нарушению мозгового кровообращения) или развитию острой левожелудочковой недостаточности (отеку легких).

ГК требует неотложного лечения, так как резкое повышение АД создает угрозу нарушения мозгового кровообращения и развития острой сердечной недостаточности.

При неосложненном ГК возможно внутривенное или сублинг-вальное введение и прием антигипертензивных ЛС внутрь (в зависимости от выраженности повышения АД и симптомов). Лечение необходимо начинать немедленно, скорость снижения АД не должна превышать 25% за первые 2 ч, с последующим достижением целевого АД в течение нескольких часов (не более 24-48 ч) от начала лечения. Вводят препараты с относительно быстрым и коротким действием внутрь или сублингвально: каптоприл (25-50 мг), клонидин (0,1-0,2 мг), ранее применяли нифедипин (10-20 мг) и нитроглицерин (0,5 мг). Прием этих ЛС больной может осуществлять самостоятельно, используя инструкции лечащего врача. Однако следует помнить, что при сублингвальном приеме клонидина, нифедипина, каптоприла возможны резкое снижение АД и ухудшение мозгового кровообращения особенно у пожилых больных.

Лечение пациентов с осложненным ГК проводят в отделении неотложной кардиологии или палате интенсивной терапии кардиологического, неврологического или терапевтического отделения.

Применяют следующие препараты для лечения ГК (табл. 10-20):

Вазодилататоры:

Эналаприл (предпочтителен при острой недостаточности ЛЖ);

Нитроглицерин в дозе 5-100 мкг/мин (предпочтителен при ОКС и острой недостаточности ЛЖ);

Нитропруссид натрия 0,5-10 мкг/кг в минуту (препарат выбора при гипертонической энцефалопатии, но следует учесть, что он может повышать внутричерепное давление).

БАБ.

Антиадренергические средства (фентоламин при подозрении на феохромоцитому).

Диуретики (фуросемид при острой недостаточности ЛЖ).

Нейролептики (дроперидол).

Ганглиоблокаторы (пентамин).

Таблица 10-20. Основные препараты, применяемые для купирования гипертонических кризов, в зависимости от поражения органов-мишеней

При лечении пациентов с ГК следует помнить, что быстрое снижение АД может провоцировать развитие недостаточности мозгового кровообращения или другие опасные осложнения.

При впервые выявленном неосложненном ГК у больных с неясным генезом АГ, при некупирующемся ГК, частых повторных кризах показана госпитализация в кардиологическое или терапевтическое отделение стационара.

10.13. РЕФРАКТЕРНАЯ И ЗЛОКАЧЕСТВЕННАЯ

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ

Согласно современным национальным рекомендациям, рефрактерной или резистентной к лечению считают АГ, при которой назначенное лечение (изменение образа жизни и рациональное комбинированное антигипертензивное лечение с назначением адекватных доз не менее трех препаратов, включая диуретики) не приводит к достаточному снижению АД и достижению его целевого уровня. В таких случаях показано детальное обследование органов-мишеней - при рефрактерной АГ в них часто наблюдаются выраженные изменения. Необходимо исключить вторичные формы АГ, которые становятся причиной рефрактерности к лечению. Неадекватные дозы ЛС и их нерациональные сочетания также могут привести к недостаточному снижению АД. Рефрактерность АГ может быть связана с псевдогипертензией, например «гипертонией белого халата» или использованием несоответствующей по размеру манжеты.

Основные причины рефрактерной АГ

Отсутствие приверженности лечению (несоблюдение режима приема и доз назначенных препаратов).

Перегрузка объемом, обусловленная следующими причинами: избыточное потребление поваренной соли, неадекватное лечение диуретиками, прогрессирование ХПН, гиперальдостеронизм.

Продолжающийся прием ЛС, повышающих АД или снижающих эффективность лечения (глюкокортикоиды, НПВС).

Недиагностированные вторичные формы АГ.

Нелеченый синдром обструктивного ночного апноэ.

Тяжелое поражение органов-мишеней.

Тщательный анализ всех возможных причин рефрактерной АГ способствует рациональному выбору антигипертензивного лечения. Для контроля АД при рефрактерной АГ может потребоваться назначение более трех антигипертензивных препаратов.

Проблема сочетания трех препаратов и более еще недостаточно изучена, поскольку нет результатов рандомизированных, контролируемых, клинических исследований, изучавших тройную комбинацию антигипертензивных ЛС. Однако у многих пациентов, в том

числе у больных с рефрактерной АГ, только с помощью трех препаратов и более можно достичь целевого уровня АД.

БРА + дигидропиридиновый БМКК + диуретик;

ИАПФ + дигидропиридиновый БМКК + диуретик;

БРА + дигидропиридиновый БМКК + БАБ;

ИАПФ + дигидропиридиновый БМКК + БАБ;

БРА + диуретик + БАБ; ИАПФ + диуретик + БАБ;

Дигидропиридиновый БМКК + диуретик + БАБ. Злокачественная АГ встречается редко. При злокачественной АГ

наблюдается крайне высокое АД (>180/120 мм рт. ст.) с развитием тяжелых изменений сосудистой стенки (фибриноидный некроз), что приводит к кровоизлияниям и /или отеку соска зрительного нерва, ишемии тканей и нарушению функций различных органов. Переход АГ в злокачественную форму возможен при всех ее формах, но чаще это происходит у пациентов с вторичной или тяжелой АГ. В развитии злокачественной АГ принимают участие различные нейро-гормональные системы. Активация их деятельности увеличивает экскрецию натрия, гиповолемию, а также повреждает эндотелий и вызывает пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов. Все эти изменения сопровождаются продолжающимся выбросом в кровяное русло вазоконстрикторов и еще большим повышением АД. Синдром злокачественной АГ обычно сопровождается симптомами со стороны ЦНС, прогрессированием ХПН, ухудшением зрения, снижением массы тела, изменениями реологических свойств крови, вплоть до развития диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) или гемолитической анемии. Эффективное и своевременное лечение улучшает прогноз, тогда как при его отсутствии 50% пациентов умирают в течение года.

Наличие злокачественной АГ оценивается как тяжелое состояние и требует снижения диастолического АД до 100-110 мм рт. ст. в течение 24 ч. Пациентам со злокачественной АГ показано лечение тремя антигипертензивными препаратами и более. Следует помнить о возможности избыточного выведения из организма натрия, особенно при назначении диуретиков, что сопровождается дальнейшей активацией РААС и повышением АД. Пациента со злокачественной АГ необходимо тщательно обследовать на предмет наличия вторичной АГ.

10.14. АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ У ЛИЦ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА

Согласно современным международным и национальным рекомендациям по лечению АГ, принципы лечения пожилых больных такие же, как в общей популяции. Лечение следует начинать с изменения образа жизни. Ограничение потребления поваренной соли и снижение массы тела у этой категории больных оказывают существенный антигипертензивный эффект. Для медикаментозного лечения можно применять ЛС разных классов: тиазидные диуретики, БМКК, БАБ, ИАПФ и БРА. У большинства пожилых пациентов имеются другие факторы риска, сопутствующие заболевания, что необходимо учитывать при выборе ЛС первого ряда.

В целом, как свидетельствуют результаты завершенных крупномасштабных исследований, при лечении АГ в пожилом возрасте наиболее эффективны тиазидные диуретики, БМКК и БРА. Начальная доза антигипертензивных препаратов у некоторых пожилых пациентов может быть снижена; вместе с тем большинству больных этой категории требуется назначение стандартных доз для достижения целевого АД. Пожилым пациентам необходима особая осторожность при назначении и титровании дозы антигипертензивных ЛС из-за большего риска развития побочных эффектов. При этом особое внимание следует обратить на возможность развития ортостатиче-ской гипотонии и измерять АД также и в положении стоя.

Целевой уровень систолического АД должен быть менее 140 мм рт. ст., и для его достижения часто требуется сочетание двух антиги-пертензивных препаратов и более. Оптимальная величина диастоли-ческого АД у пожилых больных точно не определена, но, по результатам анализа ряда исследований, его снижение менее 70 мм рт. ст. и особенно менее 60 мм рт. ст. ухудшает прогноз заболевания.

10.15. АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ

У БЕРЕМЕННЫХ

АГ и связанные с ней осложнения до настоящего времени остаются одной из основных причин заболеваемости и смертности матери, плода и новорожденных. Цель лечения беременных с АГ - предупредить развитие осложнений, обусловленных высоким АД, обеспечить сохранение беременности, нормальное развитие плода и успешные роды.

