Статистика последних лет показывает, что частота случаев сепсиса и его осложнений не снижается, несмотря на внедрение современных методов хирургического и консервативного лечения и использование новейших антибактериальных средств.

Анализ заболеваемости сепсисом в крупных центрах США показал, что частота развития тяжелого сепсиса составляет 3 случая на 1000 населения или 2,26 случая на 100 госпитализаций. 51,1 % пациентов были госпитализированы в отделение интенсивной терапии .

Национальный центр статистики здравоохранения США опубликовал большой ретроспективный анализ, согласно которому в 500 негосударственных стационарах было зарегистрировано 10 млн случаев сепсиса в течение 22-летнего периода наблюдения. Сепсис составлял 1,3 % всех причин стационарного лечения. Заболеваемость сепсисом увеличилась в 3 раза за период с 1979 по 2000 г. — с 83 до 240 случаев на 100 000 населения в год .

Следует отметить, что с 90-х годов прошлого столетия отмечается тенденция к возрастанию доли грамотрицательных микроорганизмов как наиболее частой причины сепсиса .

Ранее считалось, что сепсис является проблемой преимущественно хирургических стационаров. Но распространение внутрибольничных инфекций, применение инвазивных методов исследования и мониторирования состояния больного, увеличение числа пациентов с иммунодефицитными состояниями, широкое применение цитостатиков и иммуносупрессоров, увеличение числа микст-патологий привели к возрастанию частоты возникновения сепсиса у пациентов отделений нехирургического профиля .

Существующие современные теории развития септического процесса не позволяют раскрыть все разнообразие природы и механизмов развития данного процесса. В то же время они дополняют наше понимание этого сложного клинико-патогенетического процесса.

Традиционным подходом к проблеме сепсиса с точки зрения инфектологии являются данные, представленные В.Г. Бочорошвили. Под сепсисом понимают нозологически самостоятельное инфекционное заболевание, характеризующееся многообразием этиологических агентов, проявляющееся бактериемией и злокачественным (ацикличным) течением вследствие иммуносупрессии . Ациклический характер течения заболевания является одним из определяющих факторов, т.к. большинство «классических» инфекционных болезней (брюшной тиф, бруцеллез, лептоспироз, сыпной тиф и другие) протекают с бактериемией, но не являются сепсисом и обладают циклическим течением с последующим выздоровлением.

По мнению А.В. Цинзерлинга, сепсису свойственны общие и частные характерные клинические и клинико-анатомические признаки , т.е. наличие бактериемии, септицемии, септикопиемии, входных ворот и генерализации инфекции.

Центральным аспектом в теории сепсиса всегда было взаимодействие микро- и макроорганизма. Поэтому для сепсиса характерна разнообразная гамма микробиологических факторов, которые в большинстве случаев являются представителями факультативной флоры открытых полостей организма человека. В то же время бактериемия при сепсисе не отличается от таковой при «классических» инфекционных заболеваниях. Не установлено, что возбудители сепсиса обладают особыми вирулентными свойствами. Преимущественно они являются представителями факультативной флоры организма человека, поэтому не обладают выраженной иммуногенностью. Это объясняет ацикличность и фатальность клинического течения сепсиса.

C 1992 года сепсис стали рассматривать в тесной связи с синдромом системного воспалительного ответа (ССВО) — неспецифической реакцией иммунной системы на инфекционный возбудитель или повреждение (Bone R.C., 1992). Таким образом, ССВО — патологическое состояние, обусловленное одной из форм хирургической инфекции и/или повреждением ткани неинфекционной природы (травма, панкреатит, ожог, ишемия или аутоиммунные повреждения тканей и др.). Данное понятие предложено Американским колледжем пульмонологов и Обществом специалистов критической медицины (ACCP/SCCM), что привело к существенному пересмотру концепции патогенеза, клиники, лечения и профилактики сепсиса и его осложнений. ССВО характеризуется наличием более одного из четырех следующих основных клинических признаков, характерных для воспаления: гипертермии, тахикардии, тахипноэ, изменений гемограммы (лейкоцитоз/лейкопения) .

Вышеперечисленные клинические признаки могут встречаться при сепсисе, но при этом обязательным является наличие инфекционного очага в тканях или органах.

Таким образом, современная классификация сепсиса основана на диагностических критериях, предложенных на согласительной конференции ACCP/SCCM.

Локальное воспаление, сепсис, тяжелый сепсис и полиорганная недостаточность — звенья одной цепи в реакции организма на воспаление и, как следствие, генерализации микробной инфекции. Тяжелый сепсис и септический шок составляют существенную часть синдрома системной воспалительной реакции организма на инфекционный агент, а результатом прогрессирования системного воспаления является развитие нарушения функций систем и органов .

Современная концепция сепсиса, основанная на ССВО, не является абсолютной и подвергается критике со стороны многих отечественных и западных ученых. Продолжающаяся полемика в отношении клинического определения ССВО и его связи с инфекционным процессом и специфичности для сепсиса по-прежнему поднимает вопрос о бактериологической диагностике, которая во многих случаях является решающим фактором в подтверждении инфекционной природы патологического процесса.

