На правах рукописи

Волкорезов Игорь Алексеевич

РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОСТЕОПОРОЗА

У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ

ЛЕГКИХ

Диссертации на соискание ученой степени

Кандидата медицинских наук

Воронеж – 2010

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко» Министерства здравоохранения и социального развития (ГОУ ВПО ВГМА им. Н.Н. Бурденко Минздравсоцразвития России)

^ Научный руководитель: доктор медицинских наук

Прозорова Галина Гаральдовна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Никитин Анатолий Владимирович

Кандидат медицинских наук

Символоков Сергей Иванович

^ Ведущая организация : ГОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития

Защита состоится 1 декабря 2010 г. в 13 00 на заседании диссертационного совета Д.208.009.02 при ГОУ ВПО ВГМА им. Н.Н. Бурденко Минздравсоцразвития России по адресу: 394036, г. Воронеж, ул. Студенческая, 10

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО ВГМА им. Н.Н. Бурденко Минздравсоцразвития России

Ученый секретарь диссертационного совета

А.В. Будневский

^ ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) определяется как заболевание, характеризующееся частично необратимым ограничением воздушного потока, которое носит, как правило, неуклонно прогрессирующий характер и связано с воспалительной реакцией легочной ткани на раздражение различными патогенными агентами и газами (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease, 2007).

В данном определении основное внимание сосредоточено на бронхолегочных проявлениях ХОБЛ. В то же время в последние годы все шире обсуждаются экстрапульмональные проявления ХОБЛ, наиболее известными из которых являются метаболические и мышечно-скелетные нарушения: дисфункция скелетных мышц, снижение массы тела, остеопороз и др. (Авдеев С.Н., 2007; Бачинский О.Н. и соавт., 2009; Andreassen H., Vestbo J., 2003). Медиатором некоторых из этих системных эффектов может быть повышение концентраций воспалительных медиаторов, в том числе фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α), интерлейкина-6, С-реактивного белка (СРБ) и свободных кислородных радикалов (Кочеткова Е.А. и соавт., 2004; Yang Y.M. et al., 2006).

В последние годы в развитии темы о ХОБЛ и системных проявлениях при этой болезни внимание было обращено на исследование природы остеопороза, роли эндокринной системы и метаболического синдрома у данной категории больных. Бесспорен факт значительного влияния терапии глюкокортикостероидами (ГКС) на метаболизм костной ткани; установлена расовая и генетическая предрасположенность к остеопоретическим эффектам ГКС (Дворецкий Л.И., Чистякова Е.М., 2007; Bolton C.E. et al., 2008). Лечебные программы остеопороза, включающие назначение витамина Д, кальцитонина, препаратов, содержащих кальций, естественно, распространяются и на больных ХОБЛ, течение которой осложнилось нарушением метаболизма костной ткани.

Однако в настоящее время отсутствуют алгоритмы ранней диагностики и лечения остеопороза у больных ХОБЛ и данные о необходимости терапии остеопороза на ранних стадиях в зависимости от проводимой терапии легочной патологии, что и обусловливает актуальность проводимого исследования.

^ Цель диссертационной работы - на основе анализа факторов риска, клинического течения заболевания и уровня биомаркеров системного воспаления повысить эффективность лечебно-профилактических мероприятий и качество жизни (КЖ) больных ХОБЛ с остеопорозом.

^ Задачи исследования

1. 
   Изучить особенности клинического течения ХОБЛ у больных с нарушениями минеральной плотности костной ткани (остеопения, остеопороз) в зависимости от уровня биомаркеров системного воспаления (ФНО-α, СРБ) в сыворотке крови;
2. 
   Выявить основные факторы, влияющие на показатели КЖ у больных ХОБЛ с нарушениями минеральной плотности костной ткани (остеопения, остеопороз);
3. 
   Обосновать на основе анализа динамики маркеров системного воспаления возможность терапии на ранних стадиях остеопороза у больных ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого течения с использованием альфакальцидола и алендроновой кислоты.
4. 
   Исследовать клиническую эффективность комплексной терапии остеопороза у больных ХОБЛ альфакальцидолом и алендроновой кислотой и оценить ее влияние на КЖ пациентов.

^ Научная новизна

1. 
   изучены особенности клинического течения ХОБЛ в сочетании с нарушениями минеральной плотности костной ткани в зависимости от уровня биомаркеров системного воспаления (ФНО-α, СРБ) в сыворотке крови;
2. 
   обоснована терапия остеопороза у больных ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого течения с использованием альфакальцидола и алендроновой кислоты на основе анализа динамики маркеров системного воспаления;
3. 
   исследовано влияние терапии остеопороза альфакальцидолом и алендроновой кислотой на показатели КЖ больных ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого течения.

^ Практическая значимость. Изучение особенностей клинического течения ХОБЛ у больных с нарушениями минеральной плотности костной ткани в зависимости от уровня маркеров системного воспаления позволяет оптимизировать комплексные программы терапии сочетанной патологии (ХОБЛ+остеопороз) и повысить качество жизни пациентов. Показано, что одним из оптимальных вариантов комплексной терапии остеопороза у больных ХОБЛ II-III стадии может быть использование альфакальцидола (Альфа Д3 ТЕВА) в дозе 1 мкг/сут. и алендроновой кислоты (Теванат) в дозе 70 мг 1 раз в неделю, применение которой в течение 12 мес. позволяет снизить выраженность системного воспаления, частоту обострений ХОБЛ и частоту госпитализаций пациентов, повысить минеральную плотность костной ткани (МПК), толерантность к физическим нагрузкам и КЖ больных ХОБЛ.

^ Достоверность и обоснованность результатов исследования обеспечена представительностью выборки, обширностью первичного материала, тщательностью его качественного и количественного анализа, системностью исследовательских процедур, применением современных методов статистической обработки информации.

^ На защиту выносятся следующие положения:

1. 
   Основными факторами, влияющими на КЖ больных ХОБЛ с нарушениями МПК, являются уровень биомаркера системного воспаления ФНО-α, частота обострений и госпитализаций больных ХОБЛ, толерантность к физическим нагрузкам, концентрация острофазового белка − СРБ, значения Т-критерия и ОФВ 1 .
2. 
   Терапия остеопороза у больных ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого течения альфакальцидолом и алендроновой кислотой способствует снижению частоты обострений ХОБЛ и госпитализаций пациентов, увеличению Т-критерия и толерантности к физическим нагрузкам больных ХОБЛ, повышению КЖ пациентов.
3. 
   Исследование уровня ФНО-α у больных ХОБЛ с остеопорозом в динамике позволяет мониторировать эффективность поддерживающей терапии сочетанной патологии, прогнозировать количество обострений и госпитализаций пациентов.

^ Внедрение результатов исследования

Результаты исследования апробированы в пульмонологических отделениях Центральной городской клинической больницы г. Липецка, Воронежской областной клинической больницы № 1, МУЗ ГО г. Воронеж ГКБСМП № 1, в учебной и клинической практике на кафедре общей врачебной практики (семейной медицины) ИПМО ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко» Министерства здравоохранения и социального развития.