Целевой уровень АД для беременных составляет менее 140/90 мм рт. ст., но следует избегать эпизодов гипотонии, предотвращая нарушения плацентарного кровотока. Немедикаментозное лечение целесообразно при АД - 140-149/90-94 мм рт. ст. и активном наблюдении. Следует ограничить физическую активность; данных о целесообразности ограничения потребления соли у беременных недостаточно. Снижение массы тела во время беременности не рекомендуют даже пациенткам с ожирением. У женщин с длительно существующей АГ, сопровождающейся поражением органов-мишеней, а также требовавшей до наступления беременности приема больших доз антигипертензивных препаратов, во время беременности антигипертензивное лечение необходимо продолжить. Женщины, у которых АД хорошо контролировалось до беременности, могут принимать те же препараты, за исключением ИАПФ и БРА. Практически все антигипертензивные препараты проникают через плаценту и потенциально способны оказывать нежелательное влияние на плод, новорожденного и /или дальнейшее развитие ребенка. Таким образом, спектр ЛС, используемых при беременности, ограничен. Препаратами первой линии считают метилдопу, дигидропиридиновые БМКК (нифедипин) и кардиоселективные БАБ. В качестве дополнительных препаратов для комбинированного лечения возможно назначение диуретиков (гипотиазид). Противопоказано назначение ИАПФ, БРА и препаратов раувольфии из-за возможного проявления пороков развития и гибели плода. Следует воздержаться от назначения малоизученных при беременности ЛС, таких, как индапамид и агонисты имидазолиновых рецепторов.

Согласно современным международным и национальным рекомендациям по лечению АГ, систолическое АД >170 и диастоличе-ское АД >110 мм рт. ст. у беременной расценивают как неотложное состояние, требующее госпитализации. Главное правило при лечении ГК - осторожное и контролируемое снижение АД не более 20% от исходного. Внутрь назначают метилдопу или нифедипин; при неэффективности возможно кратковременное назначение нитропруссида натрия или гидралазина. Для лечения преэклампсии с отеком легких препаратом выбора считают нитроглицерин. Его введение возможно на протяжении не более 4 ч, из-за отрицательного воздействия на плод и риска развития отека мозга у матери. Применение диуретиков не оправдано - при преэклампсии уменьшается ОЦК.

10.16. АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ У ПАЦИЕНТОВ

С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ И САХАРНЫМ

ДИАБЕТОМ

Сочетание СД и АГ заслуживает особого внимания, поскольку оба заболевания существенно увеличивают риск развития микро-и макрососудистых поражений, включая диабетическую нефропа-тию, ОНМК, ИБС, ИМ, ХСН, заболевания периферических сосудов, и способствуют увеличению сердечно-сосудистой смертности.

Мероприятия по изменению образа жизни, особенно соблюдение низкокалорийной диеты, увеличение физической активности и ограничение потребления поваренной соли, должны быть максимально использованы из-за того, что ожирение имеет большое значение в прогрессировании СД II типа. Уменьшение массы тела пациентов с АГ и СД помогает дополнительно снизить АД и увеличить чувствительность тканей к инсулину. Антигипертензивное лечение у больных АГ и СД необходимо начинать при высоком нормальном АД.

Согласно современным международным и национальным рекомендациям по лечению АГ, для больных СД установлен целевой уровень АД менее 130/80 мм рт. ст. При высоком нормальном АД возможно достижение его целевого уровня на фоне монотерапии. Остальным пациентам, как правило, необходимо комбинированное назначение двух ЛС и более. Препаратами первого ряда считают БРА или ИАПФ, что обусловлено их наилучшим нефропротективным эффектом. В качестве комбинированного лечения к ним целесообразно добавить БМКК, агонисты имидазолиновых рецепторов, тиазидные диуретики в низких дозах, небиволол или карведилол. Доказана также эффективность лечения фиксированным сочетанием периндоприла с индапа-мидом у больных СД II типа для снижения риска сердечно-сосудистых осложнений и смерти от них. Учитывая больший риск возникновения ортостатической гипотонии, необходимо дополнительно измерять АД в положении стоя. При лечении больных АГ и СД необходимо контролировать все имеющиеся у пациента факторы риска.

Наличие диабетической нефропатии, в частности микроальбуминурии, у больных АГ связано с очень высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений. Для коррекции нефропатии необходим строгий контроль АД на уровне <130/80 мм рт. ст. и уменьшение протеинурии до минимально возможных значений. Наиболее эффективными классами ЛС для профилактики или лечения диабетической нефропатии в настоящее время считают БРА и ИАПФ.

Метаболический синдром (МС) подробно рассматривается в главе 16.

Согласно современным международным и национальным рекомендациям, основа лечения пациента с МС - немедикаментозные мероприятия, направленные на снижение массы тела, изменение стереотипов питания и повышение физической активности - формирование здорового образа жизни. При недостаточной эффективности немедикаментозных методов лечения или наличии показаний возможна медикаментозная или хирургическая коррекция массы тела. Обязательной считают коррекцию имеющихся нарушений углеводного, липидного и пуринового обмена.

Выбор тактики ведения больных с МС индивидуален и зависит от степени ожирения, наличия или отсутствия АГ и других проявлений МС. У пациентов с высоким и очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений необходимо немедленно назначить антигипертензивные препараты и проводить лечение, направленное на устранение абдоминального ожирения, инсулинорезистентности, гипергликемии, дислипидемии.

При выборе препарата необходимо учитывать его влияние на углеводный и липидный обмены. Преимуществом должны пользоваться метаболически нейтральные ЛС. Препаратами первого ряда для лечения АГ у больных с МС считают БРА или ИАПФ, для которых доказаны метаболическая нейтральность и органопротективное действие. При недостаточной эффективности монотерапии для достижения целевого уровня АД к ним целесообразно присоединять БМКК или агонисты имидазолиновых рецепторов. Доказано, что эти сочетания хорошо снижают АД, благоприятно воздействуют на органы-мишени и снижают риск развития СД.

Без отчетливых показаний больным АГ и МС не следует назначать БАБ, поскольку многие из них негативно влияют на чувствительность к инсулину, углеводный и липидный обмены. Исключением можно считать небиволол и карведилол, обладающие дополнительными вазодилатирующими свойствами, а также высокоселективный бисопролол. Эти препараты можно рекомендовать пациентам с АГ и МС в составе комбинированного лечения.

Тиазидные или петлевые диуретики также можно назначать пациентам с АГ и МС в составе комбинированного лечения с БРА или ИАПФ. Наиболее безопасным мочегонным препаратом считают тиазидоподобный диуретик индапамид. Пациентам с АГ при наличии метаболических нарушений следует избегать сочетания БАБ

и диуретиков из-за того, что оба препарата неблагоприятно влияют на липидный, углеводный и пуриновый обмен.

Таким образом, при коррекции АГ у больных с МС необходимо добиваться полной нормализации АД. Наиболее важное требование при выборе гипотензивной терапии - отсутствие отрицательного метаболического действия препарата.

Клиническая фармакология и фармакотерапия: учебник. - 3-е изд., перераб. и доп. / под ред. В. Г. Кукеса, А. К. Стародубцева. - 2012. - 840 с.: ил.

