, 1394.43kb.
Цели и задачи антигипертензивной терапии
Возможны две стратегии начальной терапии АГ: монотерапия и комбинированная терапия (рис.4).
Низкодозовая монотерапия
Два препарата в малых или средних дозах
Увеличение дозы
Переход к другому препарату
Увеличение дозы
Три препарата в малых дозах
Комбинированная терапия
Увеличение дозы
Комбинация из трех препаратов в эффективных дозах
Рис. 4. Стратегия терапии АГ
Обоснование выбора антигипертензивного препарата для начала лечения артериальной гипертонии
В настоящее время для длительной терапии АГ рекомендованы семь классов антигипертензивных препаратов:
Таблица 1. Показания для назначения антигипертензивных препаратов
^ Класс препаратов | Клинические ситуации в пользу применения | Абсолютные противопоказания | Относительные противопоказания |
Тиазидные диуретики | ХСН АГ у пожилых | Подагра | Беременность Дислипидемия |
Петлевые диуретики | ХПН | ||
Антагонисты альдостерона | ХСН После перенесенного ИМ | Гиперкалиемия | |
Бета-блокаторы | Стенокардия После перенесенного ИМ Беременность | АВ блокада II-III ст. Бронхиальная астма | Атеросклероз периферических артерий Спортсмены и физически активные лица |
Дигидропиридиновые антагонисты кальция | ИСАГ АГ у пожилых Стенокардия | Тахиаритмии |
|
Недигидропиридиновые антагонисты кальция | Стенокардия Атеросклероз сонных артерий | АВ блокада II-III с. | |
иАПФ | ХСН Дисфункция ЛЖ После перенесенного ИМ Протеинурия | Беременность Гиперкалиемия | |
Блокаторы рецепторов к ангиотензину | Диабетическая нефропатия при СД 2 типа Диабетическая МАУ Протеинурия ГЛЖ | Беременность Гиперкалиемия Двусторонний стеноз почечных артерий | |
α1-адреноблокаторы | Доброкачественная гиперплазия простаты Дислипидемия | Ортостатическая гипотония | ХСН |
Агонисты имидазолиновых рецепторов | Метаболический синдром | Тяжелая ХСН АВ блокада II-III ст. |
1. Диуретики.
Диуретики – это препараты, прямое действие которых на почки приводит к угнетению реабсорбции натрия и воды и, следовательно, к увеличению объема экскретируемой жидкости.
В соответствии с последними рекомендациями Объединенного национального комитета по борьбе с АГ США (ОНК VII, 2003) и дополнениями к рекомендациям Всемирной организации здравоохранения и Международного общества по АГ (ВОЗ/МОАГ, 2003) диуретики как исходную терапию АГ следует назначать всем больным АГ, за исключением тех, кто имеет противопоказания.
Классификация диуретиков
Диуретические препараты можно классифицировать по-разному:
Производные сульфамонлантраниловой кислоты (фуросемид, буметанид, пиретанид, торасемид и др.);
Производные феноксиуксусной кислоты (этакриновая кислота, индакринон и др.).
Сходные по механизму канальцевого действия с тиазидными диуретиками гетероциклические соединения - хлорталидон, метолазон, клопамид, индапамид, ксипамид и др.
Ингибиторы карбоангидразы – ацетазоламид и др. (при лечении артериальной гипертензии не используются);
Осмотические диуретики - маннитол, мочевина, глицерин и др. (при лечении артериальной гипертензии не используются).
Применяемые при лечении АГ тиазидные, петлевые и калийсберегающие диуретики различают по месту приложения действия на уровне почечных канальцев.
Фильтрация Na +
H 2 O
Пассивный
Cl -
транспорт
АДГ
Активный
Транспорт
Рис. 5. Локализация действия диуретиков.
Примечание: 1 – ингибиторы карбоангидразы; 2 – осмотические диуретики; 3 – петлевые диуретики; 4 – тиазидные и тиазидоподобные диуретики; 5 – калийсберегающие диуретики.
Влияние диуретиков на почечную гемодинамику и экскрецию основных ионов приведено в таблице 2.
Таблица 2. Влияние диуретиков на почечную гемодинамику и экскрецию основных ионов
Диуретики | КФ | ПК | Экскреция ионов |
|||||
Na + | K + | Ca ++ | Mg ++ | Cl - | HCO3 - |
|||
Ингибиторы карбоангидразы | ↓ | # | | | # | # | | |
Осмотические | | | | | | | | |
Петлевые | | | | | | | | |
Тиазиды и тиазидоподобные | # | # | | | ↓ | | | |
Непрямые антагонисты альдостерона | # | # | | ↓ | ↓ | ↓ | | # |
Прямые антагонисты альдостерона | # | # | | ↓ | # | ↓ | | # |
Фармакокинетика диуретиков
Фармакокинетические параметры диуретиков представлены в таблице 3.
Таблица 3. Фармакокинетические параметры диуретиков
Препараты | Доза, мг/сут | БД, % | Длительность элиминации | Пути элиминации
|
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики |
||||
Гидрохлортиазид | 12,5-50 | 60-80 | 6-18 | почки |
Хлортиазид | 250-500 | 10 | 6-12 | почки |
Индапамид | 1,5-2,5 | 90 | 12-24 | почки + печень |
Ксипамид | 10-40 | 90 | 12-24 | почки + печень |
Метолазон | 2,5-5 | 50-60 | 12-24 | почки + печень |
Хлорталидон | 12,5-50 | 65 | 24-72 | почки + печень |
^ Петлевые диуретики |
||||
Буметанид | 0,5-4 | 60-90 | 2-5 | почки + печень |
Торасемид | 2,5-10 | 80-90 | 6-8 | почки + печень |
Фуросемид | 20-240 | 10-90 | 2-4 | почки |
^ Калийсберегающие диуретики |
||||
Амилорид | 5-10 | 50 | 6-24 | почки |
Триамтерен | 50-150 | 50 | 8-12 | почки + печень |
Спиронолактон | 25-100 | 70 | 3-5 дней | печень |
ТД хорошо всасываются в ЖКТ, поэтому назначаются во время или после еды, однократно утром или 2-ух кратно в первой половине дня. При лечении рекомендуется диета богатая калием и с пониженным содержанием поваренной соли. Петлевые диуретики являются сильными мочегонными препаратами, вызывают быстрый, непродолжительный эффект. Их гипотензивный эффект выражен значительно меньше чем у тиазидовых препаратов, увеличение дозы сопровождается обезвоживанием. Назначаются утром натощак.
Механизм гипотензивного действия тиазидных диуретиков (ТД)
Действие ТД по отношению к АД делится на 3 фазы: острую, подострую и хроническую. Острая фаза длится 3-4 недели, и снижение АД при этом наступает за счет увеличения натрийуреза, уменьшения объема внеклеточной жидкости и ОЦК и связанного с этим уменьшения СВ. При приеме с пищей большого количества натрия эффективность лечения ТД может быть низкой или совсем отсутствовать.
В дальнейшем в течение 2-3 недель (подострая фаза) вслед за уменьшением СВ отмечается увеличение активности РАС и САС. Эта нейрогуморальная активация вызывает компенсаторное увеличение ОЦК, который остается все же несколько сниженным.
В хронической фазе приема ТД отмечается снижение ОПСС. Этот процесс связан с изменением активации ионных каналов ГМК и снижением сосудистого тонуса.
Особенности тиазидных диуретиков
1) Умеренный натрийуретический (и диуретический) эффект и более продолжительное действие, чем у петлевых диуретиков.
2) Наибольший диуретический и гипотензивный эффект достигается при назначении сравнительно низких доз ТД (12,5 – 25 мг гидрохлортиазида в сутки или эквивалентные дозы других тиазидных диуретиков). При дальнейшем увеличении дозы увеличения антигипертензивного эффекта не происходит.