Внедрение результатов позволяет получить медицинский и социально-экономический эффект за счет повышения эффективности терапии остеопороза на ранних стадиях и качества жизни больных ХОБЛ с нарушениями минеральной плотности костной ткани.

^ Апробация работы. Основные результаты докладывались и обсуждались на XVI Российском национальном конгрессе "Человек и Лекарство" (Москва, 2009), XXII межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы медицинской профилактики и формирования здорового образа жизни» (Липецк, 2009), научно-методических семинарах кафедры общей врачебной практики (семейной медицины) ИПМО (2008-2010), Воронежского областного общества терапевтов (2009-2010).

^ Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов и практических рекомендаций, содержит список литературы из 221 источника, изложена на 145 страницах машинописного текста, в котором приведены 45 таблиц и 58 рисунков.

^ ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ

Клиническая часть диссертационной работы выполнена на базе пульмонологического и ревматологического отделений МУЗ «Центральная клиническая больница г. Липецка» в 2008-2009 годах.

Всего обследовано 130 больных ХОБЛ в возрасте от 52 до 84 лет, средний возраст – 61,75±0,71 лет (92 мужчины (средний возраст – 61,49±0,85 года) и 38 женщин (средний возраст – 62,37±1,32 года).

Диагноз хронической обструктивной болезни легких устанавливали на основании жалоб (на кашель, продукцию мокроты, одышку), анамнестических данных о воздействии факторов риска, инструментальных данных (измерения ограничения скорости воздушного потока (спирометрия) – отношение ОФВ 1 /ЖЕЛ
Исследование функции внешнего дыхания с бронхолитической пробой проводили с использованием спироанализатора Schiller (Швейцария). Записывалась ЭКГ, проводились оценка клинических симптомов ХОБЛ с помощью визуальной аналоговой шкалы (ВАШ), определение содержания в сыворотке крови ФНО-α реактивами фирмы Biosource Europe S.A. и С-реактивного белка реактивами фирмы Хоффман Ля-Рош. Анализировалась суточная потребность в бронхолитиках короткого действия. Толерантность к физической нагрузке оценивали с использованием теста с 6-минутной ходьбой (ТШХ). Для оценки КЖ применяли опросник SF-36. Состояние минеральной плотности костной ткани оценивали методом двухэнергетической рентгеновской денситомтерии (DEXA) с использованием аппарата DTX-200 (США) в соответствии с рекомендациями Интернационального Общества по Остеопорозу.

Комплексное клинико-инструментальное обследование 130 больных позволило диагностировать II стадию ХОБЛ у 79 человек (60,77%), III стадию – у 51 человека (39,23%) (рис. 1).

Рис. 1. Распределение больных по тяжести течения ХОБЛ

Исследование состояло из 3 этапов.

1 этап – клинико-инструментальное обследование больных ХОБЛ на предмет выявления остеопении и остеопороза.

2 этап – анализ выраженности активности системного воспаления и клинического течения остеопороза в зависимости от тяжести заболевания.

3 этап – изучение возможности терапии остеопороза у больных ХОБЛ с использованием альфакальцидола (Альфа Д3 ТЕВА) 1 мкг/сут. и алендроновой кислоты (Теванат) в дозе 70 мг 1 раз в неделю.

Среднее значение длительности заболевания (с момента регистрации в официальной медицинской документации хронического заболевания нижних дыхательных путей) у больных с ХОБЛ III ст. составило – 9,49±0,49 года, у больных ХОБЛ II ст. – 7,42±0,39 года (F=10,08, p=0,0013).

1 группу составили

2 группу, которую составили 23 больных ХОБЛ II и III стадии (19 мужчин и 4 женщины в возрасте от 42 до 80 лет, средний возраст – 61,43±1,96 года), рассматривали в качестве группы сравнения. Пациенты данной группы получали только терапию ХОБЛ в соответствии с рекомендациями Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease (2007).

У больных ХОБЛ и остеопорозом в группах сравнения проводили комплексное клинико-инструментальное обследование (исследование ФВД, клинической симптоматики ХОБЛ с применением визуальной аналоговой шкалы, определение толерантности к физической нагрузке, рентгеновскую денситометрию), оценивали уровень биомаркеров системного воспаления (ФНО-α, СРБ), проводили оценку качества жизни с применением опросника SF-36. Указанные исследования проводили до начала терапии и через 12 мес. наблюдения. II стадия ХОБЛ была диагностирована в первой группе сравнения у 11 человек (27,50%), III стадия – у 13 человек (32,50%), во второй группе – 6 (15,00%) и 10 (25,00%) пациентов соответственно.

^ Статистическая обработка цифровых данных проводилась с помощью IBM PC Celeron 2100 с применением пакета программ STATGRAPHICS 5.1 for WINDOWS. При выборе метода сравнения данных учитывалась нормальность распределения признака в подгруппах с учетом критерия Шапиро-Уилкса. Нулевая гипотеза при сравнении групп отклонялась при уровне значимости
^ Анализ состояния минеральной плотности костной ткани у больных ХОБЛ

На рис. 2 представлена частотная диаграмма распределения больных ХОБЛ в зависимости от МПК. Значение Т-критерия у пациентов с ХОБЛ колебалось от -3,7 SD до 3,0 SD, среднее значение составило -1,40±0,09 SD.

Н
а основании денситометрии диагноз остеопороза (ОП) установлен у 40 больных ХОБЛ (30,77%), остеопения – у 77 (59,23%), нарушений МПК не выявлено у 13 пациентов (10,0%) (рис. 3).

Рис. 2. Частотная диаграмма больных ХОБЛ в зависимости от Т-критерия

Рис. 3. Распределение больных ХОБЛ в зависимости от выраженности

нарушений МПК

При этом достоверных различий между больными ХОБЛ со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания не выявлено (χ 2 =0,81, р=0,6656). Среди пациентов со II стадией ХОБЛ ОП диагностирован у 24 человек (18,46%), остеопения – у 45 (34,62%), с III стадией – у 16 (12,31%) и 32 (24,62%). Анализ влияния степени тяжести ХОБЛ на МПК не выявил достоверных различий между больными со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания – среднее значение Т-критерия у пациентов со II стадией заболевания составило -1,40±0,12 SD, с III стадией −

1,39±0,15 SD (F=0,01, p=0,9211).

Оценка зависимости МПК от пола, проведенная с использованием дисперсионного анализа, не выявила достоверных различий между мужчинами и женщинами – среднее значение Т-критерия у мужчин составило -1,79±0,17 SD, у женщин − -1,55±0,11 SD (F=1,32, p=0,2530).

Переломы как показатель тяжелого течения ОП были выявлены в анамнезе у 27 пациентов (20,77%), в том числе у 17 больных ХОБЛ средней тяжести (13,08%) и 10 – с тяжелым течением заболевания (7,69%). Достоверных различий по тяжести ОП у больных ХОБЛ II и III стадии заболевания не выявлено (χ 2 =0,07, р=0,7931). Наличие переломов в анамнезе было ассоциировано с достоверно более низкими значениями Т-критерия, которое составило -2,20±0,19 SD, в то время как отсутствие переломов соответствовало достоверно более высоким значением Т-критерия – 1,19±0,09 SD (F=23,74, p=0,0000).