Бактериемия является одним из важных, но не обязательных проявлений сепсиса, так как возможна периодичность в ее проявлении, особенно в случаях длительного течения заболевания. Отсутствие подтвержденной бактериемии не должно влиять на постановку диагноза при наличии обозначенных выше клинических критериев сепсиса, что является важным для лечащего врача при принятии решения об объеме проводимой терапии. Даже при самом скрупулезном соблюдении техники забора крови и использовании современных микробиологических технологий для диагностики у больных с самым тяжелым течением сепсиса частота положительных результатов, как правило, не превышает 40-45 % .

Обнаружение микроорганизмов в кровотоке без клинико-лабораторных подтверждений ССВО следует расценивать как транзиторную бактериемию, что может иметь место при сальмонеллезе, иерсиниозе и ряде других кишечных инфекций. Высокая и продолжительная бактериемия, признаки генерализации инфекционного процесса имеют весомое клиническое значение при постановке диагноза «сепсис».

Обнаружение возбудителя является важным аргументом в пользу диагностики сепсиса по причине:

— доказательства механизма развития сепсиса (например, катетер-ассоциированная инфекция, уросепсис, гинекологический сепсис);

— подтверждения диагноза и определения этиологии инфекционного процесса;

— обоснования выбора схемы антибиотикотерапии;

— оценки эффективности терапии.

Положительный результат посева крови на стерильность является диагностически наиболее информативным методом исследования. Посевы крови следует проводить не менее 2 раз в сутки (в течение 3-5 дней), как можно раньше после начала подъема температуры либо за 1 час до введения антибиотиков. Для повышения вероятности выделения возбудителя можно произвести последовательно 2-4 посева с интервалом в 20 минут. Антибактериальная терапия резко снижает возможность выделения возбудителя, но не исключает положительный результат посева крови на стерильность .

Роль полимеразной цепной реакции в диагностике бактериемии и интерпретация полученных результатов остается неясной для практического применения.

Отрицательные результаты посевов крови не служат основанием для исключения сепсиса. В таких случаях необходимо осуществлять забор материала для микробиологического исследования из предполагаемого очага инфекции (спинномозговая жидкость, моча, посев мокроты, отделяемое из раны и т.д.). При поиске очага инфекции необходимо помнить о возможной транслокации условно-патогенной микрофлоры из кишечника на фоне снижения местной резистентности в стенке кишечника — нарушения кровоснабжения, хронического воспаления в сочетании с общей иммуносупрессией .

При постановке диагноза «сепсис» необходимо учитывать следующие признаки, свидетельствующие о генерализации инфекции:

— обнаружение лейкоцитов в жидких средах организма, которые в норме стерильны (плевральная, спинномозговая жидкость и др.);

— перфорация полого органа;

— рентгенографические признаки пневмонии, наличие гнойной мокроты;

— клинические синдромы, при которых высока вероятность инфекционного процесса;

— лихорадка с проявлением тяжелой интоксикации, возможно бактериальной природы;

— гепатоспленомегалия;

— наличие регионального лимфаденита в месте возможных входных ворот инфекции;

— полиорганность поражения (пневмония, менингит, пиелонефрит);

— высыпания на коже (полиморфная сыпь, частое сочетание воспалительных и геморрагических элементов);

— признаки ДВС-синдрома и др.

Терапия сепсиса направлена на устранение очага инфекции, поддержание гемодинамики и дыхания, коррекцию нарушений гомеостаза. Лечение сепсиса — сложная задача, требующая мультидисциплинарного подхода, который включает хирургическую санацию очага инфекции, назначение адекватного этиологии антибактериального лечения и применение методов интенсивной терапии и профилактики осложнений.

Учитывая тот факт, что начало развития сепсиса связано с размножением и циркуляцией микроорганизмов, а этиологическое подтверждение требует определенного времени, перед лечащим врачом возникает вопрос выбора адекватного антибактериального препарата (АБП) для эмпирической терапии и критериев оценки эффективности терапии.

По данным ретроспективных исследований, раннее назначение эффективной антибактериальной терапии коррелировало с уменьшением летальности при лечении неосложненного сепсиса . Поэтому важным моментом в выборе АБП для эмпирической терапии сепсиса является:

— предполагаемая этиология процесса;

— спектр действия препарата;

— способ и характеристики дозирования;

— профиль безопасности.

Предположить характер микрофлоры, вызвавшей ССВО, можно на основании локализации первичного очага инфекции (табл. 2).

Таким образом, еще до получения результатов бактериологического посева, ориентируясь на предполагаемый очаг бактериальной инфекции, можно выбрать эффективную схему эмпирической антибиотикотерапии. Рекомендуется проводить в каждой клинике микробиологический мониторинг высеваемой микрофлоры, что позволяет составить «микробиологический паспорт стационара». Это необходимо учитывать при назначении АБП.

Следует принимать во внимание локальные эпидемиологические данные о структуре возбудителей и их чувствительности к АБП, что может быть основой для создания локальных протоколов эмпирической антибиотикотерапии .