Ю.А. Бунин
Российская медицинская академия последипломного образования, Москва

Классификация, основные причины развития
и общие принципы лечения гипертонических кризов
Несмотря на интенсивное изучение артериальной гипертензии (АГ) и наличие ряда национальных и международных рекомендаций по ее лечению, для практикующих врачей различных специальностей часто бывает сложно решить, когда и как надо приступать к терапии больных со значительным повышением АД, потому что отсутствует согласованное мнение по вопросу о том, какое повышение АД является состоянием, требующим скорой медицинской помощи. Кроме того, в России до сих пор нет ряда эффективных антигипертензивных препаратов для парентерального и перорального применения.
В международной клинической практике делят ситуации, связанные с тяжелой АГ (АД от 180/110 мм рт. ст. и выше), на три группы:
1) экстренные состояния (hypertensive emergencies);
2) неотложные состояния (hypertensive urgencies);
3) стабильная, асимптомная (малосимптомная) неконтролируемая тяжелая АГ.
Экстренные и неотложные состояния, как правило, являются следствием гипертонического криза.
К экстренным состояниям в большинстве случаев относятся:
быстро прогрессирующая или злокачественная АГ;
заболевания центральной нервной системы:
гипертензивная энцефалопатия;
геморрагический инсульт;
субарахноидальное кровоизлияние;
атеротромботический инфаркт мозга с очень высокой гипертензией;
заболевания сердечно-сосудистой системы:
острое расслоение аорты;
острая левожелудочковая недостаточность;
острый инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия;
заболевания почек:
острый гломерулонефрит;
почечные кризы при коллагенозах;
тяжелая артериальная гипертензия после пересадки почки;
увеличение концентрации катехоламинов:
гипертонические кризы при феохромоцитоме;
гипертонические кризы («рикошетные») после внезапного прекращения приема антигипертензивных препаратов;
использование симпатомиметических препаратов;
взаимодействие пищи или лекарств с ингибиторами моноаминоксидазы*;
неврологические нарушения (автономная дисфункция) при синдроме Guillain-Barre или после повреждения спинного мозга;
преэклампсия/эклампсия;
хирургические вмешательства:
тяжелая артериальная гипертензия у больных, нуждающихся в срочной операции;
послеоперационная артериальная гипертензия;
послеоперационное кровотечение в области сосудистого шва;
состояние после операции коронарного шунтирования;
тяжелые ожоги тела;
тяжелое носовое кровотечение.
Внезапное, обычно значительное, повышение артериального давления (часто систолическое АД (САД) более 220-230 мм рт. ст. и/или диастолическое АД (ДАД) более 120-130 мм рт. ст.) сопровождается острым поражением органов-мишеней: сердечно-сосудистой системы, мозга, почек, глаз . Данный осложненный гипертонический криз встречается довольно редко и требует быстрого, но контролируемого снижения АД до безопасного уровня (не обязательно до нормальных значений), которое обычно достигается в/в введением лекарств. Больные должны немедленно госпитализироваться в специализированные отделения неотложной помощи, имеющие подготовленный персонал и современную аппаратуру для дозированного в/в введения лекарственных препаратов и динамического, в т. ч. и инвазивного, наблюдения за гемодинамикой и состоянием органов-мишеней . Первоочередной целью лечения большинства из них является уменьшение среднего АД (АДср) не более чем на 25 % в течение от нескольких минут до одного-двух часов, в зависимости от состояния больного. Затем можно продолжить снижение артериального давления приблизительно до 160/100 мм рт. ст. в течение последующих двух-шести часов. Надо избегать чрезмерного падения АД, так как это может вызвать ишемию или даже инфаркт органа-мишени.
Термин «неотложное состояние» (hypertensive urgency) используется при тяжелой АГ (по мнению некоторых авторов, не всегда кризового течения), которая не приводит к быстрому поражению органов-мишеней. Если у этих больных диагностируется гипертонический криз, то его надо отнести к «неосложненной» форме. С практической точки зрения это означает, что снижение артериального давления может проводиться не так быстро, как при экстренном состоянии (hypertensive emergency), а в течение нескольких часов или одних-двух суток и часто с использованием перорального приема лекарств. Вероятно, иногда, при высоком риске развития осложнений, лечение неотложных состояний должно начинаться в стационаре (отделение неотложной помощи) и затем продолжаться в амбулаторных условиях .
Shayne P.H. и Pitts S.R. предлагают включать в группу неотложных состояний больных со значительным повышением АД (диастолическое АД (ДАД) более 115-120 мм рт. ст.) и высоким риском быстрого прогрессирования поражения органов-мишеней, но без развития острых повреждений. По их мнению, к этой группе в первую очередь надо отнести больных, у которых в анамнезе уже есть данные о заболевании органов-мишеней: приходящее нарушение мозгового кровообращения или инсульт, острый коронарный синдром, ИБС, застойная сердечная недостаточность, нарушение функции почек и др. Эти авторы также относят к hypertensive urgency высокое АД у беременных, не сопровождающееся преэклампсией. Нам представляется мнение Shayne P.H. и Pitts S.R. довольно конкретным и заслуживающим внимания с точки зрения его практического использования.
Таким образом, первые две группы состояний (hypertensive emergencies и hypertensive urgencies) требуют быстрого вмешательства, тогда как при тяжелой, но стабильной и малосимптомной артериальной гипертензии необходимо своевременное (по мнению некоторых авторов, в течение недели) плановое обследование и подбор эффективной антигипертензивной терапии.
Гипертонический криз, рассматриваемый как состояние, характеризующееся внезапным, как правило, значительным подъемом АД, который сопровождается повреждением жизненно важных органов или представляет реальную угрозу их поражения, является основной клинической ситуацией, требующей проведения срочной антигипертензивной терапии. Тем не менее, необходимость в скорой медицинской помощи у больных с артериальной гипертензией возникает не только при ее кризовом течении, а уровень АД не рассматривается как основной критерий диагностики экстренных и неотложных состояний. Основными причинами развития гипертонических кризов являются :
внезапное повышение АД у больных с хронической артериальной гипертензией;
внезапная отмена некоторых антигипертензивных препаратов;
паренхиматозные заболевания почек (острый гломерулонефрит, коллагенозы);
реноваскулярная артериальная гипертензия (атеросклероз почечных артерий, фибромышечная дисплазия и др.);
феохромоцитома, ренин-секретирующая опухоль, первичный гиперальдостеронизм (редко);
применение трициклических антидепрессантов (амитриптилин, кломипрамин, имипрамин и др.), кокаина, амфетаминов, симпатомиметиков, циклоспорина, эритропоэтинов;
употребление продуктов, содержащих тирамин, во время использования ингибиторов МАО; прием глюкокортикоидов, нестероидных противовоспалительных препаратов;
преэклампсия, эклампсия;
черепно-мозговая травма, ишемический инсульт, опухоль мозга.
Гипертонические кризы чаще регистрируются у пожилых больных. Осложненные гипертонические кризы развиваются менее чем у 1-2 % пациентов. В США ежегодно регистрируется около 500 тыс. таких случаев . В большинстве из них причиной гипертонических кризов является неэффективное лечение эссенциальной гипертензии (гипертонической болезни). Однако, по некоторым данным, более 20 % из этих больных имеют симптоматические (вторичные) артериальные гипертензии . Среди них преобладают паренхиматозные заболевания почек, реноваскулярная гипертензия (в основе ее чаще (2/3 всех случаев) лежит атеросклероз почечных артерий) и феохромоцитома, а первичный альдостеронизм (синдром Конна) встречается редко . Причиной гипертонических кризов может быть быстрое прекращение приема антигипертензивных препаратов (особенно b-адреноблокаторов и агонистов центральных a-адренорецепторов, например клонидина), использование некоторых лекарств или употребление наркотиков.
Жалобы, анамнез, физикальное обследование, подкрепленные рядом лабораторных и инструментальных исследований, определяют тактику ведения больных с синдромом острой гипертензии (необходимость в госпитализации, скорость снижения АД, выбор и способ введения антигипертензивного препарата и др.). Ключом к их успешному лечению является дифференциация между осложненным и неосложненным гипертоническим кризом, выяснение и при возможности устранение причины гипертонического криза и/или определение адекватного лечения основного заболевания, приведшего к его развитию.
Физикальное обследование должно быть направлено непосредственно на поиск признаков поражения органов-мишеней. Артериальное давление надо измерять на обеих руках (значительная разница в нем может указывать, в частности, на расслоение аневризмы аорты) лежа и стоя (если возможно). Обследование сердечно-сосудистой системы фокусируется преимущественно на выявлении симптомов сердечной недостаточности (одышка, хрипы в легких, ритм галопа и др.). При неврологическом обследовании определяется наличие нарушений сознания, общемозговой или очаговой симптоматики. Офтальмоскопия позволяет обнаружить изменения глазного дна (кровоизлияние, экссудат, отек соска зрительного нерва и т. д.).
Регистрация ЭКГ, общий анализ крови, исследование концентрации креатинина, мочевины в плазме крови и анализ мочи проводятся у всех больных с гипертоническим кризом. В то же время рентгенография грудной клетки, ЭхоКГ, КТ, МРТ выполняются по показаниям. В большинстве случаев эти исследования проводятся одновременно с началом антигипертензивного лечения.