П
ациенты с диагнозом ОП проходили достоверно меньшую дистанцию, чем больные с нормальной МПК и остеопенией. Среднее значение ТШХ у лиц с ОП составило 340,25±9,94 м, с остеопенией – 379,74±5,07 м, с нормальной МПК – 382,73±7,74 м (F=7,04, p=0,0013).

^ Рис. 4. Средние значения ИМТ и их 95%-ные доверительные интервалы у больных ХОБЛ в зависимости от нарушений МПК (0 – нормальная МПК, 1 – остеопения, 2 – остеопороз)

Связь индекса массы тела с наличием остеопоротических изменений у больных ХОБЛ иллюстрирует рис. 4. Как видно из рис. 4, у больных с ОП среднее значение ИМТ составило 21,55±0,76 кг/м 2 , с остеопенией – 24,60±0,51 кг/м 2 , у лиц без нарушений МПК – 30,21±0,62 кг/м 2 (F=38,97; p=0,0000).

Корреляционный анализ взаимосвязей между нарушениями МПК, тяжестью ОП, наличием амиотрофий и социально-демографическими показателями выявил следующие закономерности. Обнаружена достоверная прямая средней силы корреляционную связь между возрастом пациентов и нарушениями МПК (ОП, остеопения), слабая прямая связь между возрастом и тяжесть ОП, прямые средней силы корреляционные связи между возрастом и Т-критерием, возрастом и наличием амиотрофий.

Таблица 1

Результаты корреляционного анализа взаимосвязей между нарушениями МПК и социально-демографическими показателями больных ХОБЛ

Показатели	Нарушения МПК		Тяжесть ОП		Т-критерий		Амиотрофии
	R x	р	R x	p	R x	p	R x	p
ФНО-α	0,4742	0,0000	0,1339	0,1381	-0,5230	0,0000	0,0503	0,5769
СРБ	-0,0278	0,7581	-0,0790	0,3808	0,0054	0,9525	0,0425	0,6376

Рис. 5. Зависимость Т-критерия от уровня ФНО-α

Как следует из данных табл. 1, выявлены достоверная прямая средней силы связь между нарушениями МПК (ОП, остеопения) и уровнем ФНО-α и обратная средней силы связь между Т-критерием и уровнем ФНО-α.

Как следует из данных табл. 2, нарушения МПК имели достоверную средней силы прямую корреляционную связь с длительностью ХОБЛ, толерантностью к физическим нагрузкам, курением, количеством госпитализаций по поводу обострений ХОБЛ; слабую прямую корреляционную связь с самоооценкой больными одышки и курением, сильную прямую корреляционную связь с длительностью ХОБЛ. Тяжесть ОП (переломы в анамнезе) достоверно была связана (корреляция средней силы) с длительностью ХОБЛ, обратная слабая корреляционная связь получена с данными ТШХ, прямая слабая связь – с количеством госпитализаций по поводу обострения ХОБЛ.

Значения Т-критерия имели прямую слабую корреляционную связь с данными ТШХ, количеством обострений ХОБЛ и средней силы – с длительностью ХОБЛ. Наличие амиотрофий было связано корреляционной зависимостью средней силы с ТШХ и длительностью ХОБЛ, слабой корреляционной зависимостью – с балльной оценкой одышки.

Таблица 2

Результаты корреляционного анализа взаимосвязей между нарушениями МПК, клиническими и поведенческими показателями больных ХОБЛ

Показатели	Нарушения МПК		Тяжесть ОП		Т-критерий		Амиотрофии
	R x	р	R x	p	R x	p	R x	p
Стадия ХОБЛ	0,0525	0,5533	-0,0230	0,3950	0,0088	0,9211	0,0680	0,4823
Кашель	0,0854	0,2765	0,0321	0,7621	-0,0076	0,9281	0,0065	0,9143
Мокрота	0,0844	0,4320	0,0652	0,5432	0,0912	0,2115	-0,07654	0,2449
Одышка	0,1885	0,0054	0,1007	0,1652	-0,1943	0,0072	0,2151	0,0006
ТШХ	0,3922	0,0000	-0,1818	0,0384	-0,1762	0,0011	0,3421	0,0000
Количество обострений ХОБЛ	0,1642	0,1007	0,1054	0,1219	-0,0954	0,2105	0,2876	0,0054
Общее количество госпитализаций за последний год	-0,0202	0,8130	-0,0039	0,9746	0,0177	0,7832	-0,0665	0,6511
Количество госпитализаций по поводу обострений ХОБЛ	0,3218	0,0000	0,2761	0,0216	0,1651	0,0932	0,1292	0,1120
Длительность заболевания	0,6119	0,0000	0,3647	0,0000	-0,4122	0,0000	0,3724	0,0000
Курение	0,1954	0,0076	0,0605	0,4939	-0,2177	0,0003	-0,0773	0,3821

Таблица 3

Результаты корреляционного анализа взаимосвязей между нарушениями МПК и сопутствующей патологией больных ХОБЛ

Показатели	Нарушения МПК		Тяжесть ОП		Т-критерий		Амиотрофии
	R x	р	R x	p	R x	p	R x	p
ИБС, ССН	0,4897	0,0000	0,3302	0,0001	-0,3586	0,0000	0,3488	0,0000
ИМ	0,5321	0,0000	0,1498	0,1271	-0,3177	0,0000	0,4117	0,0000
СД	0,0908	0,2630	0,0144	0,8712	-0,0530	0,5430	0,0376	0,6761
ИМТ	-0,3211	0,0000	-0,5433	0,0000	0,3992	0,000	-0,6112	0,0000

Как следует из данных табл. 3, нарушения МПК имели достоверную средней силы прямую корреляционную связь с наличием в качестве сопутствующей патологии – ИБС, стабильной стенокардии напряжения (ССН), перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) в анамнезе, сахарным диабетом (СД) 2 типа и обратную средней силы взаимосвязь с индексом массы тела (ИМТ).

Тяжесть ОП (переломы в анамнезе) имела достоверную средней силы прямую корреляционную связь с наличием в качестве сопутствующей патологии – ИБС, ССН и обратную средней силы взаимосвязь с ИМТ. Значения Т-критерия имели достоверную средней силы обратную корреляционную связь с наличием в качестве сопутствующей патологии – ИБС, ССН, перенесенного ИМ в анамнезе и прямую средней силы взаимосвязь с ИМТ. Наличие амиотрофий было связано прямой корреляционной зависимостью средней силы с наличием в качестве сопутствующей патологии – ИБС, ССН, ИМ в анамнезе и обратную средней силы взаимосвязь с ИМТ. Уровень ФНО-α отрицательно коррелировал со стадией заболевания и данными ТШХ, положительные корреляции были выявлены с частотой обострений ХОБЛ, общим количеством госпитализаций и количеством госпитализаций по поводу обострений ХОБЛ, длительностью заболевания, наличием в качестве сопутствующей патологии ИБС, ССН, ИМ в анамнезе, ИМТ. Все корреляции, за исключением общего количества госпитализаций и наличия ИБС, ССН были средней силы.