3) Снижение эффекта у больных с почечной недостаточностью (уровень креатинина в сыворотке выше 2,0 мг/дл; скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин).
4) Уменьшение экскреции ионов кальция с мочой (кальцийсберегающее действие).
Ряд диуретических препаратов, отличных по химической структуре от ТД, обладают сходными с ними фармакологическими свойствами, что дает основание называть их тиазидоподобными диуретиками. Особое место в группе тиазидоподобных диуретиков занимает индапамид. Индапамид отличается от других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков тем, что наряду с диуретическим эффектом он оказывает прямое сосудорасширяющее действие на системные и почечные артерии. Периферическая вазодилатация связана со способностью препарата тормозить вход ионов кальция в ГМК и стимулировать синтез простациклина. Известно, что индапамид способен вызывать реверсию ГЛЖ. Частота побочных эффектов при лечении индапамидом ниже, чем при применении других тиазидных диуретиков.
Близки к индапамиду еще два препарата - ксипамид и метолазон. Эти препараты оказывают значительное натрий- и диуретическое действие даже у больных с выраженной почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин).
Особенности петлевых диуретиков (ПД)
1) Выраженный, но кратковременный диуретический эффект.
В период действия ПД экскреция ионов натрия с мочой значительно возрастает, однако после прекращения диуретического эффекта препаратов скорость экскреции ионов натрия уменьшается до уровня ниже исходного. Это явление получило название “феномен рикошета” (или отдачи). Предполагают, что в основе “феномена рикошета” лежит резкая активация РАС и, возможно, других антинатрийуретических нейрогуморальных систем в ответ на массивный диурез, вызываемый ПД. Существование “феномена рикошета” объясняет, почему при приеме 1 раз в сутки петлевые диуретики могут не оказывать существенного влияния на суточную экскрецию ионов натрия. Чтобы добиться выведения ионов натрия из организма и добиться гипотензивного эффекта, короткодействующие ПД (фуросемид и буметанид) приходится назначать 2 раза в сутки. ПД длительного действия (торасемид) не дают эффекта рикошета и потому более эффективны при лечении АГ.
2) Диуретический эффект значительно усиливается по мере повышения дозы.
3) Сохранение эффективности при низкой скорости клубочковой фильтрации, что позволяет использовать ПД для лечения АГ у больных с почечной недостаточностью.
4) Увеличение экскреции ионов кальция с мочой.
5) Большая выраженность нежелательных лекарственных реакций.
Особенности калийсберегающих диуретиков (КД)
1) КД предотвращают потерю калия с мочой, действуя на уровне дистальных извитых канальцев и собирательных трубочек в качестве либо конкурентного антагониста альдостерона (спиронолактон), либо прямых ингибиторов секреции ионов калия (амилорид, триамтерен).
2) Назначаются в комбинации с тиазидными или петлевыми диуретиками в качестве калийсберегающих препаратов.
3) В качестве монотерапии спиронолактон используется при лечении “идиопатического гиперальдостеронизма”, когда гиперсекреция альдостерона обусловлена двусторонней гиперплазией коркового слоя надпочечников.
4) Нежелательные лекарственные реакции включают: гиперкалиемию, гинекомастию и импотенцию у мужчин, нарушения менструального цикла и гирсутизм у женщин.
Побочные эффекты диуретиков
1. Электролитные нарушения:
Противопоказания к назначению диуретиков
Взаимодействия
Лекарственные взаимодействия с участием БАБ представлены в табл. 4.
Таблица 4. Лекарственные взаимодействия с участием диуретиков
Аналгетики | повышение риска нефротоксичности НПВС; уменьшение гипотензивного эффекта; повышение риска гиперкалиемии в сочетании с КСД |
Аспирин | повышение риска токсичности ацетазоламида |
Антиаритмики | повышение риска кардиотоксического действия на фоне гипокалиемии |
Антибиотики | повышение ототоксичности аминогликозидов и ванкомицина петлевыми диуретиками |
Антидепрессанты | повышение риска ортостатической гипотензии |
Антидиабетические | ослабление гипогликемического эффекта |
Антигистаминные | повышение риска желудочковой аритмии при развитии гипокалиемии (астемизол и терфенадин) |
Адреномиметики | повышение риска гипокалиемии |
бета-блокаторы | повышение риска желудочковой аритмии при развитии гипокалиемии (соталол) |
витамин Д | |
ГКС | уменьшение гипотензивного эффекта |
Литий | повышение риска токсичности лития |
Миорелаксанты | усиление гипотензивного эффекта |
Противогрибковые | повышение риска гипокалиемии |
сердечные гликозиды | повышение токсичности при развитии гипокалиемии |
соли кальция | повышение риска гиперкальциемии при назначении с ТД |
соли калия | |
оральные контрацептивы | ослабление гипотензивного эффекта |
Циклоспорин | гиперкалиемия в сочетании с КСД |
Несмотря на достижения современной медицины, артериальная гипертензия (АГ) в Российской Федерации, как и во всем мире, остается одним из самых распространенных сердечно-сосудистых заболеваний, с которым приходится сталкиваться практическим врачам. Согласно данным ГНИЦ профилактической медицины РФ, распространенность АГ среди взрослого населения в нашей стране достигает 40% . Согласно данным Global Burden of Disease study (Исследование глобальной тяжести болезней), проводимого Всемирной Организацией Здравоохранения, неадекватный контроль артериального давления (АД) признан основной причиной смертности как в развитых, так и в развивающихся странах . Этот факт обусловливает чрезвычайную важность оптимизации фармакотерапии АГ с целью снижения сердечно-сосудистого риска у пациентов, а поиск индивидуального подхода к ведению больных АГ и дифференцированный выбор лекарственных средств остается актуальной проблемой для практического врача.
Сегодня в арсенале врача имеется широкий выбор эффективных фармакологических средств для лечения АГ. Однако несмотря на это контроль над уровнем АД часто остается неадекватным, и количество людей с неконтролируемым АД постоянно увеличивается . В России принимают антигипертензивные препараты 59,4% больных АГ, однако эффективно лечится лишь 21,5% пациентов . Неадекватное снижение АД является проблемой всех пациентов с АГ, но особую значимость приобретает у людей с высоким риском развития осложнений.
На прогноз для больных АГ часто влияет множество дополнительных факторов и сопутствующих метаболических нарушений, включая сахарный диабет (СД), гиперлипидемию, метаболический синдром (МС) и пр. Наличие различных вариантов нарушений углеводного обмена, сопутствующие МС и СД существенно повышают риск развития повреждений почек и других органов, приводя к увеличению сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов.
Используемая сегодня в практике система стратификации риска, наряду с традиционными факторами риска и признаками субклинического поражения органов-мишеней, выделяет МС в отдельную категорию, поскольку доказано, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность у людей с МС существенно выше по сравнению с лицами без него . У больных с АГ и МС сердечно-сосудистый риск всегда оценивается как высокий или очень высокий . Однако очевиден и тот факт, что проблема МС выходит далеко за рамки только тех критериев, которые определяют как таковое его наличие. За последние годы значительно расширились наши представления о многообразии клинических проявлений МС .
По данным метаанализа крупных исследований, МС не только определяет кардиометаболический риск, но и ассоциируется с поражением жизненно важных органов. Это проявляется снижением фильтрационной функции почек, повышением жесткости артерий, гипертрофией миокарда левого желудочка, причем многие из этих нарушений проявляются даже независимо от наличия АГ .
Одним из проявлений МС в настоящее время признается поражение почек. Инсулинорезистентность, являясь неотъемлемым компонентом МС, взаимосвязана с почечной дисфункцией. Так, встречаемость хронической болезни почек у пациентов с МС в 1,64 раза выше, чем у пациентов без МС. Существенный вклад в смертность от сердечно-сосудистых заболеваний вносит микроальбуминурия (МАУ), которая является по сути интегральным маркером кардиоренальных взаимоотношений и наличие которой является проявлением нарушенной функции эндотелия .