Основные антигипертензивные препараты,
применяемые для лечения гипертонических кризов
Достаточно большое количество препаратов (парентеральных и пероральных) (табл. 1 и 2) используются для лечения гипертонических кризов. Основными предъявляемыми к ним требованиями являются: быстрое начало действия и быстрое проявление максимального эффекта (предпочтение отдается короткодействующим препаратам), возможность титрования дозы в широких пределах, низкая частота тяжелых побочных эффектов. Если причина гипертонического криза неизвестна, то проводится эмпирическая терапия, а в некоторых случаях применяется специфическое лечение (острый коронарный синдром, феохромоцитома, эклампсия и др.). При отсутствии гипертензивных средств для лечения гипертонических кризов, перечисленных в табл. 1, могут использоваться в/в формы других препаратов: антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем и др.), b-адреноблокаторы (например, пропранолол: в/в струйно 2,5-10 мг за 3-5 мин; в/в инфузия 3 мг/ч). В то же время назначение диуретиков при гипертонических кризах не должно быть рутинным, а проводиться только по специальным показаниям (например, отек легких).
Нитропруссид натрия, являющийся активным артериальным и венозным нитровазодилататором, остается одним из основных препаратов для купирования осложненных гипертонических кризов. При внутривенной инфузии он начинает действовать через несколько секунд, а его эффект исчезает в течение трех-пяти минут после прекращения введения препарата, что позволяет хорошо контролировать снижение АД и минимизировать риск развития гипотензии.
Применение нитроглицерина предпочтительнее нитропруссида натрия у больных с артериальной гипертензией и ИБС (нестабильная стенокардия, операция коронарного шунтирования, инфаркт миокарда) в связи с тем, что он, как известно, обладает наряду с антигипертензивным еще и выраженным антиангинальным (антиишемическим) действием. У больных ИБС необходимо тщательно мониторировать артериальное давление, потому что значительное его снижение может увеличить ишемию миокарда. При продолжительной постоянной инфузии (более 24-48 часов) возможно развитие толерантности к нитроглицерину.
Фенолдопам – селективный агонист постсинаптических допаминергических рецепторов, при применении которого не происходит ухудшения перфузии почек, несмотря на снижение системного АД . Он может использоваться при большинстве осложненных гипертонических кризов («соперник» нитропруссида натрия) и является альтернативой традиционным антигипертензивным препаратам для лечения больных с почечной недостаточностью.
К препаратам, являющимся, по мнению многих кардиологов, альтернативой нитропруссида натрия в лечении осложненных гипертонических кризов (высокая эффективность и отсутствие опасности аккумуляции токсических метаболитов), можно отнести никардипин (дигидропиридиновый антагонист кальция), применяемый в виде в/в инфузии, и лабеталол (блокатор b-адренергических и a-адренергических рецепторов), вводимый как в/в болюсно, так и в/в капельно (табл. 1).
Применение лабеталола приводит к комбинированной блокаде a- и b-адренергических рецепторов, уменьшению общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС), без отрицательного влияния на коронарный, церебральный и почечный кровоток. Поэтому он эффективен и безопасен при многих осложненных гипертонических кризах, включая случаи обострения ишемической болезни сердца (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда) и патологию центральной нервной системы (гипертензивная энцефалопатия, острое нарушение мозгового кровообращения и др.) .
Подобно использованию каптоприла сублингвально, в/в введение эналаприлата успешно применяется уже около 20 лет для лечения гипертонических кризов . В ряде исследований было отмечено, что его эффективность (выраженность снижения АД) коррелирует с концентрацией ангиотензина II и активностью ренина в плазме крови . Внутривенное введение эналаприлата не дает серьезных побочных реакций. Однако его применение, как и других ингибиторов ангиотензинконвертирующего фермента, противопоказано у беременных. Он не должен использоваться и в остром периоде ИМ.
Фармакологические свойства эсмолола делают его «идеальным b-адреноблокатором» для использования в экстренных ситуациях, потому что он обладает быстрым (в течение 60-120 секунд) и непродолжительным (10-20 минут) действием. Эсмолол рекомендуется для снижения высокого артериального давления у больных с острой ишемией миокарда, расслаивающейся аневризмой аорты и при артериальной гипертензии, возникшей во время операции, при выходе из наркоза и в послеоперационном периоде .
Гидралазин используется как антигипертензивный препарат более 40 лет. Довольно большая продолжительность (до 8 часов и более) и непредсказуемость его антигипертензивного действия создают, по мнению ряда авторов, существенные трудности в применении данного препарата у больных с осложненными гипертоническими кризами, в т. ч. при лечении эклампсии. Использование гидралазина противопоказано для снижения АД у больных ИБС и при расслоении аорты.
Довольно узкие показания в лечении тяжелой АГ определены для применения фентоламина и триметафана, а диазоксид выходит из употребления, хотя наш небольшой клинический опыт указывает на его достаточную эффективность и безопасность.
Для лечения неосложненных гипертонических кризов чаще используются пероральные антигипертензивные препараты (табл. 2).
Нифедипин не внесен в табл. 2, так как применение его обычной лекарственной формы (без замедленного высвобождения), особенно сублингвальное, для купирования гипертонических кризов не рекомендуется большинством клиницистов. Имеется достаточно убедительных данных о возможности развития тяжелых осложнений при использовании нифедипина, которые связаны с быстрым и значительным снижением АД, приводящим к ухудшению коронарного и церебрального кровотока . Таким образом, он не должен назначаться для лечения гипертонических кризов или использоваться с большой осторожностью внутрь (5-10 мг). Нифедипин явно противопоказан больным с гипертоническим кризом и острым коронарным синдромом, инсультом, стенокардией напряжения III-IV функционального класса.

Особенности лечения отдельных видов
экстренных состояний при артериальной
гипертензии (осложненных гипертонических кризов)
Краткие рекомендации по фармакотерапии некоторых экстренных состояний при артериальной гипертензии представлены в табл. 3 и на рисунке.

Ишемия или инфаркт миокарда
Так как целью лечения данных больных является прекращение или уменьшение ишемии миокарда, предпочтение отдается в/в введению нитроглицерина , который наряду со снижением АД (уменьшение ОПСС) вызывает дилатацию крупных коронарных артерий, редуцирует венозный возврат к сердцу (уменьшение преднагрузки) и конечно-диастолическое давление ЛЖ. Все это способствует улучшению перфузии миокарда. У больных с обострением ИБС и высокой артериальной гипертензией, при отсутствии противопоказаний, возможно применение лабеталола, b-блокаторов (эсмолол и др.), а также недигидропиридиновых антагонистов кальция (верапамил, дилтиазем). Нитропруссид натрия или фенолдопам рекомендуются только при рефрактерности к нитроглицерину, лабеталолу и b-блокаторам . Нецелесообразно использовать препараты, вызывающие рефлекторную тахикардию (диазоксид, гидралазин, дигидропиридиновые антагонисты кальция), которая может привести к расширению зоны ишемии миокарда.

Отек легких
Снижение высокого артериального давления у больных с острой систолической дисфункцией ЛЖ, вызвавшей отек легких, надо проводить вазодилататорами, уменьшающими как пред-, так и постнагрузку (нитропруссид натрия), в сочетании с петлевыми диуретиками. Эффективным также может быть в/в введение нитроглицерина, эналаприлата (противопоказан при ИМ) и фенолдопама .
Препараты, которые увеличивают работу миокарда (диазоксид, гидралазин) или ухудшают его сократительную функцию (лабеталол, b-блокаторы, антагонисты кальция), не должны применяться при острой систолической сердечной недостаточности.

Расслоение аорты
Это наиболее опасное острое заболевание аорты, которое представляет значительную угрозу для жизни больного. В США ежегодно регистрируется около 2000 расслоений аорты, смертность при которых составляет 3-4 % всех случаев внезапной смерти от сердечно-сосудистых заболеваний . Самым распространенным фактором риска расслоения аорты является артериальная гипертензия. Поражаться могут как восходящий, так и нисходящий отделы аорты.
Внутривенную антигипертензивную терапию надо начинать немедленно у всех больных с подозрением на расслоение аорты (естественно, за исключением пациентов с гипотензией). Одновременно купируется болевой синдром в/в введением морфина. Как правило, артериальное давление рекомендуется снижать быстрее, чем при других осложненных гипертонических кризах. Уменьшение САД до 100-120 мм рт. ст. (или АДср до 60-75 мм рт. ст.) достигается в течение нескольких минут при условии отсутствия симптомов органной гипоперфузии. Целью фармакотерапии является снижение артериального давления, сократимости миокарда (dp/dt), ЧСС и в конечном счете напряжения стенки аорты. Поэтому к стандартному лечению относят комбинацию вазодилататора (нитропруссид натрия) и b-блокатора (эсмолол, пропранолол, метопролол и др.).
Вместо нитропруссида натрия можно использовать фенолдопам. Когда есть противопоказания для применения b-блокаторов, целесообразно назначить в/в введение верапамила или дилтиазема, которые уменьшают АД и сократимость миокарда . Внутривенное введение антагониста a- и b-адренергических рецепторов лабеталола является альтернативой комбинации вазодилататора и b-блокатора. Использование ганглиоблокатора триметафана, вызывающего снижение как артериального давления, так и dp/dt, также, вероятно, возможно без b-блокаторов . В то же время монотерапия препаратами, которые могут увеличить тахикардию, сердечный выброс и напряжение стенки аорты (гидралазин, диазоксид, дигидропиридиновые антагонисты кальция), не должна проводиться в этих случаях.
При расслоении восходящей аорты показано экстренное хирургическое лечение (протезирование аорты и иногда – протезирование аортального клапана), а у больных с поражением нисходящей аорты возможно длительное медикаментозное лечение.