Таблица 4

Результаты корреляционного анализа взаимосвязей между нарушениями МПК и показателями спирометрии у больных ХОБЛ

Показатели	Нарушения МПК		Тяжесть остеопороза		Т-критерий		Амиотрофии
	R x	р	R x	p	R x	p	R x	p
ЖЕЛ	-0,1151	0,1872	-0,3187	0,0011	0,0872	0,4143	-0,4321	0,0000
ФЖЕЛ	-0,2321	0,1007	-0,1321	0,1992	-0,0177	0,5423	-0,4117	0,0000
ОФВ 1	-0,1908	0,0630	-0,2144	0,0531	0,0923	0,5875	-0,3266	0,0000
ОФВ 1 /ФЖЕЛ	-0,3752	0,0000	-0,5433	0,0000	-0,3992	0,000	-0,6112	0,0000
ПОС выд.	-0,0972	0,3498	-0,0665	0,4221	-0,0652	0,4875	-0,1851	0,1165
МОС 25	-0,1088	0,2865	-0,0822	0,3359	-0,0154	0,5872	-0,1872	0,1407
МОС 50	-0,0762	0,4766	-0,0388	0,6772	-0,1123	0,1671	-0,1708	0,0930
МОС 75	-0,0522	0,6112	-0,0963	0,2664	0,0092	0,8842	-0,3251	0,0000

В табл. 4 представлены основные результаты корреляционного анализа данных исследования функции внешнего дыхания (ФВД) и нарушениями МПК. Как следует из табл. 4, были выявлены достоверные корреляционные связи между показателями ФВД: индексом Тиффно и нарушениями МПК, тяжестью остеопороза, значениями Т-критерия и наличием амиотрофий (обратная связь средней силы), ФЖЕЛ, ОФВ 1 , ЖЕЛ и наличием амиотрофий (обратная связь средней силы), индексом Тиффно и наличием амиотрофий (сильная обратная корреляционная связь). Взаимосвязь между ОФВ 1 и показателями, характеризующими состояние костной ткани у больных ХОБЛ, была близка к статистически значимой и слабой по силе.

Таким образом, использование корреляционного анализа позволило выявить основные взаимосвязи между уровнем сывороточных биомаркеров системного воспаления (ФНО-α и СРБ), клиническими, инструментальными и лабораторными показателями, что необходимо учитывать при оценке эффективности терапии ХОБЛ с нарушениями МПК.

^ Клиническое течение ХОБЛ у больных с нарушениями МПК и уровень системных биомаркеров в сыворотке крови

Среднее значение уровня ФНО-α в общей группе больных ХОБЛ составило 24,48±0,63 пг/мл, минимальное значение 8,0 пг/мл, максимальное – 46 пг/мл, СРБ – 4,26±0,17 мг/л; минимальное − 0,5, максимальное – 9,1 мг/л. Средние значения концентрации в сыворотке крови цитокина ФНО-α и СРБ у больных ХОБЛ в зависимости от стадии заболевания представлены в табл. 5. Как следует из табл. 5, больные ХОБЛ II и III стадии заболевания достоверно не отличались друг от друга по средним значениям СРБ и ФНО-α (р>0,05).

Таблица 5

Концентрация системных биомаркеров в сыворотке у больных ХОБЛ в зависимости от стадии заболевания

Рис. 6. Средние значения уровня ФНО- α и их 95%-доверительные интервалы у больных ХОБЛ в зависимости от нарушений МПК (0 – без нарушений МПК, 1 – остеопения, 2 – остеопороз)

Рис. 6 иллюстрирует средние значения ФНО-α в зависимости от нарушений МПК. Как видно из рис. 6, у больных с остеопорозом среднее значение ФНО-α было статистически значимо выше, чем у лиц с остеопенией и без нарушений МПК и составило соответственно 26,80±1,06; 24,45±0,78 и 17,56±1,57 пг/мл (F=9,20; p=0,0002).

Достоверных отличий по уровню СРБ между пациентами с остеопорозом, остеопений и без нарушений МПК не выявлено (F=0,23, p=0,7976). Уровень СРБ у больных ХОБЛ с остеопорозом составил 4,01±0,31, с остеопенией − 4,30±0,22 и без нарушений МПК – 4,46±0,54 мг/л.

^ Качество жизни больных ХОБЛ с нарушениями минеральной плотности костной ткани

КЖ больных ХОБЛ II-III стадии, включенных нами в исследование, характеризовалось как достаточно низкое, особенно по следующим шкалам: физическая активность (ФА), роль физических проблем в ограничении жизнедеятельности (РФ), роль эмоциональных проблем в ограничении жизнедеятельности (РЭ), общее здоровье (ОЗ).

*

**
^ Рис. 7. КЖ больных ХОБЛ II - III стадии с остеопорозом (1), остеопенией (2) и без нарушений МПК (3) (* - p p

КЖ больных ХОБЛ с остеопорозом и остеопенией было статистически значимо ниже по всем шкалам опросника SF-36 по сравнению с КЖ пациентов без нарушений МПК. Между больными с ХОБЛ с остеопорозом и остеопенией выявлены достоверные различия по следующим шкалам: физическая активность (ФА), роль физических проблем в ограничении жизнедеятельности (РФ), боли (Б), роль эмоциональных проблем в ограничении жизнедеятельности (РЭ), общее здоровье (ОЗ), жизнеспособности (ЖС) (рис. 7). Далее мы провели дисперсионный анализ влияния основных клинических, инструментальных, лабораторных и социально-демографических факторов на показатели КЖ больных ХОБЛ в зависимости от степени выраженности нарушений МПК.

Рис. 8. Зависимость показателя роли физических проблем в ограничении жизнедеятельности (РФ) больных ХОБЛ от значений Т-критерия (по оси абсцисс – Т-критерий, по оси ординат – индекс РФ)

КЖ больных ХОБЛ статистически значимо зависело по большинству шкал опросника SF-36 от числа обострений и госпитализаций заболевания. В большей степени данные изменения были характерны для следующих шкал: физическая активность (ФА), роль физических проблем в ограничении жизнедеятельности (РФ), роль эмоциональных проблем в ограничении жизнедеятельности (РЭ), общее здоровье (ОЗ), психическое здоровье (ПЗ), социальная активность (СА).

Таблица 6

Дисперсионный анализ влияния показателей ТШХ больных ХОБЛ на показатели КЖ

Значение Т-критерия были достоверно связаны с показателями КЖ по шкалам ФА, РФ, Б, ОЗ, РЭ, ЖС, ПЗ и СА, что свидетельствует о влиянии МПК на восприятие больными ХОБЛ основных ограничений КЖ. Рис. 8 иллюстрирует взаимосвязь средних значений Т-критерия, отражающего состояние МПК и значений шкалы «роль физических проблем в ограничении жизнедеятельности (РФ)». Как видно из рис. 8, КЖ больных ХОБЛ по шкале РФ достоверно было связано с со средними значениями Т-критерия.

Уровень ФНО-α достоверно влиял на значения шкал ФА, РФ, Б, ОЗ, ЖС, концентрация С-реактивного белка − на средние значения шкал ФЗ, ОЗ и ПЗ. Данные анализа взаимосвязи толерантности к физическим нагрузкам (по результатам ТШХ) и КЖ больных ХОБЛ представлены в табл. 6, из которой следует, что показатель ТШХ достоверно влиял на значения следующих шкал методики SF-36: ФА, РФ, Б, ОЗ и СА.