При эмпирической терапии сепсиса наиболее часто используется комбинация двух АБП. Аргументами в пользу назначения комбинированной терапии являются:

— невозможность дифференцировать грамположительную или грамотрицательную этиологию инфекции по клинической картине;

— высокая вероятность полимикробной этиологии сепсиса;

— риск развития резистентности к одному из антибиотиков .

При сохраняющейся клинической эффективности антибактериальную терапию продолжают проводить стартовыми препаратами, назначенными эмпирически. При отсутствии клинического эффекта в течение 48-72 ч АБП необходимо заменить с учетом результатов микробиологического исследования или, если таких не имеется, на препараты, перекрывающие пробелы в активности стартовых антибиотиков, принимая во внимание возможную резистентность возбудителей .

При сепсисе АБП необходимо вводить только внутривенно, подбирая максимальные дозы и режимы дозирования по уровню клиренса креатинина. Ограничением к применению препаратов для приема внутрь и внутримышечного введения является возможное нарушение абсорбции в ЖКТ и нарушение микроциркуляции и лимфотока в мышцах. Длительность антибактериальной терапии определяется индивидуально.

Перед терапией АБП стоят следующие задачи:

— добиться устойчивого регресса воспалительных изменений в первичном инфекционном очаге;

— доказать исчезновение бактериемии и отсутствие новых инфекционных очагов;

— купировать реакцию системного воспаления.

Но даже при очень быстром улучшении самочувствия и получении необходимой позитивной клинико-лабораторной динамики (не менее 3-5 дней нормальной температуры) стандартная длительность терапии должна составлять не менее 10-14 дней при учете восстановления лабораторных показателей. Более длительная антибактериальная терапия требуется при стафилококковом сепсисе с бактериемией (особенно вызванном штаммами MRSA) и локализации септического очага в костях, эндокарде и легких .

Применение цефалоспоринов III поколения, комбинированных с ингибиторами бета-лактамаз, является обоснованным при лечении сепсиса.

Высокоэффективной является комбинация цефоперазона и сульбактама — Цефосульбин. Цефоперазон активен в отношении аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов (табл. 3). Сульбактам — необратимый ингибитор бета-лактамаз, которые выделяются микроорганизмами, устойчивыми к бета-лактамным антибиотикам. Он предупреждает деструкцию пенициллинов и цефалоспоринов бета-лактамазами. Кроме того, сульбактам связывается с пенициллинсвязывающими белками, проявляет синергизм при одновременном применении с пенициллинами и цефалоспоринами.

Таким образом, комбинация сульбактама и цефоперазона позволяет достичь синергидного антимикробного действия в отношении к чувствительным к цефоперазону микроорганизмам, что снижает минимальную подавляющую концентрацию в 4 раза для данных бактерий и увеличивает эффективность терапии.

Данные ряда исследований показывают, что 80-90 % штаммов микроорганизмов, выделенных от больных с сепсисом, обладают чувствительностью к цефоперазону/сульбактаму (Цефосульбин), в том числе штаммы A . baumannii и P . aeruginosa . Применение цефоперазона/сульбактама (Цефосульбин) по клинической эффективности не уступает карбапенемам и может быть альтернативой часто применяемой комбинации цефалоспоринов ІІІ поколения и аминогликозидов .

Была показана высокая клиническая и микробиологическая эффективность при лечении сепсиса (до 95 %), обусловленного мультирезистентными штаммами грам-отрицательных и грамположительных микроорганизмов .

Таким образом, диапазон антибактериальной активности цефоперазона/сульбактама (Цефосульбин) в отношении анаэробных возбудителей позволяет рекомендовать данный препарат при лечении абдоминального, хирургического и гинекологического сепсиса.

Клиническая эффективность при лечении инфекционных осложнений с использованием цефоперазона/сульбактама (Цефосульбин) показана на группе пациентов с ожогами и онкологической патологией .

Раннее назначение эффективной этиотропной терапии является важным фактором в лечении сепсиса и часто решает судьбу пациента. Во многих случаях лечащий врач не имеет резерва времени для подбора АБП, что обусловлено тяжестью клинического течения сепсиса, поэтому необходимо наиболее эффективное антибактериальное средство с максимально широким спектром антибактериального действия. Учитывая широкий спектр антимикробного действия, возможность внутривенного применения, хорошую фармакокинетику и фармакодинамику цефоперазона/сульбактама (Цефосульбин), данный комбинированный антибактериальный препарат можно рекомендовать в качестве первой линии эмпирической терапии для лечения сепсиса .

Таким образом, принимая во внимание высокую клиническую эффективность, показанную в ряде клинических исследований, хорошую фармакобезопасность, цефоперазон/сульбактам (Цефосульбин) может являться препаратом выбора при лечении сепсиса до получения бактериологического подтверждения.

Российская Ассоциация Специалистов по Хирургической Инфекции
АЛГОРИТМ АНТИМИКРОБНОЙ ТЕРАПИИ СЕПСИСА

Проект подготовлен рабочей группой: С.В. Яковлев, С.В. Сидоренко,

В.Б. Белобородов
КАЛУГА, июнь 2004

Алгоритм антимикробной терапии сепсиса

Антимикробные средства являются важнейшим компонентом комплексной терапии сепсиса. В последние годы были получены убедительные данные, что ранняя, адекватная эмпирическая антибактериальная терапия сепсиса приводит к снижению летальности и частоты осложнений (категория доказательности С). Серия ретроспективных исследований позволяет также заключить, что адекватная антибактериальная терапия снижает летальность при сепсисе , вызванном грамотрицательными микроорганизмами (категория доказательности С), грамположительными микроорганизмами (категория доказательности D) и грибами (категория доказательности С).