В последние годы врачи стали уделять большое внимание еще одной проблеме, неразрывно связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями, — нарушениям когнитивных функций. Когнитивные нарушения (КН) являются неотъемлемым спутником наиболее распространенных сердечно-сосудистых заболеваний, которые в свою очередь ухудшают течение и прогноз самих этих заболеваний. В основе КН лежат нарушения наиболее сложных функций головного мозга, ответственных за социальную адаптацию человека и реализацию познавательных процессов, к которым относятся гнозис, мышление, память, речь, праксис и внимание. Именно эти функции обеспечивают процессы рационального познания и адекватного взаимодействия человека с окружающим миром. Расстройства этих функций могут проявляться нарушением внимания, неспособностью к сосредоточению, снижению активности и др. Наличие МС в значительной степени способствует нарастанию проявлений КН и формированию деменции. Неблагоприятное влияние на деятельность мозга могут оказывать все клинические составляющие МС, но прежде всего АГ, ожирение и гипергликемия.
В соответствии с рекомендациями Российского медицинского общества артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов (РМОАГ/ВНОК) 2010 г. в настоящее время для лечения больных АГ рекомендуются пять классов антигипертензивных лекарственных средств с доказанным влиянием на степень сердечно-сосудистого риска и не имеющих существенных различий по выраженности антигипертензивного эффекта — это ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), бета-адреноблокаторы (БАБ), антагонисты кальция (АК) и тиазидные диуретики. Каждый класс имеет свои особенности применения, преимущества и ограничения, связанные с возможностью развития нежелательных побочных явлений (табл.) . Помимо этого, в рекомендации РМОАГ/ВНОК включены три дополнительных класса антигипертензивных препаратов, влияние которых на прогноз не доказано, но которые могут использоваться в составе комбинированной терапии. Это прямые ингибиторы ренина, альфа-адреноблокаторы и агонисты имидазолиновых рецепторов .
Большой арсенал имеющихся в настоящее время лекарственных средств делает задачу выбора конкретных препаратов чрезвычайно важной и одновременно сложной. Особенно это касается подбора терапии для больных, имеющих дополнительные факторы риска и сопутствующие заболевания, которые, с одной стороны, ухудшают прогноз при АГ, с другой, ограничивают применение ряда антигипертензивных лекарственных средств.
Наличие множественных факторов риска и сопутствующих заболеваний накладывает целый ряд ограничений к применению того или иного лекарственного средства. Необходимо учитывать спектр его побочных действий, возможные воздействия на углеводный и липидный обмен, а также наличие сопутствующих сосудистых осложнений у больного.
Современные антигипертензивные препараты в идеале должны отвечать следующим требованиям:
Однако мы знаем, что некоторые антигипертензивные средства обладают негативными метаболическими свойствами. Например, БАБ и тиазидные диуретики усиливают инсулинорезистентность и увеличивают частоту развития новых случаев СД по сравнению с другими группами антигипертензивных средств . Кроме того, БАБ и диуретики оказывают неблагоприятное влияние на уровень липидов в плазме крови, поэтому их не рекомендуют использовать в качестве терапии первой линии у пациентов с СД, гиперлипидемией и связанными с ними метаболическими нарушениями (например, МС) . В то же время уже хорошо доказано, что антагонисты кальция, ИАПФ и БРА оказывают минимальное влияние на метаболические параметры или же подобное действие отсутствует вовсе .
В данной статье мы более подробно остановимся на характеристике АК и прежде всего обсудим их возможности и преимущества у разных категорий больных АГ.
К настоящему времени накоплена большая доказательная база, свидетельствующая о высокой антигипертензивной эффективности антагонистов кальция у разных категорий больных АГ. Антигипертензивная эффективность АК сочетается с их метаболической нейтральностью — при долгосрочном применении они не вызывают изменений водно-электролитного баланса, не влияют на липидный профиль, на углеводный и пуриновый обмен. Наряду с выраженным антигипертензивным действием АК обладают рядом благоприятных фармакологических свойств: оказывают антиангинальное, кардиопротективное, ренопротективное и атерогенное действие, тормозят агрегацию тромбоцитов .
Анализ доказательной базы в отношении разных АК при назначении больным АГ свидетельствует о самостоятельном нейропротективном эффекте, включая профилактику деменции. АК пролонгированного действия являются препаратами выбора при лечении АГ, ассоциированной с сосудистыми заболеваниями мозга. Это такие крупные и хорошо известные исследования, как ALLHAT, INSIGHT, STOP-2, Syst-Eur, PREVENT, VALUE и др. В ряде исследований были показаны преимущества АК (исрадипин и верапамил) над диуретиками в плане профилактики КН и мозгового инсульта.
Среди всех АК наиболее распространенным в настоящее время является представитель третьего поколения АК амлодипин (Норваск®), вазоселективный препарат со сверхдлительным действием, который обладает особыми фармакологическими свойствами. Наряду с высокой антигипертензивной и антиангинальной эффективностью, он отличается превосходной переносимостью. По данным рандомизированных исследований, амлодипин значительно снижает риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с АГ и ишемической болезнью сердца. Более того, амлодипин — единственный антагонист кальция, о котором известно, что он обладает синергизмом с антиатерогенным действием статинов.
Основной областью клинического применения амлодипина, как и других антагонистов кальция, является длительное лечение АГ. При лечении АГ важное клиническое значение имеют такие полезные фармакологические эффекты, как антиангинальный (антиишемический), вазо- и ренопротективные и, возможно, антиатерогенные. Кроме того, амлодипин оказывает антиангинальное (антиишемическое) действие, что делает полезным его использование при лечении стенокардии напряжения, особенно у больных с АГ.
Отсутствие клинически значимого кардиодепрессивного действия отличает амлодипин от верапамила и дилтиазема, применение которых нежелательно при фракции выброса левого желудочка меньше 40%, а отсутствие рефлекторной тахикардии — от нифедипина, исрадипина, никардипина, нитрендипина и фелодипина .
При длительном назначении амлодипин вызывает обратное развитие гипертрофии левого желудочка, причем по способности вызывать регрессию гипертрофии левого желудочка он не уступает ни диуретикам, ни ИАПФ. Амлодипин уменьшает экскрецию альбуминов с мочой у больных с СД 2-го типа. По некоторым наблюдениям, ренопротективное действие амлодипина у больных с диабетической нефропатией столь же выражено, как и действие ИАПФ, которые считаются препаратами выбора у такого рода больных .
Амлодипин не оказывает существенного влияния на липидный состав крови, а также на основные показатели метаболизма глюкозы, что делает его применение безопасным при лечении АГ у больных с атерогенной дислипидемией и СД.
Следует отметить, что к настоящему времени накоплена очень большая доказательная база, свидетельствующая о высокой эффективности и безопасности амлодипина при различных сердечно-сосудистых заболеваниях как по сравнению с плацебо, так и с другими антигипертензивными или антиангинальными препаратами. Это в том числе и такие крупные и хорошо известные исследованиях, как ALLHAT , ASCOT-BPLA , CAMELOT , VALUE , ACCOMPLISH , COACH , ACCELERATE , OSCAR и др.