Показатель спирометрии ОФВ 1 (% от должного) достоверно влиял на показатели шкал методики SF-36: ФА, РФ, Б, ОЗ, ЖС, ПЗ и СА. Таким образом, как показал анализ показателей КЖ больных ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого течения, основными факторами, определяющими КЖ, были частота обострений и госпитализаций ХОБЛ, толерантность к физическим нагрузкам, уровень биомаркера системного воспаления ФНО-α , концентрация острофазового белка − СРБ, значения Т-критерия и ОФВ 1 .

^ Анализ эффективности комплексной терапии хронической обструтивной болезни легких тяжелого течения в сочетании с остеопорозом

Анализ эффективности комплексной терапии больных ХОБЛ II-III стадии и остеопорозом проводили в 2 группах больных.

1 группу составили17 пациентов (11 мужчин и 6 женщин в возрасте от 43 до 83 лет, средний возраст – 58,72±1,99 года) с ХОБЛ II и III стадии, которым помимо коррекции комплексной терапии ХОБЛ, была назначена терапия остеопороза с использованием альфакальцидола (Альфа Д3 ТЕВА) 1 мкг/сут. и алендроновой кислоты (Теванат) в дозе 70 мг 1 раз в неделю.

2 группу, которую составили 23 больных ХОБЛ II и III стадии (19 мужчин и 4 женщины в возрасте от 42 до 80 лет, средний возраст – 61,43±1,96 года), рассматривали в качестве группы сравнения. Пациенты данной группы получали только терапию ХОБЛ в соответствии с рекомендациями GOLD 2007.

Таблица 7

Клинические симптомы у больных ХОБЛ первой и второй групп сравнения до и после терапии (баллы, M±m)

Клинические симптомы ХОБЛ по данным ВАШ, мм	До терапии		После 12 мес. наблюдения
	Первая группа, n=17	Вторая группа, n=23	Первая группа, n=17	Вторая группа, n=23
кашель	5,11±0,22	5,24±0,18	4,32±0,18 *	4,19±0,18 *
одышка	6,14±0,18	6,33±0,16	4,88±0,19 *	5,41±0,17 *,**
мокрота	4,49±0,19	4,27±0,18	3,22±0,12 *	3,57±0,18 *
хрипы	5,12±0,21	5,24±0,17	4,26±0,18 *	4,41±0,15 *
общая слабость, быстрая утомляемость	6,08±0,24	5,94±0,20	4,04±0,20 *	5,01±0,17 *, **

Табл. 7 иллюстрирует выраженность клинической симптоматики у больных первой и второй групп сравнения до лечения и через 12 мес. наблюдения. Как следует из данных табл. 7, у больных первой и второй групп сравнения отмечалась сопоставимая достоверная положительная динамика симптомов самооценки симптомов кашля, одышки, мокроты, хрипов в легких и общей слабости. Однако средние значения самооценки пациентами одышки и общей слабости в первой группе были достоверно ниже, чем во второй группе.

У
пациентов, страдающих ХОБЛ в сочетании с остеопорозом в первой и второй группах сравнения, наблюдалась недостоверная положительная динамика показателей ФВД через 12 мес. наблюдения.

Рис. 9. Средние значения частоты обострений и их 95%-ные доверительные интервалы у больных ХОБЛ и остеопорозом первой (А) и второй группы (Б) до (0) и после 12 мес. (1) терапии

Динамика частоты обострений в первой и второй группах сравнения представлена на рис. 9. В первой группе количество обострений достоверно снизилось с 2,56±0,21 до 1,81±0,20 в год (F=6,63; p=0,0152), количество госпитализаций – с 1,94±0,19 до 1,06±0,20 (F=11,14, p=0,0023), во второй группе достоверной динамики анализируемых показателей не выявлено.

Через 12 мес. терапии достоверно снизилась концентрация ФНО-α с 29,48±2,35 пг/мл до 19,58±2,16 пг/мл (F=9,57; р=0,0041). Достоверной динамики уровня СРБ выявлено не было, до терапии этот показатель составил 3,92±0,42 мг/л, через 12 мес. терапии − 3,54±0,38 мг/л (F=0,42; p=0,5193). Во второй группе через 12 мес. снижение концентрации ФНО-α с 26,85± 1,85 пг/мл до 23,66± 1,68 пг/мл было не достоверным (F=1,62; р=0,2091).

Также не было обнаружено и достоверной динамики уровня СРБ, до терапии этот показатель составил 4,20±0,30 мг/л, через 12 мес. терапии - 3,90± 0,29 мг/л (F=0,39; p=0,5346).

Далее мы провели анализ динамики толерантности к физической нагрузке больных первой группы, получавших на фоне скорригированной базисной терапии ХОБЛ альфакальцидол (Альфа Д3 ТЕВА) 1 мкг/сут. и алендроновую кислоту (Теванат) в дозе 70 мг 1 раз в неделю.

Рис. 10. Средние значения ТШХ (м) и их 95%-ные доверительные интервалы у больных ХОБЛ и остеопорозом первой (А) и второй (Б) группы до (0) и через 12 мес. терапии (1)

Анализируя данные ТШХ до и после терапии, выявили достоверную положительную динамику толерантности к физическим нагрузкам в первой группе сравнения (рис. 10). Пациенты, страдающие ХОБЛ и остеопорозом, проходили до лечения 350,0±7,61 м, после 12 мес. терапии альфакальцидолом в дозе 1 мкг/сут. и алендроновой кислотой в дозе 70 мг 1 раз в неделю − 372,9±6,44 м (F=5,29, p=0,0281). Во второй группе данные ТШХ до терапии составили 361,5±8,3 м, после 12 мес. наблюдения − 348,3±6,8 м (F=1,59, p=0,2133).

Таблица 8

Динамика Т-критерия у больных ХОБЛ и остеопорозом до терапии и через 12 мес. наблюдения

Оценка МПК у больных ХОБЛ и остеопорозом в динамике позволила выявить следующие закономерности (табл. 8). Пациенты, страдающие ХОБЛ и остеопорозом, имели среднее значение Т-критерия до лечения -2,86±0,05 SD, после 12 мес. терапии альфакальцидолом в дозе 1 мкг/сут. и алендроновой кислотой в дозе 70 мг 1 раз в неделю − -2,68±0,04 SD (F=5,64, p=0,0237). Во второй группе среднее значение Т-критерия до терапии составило -2,72±0,06 SD, после 12 мес. наблюдения − -2,82±0,06 (F=1,44, p=0,2362).

Мы проанализировали динамику КЖ у больных ХОБЛ с остеопорозом. Основными ограничениями, снижающими КЖ пациентов до терапии, были ограничения, описываемые следующими шкалами опросника SF-36: физическая активность (ФА), роль физических проблем в ограничении жизнедеятельности (РФ), общее здоровье (ОЗ) и роль эмоциональных проблем в ограничении жизнедеятельности (РЭ). В первой группе после 12 мес. терапии альфакальцидолом в дозе 1 мкг/сут. и алендроновой кислотой в дозе 70 мг 1 раз в неделю произошло достоверное увеличение средних значений показателей КЖ по шкалам ФА, РФ, Б и ОЗ, в второй группе динамика показателей была статистически не значима (рис. 11).