Гипертензивная энцефалопатия
Стабильность мозгового кровотока поддерживается механизмом ауторегуляции при изменениях АДср у здоровых лиц в пределах от 60 до 120 мм рт. ст., а у больных с хронической АГ – от 110 до 160 мм рт. ст. . Если системное АД превышает верхний предел ауторегуляции, то возможно значительное увеличение мозгового кровотока и развитие отека мозга, который и является основной причиной гипертензивной энцефалопатии.
Основными симптомами гипертензивной энцефалопатии являются головная боль, тошнота, рвота, ухудшение зрения, заторможенность. Возможны нарушение сознания, судороги, а при отсутствии адекватного лечения развитие церебральных геморрагий, комы и смерти. При обследовании, кроме того, обнаруживают отек соска зрительного нерва, сочетающийся или не сочетающийся с другими проявлениями ретинопатии. Для подтверждения диагноза гипертензивной энцефалопатии требуется исключение ряда заболеваний, имеющих подобную симптоматику (инсульт, субарахноидальное кровоизлияние, опухоль мозга и т. д.). С этой целью большинству больных показано проведение компьютерной или магнитно-резонансной томографии.
При гипертензивной энцефалопатии необходимо довольно быстро (приблизительно в течение часа) снизить артериальное давление (среднее АДcр на 25 % или ДАД до 100-110 мм рт. ст.) в/в введением лабеталола, нитропруссида натрия, никардипина или фенолдопама .
Противопоказано применение антигипертензивных средств, оказывающих седативное действие (клонидин, метилдопа, резерпин). После снижения АД симптомы гипертензивной энцефалопатии уходят в течение нескольких часов.

Ишемический, геморрагический инсульты
и субарахноидальное кровоизлияние
Современные рекомендации предлагают воздержаться от антигипертензивной терапии, по крайней мере, в течение 10 дней после развития ишемического инсульта. Исключение составляют больные, у которых нарушение мозгового кровообращения сочетается с острой сердечной недостаточностью, острым коронарным синдромом, расслоением аорты или когда у них АД превышает 220/120 мм рт. ст. .
Данные рекомендации обосновываются тем, что у большинства лиц с ишемическим инсультом повышенное артериальное давление, которое, вероятно, в этих случаях является защитной реакцией, самостоятельно снижается в течение нескольких дней, а уменьшение АД в первые часы и сутки заболевания может привести к ухудшению кровотока в периинфарктной зоне и расширению очага повреждения мозга.
При необходимости снижения артериального давления (АДср не более чем на 25 % в течение нескольких часов) в настоящее время рекомендуется использовать в первую очередь лабеталол, а не нитропруссид натрия, который, как и другие вазодилататоры (например, нитроглицерин), должен быть препаратом второго ряда из-за риска возрастания внутричерепного давления при его применении (Kaplan N.M., 2003).
Так же как и при ишемическом инсульте, у больных с субарахноидальным кровоизлиянием (САК) не рекомендуется снижать артериальное давление, за исключением особых случаев, когда оно чрезмерно повышено (более 220/120 мм рт. ст.). Как показал ряд исследований, гипотензивная терапия не улучшает течение заболевания: уменьшение АД при САК, сокращая риск повторных кровоизлияний, достоверно увеличивает количество случаев инфаркта мозга .
Если принимается решение о необходимости контроля над артериальным давлением у больных с субарахноидальным кровоизлиянием, нужно помнить о возможности увеличения внутричерепного давления при использовании нитропруссида натрия или нитроглицерина (хотя в клинике это встречается довольно редко), поэтому предпочтение отдается лабеталолу. Целесообразно назначение нимодипина, который способствует уменьшению случаев спазма церебральных сосудов (что является характерным для данного заболевания) и в связи с этим снижает риск ишемии мозга.
Несмотря на то что оптимальная тактика контроля над артериальной гипертензией у больных с геморрагическим инсультом до сих пор не ясна, большинству из них рекомендуется постепенное и осторожное снижение АД, если оно более 180/105 мм рт. ст. (в/в лабеталол, нитропруссид натрия и др., см. табл. 3) . Цель лечения – поддерживать CАД между 140 и 160 мм рт. ст., тщательно контролируя состояние больного, чтобы не допустить нарастания неврологической симптоматики, связанной с уменьшением АД и церебральной гипоперфузией.
При ишемическом, геморрагическом инсультах и субарахноидальном кровоизлиянии, как и при гипертензивной энцефалопатии, противопоказано использование антигипертензивных препаратов, оказывающих угнетающее действие на ЦНС (клонидин, метилдопа, резерпин).
Преэклампсия и эклампсия
Беременным женщинам с преэклампсией и эклампсией необходима госпитализация и постельный режим. При резистентной к терапии преэклампсии или развитии эклампсии показано немедленное родоразрешение. Для быстрого, но контролируемого снижения АД в этих клинических ситуациях рекомендуются безопасные и эффективные при парентеральном введении препараты: гидралазин, лабеталол, никардипин. Несмотря на то что гидралазин традиционно широко используется при лечении преэклампсии и эклампсии, некоторые специалисты отдают предпочтение лабеталолу и никардипину из-за меньшего числа побочных реакций и высокой эффективности . Так, в ряде исследований было показано, что в/в введение лабеталола в дозе 1 мг/кг женщинам с АГ в последнем триместре беременности не влияло на маточно-плацентарный кровоток и частоту сердечных сокращений плода, несмотря на достоверное снижение АД и ЧСС у матери .
В то же время есть данные о том, что нитропруссид натрия может представлять определенную опасность для плода, поэтому он должен быть препаратом резерва и применяться во время беременности только в крайнем случае . Не рекомендуются для лечения преэклампсии и эклампсии триметафан – из-за увеличения риска развития мекониевой непроходимости кишечника – и диуретики, так как при преэклампсии практически всегда отмечается уменьшение маточно-плацентарного кровотока. Для профилактики судорог используют сернокислую магнезию: 4-6 г в/в в течение 15-20 минут, затем продолжительная в/в инфузия со скоростью 1-2 г/ч .

Послеоперационная гипертензия
Артериальная гипертензия довольно часто, в 25-75 % случаев, развивается после операций . Она увеличивает количество осложнений в послеоперационном периоде (кровотечение из области сосудистых швов, ишемия миокарда, острая сердечная недостаточность и др.), а также оказывает отрицательное влияние на прогноз. Тяжелая послеоперационная АГ чаще регистрируется у больных, у которых артериальное давление плохо контролировалось до операции. Очевидно, что многие больные в послеоперационном периоде не могут принимать определенное время препараты перорально, и поэтому у них надо использовать парентеральное введение антигипертензивных средств.
До проведения внесердечных операций у больных с артериальной гипертензией необходимо добиться стабильного снижения АД. Большинство пероральных антигипертензивных препаратов может быть назначено утром в день операции, за исключением диуретиков – из-за опасности гиповолемии. Препараты, применение которых нельзя прерывать (например, b-блокаторы), должны вводиться парентерально. В ближайшие после хирургического вмешательства дни антигипертензивная терапия, подобранная до операции, продолжается.
После операции аорто-коронарного шунтирования АД повышается более чем в 33 % случаев. Артериальная гипертензия, в патогенезе которой основную роль играют денервация сердца и иммуносупрессивная терапия, – частый спутник трансплантации сердца.
Основными препаратами для снижения АД у больных, перенесших кардиохирургические операции, являются нитропруссид натрия, нитроглицерин, лабеталол, b-блокаторы и антагонисты кальция. Есть данные об эффективном использовании с этой целью фенолдопама, в т. ч. после операции аорто-коронарного шунтирования . После операции на сердце не рекомендуется назначать гидралазин и диазоксид, которые, вызывая тахикардию, увеличивают нагрузку на миокард.