Особо следует отметить исследование ASCOT-BPLA , в которое было включено 19 257 больных АГ с различными факторами риска. Это исследование чрезвычайно важно и фактически стало ключевым в доказательной кардиологии последних лет в силу того, что оно позволило пересмотреть приоритеты в выборе комбинаций антигипертензивных лекарственных средств (ИАПФ + АК). Первичная конечная точка (случаи нефатального инфаркта миокарда, включая безболевые случаи, и фатальной ишемической болезни сердца) при лечении комбинацией амлодипин + периндоприл достигалась на 10% реже, чем при применении комбинации атенолол + тиазидный диуретик бендрофлюазид. В группе больных, которые получали терапию, основанную на использовании амлодипина, общая смертность была на 11% ниже (р = 0,0247), смертность от сердечно-сосудистых причин — на 24% ниже (р = 0,0010) и частота инсультов — на 23% ниже (р = 0,0003), чем у больных, которые получали терапию, основанную на использовании атенолола. Теоретическим обоснованием более высокой протективной эффективности амлодипина в исследовании ASCOT-BPLA считается его синергизм с аторвастатином, эффективность которого в сравнении с плацебо оценивалась одновременно со сравнением амлодипина и атенолола. Наличие синергизма в кардиопротективных эффектах амлодипина и аторвастатина подтверждается результатами исследования CAMELOT у пациентов с ишемической болезнью сердца и нормальным уровнем АД .
В настоящее время амлодипин — единственный кардиоваскулярный препарат, синергизм кардиопротективного и антиатерогенного действия которого со статинами (в частности, с аторвастатином), доказан. Эти данные послужили основанием для создания фиксированной комбинации амлодипина и аторвастатина, которая используется при лечении как пациентов с ишемической болезнью сердца, так и больных с АГ и несколькими факторами риска сердечно-сосудистых осложнений.
В целом обзор данных литературы позволяет выделить несколько категорий больных с АГ, у которых использование амлодипина может быть более предпочтительным, чем использование других классов антигипертензивных препаратов, включая некоторые другие антагонисты кальция.
Практическому врачу в клинической работе важно помнить об особенностях фармакологических свойств амлодипина и соблюдать в связи с этим определенную тактику при подборе дозы. Для амлодипина характерно медленное развитие антигипертензивного эффекта — через несколько дней после начала терапии. Максимальный антигипертензивный эффект препарата в полной мере реализуется лишь через 4-8 нед. С учетом этого следует помнить о том, что начальную дозу амлодипина (5 мг 1 раз/сут) не следует удваивать ранее, чем через 2-4 недели после начала терапии.
Таким образом, современные АК считаются одним из приоритетных классов препаратов у больных АГ с высоким риском сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений. Антагонист кальция третьего поколения амлодипин (Норваск®) наряду с высокой антигипертензивной и антиангинальной эффективностью обладает синергизмом с антиатерогенным действием статинов. По данным рандомизированных исследований, применение амлодипина значительно снижает риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с АГ и ИБС, а также отличается хорошей переносимостью.
Литература
Т. Е. Морозова,
доктор медицинских наук, профессор
Т. Б. Андрущишина,
кандидат медицинских наук
В соответствии с последними рекомендациями ВОЗ и Международного общества по артериальной гипертензии (ВОЗ/МОГ, 1999), артериальную гипертензию следует диагностировать, если систолическое АД и/или диастолическое АД превышают уровень 140/90 мм рт.ст. (среднее значение, полученное в результате не менее двух измерений во время не менее двух последовательных визитов к врачу при условии, что больной не принимает лекарственные средства, повышающие или понижающие АД). Следует иметь в виду, что критерии повышенного АД в значительной мере являются условными, поскольку между уровнем АД и риском ССЗ существует прямая связь, начиная с величины 115/75 мм рт.ст.
В таблице 1 представлена классификация уровней АД у лиц старше 18 лет [Рекомендации].
^ Таблица 1.
Классификация уровней АД (мм рт.ст.)
Категории АД | САД | ДАД |
Оптимальное АД | | |
Нормальное АД | | |
Высокое нормальное АД | 130-139 | 85-89 |
АГ 1-й степени (мягкая) | 140-159 | 90-99 |
АГ 2-й степени (умеренная) | 160-179 | 100-109 |
АГ 3-й степени (тяжелая) | 180 | 110 |
Изолированная систолическая АГ | 140 | |
Уровень АД является важнейшим, но далеко не единственным фактором, определяющим тяжесть АГ, ее прогноз и тактику лечения. Большое значение имеет оценка общего сердечно-сосудистого риска, степень которого зависит от наличия или отсутствия сопутствующих факторов риска, поражения органов мишеней и ассоциированных клинических состояний. В связи с этим в современные классификации введена стратификация больных в зависимости от степени риска.
Таблица 2. Критерии стратификации риска
Факторы риска (ФР) | Поражение органов-мишеней (ПОМ) | Ассоциированные клинические состояния (АКС) |
Основные :
Дополнительные факторы риска, негативно влияющие на прогноз больного с АГ :
|
|
|
Глюкоза крови после еды или через 2 часа после приема 75 г глюкозы 11 ммоль/л (198 мг/дл)
|
В зависимости от степени повышения АД, наличия факторов риска, поражения органов мишеней и ассоциированных клинических состояний все больные АГ могут быть отнесены к одной из четырех степеней риска: низкий, умеренный, высокий и очень высокий риск. Такая дифференциация на группы риска имеет значение для выбора тактики ведения больных АГ. Уровень риска оценивается по новой европейской модели – SCORE [Рекомендации].
Группы риска по развитию сердечно-сосудистых осложнений и смертности
^ Группа низкого риска:
АГ I (140-159/90-99 мм рт.ст.) при отсутствии ФР, ПОМ и АКС
Высокое нормальное АД (130-139/85-89 мм рт.ст.) + 1-2 ФР.
менее 4% . Медикаментозной терапии должна предшествовать немедикаментозная программа снижения АД продолжительностью от 3 до 12 мес. Показанием к медикаментозному лечению служит устойчивый уровень АД в пределах 140-159/90-99 мм рт.ст.
^ Группа умеренного риска:
АГ 2 степени (160-179/100-109 мм рт.ст.) без ФР
АГ 1-2 степени + 1-2 ФР при отсутствии ПОМ и АКС.
Риск развития ССО в ближайшие 10 лет в этой группе составляет 4–5%. До начала медикаментозной терапии допустимо наблюдение за больным в течении 3 месяцев с коррекцией ФР. Лечение назначают при устойчивом повышении АД >140/90 мм рт.ст.
^ Группа высокого риска:
АГ 3 степени (>180/110 мм рт.ст.) без ФР
Высокое нормальное АД, АГ 1 или 2 степени + 3 и более ФР или ПОМ.
Риск развития ССО в ближайшие 10 лет в этой группе составляет ^ 5–8%. Антигипертензивные препараты назначают немедленно.
Группа очень высокого риска:
АГ 3 степени + 1 и более ФР или ПОМ
АКС или сахарный диабет при высоком нормальном АД, 1, 2 и 3 степени АГ.
Риск развития сердечно-сосудистых осложнений в ближайшие 10 лет в этой группе составляет > 8% . Антигипертензивные препараты назначают немедленно.
Лечение
Основная цель лечения больных АГ - максимальное снижение риска развития ССО и смерти от них. Вторая немаловажная цель – уменьшение симптомов заболевания, т.е. улучшение качества жизни. Для достижения этих целей требуется снижение АД и поддержание его на целевом уровне. Множество многоцентровых контролируемых исследований показали, что только «жесткий» контроль АД позволяет достоверно снизить частоту сердечно-сосудистых осложнений. Так, снижение АД на 13/6 мм рт. ст. в течение длительного времени приводит к снижению риска острого нарушения мозгового кровообращения на 40% и инфаркта миокарда на 16% . Очередной анализ Фрамингемского исследования показал значительное нарастание риска при переходе от нормального к оптимальному и высокому нормальному АД . Достижение этой цели зависит от ряда аспектов, в том числе от объективного выявления факторов риска у каждого пациента. Следует попытаться устранить все относительно обратимые факторы риска, такие как курение, повышенные уровни холестерина и/или глюкозы.
Немедикаментозные мероприятия с доказанной эффективностью в отношении снижения АД и сердечно-сосудистого риска: нормализация массы тела, ограничение приёма алкогольных напитков, повышение физической активности, ограничение потребления соли, адекватное потребление калия, магния, кальция, отказ от курения и ограничение потребления жиров животного происхождения. Немедикаментозную программу снижения АД следует рекомендовать всем пациентам независимо от тяжести АГ. При высоком и очень высоком риске медикаментозная терапия показана безотлагательно. При низком и умеренном уровне риска ей должна предшествовать немедикаментозная программа снижения АД продолжительностью от 3 до 12 мес.