Учитывая данные об улучшении исходов заболевания при ранней адекватной антибактериальной терапии, антибиотики при сепсисе должны назначаться неотложно после уточнения нозологического диагноза и до получения результатов бактериологического исследования (эмпирическая терапия). После получения результатов бактериологического исследования режим антибактериальной терапии может быть скорректирован с учетом выделенной микрофлоры и ее антибиотикочувствительности.

Этиологическая диагностика сепсиса

Микробиологическая диагностика сепсиса является определяющей в выборе адекватных режимов антибактериальной терапии. Результаты этиотропной терапии сепсиса значительно лучше, нежели эмпирической, то есть когда выбор антибиотика осуществляется при неустановленном возбудителе. Следовательно, адекватной микробиологической диагностике сепсиса следует уделять не меньше внимания, чем вопросам выбора режима терапии.

При соблюдении строгих требований к правильному забору материала и использовании современных микробиологических методик положительная гемокультура при сепсисе наблюдается более чем в 50% случаев. Выделение микроорганизма из крови (в норме стерильной жидкости) обычно достаточно для постановки этиологического диагноза. При выделении типичных патогенов, таких как Staphylococcus aureus , Klebsiella pneumoniae , Pseudomonas aeruginosa , грибы, для постановки диагноза достаточно одной положительной гемокультуры. Однако, при выделении микроорганизмов, которые являются кожными сапрофитами и могут контаминировать образец (Staphylococcus epidermidis ) другие коагулазонегативные стафилококки, дифтероиды), для подтверждения истинной бактериемии требуется две положительные гемокультуры. Современные автоматические методы исследования гемокультуры (например, Bactec/Alert system) позволяют зафиксировать рост микроорганизмов в течение 6-8 часов инкубации (до 24 часов), что позволяет еще через 24-48 часов получить точную идентификацию возбудителя.

Для проведения адекватной микробиологической диагностики сепсиса следует строго соблюдать следующие правила:

1. 
   Кровь для исследования необходимо забирать до назначения антибиотиков. Если больной уже получает антибактериальную терапию, то, по возможности, антибиотики следует отменить как минимум на 24 часа, после чего осуществить забор крови. При невозможности отмены антибиотиков, кровь следует забирать непосредственно перед очередным введением препарата.
2. 
   Необходимым минимумом забора является две пробы, взятые из разных рук с интервалом 30 минут. Оптимальным является забор трех проб крови , что существенно повышает выявление возбудителя. В исследованиях было показано, что большее количество проб не имеет преимуществ перед трехкратным забором в плане частоты выявления возбудителей. Забор крови на высоте лихорадки не повышает чувствительности метода (категория доказательности С).

3. Кровь для исследования необходимо забирать из периферической вены. Не показано преимуществ забора крови из артерии {категория доказательности С). Не допускается забор крови из катетера! Исключением являются случаи подозрения на катетер-ассоциированный сепсис. Для этого следует провести количественное бактериологическое исследование крови, полученной из интактной периферической вены и через подозрительный катетер. Если из обоих образцов выделяется один и тот же микроорганизм, а количественное соотношение обсемененности образцов из катетера и вены равно или более 5, то катетер, по всей видимости, является источником сепсиса. Чувствительность данного метода диагностики составляет более 80%, а специфичность достигает 100%.

4. Более оптимальным является использование стандартных коммерческих флаконов с готовыми питательными средами , а не флаконы с питательными средами, закрытые ватно-марлевыми флаконами, приготовленными в лаборатории. Во-первых, среды лабораторного приготовления недостаточно стандартизованы и частота выделения микроорганизмов из крови при их использовании существенно ниже. Во вторых, при открывании крышки флакона и внесении образца крови из шприца существует опасность контаминации питательной среды микрофлорой воздуха. Кроме того, в коммерческих флаконах создается отрицательное давление, что обеспечивает поступление строго определенного количества крови без контакта с окружающей средой (при использовании переходной системы с иглами на противоположных концах катетера).

5. Забор крови из периферической вены следует проводить с тщательным соблюдением асептики. Кожу в месте венепункции обрабатывают раствором йода или повидон-йода концентрическими движениями от центра к периферии в течение минимум 1 минуты. Непосредственно перед забором кожу обрабатывают 70% спиртом. При проведении венепункции используют стерильные перчатки. Крышку флакона со средой обрабатывают спиртом. Для каждой пробы забирают 10 мл крови.

Тщательная обработка кожи, крышки флакона и использование коммерческих систем для забора крови с переходником позволяет снизить степень контаминации образцов до 3% и менее .