Гипертонические кризы, обусловленные
повышением активности симпатической
нервной системы
Феохромоцитома в 85-90 % случаев является доброкачественной опухолью мозгового слоя надпочечников, продуцирующей катехоламины. Приблизительно в 70 % случаев артериальная гипертензия при феохромоцитоме носит кризовый характер. Для гипертонических кризов свойственны сердцебиение, головная боль, потливость, бледность кожных покровов, полиурия. В крови часто определяются лейкоцитоз, эозинофилия, гипергликемия.
Для купирования гипертонического криза при феохромоцитоме в/в вводится 5-10 мг фентоламина (применение b-блокаторов без a-адреноблокаторов противопоказано). Резервными препаратами могут быть нитропруссид натрия и лабеталол . В то же время, по некоторым данным, использование с этой целью лабеталола нецелесообразно ввиду недостаточной эффективности или даже повышения АД .
Внезапное прекращение приема некоторых антигипертензивных препаратов, влияющих на активность симпатического отдела нервной системы (клонидин, b-блокаторы), также может вызвать значительное увеличение АД («рикошетная» гипертензия) и появление ряда других симптомов, таких как тахикардия, нарушения ритма сердца и т. д. Лечение «рикошетной» гипертензии заключается в продолжении прерванной антигипертензивной терапии после быстрого снижения артериального давления фентоламином, нитропруссидом натрия или лабеталолом. Необходимо помнить, что использование b-блокаторов у больных, принимавших клонидин, отрицательно влияет на течение «рикошетной» гипертензии.
К существенному повышению адренергической активности и появлению тяжелой АГ приводят и некоторые другие клинические ситуации:
1) использование препаратов, обладающих симпатомиметической активностью (кокаин, амфетамины, фенциклидин, фенилпропаноламин и др.);
2) взаимодействие ингибиторов моноаминоксидазы с пищевыми продуктами, содержащими тирамин (о них мы говорили ранее);
3) синдром Guillain-Barre (воспалительное заболевание нервной системы);
4) повреждение спинного мозга .
При лечении данных артериальных гипертензий (как и у больных с феохромоцитомой) надо избегать монотерапии b-блокаторами, потому что ингибирование вазодилатации, связанной со стимуляцией b-адренорецепторов, приводит к ликвидации противовеса a-адренергической вазоконстрикции и дальнейшему возрастанию АД. Высокое артериальное давление снижают в/в введением фентоламина, нитропруссида натрия, фенолдопама, лабеталола. Однако данные об эффективности последнего у этих больных противоречивы и требуют уточнения .

Почечная недостаточность
Для антигипертензивной терапии у больных с почечной недостаточностью используют препараты, не влияющие отрицательно на почечный кровоток и гломерулярную фильтрацию: антагонисты кальция, фенолдопам, лабеталол, нитропруссид натрия, a-адреноблокаторы. Диуретики (в основном петлевые и часто в достаточно высоких дозах) применяются только при наличии гиперволемии. Тиазидовые диуретики при скорости клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин неэффективны. Так как b-блокаторы могут снижать почечный кровоток, надо избегать их назначения при почечной недостаточности. Больным с такой патологией, отягощенной гипералиемией, противопоказаны калийсберегающие диуретики. Необходима коррекция дозы гипотензивных средств, выводящихся почками.
Ряд контролируемых клинических исследований показал, что по сравнению с нитропруссидом натрия инфузия фенолдопама улучшает диурез, натрийурез и клиренс креатинина . При введении нитропруссида натрия больным с почечной недостаточностью возрастает риск интоксикации цианидом и тиоцианатом (необходимо уменьшить начальную скорость введения препарата и контролировать их уровень в плазме крови). В связи с вышесказанным, вероятно, надо отдать предпочтение фенолдопаму, а не нитропруссиду натрия, когда необходима неотложная терапия АГ на фоне почечной недостаточности. Некоторым больным для контроля над АД может потребоваться экстренное проведение гемодиализа. Двусторонняя нефрэктомия с последующим постоянным гемодиализом или трансплантацией почки также используется как метод лечения рефрактерной к фармакотерапии АГ .

Литература
1. Kaplan N.M. Management of hypertensive emergencies. Lancet. 1994; 344: 1335-1338.
2. Mansoor G.A. Frishman W.H. Comprehensive management of hypertensive emergencies and urgencies. Heart Dis. 2002; 4(6): 358-371.
3. Joint National Committee on prevention, detection, evaluation and treatment of high blood pressure: the sixth report (JNCVI). Arch. Intern. Med. 1997; 157: 2413-2446.
4. Shayne P.H., Pitts S.R. Severely increased blood pressure in the emergency department. Ann. Emerg. Med. 2003; 41: 513-529.
5. Vaughan C.J., Delanty N. Hypertensive emergencies. Lancet. 2000; 354: 414-417.
6. Varon J., Marik P.E. The diagnosis and management of hypertensive crises. Chest. 2000; 118: 214-227.
7. Houston M.C. Pathophysiology, clinical aspects, and treatment of hypertensive crises. Prog. Cardiovasc. Dis. 1989; 2: 99-148.
8. Elliot W.J. Hypertensive emergencies. Critical Car Clinics. 2001; 17: 1-13.
9. Murphy M.B., Murray C., Shorten G.D. Fenoldopam: a selective peripheral dopamine-receptor agonist for the treatment of severe hypertension. N. Engl. J. Med. 2001; 345: 1548-1551.
10. Di Pette D.J., Ferraro J.C., Evans R.R. et al. Enalapriat, an intravenous angiotensin-converting enzyme inhibitor, in hypertensive crises. Clin. Pharmacol. Ther. 1985; 38: 199-204.
11. Полосьянц О.Б., Верткин А.Л. Лечение осложненного гипертонического криза на догоспитальном этапе. // Артериальная гипертензия. 2004. № 10. С. 122-126.
12. Hirschl M.M., Binder M., Bur A. et al. Impact of the renin-angiotensin-aldosterone system on blood pressure response to intravenous enalapriat in patients with hypertensive crises. J. Hum. Hypertens. 1997; 11: 177-183.
13. Gray R.J., Bateman T.M., Czer L.S. et al. Comparison of esmolol and nitroprusside for acute post-cardiac surgical hypertension. Am. J. Cardiol. 1987; 59: 887-891.
14. Grossman E., Messerli F.H., Grodzicki T., Kowey P. Should a moratorium be placed on sublingual nifedipine capsules for hypertensive emergencies or pseudoemergencies? JAMA. 1996; 276: 1328-1331.
15. Gemici K., Baran I., Bakar M. et al. Evaluation of the effect of the sublingually administered nifedipine and captopril via transcranial Doppler ultrasonography during hypertensive crisis. Blood Press. 2003; 12: 46-48.
16. Calhoun D.A., Oparil S. Treatment hypertensive crises. New England Journal of Medicine. 1990; 323: 1177-1183.
17. Lay J., Antman E.M., Jimenez-Silva, Kupelnick B. Cumulative meta-analysis of therapeutic trials for myocardial infarction. N. Engl. J. Med. 1992; 327: 248.
18. O’Gara P.T. Recognition and management of patients with diseases of the aorta: aneurysms and dissection. In Braunwald E., Goldman L. (eds). Primary cardiology. Saunders company. 2003; p. 643-658.
19. Isselbacher E.M. Diseases of the aorta. In Braunwald E., Zipes D., Libby P. (eds). Heart disease. A textbook of cardiovascular medicine. Philadelphia: W.B. Saunders company. 2001, p. 1422-1456.
20. Adams H.P., Brott T.G., Crowell R.M. et al. Guidelines for the management of patients with acute ischemic stroke. Stroke. 1994; 25: 1901-1914.
21. Wijdicks E.F., Vermeulen M., Murray G. D. et al. The effects of treating hypertension following aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Clin. Neurol. Neurosurg. 1990; 92: 111-115.
22. Broderick J.P., Adams H.P, Barsan W. et al. Guidelines for the management of spontaneous intracerebral hemorrhage. American heart association. Stroke. 1999; 30: 905-915.
23. Nylund L., Lunell N.O., Lewander R. et al. Labetalol for the treatment of hypertension in pregnancy. Acta Obst. Gynecol. Scand. 1984; Suppl 118: 71-73.
24. Awad K., Ali P., Frishman W.H. et al. Pharmacologic approaches for the management of systemic hypertension in pregnancy. Heart Disease. 2000; 2: 124-132.
25. Blumenfeld J.D., Laragh J.H. Management of hypertensive crises: the scientific basis for treatment decisions. Am. J. Hypertens. 2001; 14: 1154-1167.
26. Murphy M.B., Murray C., Shorten G.D. Fenoldopam a selective peripheral dopamin-receptor agonist for the treatment of severe hypertension. N. Engl. J. Med. 2001; 345: 1548-1557.
27. Zazgornik J., Biesenbach G., Janko O. et al. Bilateral nephrectomy: the best, but often overlooked, treatment for refrectory hypertension in hemodialysis patients. Am. J. Hypertens. 1998; 11: 1364-1370.