^ Целевое АД. Согласно 2-й редакции российских рекомендаций по профилактике, диагностике и лечению АГ у пациентов с АГ в сочетании с сахарным диабетом и/или хронической почечной недостаточностью АД должно быть ниже 130/80 мм рт.ст, а для всех остальных пациентов, независимо от возраста, целевое АД составляет менее 140/90 мм рт.ст.
^ Медикаментозная терапия АГ.
Определяющим критерием для назначения медикаментозной терапии является принадлежность к определённой группе риска, а не собственно степень повышения АД. У всех больных АГ необходимо добиваться постепенного снижения АД до целевых уровней. Количество назначаемых препаратов зависит от исходного АД и сопутствующих заболеваний. Например, при АГ 1 степени и отсутствии ССО достижение целевого АД возможно примерно у 50% больных при монотерапии. При АГ 2 и 3 степени и наличии осложнений, например СД и диабетической нефропатии, в большинстве случаев может потребоваться комбинация из 2 или 3 препаратов.
В настоящее время возможно использование 2 стратегий стартовой терапии АГ: монотерапии и низкодозовой комбинированной терапии (см. алгоритм лечения АГ). Каждая из этих стратегий имеет свои достоинства и недостатки.
Недостатки монотерапии:
^ Преимущества монотерапии:
Как было показано в исследовании НОТ, а затем подтверждено в Российской программе РОСА, агрессивная комбинированная терапия АГ, предполагающая назначение до четырех гипотензивных препаратов, позволяет нормализовать давление у более чем 90% гипертоников [Ю.Н.Беленков и рабочая группа исследования ЭПИГРАФ-2: Агеев Ф.Т., Бойцов С.А. и соавт. Эналаприл Плюс Индапамид в лечении АГ: оценка эффективности и безопасности Рациональной Фармакотерапии. Применение нефиксированной комбинации Эналаприла и Индапамида (Энзикс). Дизайн и основные результаты исследования ЭПИГРАФ-2 // Сердце.- 2005.- Том.4 - №4.- С.3-10.]. Пациенты с I и II степенью АГ составляют до 80% от всех пациентов с повышенным АД. У этой категории больных очень часто врачами применяется монотерапия, которая даже при АГ I степени эффективна примерно лишь у 50% больных. Результаты многоцентровых контролируемых исследований (в частности, протокола TOHMS) показали, что все рекомендованные гипотензивные препараты примерно одинаково снижают уровень АД и в сравнении с плацебо это снижение составляет около 11/6 мм рт.ст. Таким образом, у пациентов с систолическим АД, превышающим 150 мм рт.ст., рассчитывать на нормализацию АД в условиях монотерапии АГ невозможно. Согласно ряду российских исследований по лечению АГ в амбулаторных условиях (АРГУС, КВАДРИГА, ФЛАГ, ФАГОТ, РОСА, ЭКО, ЭПИГРАФ и др.), исходный уровень систолического давления даже у больных, готовых лечиться, колеблется в пределах 156-178 мм рт.ст., т.е. существенно повышен. Это, безусловно, свидетельствует о необходимости назначения не менее двух гипотензивных препаратов.
^
Алгоритм лечения артериальной гипертонии
Немедикаментозные методы 3-12 мес (изменение образа жизни) |
^ Ступенчатая схема лечения АГ
1. В случаях неосложненной АГ, если несмотря на немедикаментозные мероприятия АД сохраняется на уровне 140/90 мм рт. ст. и выше, а у больных с сахарным диабетом или с заболеванием почек, даже при несколько меньшем уровне АД, то следует, основываясь на данных рандомизированных контролируемых исследований, избрать начальную монотерапию диуретиками или бета-адреноблокаторами (снижение заболеваемости и смертности), но при условии, что к ним нет противопоказаний. Большинству больных следует назначать с самого начала низкую дозу препарата, а затем медленно ее титровать в зависимости от возраста больного, потребности и реакции на лекарство. Если в течение 1-2 месяцев АД не контролируется, то следует назначить следующую дозу препарата.
2. Если желаемый уровень АД не достигнут, то в случае:
а) отсутствия эффекта или возникновения причиняющих беспокойство побочных эффектов, следует заменить избранный ранее препарат на другой, но из другой группы антигипертензивных средств; б) неадекватной реакции, но при хорошей переносимости препарата следует добавить второй препарат из другой группы (диуретик, если он не был ранее назначен как первый препарат). В случае достижения удовлетворительного контролирования уровня АД с помощью комбинированной терапии двумя препаратами, можно затем попытаться отменить первый препарат.
3. При невозможности добиться желаемого уровня АД с помощью комбинации из двух препаратов, добавляют к этой комбинации препараты из других групп.
Необходимо использование препаратов длительного действия для достижения 24-часового эффекта при однократном приёме. Применение таких препаратов обеспечивает более мягкое и длительное гипотензивное действие с более интенсивной защитой органов-мишеней, а также значительно удобнее для пациентов, что повышает их приверженность лечению.
^ Таблица 5.
^ Класс препаратов | Установленные показания | Возможные показания | Противопока-зания | Возможные противопоказания |
Диуретики | Сердечная недостаточность, Пожилые пациенты, Изолированная систолическая АГ | Сахарный диабет, Остеопороз | Подагра | Дислипидемия 5 , Сексуально актив-ные мужчины, Сахарный диабет 5 , Почечная недостаточность 6 |
-Адрено-блокаторы | Стенокардия, Перенесенный инфаркт миокарда, Тахиаритмии | Сердечная недостаточность, Беременность, Сахарный диабет, Мигрень, Предоперационная АГ, Гипертиреоидизм | Бронхиальная астма, Обструктивные заболевания легких, Нарушение проводимости 3 | Дислипидемия, Спортсмены и физически активные пациенты, Заболевания периферических сосудов, Депрессия, Сердечная недостаточность |
Блокаторы кальциевых каналов | Стенокардия, Пожилые пациенты, Систолическая АГ 1 | Заболевания периферических артерий, Мигрень 2 , Тахиаритмии 2 , Инфаркт миокарда 2 , АГ, вызванная циклоспоринами, Сахарный диабет с протеинурией | Нарушение проводимости 4 | Сердечная недостаточность 2 |
ИАПФ | Сердечная недостаточность, Левожелудочковая дисфункция, Перенесенный инфаркт миокарда, Диабетическая нефропатия | Почечная недостаточность | | |
-Блокаторы | Доброкачественная гипертрофия предстательной железы | Нарушение толерантности к глюкозе | Ортостатическая артериальная гипотензия |
|
Антагонисты рецепторов ангиотензина II | Непереносимость (кашель) ингибиторов АПФ | Сердечная недостаточность | Беременность, Гиперкалиемия Двусторонний стеноз почечных артерий |
2 Недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов.
3 АВ-блокада II-III степени.
4 Верапамил и дилтиазем при АВ-блокаде II-III степени.
5 В высоких дозах
6 Калийсберегающие диуретики
Примечание. Любой из классов препаратов может быть использован на первом этапе лечения при отсутствии противопоказаний .
Оптимальной должна быть лекарственная форма антигипертензивного средства, способная обеспечить эффект в течение 24 ч при однократном приеме в течение суток, при этом конечный эффект (через 24 ч после приема препарата) должен составлять по крайней мере 50% пикового эффекта. Такие лекарства имеют преимущество перед короткодействующими: а) обеспечивают,лучшую приверженность больных к назначенному лечению; б) для ряда таких препаратов характерно, что при меньшем приеме таблеток ниже стоимость лечения; в) контроль АГ более постоянный и гладкий, а не перемежающийся; г) снижается риск внезапной смерти, сердечного приступа и инсульта из-за возможности предупреждения утреннего повышения АД после ночного сна.