Обоснование режимов эмпирической антимикробной терапии сепсиса

• 
  Спектр предполагаемых возбудителей в зависимости от локализации первичного очага (табл. 1);
• 
  Уровень резистентности нозокомиальных возбудителей по данным микробиологического мониторинга 1 ;
• 
  Условия возникновения сепсиса - внебольничный или нозокомиальный;
• 
  Тяжесть инфекции, оцененная по наличию полиорганной недостаточности или APACHE II.

К сожалению, при эмпирическом подходе мы вынуждены рекомендовать уже на первом этапе терапии антибиотики с достаточно широким спектром активности, иногда в комбинации, учитывая обширный перечень потенциальных возбудителей с различной чувствительностью. При локализации первичного очага в брюшной полости и ротоглотке следует также подразумевать участие в инфекционном процессе анаэробных микроорганизмов. Более определенное суждение об этиологии сепсиса возможно в случаях бактериемии после спленэктомии и катетер-ассоциированной бактериемии.

Возбудителями сепсиса могут быть бактерии и грибы, причем на долю первых приходится >95% случаев. В настоящее время в большинстве многопрофильных медицинских учреждений частота грамположительного и грамотрицательного сепсиса приблизительно одинакова. Существует определенная взаимосвязь между локализацией очага инфекции и характером микрофлоры , запускающей инфекционно-воспалительный процесс (табл.1). Немаловажное значение, определяющее этиологию сепсиса, имеет факт участия в септическом процессе кишечника. Нарушение микроциркуляции ведет к патологической проницаемости слизистой оболочки, что сопровождается транслокацией бактерий и их эндотоксинов в портальную систему, а затем - в систему общей циркуляции.

Увеличение продолжительности жизни лиц, перенесших критические состояния, популярность схем комбинированной антибиотикотерапии и новые препараты широкого спектра обусловили появление в последние годы прежде редко встречавшихся микроорганизмов, таких как Enterococcus faecium , Stenotrophomonas maltophilia , Flavobacterium spp . В отделениях трансплантологии и онкологии не является исключением сепсис , вызванный грибами (обычно Candida spp .)
Таблица 1

Предположительная этиология сепсиса в зависимости от локализации первичного очага

Локализация первичного очага	Наиболее вероятные возбудители
	Streptococcus pneumoniae
развившаяся вне ОРИТ)	Enterohacteriaceae (Klebsiella spp., E.coli)
	Staphylococcus aureus
Легкие (нозокомиальная пневмония,	Pseudomonas aeruginosa
развившаяся в ОРИТ)	Staphylococcus aureus
	Enter oh act eriaceae
	Acinetobacter spp.
Брюшная полость	Enterobacteriaceae
	Bacteroides spp.
	Enter ococcus spp.
	Streptococcus spp.
Кожа и мягкие ткани	Staphylococcus aureus
	Streptococcus spp.
	Enter obacteriaceae
Почки	Enter obacteriaceae (E.coli, Klebsiella spp.,
	Enterobacter spp., Proteus spp.)
	Enterococcus spp.
Ротоглотка	Streptococcus spp.
	Staphylococcus spp.
	Анаэробы (Peptostreptococcus spp.)
После спленэктомии	Streptococcus pneumoniae
	Haemophilus influenzae
Внутривенный катетер	Staphylococcus epidermidis
	Staphylococcus aureus;
	Реже - Enterococcus spp., Candida spp.

7378 0

Вопросам антибактериальной терапии сепсиса посвящено столь же большое количество литературы, как и самой проблеме, связанной с классификацией и определением сепсиса. Большинство вновь разрабатываемых антибиотиков обязательно рекомендуется для использования при лечении сепсиса. Рекомендации даются, как правило, самые общие (показание — септицемия!?), что вносит дополнительную путаницу в схемы антибактериальной терапии. Положение еще более усугубляется отсутствием единой общепринятой классификации сепсиса, а соответственно и сравнимых результатов лечения.

Положение разительным образом изменилось за последние 10 лет в связи с введением в клиническую практику заключительных документов Согласительной конференции, получивших широкое практическое распространение. Использование таких терминов, как системная воспалительная реакция (СВР), сепсис, тяжелый сепсис и септический шок дало возможность очертить определенные группы состояний (достаточно, конечно, условные, но тем не менее определенные!), которые требуют для своего лечения различных подходов, в том числе и дифференцированного использования схем антибактериальной терапии. Исследователи получили возможность разработать более или менее общие принципы антибактериальной терапии генерализованных воспалительных реакций, применительно к его формам/фазам (СВР, сепсис, тяжелый сепсис, септический шок), сравнить эффективность проводимой терапии с использованием различных схем применения антибиотиков, оценить результаты лечения.

Развитие принципов доказательной медицины и широкое внедрение их в повседневную клиническую практику привело к необходимости оценки различных методов, используемых для лечения генерализованных воспалительных процессов. Проведенные исследования позволяют говорить о том, что применение антибиотиков при лечении сепсиса обосновано на доказательствах I (самого достоверного) уровня. Это позволяет считать использование антибиотиков в лечении сепсиса, тяжелого сепсиса и септического шока необходимым компонентом, эффективность которого не подвергается сомнению.