В соответствии с последними рекомендациями ВОЗ и Международного общества по артериальной гипертензии (ВОЗ/МОГ, 1999), артериальную гипертензию следует диагностировать, если систолическое АД и/или диастолическое АД превышают уровень 140/90 мм рт.ст. (среднее значение, полученное в результате не менее двух измерений во время не менее двух последовательных визитов к врачу при условии, что больной не принимает лекарственные средства, повышающие или понижающие АД). Следует иметь в виду, что критерии повышенного АД в значительной мере являются условными, поскольку между уровнем АД и риском ССЗ существует прямая связь, начиная с величины 115/75 мм рт.ст.

В таблице 1 представлена классификация уровней АД у лиц старше 18 лет [Рекомендации].

^ Таблица 1.

Классификация уровней АД (мм рт.ст.)

Уровень АД является важнейшим, но далеко не единственным фактором, определяющим тяжесть АГ, ее прогноз и тактику лечения. Большое значение имеет оценка общего сердечно-сосудистого риска, степень которого зависит от наличия или отсутствия сопутствующих факторов риска, поражения органов мишеней и ассоциированных клинических состояний. В связи с этим в современные классификации введена стратификация больных в зависимости от степени риска.

Таблица 2. Критерии стратификации риска

В зависимости от степени повышения АД, наличия факторов риска, поражения органов мишеней и ассоциированных клинических состояний все больные АГ могут быть отнесены к одной из четырех степеней риска: низкий, умеренный, высокий и очень высокий риск. Такая дифференциация на группы риска имеет значение для выбора тактики ведения больных АГ. Уровень риска оценивается по новой европейской модели – SCORE [Рекомендации].

Группы риска по развитию сердечно-сосудистых осложнений и смертности

^ Группа низкого риска:

АГ I (140-159/90-99 мм рт.ст.) при отсутствии ФР, ПОМ и АКС

Высокое нормальное АД (130-139/85-89 мм рт.ст.) + 1-2 ФР.

менее 4% . Медикаментозной терапии должна предшествовать немедикаментозная программа снижения АД продолжительностью от 3 до 12 мес. Показанием к медикаментозному лечению служит устойчивый уровень АД в пределах 140-159/90-99 мм рт.ст.

^ Группа умеренного риска:

АГ 2 степени (160-179/100-109 мм рт.ст.) без ФР

АГ 1-2 степени + 1-2 ФР при отсутствии ПОМ и АКС.

Риск развития ССО в ближайшие 10 лет в этой группе составляет 4–5%. До начала медикаментозной терапии допустимо наблюдение за больным в течении 3 месяцев с коррекцией ФР. Лечение назначают при устойчивом повышении АД >140/90 мм рт.ст.

^ Группа высокого риска:

АГ 3 степени (>180/110 мм рт.ст.) без ФР

Высокое нормальное АД, АГ 1 или 2 степени + 3 и более ФР или ПОМ.

Риск развития ССО в ближайшие 10 лет в этой группе составляет ^ 5–8%. Антигипертензивные препараты назначают немедленно.

Группа очень высокого риска:

АГ 3 степени + 1 и более ФР или ПОМ

АКС или сахарный диабет при высоком нормальном АД, 1, 2 и 3 степени АГ.

Риск развития сердечно-сосудистых осложнений в ближайшие 10 лет в этой группе составляет > 8% . Антигипертензивные препараты назначают немедленно.

Лечение

Основная цель лечения больных АГ - максимальное снижение риска развития ССО и смерти от них. Вторая немаловажная цель – уменьшение симптомов заболевания, т.е. улучшение качества жизни. Для достижения этих целей требуется снижение АД и поддержание его на целевом уровне. Множество многоцентровых контролируемых исследований показали, что только «жесткий» контроль АД позволяет достоверно снизить частоту сердечно-сосудистых осложнений. Так, снижение АД на 13/6 мм рт. ст. в течение длительного времени приводит к снижению риска острого нарушения мозгового кровообращения на 40% и инфаркта миокарда на 16% . Очередной анализ Фрамингемского исследования показал значительное нарастание риска при переходе от нормального к оптимальному и высокому нормальному АД . Достижение этой цели зависит от ряда аспектов, в том числе от объективного выявления факторов риска у каждого пациента. Следует попытаться устранить все относительно обратимые факторы риска, такие как курение, повышенные уровни холестерина и/или глюкозы.

Немедикаментозные мероприятия с доказанной эффективностью в отношении снижения АД и сердечно-сосудистого риска: нормализация массы тела, ограничение приёма алкогольных напитков, повышение физической активности, ограничение потребления соли, адекватное потребление калия, магния, кальция, отказ от курения и ограничение потребления жиров животного происхождения. Немедикаментозную программу снижения АД следует рекомендовать всем пациентам независимо от тяжести АГ. При высоком и очень высоком риске медикаментозная терапия показана безотлагательно. При низком и умеренном уровне риска ей должна предшествовать немедикаментозная программа снижения АД продолжительностью от 3 до 12 мес.

^ Целевое АД. Согласно 2-й редакции российских рекомендаций по профилактике, диагностике и лечению АГ у пациентов с АГ в сочетании с сахарным диабетом и/или хронической почечной недостаточностью АД должно быть ниже 130/80 мм рт.ст, а для всех остальных пациентов, независимо от возраста, целевое АД составляет менее 140/90 мм рт.ст.

^ Медикаментозная терапия АГ.

Определяющим критерием для назначения медикаментозной терапии является принадлежность к определённой группе риска, а не собственно степень повышения АД. У всех больных АГ необходимо добиваться постепенного снижения АД до целевых уровней. Количество назначаемых препаратов зависит от исходного АД и сопутствующих заболеваний. Например, при АГ 1 степени и отсутствии ССО достижение целевого АД возможно примерно у 50% больных при монотерапии. При АГ 2 и 3 степени и наличии осложнений, например СД и диабетической нефропатии, в большинстве случаев может потребоваться комбинация из 2 или 3 препаратов.

В настоящее время возможно использование 2 стратегий стартовой терапии АГ: монотерапии и низкодозовой комбинированной терапии (см. алгоритм лечения АГ). Каждая из этих стратегий имеет свои достоинства и недостатки.

Недостатки монотерапии:

1. 
   Требуется больше времени для достижения целевого АД.
2. 
   Нормализация АД в режиме монотерапии достигается лишь у 9-30% пациентов.
3. 
   Частая смена лекарств и их дозировок снижает приверженность больного к лечению.
4. 
   С увеличением дозы антигипертензивного препарата, в организме больного включаются контррегуляторные механизмы повышения АД и эффективность лекарства со временем снижается (эффект «привыкания»)
5. 
   С увеличением дозы препарата растет частота и выраженность побочных эффектов.

^ Преимущества монотерапии:

1. 
   В случае удачного подбора лекарства, соблюдается принцип минимизации терапии и больной не принимает лишний препарат.
2. 
   При развитии побочных эффектов легче установить их связь с определенным препаратом для последующей коррекции дозы или замены лекарства.

1. 
   Иногда больным приходится принимать лекарство, в котором нет необходимости.
2. 
   При развитии побочных эффектов труднее установить связь с определенным препаратом.

1. 
   Комбинация гипотензивных препаратов позволяет быстрее достигать целевого АД и лучше защищать органы-мишени за счет синергизма и подавления контррегуляторных механизмов повышения АД.
2. 
   Использование комбинированных препаратов в малых дозах позволяет снизить частоту и выраженность побочных эффектов по сравнению с монотерапией высокими дозами.
3. 
   Специфические для одного из лекарств побочные эффекты можно уменьшить за счет действия другого компонента комбинированного препарата.
4. 
   Использование фиксированных комбинаций лекарств удобно для применения и повышает приверженность больного к лечению.
5. 
   Стоимость комбинированных препаратов с фиксированными дозами может быть ниже стоимости компонентов, входящих в их состав.