Рис. 11. Показатели КЖ больных ХОБЛ и остеопорозом первой и второй групп сравнения (1 – КЖ больных первой группы до лечения, 2 - КЖ больных второй группы до лечения, 3 – КЖ больных первой группы после 12 мес. терапии, 4 - КЖ больных второй группы после 12 мес. терапии); * - р

Таким образом, одним из оптимальных вариантов комплексной терапии остеопороза у больных ХОБЛ в реальной клинической практике может быть использование комбинации альфакальцидола (Альфа Д3 ТЕВА) в дозе 1 мкг/сут. и алендроновой кислоты (Теванат) в дозе 70 мг 1 раз в неделю, применение которой в течение 12 мес. позволяет снизить выраженность системного воспаления, частоту обострений ХОБЛ и частоту госпитализаций пациентов, улучшить МПК, повысить толерантность к физическим нагрузкам и КЖ больных.

ВЫВОДЫ

1. 
   Выявлены основные взаимосвязи между уровнем сывороточных биомаркеров системного воспаления (ФНО-α и СРБ), клиническими, инструментальными и лабораторными показателями, что необходимо учитывать при оценке эффективности терапии ХОБЛ стабильного течения с у больных с нарушениями МПК.
2. 
   КЖ больных ХОБЛ с остеопорозом достоверно ниже, чем у пациентов с остеопенией и без нарушений МПК. Основными факторами, определяющими КЖ у лиц с нарушениями МПК были частота обострений и госпитализаций ХОБЛ, толерантность к физическим нагрузкам, уровень биомаркера системного воспаления ФНО-α, концентрация острофазового белка − СРБ, значения Т-критерия и ОФВ 1 .
3. 
   Терапия остеопороза у больных ХОБЛ II-III стадии альфакальцидолом в дозе 1 мкг/сут. и алендроновой кислотой в дозе 70 мг 1 раз в неделю в течение 12 мес. позволяет снизить выраженность системного воспаления, что проявляется достоверным снижением уровня ФНО-α.
4. 
   Оптимальным вариантом лечения остеопороза у больных ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого течения является использование альфакальцидола и алендроновой кислоты, способствующих снижению частоты обострений ХОБЛ и госпитализаций пациентов, увеличению Т-критерия и толерантности к физическим нагрузкам, повышению КЖ больных ХОБЛ.

^ ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. 
   Одним из вариантов терапии остеопороза на ранних стадиях у больных ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого течения может быть использование альфакальцидола в дозе 1 мкг/сут. и алендроновой кислоты в дозе 70 мг 1 раз в неделю.
2. 
   У больных ХОБЛ с остеопорозом целесообразно проводить исследование уровня ФНО-α, позволяющего мониторировать эффективность поддерживающей терапии сочетанной патологии, прогнозировать количество обострений и госпитализаций пациентов.

^ СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. 
   Прозорова Г.Г., Будневский А.В., Пашкова О.В., Волкорезов И.А. Особенности терапии хронической обструктивной болезни легких: акцент на безопасность // Сборник материалов XVI Российского национального конгресса «Человек и лекарство».- М., 2009. – С. 228.
2. 
   Прозорова Г.Г., Пашкова О.В., Волкорезов И.А., Ногавицина А.С., Бунина Т.И., Плотникова Н.Ф.Системные эффекты и коморбидность у больных хронической обструктивной болезнью легких // Сб. научно-практических работ «Актуальные вопросы охраны здоровья металлургов».- Магнитогорск, 2009. – С. 136-137.
3. 
   Прозорова Г.Г., Пашкова О.В., Волкорезов И.А., Симонайтес С.В., Ногавицина А.С. Новые возможности прогнозирования течения ХОБЛ // Журнал теоретической и практической медицины. − 2009. – №. 2. – С. 65-67.
4. 
   Прозорова Г.Г., Пашкова О.В., Волкорезов И.А. Системные проявления хронической обструктивной болезни легких // Сборник материалов XVI Российского национального конгресса «Человек и лекарство».- М., 2009. – С. 61.
5. 
   Пашкова О.В., Волкорезов И.А. Особенности клинического течения ХОБЛ: роль системного воспаления // Прикладные информационные аспекты медицины 2009. - Т. 12, № 1. - С. 81-85.
6. 
   Прозорова Г.Г., Будневский А.В., Волкорезов И.А., Пашкова О.В. Системный подход к оценке особенностей клинического течения хронической обструктивной болезни легких у больных остеопорозом // Системный анализ и управление в би омедицинских системах . − 2010. − Т. 9, № 2. − С. 321-326.

^ СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВАШ – визуальная аналоговая шкала

ГКС – глюкокортикостероиды

ИБС – ишемическая болезнь сердца

ИМТ – индекс массы тела

ИМ – инфаркт миокарда

КЖ – качество жизни

МПК – минеральная плотность костной ткани

ОП – остеопороз

ОПН – остеопения

ОФВ 1 – объем форсированного выдоха за 1 сек

ПОС – пиковая объемная скорость выдоха

СРБ – С-реактивный белок

ССН – стабильная стенокардия напряжения

ТШХ – тест с 6-минутной ходьбой

ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь легких

ФВД – функция внешнего дыхания

ФНО-α – фактор некроза опухоли α

НАУМОВ

АНТОН ВЯЧЕСЛАВОВИЧ

Распространенность и течение остеопороза у пациентов c соматическими заболеваниями

Москва – 2010

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет»

Научный консультант:

Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Верткин Аркадий Львович;
Официальные оппоненты:

Академик РАМН, профессор Мартынов Анатолий Иванович

Доктор медицинских наук, профессор Стрюк Раиса Ивановна

Доктор медицинских наук, профессор Алексеева Людмила Ивановна

Ведущая организация: Российский государственный медицинский университет им. Н.И. Пирогова
Защита состоится «___» ______________ 2010 года в ___ часов на заседании диссертационного совета Д.208.041.01. при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» (127473, г.Москва, ул. Делегатская, д. 20/1)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО МГМСУ Росздрава (127206, г.Москва, ул. Вучетича, д. 10а)
Автореферат разослан «____»______________ 2010 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Ющук Е.Н.

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

Согласно данным официальной статистики ежегодно в РФ у людей старше 50 лет диагностируются в среднем 105,9 случаев переломов проксимального отдела бедренной кости на 100 000 населения (78,8 и 122, 5 у мужчин и женщин, соответственно). Ведущей причиной таких переломов является остеопороз - прогрессирующее системное заболевание скелета, характеризующееся снижением массы кости и нарушением микроархитектоники костной ткани, приводящее к увеличению хрупкости кости и риску переломов (WHO, 1999).

Согласно отчету Международного фонда остеопороза (IOF, 2006) в мире после 50 лет осложнения данного заболевания диагностируется у каждой 3-й женщины и у каждого 5-го мужчины, причем треть из них умирают в течение первого года после случившегося остеопоретического перелома шейки бедра. Именно по этой причине остеопороз в структуре смертности населения земного шара занимает 4 место вслед за кардиоваскулярной патологией, сахарным диабетом (СД) и онкологическими заболеваниями, это свидетельствует о высокой медико-социальной значимости проблемы (Johnell O. et all, 2004).