Исходя из принятых на Согласительной конференции определений сепсиса, можно говорить, что появление двух и боле симптомов синдрома системной воспалительной реакции (ССВР) должно служить веским основанием для постановки вопроса о качественной природе ССВР, а следовательно, и о возможном начале антибиотикотерапии, если имеется инфекционный процесс. Прежде всего необходимо доказать (или исключить) инфекционную природу системной воспалительной реакции. Зачастую это представляет далеко не простую задачу. Примерный, далеко не полный, список основных состояний, которые могут привести к развитию клинических признаков системной воспалительной реакции, приведен ниже.

• Острый панкреатит
• Спинальная травма
• Кровотечение
• Эмболия легких
• Диабетический кетоацидоз
• Инфаркт миокарда
• Системные васкулиты
• Системная красная волчанка
• Массивная аспирация

Проведение дифференциальной диагностики с целью верификации качественной природы ССВР становится вопросом совсем не академического толка, так как назначение антибиотиков не по показаниям может принести значительный, иногда непоправимый, ущерб. С целью окончательного установления причины развития синдрома системной воспалительной реакции необходимо предпринимать все доступные диагностические мероприятия, включающие динамическую оценку анализа крови (нарастание лейкоцитоза, увеличение «сдвига формулы влево»), использование инструментальных методов диагностики (рентгенологическое и ультразвуковое исследования и т. д). В ряде случаев оказываются эффективными радионуклидные исследования, а также новый метод, еще не получивший широкого клинического распространения в отечественной медицине, - определение концентрации прокальцитонина в сыворотке крови.

Верификация инфекционной природы системной воспалительной реакции в соответствии с решениями Согласительной конференции позволяет сформулировать диагноз «сепсис», что соответственно требует назначения антибактериальной терапии.

Какими же принципами при выборе схем антибактериальной терапии должен руководствоваться врач?

Диагноз «сепсис» (в трактовке Согласительной конференции 1991 г.), свидетельствующий о появлении системных признаков инфекционного процесса , позволяет считать достаточными различные препараты «первого» ряда как в случае эмпирической терапии, так и при верифицированном возбудителе. Выявление признаков органной недостаточности (2 и более баллов по шкале SOFА), что свидетельствует о «тяжелом сепсисе», должно заставить врача вспомнить об антибиотиках так называемого «резерва», современных принципах «деэскалационной терапии».

Развитие полиорганной недостаточности свидетельствует о крайне тяжелом нарушении органных функций и факторов защиты организма, что необходимо учитывать при выборе соответствующего антибактериального препарата. Помимо непосредственного прямого токсического эффекта на определенные органы (аминогликозиды - почки, рифамицин - печень и т. д.), это напрямую связано с фактом высвобождения индукторов медиатоза, каковыми являются структурные элементы стенки бактерий, высвобождающиеся при распаде бактериальной клетки. К ним относятся липополисахарид (эндотоксин) грамотрицательных и тейхоевая кислота - грамположительных микроорганизмов. Их высвобождение при распаде или лизисе микроорганизмов способно в значительной мере увеличить органные дисфункции (прежде всего, воздействуя на сердечно-сосудистую систему), что должно быть обязательно принято во внимание.

Конечно, это замечание относится к препаратам, обладающим бактерицидным действием. Наде также иметь в виду, что различные антибактериальные препараты по-разному влияют на высвобождение липополисахарида. Это также должно учитываться при выборе препарата (табл. 1).

Таблица 1

Свойства антибиотиков усиливать или ослаблять высвобождение эндотоксина

Касаясь выбора препарата (препаратов) при лечении септического шока, надо иметь в виду все то, что уже было сказано по поводу «тяжелого сепсиса». Следует только в еще большей степени учитывать необходимость начинать сразу с «деэскалационной терапии», а также подбирать препараты с минимальным высвобождением эндотоксина. В настоящее время можно считать, что единственной группой препаратов, отвечающих этому требованию, могут считаться только карбапенемы (имипенем, меропенем).

Таким образом, можно говорить, что один из главных и наиболее важных принципов антибактериальной терапии сепсиса заключается в следующем: чем тяжелее и больше выражена генерализованная воспалительная реакция (ССВР, сепсис, тяжелый сепсис, септический шок), тем более эффективный и безопасный антибиотик должен быть использован.

Антибактериальная терапия сепсиса в подавляющем большинстве носит эмпирический характер, особенно в начале лечения. Надо сразу подчеркнуть, что забор материала для микробиологического исследования (окраска мазков по Граму, различные биологические жидкости и отделяемое из дренажей и т.д.) должен производиться до начала антибактериальной терапии. К сожалению, это далеко не всегда возможно, особенно когда больные переводятся из одного стационара в другой. Однако, независимо от предшествующей терапии и состояния больного, новый этап лечения должен начинаться с оценки микробиологического статуса.

Выбор препарата для эмпирической терапии основывается на органном подходе (в каком органе или системе локализован инфекционный процесс), наиболее вероятном возбудителе по данным клинического обследования, а также на обычной резидентной флоре, присутствующей в пораженном органе. Исходя из первого принципа, подбирается препарат, имеющий максимально высокую тропность к тканям, вовлеченным в инфекционный процесс, - остеотропные препараты при остеомиелите, проникающие через гематоэнцефалический барьер при инфекционных процессах в ЦНC и т. д. Выбирая антибактериальный препарат, нужно помнить, что именно характер возбудителя, вызвавшего инфекционный процесс, осложнившийся генерализацией, является ведущим, определяющим фактором. Определив группу препаратов, действующих на конкретный возбудитель, производится последующий отбор препаратов в зависимости oт степени тяжести генерализованной воспалительной реакции.