Препараты пролонгированного действия, действующие в течение 24 ч, привлекательны для больных, так как многие больные часто неумышленно пропускают по крайней мере одну дозу препарата в течение каждой недели. Вместе с тем прием обычной лекарственной формы препарата 2 раза в сутки может обеспечить схожий контроль АГ по сравнению с приемом 1 раз в сутки пролонгированной лекарственной формы, но, возможно при меньшей стоимости лечения обычным препаратом. Важным моментом является использование оптимальных сочетаний препаратов для достижения максимального гипотензивного действия и минимизации побочных проявлений действия препаратов.
Таблица 6. Клинически значимые взаимодействия антигипертензивных препаратов.
Класс препаратов | Усиление эффективности | Ослабление эффективности | Влияние на другие препараты |
Диуретики | Диуретик с иной точкой приложения (например, фуросемид + гипотиазид) | ^ НПВС, Глюкокортикоиды | Повышение уровня лития, Калийсберегающие диуретики + ИАПФ: возможное усугубление гиперкалиемии |
-Адрено-блокаторы | ^ Для препаратов, метаболизирующихся в печени (циметидин, хинидин) | НПВС, Отмена клонидина, | ^ Пропранолол, индуцируя печеночные ферменты, повышает клиренс препара-тов с аналогичным метаболизмом, Усугубление и пролонгирование действия инсулина, ^ Нарушение проводимости при комбинированном применении с недигидропиридиновыми блокато-рами кальциевых каналов, Нельзя назначать одновременно с нейролептиками и транквилизаторами, ^ Усиление кокаининдуцированной стенокардии |
ИАПФ | Хлорпромазин, Клозапин | НПВС, Антациды
| Может повышаться уровень лития, Усиление гиперкалиемии калийсберегающих диуретиков
|
Блокаторы кальциевых каналов | ^ Грейпфрутовый сок, Циметидин, ранитидин (блокаторы кальциевых каналов, метаболизирующиеся в печени)
| Препараты, индуцирующие печеночные ферменты (рифампицин, фенобарбитал) | Дилтиазем и верапамил повышают уровень циклоспорина, ^ Недигидропиридины повышают уровень препаратов, метаболизирую-щихся с участием тех же ферментных систем печени (дигоксин, хинидин, сульфаниламиды, теофиллин), Верапамил вызывает снижение уровня лития |
-Блокаторы | ^ Празозин может повышать клиренс верапамила |
||
Центральные 2 -адренер-гические агонисты | ^ Трициклические антидепрессанты и фенотиазины, Ингибиторы МАО, Симпатомиметики и антагонисты фенотиазинов, Соли железа умень-шают всасывание метилдопы
| ^ Метилдопа способствует повышению уровня лития, Усиление эффекта отмены клонидина -адреноблокаторами, Клонидин потенцирует действие многих анестетиков
|
^ Основные группы препаратов
Диуретики являются одним из наиболее эффективных классов гипотензивных средств. Препараты отличают умеренная стоимость, хорошая переносимость и доказанное положительное прогностическое влияние на течение сердечно-сосудистых заболеваний. Большинство нежелательных эффектов (гипокалиемия, нарушение толерантности к глюкозе, дислипидемия, импотенция) возможно только при применении высоких доз диуретиков, в то время как выраженное влияние на АД оказывают и низкие дозы препаратов. В связи с этим оптимальной дозой для тиазидных и тиазидоподобных диуретиков является минимальная эффективная доза, соответствующая 25 мг гидрохлоротиазида или менее. Диуретики в очень низких дозах (например, 6,25 мг гидрохлоротиазида или 0,625 мг индапамида) повышают эффект других препаратов, не давая нежелательных метаболических эффектов. Рутинное лечение пациентов с АГ не предусматривает использование калийсберегающих и петлевых диуретиков. Однако через 3–4 нед после начала лечения желателен контроль содержания калия в сыворотке крови. Диуретики рекомендуют пожилым, лицам с изолированной систолической артериальной гипертензией, при наличии сопутствующей сердечной недостаточности. Препараты противопоказаны при подагре. Требуется уточнение целесообразности их применения при дислипидемии, а также у сексуально активных мужчин. Диуретики очень широко применяются в комбинациях с другими препаратами.
-Адреноблокаторы - эффективные, безопасные и относительно недорогие средства, рекомендуемые для преимущественного использования при наличии сопутствующих АГ стенокардии, перенесённого инфаркта миокарда, тахиаритмий. Сердечная недостаточность является противопоказанием к назначению -адреноблокаторов в стандартных дозах. Однако в настоящее время есть сведения о том, что в более низких начальных дозах они могут оказывать благоприятное влияние на течение этого состояния. Препараты противопоказаны при бронхиальной астме, обструктивных заболеваниях периферических сосудов, нарушениях сердечной проводимости. Требуется уточнение целесообразности применения -адреноблокаторов при дислипидемии, у спортсменов и физически активных лиц. -адреноблокаторы используют при монотерапии или в комбинации с диуретиками, блокаторами кальциевых каналов и -адреноблокаторами.
^ Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) - безопасные и эффективные препараты для снижения АД. Они особенно эффективно снижают летальность у больных с сердечной недостаточностью и предупреждают прогрессирование диабетической нефропатии у больных с инсулинзависимым сахарным диабетом, особенно при наличии протеинурии. Наиболее распространённый побочный эффект - сухой кашель. ИАПФ рекомендуют при наличии сердечной недостаточности, после перенесённого инфаркта миокарда, при диабетической нефропатии. Препараты противопоказаны при беременности, гиперкалиемии, двухстороннем стенозе почечных артерий. Препараты могут вызвать выраженное снижение АД при сердечной недостаточности, а также на фоне применения диуретиков. В этих случаях лечение следует начинать с низких доз и после кратковременной отмены диуретиков.
Цели и задачи антигипертензивной терапии
§ Цель лечения больных АГ: максимальное снижение риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Главным в достижении этой цели является снижение повышенного АД до целевых значений, коррекция всех модифицируемых факторов риска (курение, дислипидемия, гипергликемия, ожирение) и адекватное лечение сопутствующих заболеваний (сахарный диабет и т.д.).
§ Целевое АД в общей популяции больных АГ < 140/90 мм рт.ст.
§ При сочетании АГ с сахарным диабетом и/или нарушением функции почек (креатинин сыворотки > 1,5 мг/дл, протеинурия, СКФ <60 мл/мин) целевое АД < 130/80 мм рт.ст.
Алгоритм ведения больных с АГ в зависимости от категории риска
§ В группах высокого и очень высокого риска наряду с осуществлением немедикаментозной программы лечения, лекарственную терапию рекомендуется начинать немедленно.
§ В группах пациентов со средним риском допустимо наблюдение за больным с регулярным контроле АД и проведение немедикаментозной программы лечения в течение 3-6 месяцев до принятия решения о начале медикаментозной терапии. Антигиертензивные препараты назначают при устойчивом уровне АД > 140/90 мм рт.ст.
§ Ранняя, активная медикаментозная терапия показана пациентам с высоким нормальным АД (130-139/85-89 мм рт.ст.), у которых имеется сахарный диабет, почечная или сердечная недостаточность, а также перенесшим инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения.
Тактика начала антигипертензивной терапии
Возможны две стратегии начальной терапии АГ: монотерапия и комбинированная терапия (рис.4).
Рис. 4. Стратегия терапии АГ
Обоснование выбора антигипертензивного препарата для начала лечения артериальной гипертонии
В настоящее время для длительной терапии АГ рекомендованы семь классов антигипертензивных препаратов:
§ тиазидные и тиазидоподобные диуретики;
§ бета-адреноблокаторы;
§ антагонисты кальция;
§ ингибиторы АПФ;
§ блокаторы рецепторов к ангиотензину II;
§ агонисты имидазолиновых рецепторов;
§ альфа-адреноблокаторы.