Как было показано в исследовании НОТ, а затем подтверждено в Российской программе РОСА, агрессивная комбинированная терапия АГ, предполагающая назначение до четырех гипотензивных препаратов, позволяет нормализовать давление у более чем 90% гипертоников [Ю.Н.Беленков и рабочая группа исследования ЭПИГРАФ-2: Агеев Ф.Т., Бойцов С.А. и соавт. Эналаприл Плюс Индапамид в лечении АГ: оценка эффективности и безопасности Рациональной Фармакотерапии. Применение нефиксированной комбинации Эналаприла и Индапамида (Энзикс). Дизайн и основные результаты исследования ЭПИГРАФ-2 // Сердце.- 2005.- Том.4 - №4.- С.3-10.]. Пациенты с I и II степенью АГ составляют до 80% от всех пациентов с повышенным АД. У этой категории больных очень часто врачами применяется монотерапия, которая даже при АГ I степени эффективна примерно лишь у 50% больных. Результаты многоцентровых контролируемых исследований (в частности, протокола TOHMS) показали, что все рекомендованные гипотензивные препараты примерно одинаково снижают уровень АД и в сравнении с плацебо это снижение составляет около 11/6 мм рт.ст. Таким образом, у пациентов с систолическим АД, превышающим 150 мм рт.ст., рассчитывать на нормализацию АД в условиях монотерапии АГ невозможно. Согласно ряду российских исследований по лечению АГ в амбулаторных условиях (АРГУС, КВАДРИГА, ФЛАГ, ФАГОТ, РОСА, ЭКО, ЭПИГРАФ и др.), исходный уровень систолического давления даже у больных, готовых лечиться, колеблется в пределах 156-178 мм рт.ст., т.е. существенно повышен. Это, безусловно, свидетельствует о необходимости назначения не менее двух гипотензивных препаратов.

^ Алгоритм лечения артериальной гипертонии

^ Ступенчатая схема лечения АГ

1. В случаях неосложненной АГ, если несмотря на немедикаментозные мероприятия АД сохраняется на уровне 140/90 мм рт. ст. и выше, а у больных с сахарным диабетом или с заболеванием почек, даже при несколько меньшем уровне АД, то следует, основываясь на данных рандомизированных контролируемых исследований, избрать начальную монотерапию диуретиками или бета-адрено­бло­каторами (снижение заболеваемости и смертности), но при условии, что к ним нет противопоказаний. Большинству больных следует назначать с самого начала низкую дозу препарата, а затем медленно ее титровать в зависимости от возраста больного, потребности и реакции на лекарство. Если в течение 1-2 месяцев АД не контролируется, то следует назначить следующую дозу препарата.

2. Если желаемый уровень АД не достигнут, то в случае:
а) отсутствия эффекта или возникновения причиняющих бес­по­кой­ство побочных эффектов, следует заменить избранный ранее препарат на другой, но из другой группы антигипертензивных средств; б) неадекватной реакции, но при хорошей переносимости препарата следует добавить второй препарат из другой группы (диуретик, если он не был ранее назначен как первый препарат). В случае достижения удовлетворительного контролирования уровня АД с помощью комбинированной терапии двумя препаратами, можно затем попытаться отменить первый препарат.

3. При невозможности добиться желаемого уровня АД с помощью комбинации из двух препаратов, добавляют к этой комбинации препараты из других групп.

Необходимо использование препаратов длительного действия для достижения 24-часового эффекта при однократном приёме. Применение таких препаратов обеспечивает более мягкое и длительное гипотензивное действие с более интенсивной защитой органов-мишеней, а также значительно удобнее для пациентов, что повышает их приверженность лечению.

^ Таблица 5.

2 Недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов.

3 АВ-блокада II-III степени.

4 Верапамил и дилтиазем при АВ-блокаде II-III степени.

5 В высоких дозах

6 Калийсберегающие диуретики

Примечание. Любой из классов препаратов может быть использован на первом этапе лечения при отсутствии противопоказаний .

Оптимальной должна быть лекарственная форма антигипертензивного средства, способная обеспечить эффект в течение 24 ч при однократном приеме в течение суток, при этом конечный эффект (через 24 ч после приема препарата) должен составлять по крайней мере 50% пикового эффекта. Такие лекарства имеют преимущество перед короткодействующими: а) обеспечивают,лучшую приверженность больных к назначенному лечению; б) для ряда таких препаратов характерно, что при меньшем приеме таблеток ниже стоимость лечения; в) контроль АГ более постоянный и гладкий, а не перемежающийся; г) снижается риск внезапной смерти, сердечного приступа и инсульта из-за возможности предупреждения утреннего повышения АД после ночного сна.

Препараты пролонгированного действия, действующие в течение 24 ч, привлекательны для больных, так как многие больные часто неумышленно пропускают по крайней мере одну дозу препарата в течение каждой недели. Вместе с тем прием обычной лекарственной формы препарата 2 раза в сутки может обеспечить схожий контроль АГ по сравнению с приемом 1 раз в сутки пролонгированной лекарственной формы, но, возможно при меньшей стоимости лечения обычным препаратом. Важным моментом является использование оптимальных сочетаний препаратов для достижения максимального гипотензивного действия и минимизации побочных проявлений действия препаратов.

Таблица 6. Клинически значимые взаимодействия антигипертензивных препаратов.

^ Основные группы препаратов

Диуретики являются одним из наиболее эффективных классов гипотензивных средств. Препараты отличают умеренная стоимость, хорошая переносимость и доказанное положительное прогностическое влияние на течение сердечно-сосудистых заболеваний. Большинство нежелательных эффектов (гипокалиемия, нарушение толерантности к глюкозе, дислипидемия, импотенция) возможно только при применении высоких доз диуретиков, в то время как выраженное влияние на АД оказывают и низкие дозы препаратов. В связи с этим оптимальной дозой для тиазидных и тиазидоподобных диуретиков является минимальная эффективная доза, соответствующая 25 мг гидрохлоротиазида или менее. Диуретики в очень низких дозах (например, 6,25 мг гидрохлоротиазида или 0,625 мг индапамида) повышают эффект других препаратов, не давая нежелательных метаболических эффектов. Рутинное лечение пациентов с АГ не предусматривает использование калийсберегающих и петлевых диуретиков. Однако через 3–4 нед после начала лечения желателен контроль содержания калия в сыворотке крови. Диуретики рекомендуют пожилым, лицам с изолированной систолической артериальной гипертензией, при наличии сопутствующей сердечной недостаточности. Препараты противопоказаны при подагре. Требуется уточнение целесообразности их применения при дислипидемии, а также у сексуально активных мужчин. Диуретики очень широко применяются в комбинациях с другими препаратами.

-Адреноблокаторы - эффективные, безопасные и относительно недорогие средства, рекомендуемые для преимущественного использования при наличии сопутствующих АГ стенокардии, перенесённого инфаркта миокарда, тахиаритмий. Сердечная недостаточность является противопоказанием к назначению -адреноблокаторов в стандартных дозах. Однако в настоящее время есть сведения о том, что в более низких начальных дозах они могут оказывать благоприятное влияние на течение этого состояния. Препараты противопоказаны при бронхиальной астме, обструктивных заболеваниях периферических сосудов, нарушениях сердечной проводимости. Требуется уточнение целесообразности применения -адреноблокаторов при дислипидемии, у спортсменов и физически активных лиц. -адреноблокаторы используют при монотерапии или в комбинации с диуретиками, блокаторами кальциевых каналов и -адреноблокаторами.

^ Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) - безопасные и эффективные препараты для снижения АД. Они особенно эффективно снижают летальность у больных с сердечной недостаточностью и предупреждают прогрессирование диабетической нефропатии у больных с инсулинзависимым сахарным диабетом, особенно при наличии протеинурии. Наиболее распространённый побочный эффект - сухой кашель. ИАПФ рекомендуют при наличии сердечной недостаточности, после перенесённого инфаркта миокарда, при диабетической нефропатии. Препараты противопоказаны при беременности, гиперкалиемии, двухстороннем стенозе почечных артерий. Препараты могут вызвать выраженное снижение АД при сердечной недостаточности, а также на фоне применения диуретиков. В этих случаях лечение следует начинать с низких доз и после кратковременной отмены диуретиков.