Определяя схему антибактериальной терапии и производя выбор соответствующего антибиотика, мы всегда стоим перед дилеммой, что выбрать, вариант монотерапии с препаратом широкого спектра действия (более дешевый, менее токсичный и т. д) или комбинированной терапии (уже спектр, меньше резистентных штаммов и т. д.)? По этому поводу надо заметить следующее. До настоящего времени нет достоверной доказательной базы о преимуществах того или иного метода терапии. Поэтому, вероятно, выбор той или иной схемы терапии (моно или комбинированная) должен оставаться уделом опыта и вкуса врача.

Таким образом, осуществляется выбор препарата для проведения терапии. Можно говорить, что выбор препарата - это самый ответственный момент после того, как показания для проведения антибактериальной терапии сформулированы. К этому этапу нужно относиться с чрезвычайным вниманием. Только учет всех факторов, влияющих на ход и эффективность антибактериальной терапии, позволит минимизировать ее побочные эффекты и снизить риск неудач.

Развивающиеся признаки прогрессирования инфекционного процесса (сохраняющаяся температура, сдвиг лейкоцитарной формулы и т. д.) должны прежде всего направить диагностический процесс в сторону поиска ответа на вопрос: где, на каком этапе инфекционный процесс стал развиваться не в том направлении, которое было спрогнозировано, и почему это стало возможным? Надо заметить, что вместо постановки вопроса именно в такой плоскости в подавляющем большинстве случаев ставится другая задача - замена одного антибиотика на другой в связи с неэффективностью первого. И такие замены происходят иногда даже по несколько раз в день.

Еще раз хотелось бы напомнить, что развитие (прогрессирование) инфекционного процесса на фоне выбранной с учетом всех влияющих на этот процесс факторов схемы антибактериальной терапии в подавляющем большинстве свидетельствует о неадекватном хирургическом пособии или развитии недиагностированного осложнения, а не о неэффективности антибиотика. Напротив, если смена антибактериальной терапии приводит к положительному результату, это свидетельствует прежде всего о том, что первоначально была допущена ошибка. Это - важные общие принципы, которые должен иметь в виду каждый врач, проводящий антибактериальную терапию.

Антимикробные средства являются важнейшим компонентом комплексной терапии сепсиса. В последние годы были получены убедительные данные, что ранняя, адекватная эмпирическая антибактериальная терапия сепсиса приводит к снижению летальности и частоты осложнений (категория доказательности С). Серия ретроспективных исследований позволяет также заключить, что адекватная антибактериальная терапия снижает летальность при сепсисе, вызванном грамотрицательными микроорганизмами (категория доказательности С), грамположительными микроорганизмами (категория доказательности D) и грибами (категория доказательности С). Учитывая данные об улучшении исходов заболевания при ранней адекватной антибактериальной терапии, антибиотики при сепсисе должны назначаться неотложно после уточнения нозологического диагноза и до получения результатов бактериологического исследования (эмпирическая терапия). После получения результатов бактериологического исследования режим антибактериальной терапии может быть изменен с учетом выделенной микрофлоры и ее антибиотикочувствительности.

Этиологическая диагностика сепсиса

Микробиологическая диагностика сепсиса является определяющей в выборе адекватных режимов антибактериальной терапии. Антибактериальная терапия, направленная на известного возбудителя, обеспечивает значительно лучший клинический эффект, чем эмпирическая, направленная на широкий круг вероятных возбудителей. Именно поэтому микробиологической диагностике сепсиса следует уделять не меньше внимания, чем вопросам выбора режима терапии.

Микробиологическая диагностика сепсиса предполагает исследование вероятного очага(ов) инфекции и периферической крови. В том случае если из предполагаемого очага инфекции и из периферической крови выделяется один и тот же микроорганизм его этиологическую роль в развитии сепсиса следует считать доказанной.

При выделении различных возбудителей из очага инфекции и периферической крови необходимо оценивать этиологическую значимость каждого из них. Например, в случае сепсиса, развив

шегося на фоне поздней нозокомиальной пневмонии, при выделении из дыхательных путей P . aeruginosa в высоком титре, а из периферической крови – коагулазонегативного стафилококка, последний, скорее всего, следует расценивать как контаминирующий микроорганизм.

Эффективность микробиологической диагностики полностью зависит от правильности забора и транспортировки патологического материала. Основными требованиями при этом являются: максимальное приближение к очагу инфекции, предотвращение контаминации материала посторонней микрофлорой и пролиферации микроорганизмов во время транспортировки и хранения до начала микробиологического исследования. Перечисленные требования удается соблюсти в наибольшей степени при использовании специально разработанных приспособлений промышленного производства (специальные иглы или системы для забора крови, совместимые с транспортными средами, контейнерами и т.д.).