Современные руководства выделяют основные показания для назначения антигипертензивных препаратов, основываясь на данных доказательной медицины (табл.1).
Таблица 1. Показания для назначения антигипертензивных препаратов
Класс препаратов | Клинические ситуации в пользу применения | Абсолютные противопоказания | Относительные противопоказания |
Тиазидные диуретики | ХСН ИСАГ АГ у пожилых | Подагра | Беременность Дислипидемия |
Петлевые диуретики | ХПН ХСН | ||
Антагонисты альдостерона | ХСН После перенесенного ИМ | Гиперкалиемия ХПН | |
Бета-блокаторы | Стенокардия После перенесенного ИМ ХСН (начиная с малых доз) Беременность Тахиаритмии | АВ блокада II-III ст. Бронхиальная астма | Атеросклероз периферических артерий НТГ ХОБЛ Спортсмены и физически активные лица |
Дигидропиридиновые антагонисты кальция | ИСАГ АГ у пожилых Стенокардия Атеросклероз сонных артерий Беременность | Тахиаритмии ХСН | |
Недигидропиридиновые антагонисты кальция | Стенокардия Атеросклероз сонных артерий Суправентрикулярная тахикардия | АВ блокада II-III с. ХСН | |
иАПФ | ХСН Дисфункция ЛЖ После перенесенного ИМ Нефропатии Протеинурия | ||
Блокаторы рецепторов к ангиотензину | Диабетическая нефропатия при СД 2 типа Диабетическая МАУ Протеинурия ГЛЖ Кашель, вызванный иАПФ | Беременность Гиперкалиемия Двусторонний стеноз почечных артерий | |
α1-адреноблокаторы | Доброкачественная гиперплазия простаты Дислипидемия | Ортостатическая гипотония | ХСН |
Агонисты имидазолиновых рецепторов | Метаболический синдром Сахарный диабет | Тяжелая ХСН АВ блокада II-III ст. |
ГЛАВА 3. ГИПОТЕНЗИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Диуретики.
Диуретики – это препараты, прямое действие которых на почки приводит к угнетению реабсорбции натрия и воды и, следовательно, к увеличению объема экскретируемой жидкости.
В соответствии с последними рекомендациями Объединенного национального комитета по борьбе с АГ США (ОНК VII, 2003) и дополнениями к рекомендациям Всемирной организации здравоохранения и Международного общества по АГ (ВОЗ/МОАГ, 2003) диуретики как исходную терапию АГ следует назначать всем больным АГ, за исключением тех, кто имеет противопоказания.
Классификация диуретиков
Диуретические препараты можно классифицировать по-разному:
1) по химической структуре,
2) по механизму диуретического действия,
3) по локализации действия в нефроне.
По механизму действия выделяют следующие группы диуретиков:
§ ингибиторы карбоангидразы;
§ осмотические диуретики;
§ усиливающие выделение из организма преимущественно Na + , К + , Сl - (петлевые диуретики);
§ усиливающие выделение из организма Na + , Сl - (тиазиды и тиазидоподобные диуретики);
§ антагонисты минералокортикоидных рецепторов;
§ ингибиторы почечных эпителиальных натриевых каналов (непрямые антагонисты альдостерона, калийсберегающие диуретики).
Наиболее часто диуретики разделяют на три группы в зависимости от места приложения их действия в нефроне, от которого зависит выраженность натрийуретического эффекта, выражаемого в процентах экскретируемого натрия от общего количества натрия, профильтровавшегося в почечных клубочках.
§ Сильнодействующие диуретики (т. е. вызывающие экскрецию более 15–20% профильтровавшегося натрия):
Органические соединения ртути (в настоящее время не применяются в клинической практике);
Производные сульфамонлантраниловой кислоты (фуросемид, буметанид, пиретанид, торасемид и др.);
Производные феноксиуксусной кислоты (этакриновая кислота, индакринон и др.).
§ Диуретики с умеренно выраженным натрийуретическим действием (т.е. вызывающие экскрецию 5–10% профильтровавшегося натрия):
Производные бензотиадиазина (тиазиды и гидротиазиды) - хлортиазид, гидрохлортиазид, бендрофлюметиазид, политиазид, циклотиазид и др.;
Сходные по механизму канальцевого действия с тиазидными диуретиками гетероциклические соединения - хлорталидон, метолазон, клопамид, индапамид, ксипамид и др.
§ Слабодействующие диуретики (т. е. вызывающие экскрецию менее 5% профильтровавшегося натрия):
Калийсберегающие диуретики – амилорид, триамтерен, спиронолактон;
Ингибиторы карбоангидразы – ацетазоламид и др. (при лечении артериальной гипертензии не используются);
Осмотические диуретики - маннитол, мочевина, глицерин и др. (при лечении артериальной гипертензии не используются).
Применяемые при лечении АГ тиазидные, петлевые и калийсберегающие диуретики различают по месту приложения действия на уровне почечных канальцев.
§ Тиазидные и тиазидоподобные диуретики подавляют реабсорбцию ионов натрия на уровне той части толстого сегмента восходящего колена петли Генле, которая расположена в корковом слое почек, а также в начальной части дистальных канальцев.
§ Петлевые диуретики влияют на реабсорбцию ионов натрия в той части толстого сегмента восходящего колена петли Генле, которая расположена в мозговом слое почек. В этом отделе канальцы непроницаемы для воды, но происходит активный транспорт хлора в клетки канальцев, что сопровождается значительной реабсорбцией натрия. Именно блокада транспорта хлора приводит к увеличению натрийуреза и диуреза.
§ Калийсберегающие диуретики блокируют обмен ионов натрия на ионы калия на уровне дистальных извитых канальцев и собирательных трубочек. Это приводит к задержке калия и подавлению реабсорбции ионов натрия.
Локализация действия диуретиков представлена на рисунке 5.
|
|
|
|
транспорт
Рис. 5. Локализация действия диуретиков.
Примечание: 1 – ингибиторы карбоангидразы; 2 – осмотические диуретики; 3 – петлевые диуретики; 4 – тиазидные и тиазидоподобные диуретики; 5 – калийсберегающие диуретики.
Влияние диуретиков на почечную гемодинамику и экскрецию основных ионов приведено в таблице 2.
Таблица 2. Влияние диуретиков на почечную гемодинамику и экскрецию основных ионов
Диуретики | КФ | ПК | Экскреция ионов | |||||
Na + | K + | Ca ++ | Mg ++ | Cl - | HCO3 - | |||
Ингибиторы карбоангидразы | ↓ | # | # | # | ||||
Осмотические | ||||||||
Петлевые | ||||||||
Тиазиды и тиазидоподобные | # | # | ↓ | |||||
Непрямые антагонисты альдостерона | # | # | ↓ | ↓ | ↓ | # | ||
Прямые антагонисты альдостерона | # | # | ↓ | # | ↓ | # |
Примечание: - увеличение; ↓ - уменьшение; # - отсутствие влияния.
Фармакокинетика диуретиков
Фармакокинетические параметры диуретиков представлены в таблице 3.
Таблица 3. Фармакокинетические параметры диуретиков
Препараты | Доза, мг/сут | БД, % | Длительность элиминации | Пути элиминации |
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики | ||||
Гидрохлортиазид | 12,5-50 | 60-80 | 6-18 | почки |
Хлортиазид | 250-500 | 6-12 | почки | |
Индапамид | 1,5-2,5 | 12-24 | почки + печень | |
Ксипамид | 10-40 | 12-24 | почки + печень | |
Метолазон | 2,5-5 | 50-60 | 12-24 | почки + печень |
Хлорталидон | 12,5-50 | 24-72 | почки + печень | |
Петлевые диуретики | ||||
Буметанид | 0,5-4 | 60-90 | 2-5 | почки + печень |
Торасемид | 2,5-10 | 80-90 | 6-8 | почки + печень |
Фуросемид | 20-240 | 10-90 | 2-4 | почки |
Калийсберегающие диуретики | ||||
Амилорид | 5-10 | 6-24 | почки | |
Триамтерен | 50-150 | 8-12 | почки + печень | |
Спиронолактон | 25-100 | 3-5 дней | печень |
Примечание: БД – биодоступность.