Вместе с тем в современной литературе при обсуждении вопросов остеопороза большее внимание уделяется женщинам в постменопаузе, во время которой чрезмерная активация костной резорбции, индуцированная дефицитом эстрогенов, приводит к значительной потери минеральной плотности костной ткани (МПК). Однако, по данным Насонова Е.Л. (2005) в 20% случаев заболевание встречается у мужчин. Более того, треть всех случаев остеопоретических переломов бедра в мире происходит именно у лиц мужского пола, а их ближайшие и отдаленные последствия значительнее тяжелее, чем у женщин. Так, стационарная и амбулаторная (в течение года) летальность после переломов бедра у мужчин в 2 раза выше, чем у женщин (Terrence H. и соавт., 1997), составляя, в среднем, 40% и 20%, соответственно. Кроме того, около половины мужчин с остеопорозом, перенесших переломы бедра, в большей степени инвалидизируются и нуждаются в повседневной помощи медицинских и социальных работников. Эта позиция имеет первостепенное значение для России, где заболеваемость и преждевременная смертность мужчин намного выше, чем в других странах.

По официальным данным Минздравсоцразвития РФ, опубликованным в 2009 году самая высокая смертность в стране преимущественно определяется сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), на долю которых приходится 56,6%. При этом по данным аутопсии стационарная летальность от болезней сердца и сосудов в Москве составляет 48,8%, в том числе более половины составляют острые сосудистые катастрофы (Верткин А.Л., 2009). Ситуация осложняется еще и тем, что у пациентов старше 50 лет, умерших от кардиоваскулярной патологии, имеется более трех фоновых или сопутствующих заболеваний. Небезинтересными в этом плане являются данные Дашдамирова А.Х., (2005) и Горулевой Е.И. (2008) показавшие, что более 60% пациентов с ССЗ имеют факторы риска остеопороза, что согласуется с результатами исследования Farhat G . N., et al. (2007), демонстрирующие более низкие показатели МПК в телах позвонков, шейки бедра и дистальном отделе предплечья у этой категории больных. Более того, по данным U. Sennerby et al. (2007) при сердечно-сосудистой патологии имеется многократное увеличение риска перелома проксимального отдела бедренной кости, а по сообщению Vasan R.S., et al. (2003) среди аналогичных больных большинство имеют высокий уровень провосполительных цитокинов в сочетании с остеопорозом. Приведенные данные позволили Marcovitz P.A. et all (2005) считать, что потеря МПК является одним из предикторов развития ССЗ.

Хорошо известно, что одним из основных фоновых заболеваний при кардиоваскулярной патологии является СД типа 2. По данным Верткина А.Л. (2009) среди 3239 аутопсий больных умерших в многопрофильном стационаре 19% имели СД, в том числе 97, 1% - 2 типа. Около 50 лет назад Albrigt и Reifehstein предположили, что СД может вызывать снижение костной массы. Сегодня это состояние называют диабетической остеопенией. Особенно она выражена у мужчин, имеющих кардиоваскулярную патологию (Ермачек Е.А., 2006). Сахарный диабет второго типа развивается, как правило, после 30 лет, когда у мужчин начинается возрастное снижение секреции общего тестостерона, что приводит к возникновению андрогенодефицитного состояния, что, по мнению, Amin S. et all, (2000) и Хайбулиной Э.Т. (2007) является основной причиной развития остеопороза. В исследовании Дедова И.И. (2005) и Халваши Р.З., (2008) показано, что примерно у 2/3 мужчин с гипогонадизмом диагностируется сниженная плотность костной ткани, в том числе у трети - остеопороз.

Второе место в стране по смертности населения занимают онкологические заболевания (Минздравсоцразвития, 2009). При этом по данным аутопсий умерших больных в общесоматических отделениях злокачественные новообразования диагностируются в 6 – 8% случаев (Верткин А.Л., 2009). Онкологические больные (в том числе уже условно вылеченные) также подвержены риску развития остеопороза и его осложнений. Для этого имеется целый ряд объяснений, в том числе вынужденный прием цитостатиков, измененный после оперативных пособий гормональный фон и др. (Н.П. Макаренко, 2000). Важно подчеркнуть, что чем раньше наблюдается влияние неблагоприятных факторов на кость, тем выше риск развития остеопороза и переломов уже в молодом возрасте (Mahon S., 1998).

Другой причиной, способствующей высокой частоте остеопороза и связанных c ним переломов, является хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ). Эта патология является в 13% случаев причиной развития летального исхода у пациентов в общесоматическом стационаре (Верткин А.Л., 2009).

Согласно эпидемиологическим исследованиям Van Staa T.P. et al. (2001) проведенных в течение 5 лет у больных ХОБЛ, примерно, в половине случаев диагностируется либо остеопения, либо – остеопороз. Авторы объясняют полученные результаты, прежде всего, общими для ХОБЛ и остеопороза факторами риска (курение, дефицит витамина Д и массы тела), длительным приемом глюкокортикостероидов, активацией костной резорбции под влиянием медиаторов системного воспаления: ФНО – α и интерлейкин – 6 (Eid A.A., et al. 2005).

Таким образом, приведенные данные убедительно свидетельствуют о роли соматической патологии у пациентов с остеопорозом. Это представляет особую актуальность и в связи с ростом числа людей в возрасте старше 65 лет, имеющих высокий коморбидный фон. У этих лиц по прогнозам экспертов затраты на лечение остеопоротических переломов и, прежде всего, шейки бедра будут проградиентно увеличиваться, а к 2025 году составят 31,8 млрд евро (IOF, 2006).

Для предупреждения столь неблагоприятной для любого общества ситуации глобальной стратегией является своевременная диагностика и профилактика заболевания среди широких масс населения (IOF, 2001 - 2007), а также выявление пациентов, у которых имеется высокий риск развития переломов (Michigan Quality Improvement Consortium; 2008).

В этом плане представляют интерес определение ранних маркеров остеопороза с помощью простых клинических манипуляций (IOF, 2005). Среди них можно назвать исследования Mohammad A.R. et al., (2003) продемонстрировавшие, что у пациентов с отсутствием зубов выявляются низкие показатели МПК. Это дало основание авторам предположить, что выпадение зубов вследствие заболеваний пародонта можно считать маркером системной потери МПК. Подтверждением этому могут служить пока еще немногочисленные клинические исследования, свидетельствующие о том, что у женщин с хроническим генерализованным пародонтитом, риск развития остеопороза более чем в 3 раза выше, чем у пациенток без значимого поражения слизистой полости рта (Gomes-Filho S. et al., 2007). Схожие данные получены и в исследованиях Wactawski-Wende J. et al., (2005), согласно которым у женщин в период менопаузы был значительно выше риск возникновения хронического генерализованного пародонтита при сниженной МПК.