Использование приготовленных в лаборатории питательных сред для гемокультуры, ватных тампонов для забора материала, а также различного рода подручных средств (посуда из-под пищевых продуктов) должно быть исключено. Конкрентные протоколы забора и транспортировки патологического материала должны быть согласованы с микробиологической службой учреждения и строго выполняться.

Особо важное значение в диагностике сепсиса имеет исследование периферической крови. Наилучшие результаты удается получить при использовании сред промышленного производства (флаконов) в сочетании с автоматическими анализаторами роста бактерий. Однако необходимо иметь ввиду, что бактериемия  присутствие микроорганизма в системном кровотоке не является патогномоничным признаком сепсиса. Обнаружение микроорганизмов даже при наличии факторов риска, но без клинико-лабораторных подтверждений синдрома системного воспалительного ответа, должно расцениваться не как сепсис, а как транзиторная бактериемия. Её возникновение описано после лечебных и диагностических манипуляций, таких как бронхо- и фиброгастроскопия, колоноскопия.

При соблюдении строгих требований к правильному забору материала и использовании современных микробиологических методик положительная гемокультура при сепсисе наблюдается более чем в 50% случаев. При выделении типичных патогенов, таких как Staphylococcus aureus , Klebsiella pneumoniae , Pseudomonas aeruginosa , грибы, для постановки диагноза, как правило, достаточно одного положительного результата. Однако при выделении микроорганизмов, являющихся кожными сапрофитами и способных контаминировать образец (Staphylococcus epidermidis , другие коагулазонегативные стафилококки, дифтероиды), для подтверждения истинной бактериемии требуется две положительные гемокультуры. Современные автоматические методы исследования гемокультуры позволяют зафиксировать рост микроорганизмов в течение 6-8 часов инкубации (до 24 часов), что позволяет еще через 24-48 часов получить точную идентификацию возбудителя.

Для проведения адекватного микробиологического исследования крови следует строго соблюдать следующие правила.

1. Кровь для исследования необходимо забирать до назначения антибиотиков. Если больной уже получает антибактериальную терапию, то кровь следует забирать непосредственно перед очередным введением препарата. Ряд коммерческих сред для исследования крови имеют в своем составе сорбенты антибактериальных препаратов, что повышает их чувствительность.

2. Стандартом исследования крови на стерильность является забор материала из двух периферических вен с интервалом до 30 минут, при этом из каждой вены кровь необходимо отбирать в два флакона (со средами для выделения аэробов и анаэробов). Однако в последнее время целесообразность исследования на анаэробы подвергается сомнению из-за неудовлетворительного соотношения стоимость-эффективность. При высокой стоимости расходных материалов для исследования частота выделения анаэробов крайне низка. На практике при ограниченных финансовых возможностях достаточно ограничиться забором крови в один флакон для исследования аэробов. При наличии подозрений на грибковую этиологию необходимо использовать специальные среды для выделения грибов.

Показано, что большее количество проб не имеет преимуществ в плане частоты выявления возбудителей. Забор крови на высоте лихорадке не повышает чувствительности метода (категория доказательности С ). Имеются рекомендации по забору крови за два часа до достижения пика лихорадки, однако это выполнимо только у тех пациентов, у которых подъем температуры имеет устойчивую периодичность.

3. Кровь для исследования необходимо забирать из периферической вены. Не показано преимуществ забора крови из артерии (категория доказательности С ).

Не допускается забор крови из катетера! Исключением являются случаи подозрения на катетер-ассоциированный сепсис. В этом случае целью исследования является оценка степени контаминации микробами внутренней поверхности катетера и забор крови из катетера является адекватным поставленной цели исследования. Для этого следует провести одновременное количественное бактериологическое исследование крови, полученной из интактной периферической вены и из подозрительного катетера. Если из обоих образцов выделяется один и тот же микроорганизм, а количественное соотношение обсемененности образцов из катетера и вены равно или более 5, то катетер, по всей видимости, является источником сепсиса. Чувствительность данного метода диагностики составляет более 80%, а специфичность достигает 100%.

4. Забор крови из периферической вены следует проводить с тщательным соблюдением асептики. Кожу в месте венепункции дважды обрабатывают раствором йода или повидон-йода концентрическими движениями от центра к периферии в течение минимум 1 минуты. Непосредственно перед забором кожу обрабатывают 70% спиртом. При проведении венепункции оператор использует стерильные перчатки и стерильный сухой шприц. Каждую пробу (около 10 мл крови или в объеме, рекомендованном инструкцией производителя флаконов) забирают в отдельный шприц. Крышку каждого флакона со средой перед прокалыванием иглой для инокуляции крови из шприца обрабатывают спиртом. В некоторых системах для посева крови используются специальные магистрали, позволяющие производить забор крови из вены без помощи шприца – самотеком, под присасывающим действием вакуума во флаконе с питательной средой. Эти системы имеют преимущество, т.к. исключает один из этапов манипуляции, потенциально повышающий вероятность контаминации - использование шприца.

Тщательная обработка кожи, крышки флакона и использование коммерческих систем для забора крови с переходником позволяют снизить степень контаминации образцов до 3% и менее }