ТД хорошо всасываются в ЖКТ, поэтому назначаются во время или после еды, однократно утром или 2-ух кратно в первой половине дня. При лечении рекомендуется диета богатая калием и с пониженным содержанием поваренной соли.Петлевые диуретики являются сильными мочегонными препаратами, вызывают быстрый, непродолжительный эффект. Их гипотензивный эффект выражен значительно меньше чем у тиазидовых препаратов, увеличение дозы сопровождается обезвоживанием. Назначаются утром натощак.
Механизм гипотензивного действия тиазидных диуретиков (ТД)
Действие ТД по отношению к АД делится на 3 фазы: острую, подострую и хроническую. Острая фаза длится 3-4 недели, и снижение АД при этом наступает за счет увеличения натрийуреза, уменьшения объема внеклеточной жидкости и ОЦК и связанного с этим уменьшения СВ. При приеме с пищей большого количества натрия эффективность лечения ТД может быть низкой или совсем отсутствовать.
В дальнейшем в течение 2-3 недель (подострая фаза) вслед за уменьшением СВ отмечается увеличение активности РАС и САС. Эта нейрогуморальная активация вызывает компенсаторное увеличение ОЦК, который остается все же несколько сниженным.
В хронической фазе приема ТД отмечается снижение ОПСС. Этот процесс связан с изменением активации ионных каналов ГМК и снижением сосудистого тонуса.
Особенноститиазидных диуретиков
1) Умеренный натрийуретический (и диуретический) эффект и более продолжительное действие, чем у петлевых диуретиков.
2) Наибольший диуретический и гипотензивный эффект достигается при назначении сравнительно низких доз ТД (12,5 – 25 мг гидрохлортиазида в сутки или эквивалентные дозы других тиазидных диуретиков). При дальнейшем увеличении дозы увеличения антигипертензивного эффекта не происходит.
3) Снижение эффекта у больных с почечной недостаточностью (уровень креатинина в сыворотке выше 2,0 мг/дл; скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин).
4) Уменьшение экскреции ионов кальция с мочой (кальцийсберегающее действие).
Ряд диуретических препаратов, отличных по химической структуре от ТД, обладают сходными с ними фармакологическими свойствами, что дает основание называть их тиазидоподобными диуретиками. Особое место в группе тиазидоподобных диуретиков занимает индапамид. Индапамид отличается от других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков тем, что наряду с диуретическим эффектом он оказывает прямое сосудорасширяющее действие на системные и почечные артерии. Периферическая вазодилатация связана со способностью препарата тормозить вход ионов кальция в ГМК и стимулировать синтез простациклина. Известно, что индапамид способен вызывать реверсию ГЛЖ. Частота побочных эффектов при лечении индапамидом ниже, чем при применении других тиазидных диуретиков.
Близки к индапамиду еще два препарата - ксипамид и метолазон. Эти препараты оказывают значительное натрий- и диуретическое действие даже у больных с выраженной почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин).
Особенности петлевых диуретиков (ПД)
1) Выраженный, но кратковременный диуретический эффект.
В период действия ПД экскреция ионов натрия с мочой значительно возрастает, однако после прекращения диуретического эффекта препаратов скорость экскреции ионов натрия уменьшается до уровня ниже исходного. Это явление получило название “феномен рикошета” (или отдачи). Предполагают, что в основе “феномена рикошета” лежит резкая активация РАС и, возможно, других антинатрийуретических нейрогуморальных систем в ответ на массивный диурез, вызываемый ПД. Существование “феномена рикошета” объясняет, почему при приеме 1 раз в сутки петлевые диуретики могут не оказывать существенного влияния на суточную экскрецию ионов натрия. Чтобы добиться выведения ионов натрия из организма и добиться гипотензивного эффекта, короткодействующие ПД (фуросемид и буметанид) приходится назначать 2 раза в сутки. ПД длительного действия (торасемид) не дают эффекта рикошета и потому более эффективны при лечении АГ.
2) Диуретический эффект значительно усиливается по мере повышения дозы.
3) Сохранение эффективности при низкой скорости клубочковой фильтрации, что позволяет использовать ПД для лечения АГ у больных с почечной недостаточностью.
4) Увеличение экскреции ионов кальция с мочой.
5) Большая выраженность нежелательных лекарственных реакций.
Особенности калийсберегающих диуретиков (КД)
1) КД предотвращают потерю калия с мочой, действуя на уровне дистальных извитых канальцев и собирательных трубочек в качестве либо конкурентного антагониста альдостерона (спиронолактон), либо прямых ингибиторов секреции ионов калия (амилорид, триамтерен).
2) Назначаются в комбинации с тиазидными или петлевыми диуретиками в качестве калийсберегающих препаратов.
3) В качестве монотерапии спиронолактон используется при лечении “идиопатического гиперальдостеронизма”, когда гиперсекреция альдостерона обусловлена двусторонней гиперплазией коркового слоя надпочечников.
4) Нежелательные лекарственные реакции включают: гиперкалиемию, гинекомастию и импотенцию у мужчин, нарушения менструального цикла и гирсутизм у женщин.
Побочные эффекты диуретиков
1. Электролитные нарушения:
§ гипокалиемия, которая может явиться причиной желудочковых аритмий;
§ гипомагниемия.
2. Метаболические влияния:
§ нарушение толерантности к углеводам,
§ повышение в крови уровня ТГ, ХС ЛПНП,
§ гиперурикемия.
3. Сексуальная дисфункция:
§ импотенция.
4. Влияние на кровь:
§ тромбоцитопения,
§ лейкопения.
5. Ототоксичность (петлевые диуретики).
Противопоказания к назначению диуретиков
§ подагра,
§ гипокалиемия.
Взаимодействия
Лекарственные взаимодействия с участием БАБ представлены в табл. 4.
Таблица 4. Лекарственные взаимодействия с участием диуретиков
Фотографии Антона Дергачева (кроме первой), комментарий Владимира Дергачева Идеальная супружеская пара на лебедях, которая вот-вот поцелуются. Фонтан «Супружеская или Брачная карусель» создан по мотивам немецкого средневекового поэта и композитора Ганс
Логопедическое обследование детей с церебральным параличом Логопедическое обследование детей, страдающих церебральным параличом, строится на общем системном подходе, который опирается на представление о речи как о сложной функциональной системе, структ
Александр Гущин За вкус не ручаюсь, а горячо будет:) Содержание Яркая, красивая ягода вишня содержит в себе огромное количество полезных микроэлементов и витаминов. Ее универсальность в кулинарии позволяет приготовить массу хороших, вкусных, уникаль
Ни одна кастрюля в мире не сварит пшенную кашу на молоке так вкусно, как это сделает мультиварка. И ни одна плита не справится с ее приготовлением так быстро, как мультиварка-скороварка. Простой и здоровый завтрак – сладкая пшенная каша на молоке, сдобрен
Название: Рыцарь пентаклей, Рыцарь денариев, Рыцарь монет, Воин монет, Рыцарь бубен, Путешественник, Завоеватель Дел, Всадник, Кавалер, Полезный человек, Повелитель Земель Диких и Плодородных. Значение по Папюсу: Выгода, Прибыль, Польза, Интерес. Важное
Томный август у многих Тельцов станет благоприятным временем для развития личных отношений. В этот период у представителей данного знака Зодиака возникает возможность использовать на полную катушку свое природное обаяние для успеха в сердечных делах. Чтоб