Традиционно сложилось, что диагностика, профилактика и лечение остеопороза являются приоритетом, прежде всего, ревматологов, реже эндокринологов и гинекологов. Этим обусловлено то, что большинство исследований по эффективности лечения остеопороза антирезорбтивными препаратами проведено в основном в популяции женщин в период постменопаузы, а критериями исключения являлись тяжелые соматические заболевания (Поворознюк В.В., 2003).

Вместе с тем, система Российского здравоохранения обеспечивает для первичного звена здравоохранения широкие возможности осуществлять комплекс мер по первичной и вторичной профилактике заболеваний у большинства пациентов (Л.И. Беневоленская, 2007; И.В. Галкин и соавт.,2009). Поэтому перенос центра тяжести по раннему выявлению остеопороза на участковые поликлиники позволит значительно улучшить оказание медицинской помощи при данной и высоко распространенной патологии. Разработке эффективных программ скрининга, клинических особенностей, профилактики и лечения остеопороза у соматических больных и посвящено данное исследование.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Определение распространенности, клинического и прогностического значения остеопороза и способов его оптимальной медикаментозной коррекции у пациентов с соматической патологией .

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. 
   Разработать программу выявления, профилактики и лечения остеопороза на базе многопрофильных медицинских учреждений
2. 
   Провести ретроспективный анализ особенностей коморбидного фона пациентов, перенесших атравматический перелом проксимального отдела бедренной кости.
3. 
   Провести сравнительный гистоморфологический анализ состояния костной ткани у пациентов c соматической патологией.
4. 
   Оценить распространенность остеопении и остеопороза у пациентов на фоне коморбидных состояний
5. 
   Уточнить гендерные особенности потери минеральной плотности кости у пациентов c соматическими заболеваниями.
6. 
   Изучить роль скрининга остеопороза у пациентов c заболеваниями пародонта, как раннего маркера потери МПК
7. 
   Определить эффективность программ профилактики и лечения остеопороза у пациентов c соматическими заболеваниями.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Впервые на большой выборке пациентов с соматической патологии проведен скрининг остеопороза. Показано, что из 8600 пациентов с различными заболеваниями внутренних органов в 34,3% случаях диагностируется остеопороз, тогда как из 1200 пациентов без хронических соматических заболеваний, он выявлен лишь в 18,6% случаев. При этом, потеря МПК отмечается у 77,5% пациентов с соматической патологией.

Выявлено, что ОП чаще выявляется у пациентов с кардиоваскулярной патологией, ХОБЛ, онкологическими заболеваниями. У пациентов с СД типа 2 чаще диагностируется остеопения. Тяжесть потери МПК при любых соматических заболеваниях достоверно превышает таковую в группе контроля.

Констатировано, что наиболее значимыми факторами риска остеопороза, как у мужчин, так и у женщин, является гипогонадизм в комбинации с соматической патологией (достоверность фактора р=0,013 и р=0,014, соответственно).

Показано, что практически все пациенты с атравматическим переломом проксимального отдела бедренной кости имеют хронические соматические заболевания, в разное время до случившегося перелома, все они неоднократно обращались к терапевту. Атравматический перелом проксимального отдела бедренной кости происходит чаще у женщин (соотношение мужчин и женщин составляет 1:3), преимущественно в пожилом возрасте (77,3±7,5), однако у мужчин, практически на 7 лет раньше. Этим пациентам в подавляющем большинстве случаев выполняются оперативные пособия в зависимости от вида травматических повреждений.

При гистоморфометрическом исследовании в костной ткани пациентов, умерших не от соматических заболеваний, выявлено преобладание матрикса над количеством полостей резорбции, в то время, как у пациентов, умерших от соматических заболеваний, наблюдается обратное соотношение, при этом отмечается и достоверное снижение новообразованных костных единиц (Гаверсовые системы). Данные соотношения сохраняют актуальность и при поправке на возраст. Это является свидетельством значимой потери массы и плотности кости у пациентов с соматической патологией, в отличие от пациентов , чья смерть наступила не от соматических болезней.

Впервые, в качестве раннего клинического маркера ОП, предложено рассматривать патологию пародонтального комплекса. Определено, что при наличии остеопороза поражение пародонта уже практически не зависит от степени потери МПК, в то время как у пациентов с остеопенией, и в большей мере у пациентов без потери МПК, тяжесть поражение пародонта пропорциональна уровню МПК.

В исследовании выявлено, что профилактика остеопороза у пациентов с соматической патологией (образование пациентов, изменение образа жизни, назначение комбинированных препаратов кальция и витамина D3) приводит к приросту МПК более чем на 7% за первые два года. В то время как только образование и изменение образа жизни, сопровождается дополнительной потерей МПК и развитием ОП практически у 15% пациентов в ближайшие два года.

Наиболее эффективными антирезорбтивными препаратами для лечения ОП у пациентов с соматической патологией являются ибандроновая кислота, полусинтетический кальцитонин лосося, алендроновая кислота. Пациенты с соматической патологией и ОП , не получающие антирезорбтивные препараты, в ближайшие два года дополнительно теряют 5,6% МПК (р
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Впервые, на базе многопрофильного стационара создан городской кабинет остеопороза для проведения скрининга, диагностики и лечения остеопороза у пациентов с соматической патологией, оборудованный костным денситометром, позволяющим выполнить рентгеновскую, двухфотонную абсорбциометрию дистального отдела предплечья.

Впервые в работе выделены «дополнительные» факторы риска ОП у пациентов с соматическими заболеваниями. Так, неадекватный контроль АД, гиперхолистеринемия и органные поражения при ССЗ (ГЛЖ, нарушение сократимости миокарда) прогностически менее благоприятно для потери МПК. У пациентов с ХОБЛ наличие хронического обструктивного бронхита, прием системных стероидов, также неблагоприятны для течения ОП, однако прием иГКС способствует некоторой сохранности МПК. У пациентов с СД типа 2 – возраст, а также неадекватный контроль углеводного обмена способствуют дополнительной потере МПК. При онкологической патологии пациенты, перенесшие радикальные операции на щитовидной железе, мастэктомию, а также при локализации злокачественного образования в почке или предстательной железе требуют особого внимания врачей, в плане выявления и коррекции остеопоротических изменений костной ткани.

В структуре соматической патологии пациентов, перенесших атравматический перелом проксимального отдела бедренной кости, преобладает кардиоваскулярная патология, СД типа 2 и ХОБЛ, чаще (86,3%) отмечается их комбинация. Это отражается на прогнозе заболевания, как в раннем стационарном, так и в отдаленном периодах. Так, госпитальная летальность составляет 6,2%, а каждый четвертый погибает в течение первого года после перенесенного перелома в результате развития острых коронарных событий, тромбоэмболии легочной артерии и эрозивно-язвенных кровотечений из верхних отделов пищеварительного тракта.

В исследовании выявлено, что, несмотря на несколько большую распространенность остеопороза и остеопении у женщин в менопаузе, при наличии андрогенного дефицита у мужчин, потери МПК более существенные, чем у женщин с гипогонадизмом.

Выявлено, что у пациентов с остеопорозом состояние пародонтального комплекса характеризуется достоверно большим поражением, чем у пациентов с остеопенией и без потери МПК. Компьютерная радиовизиография может служить скрининговым инструментом выявления низкой МПК. Между показателем оптической плотности альвеолярной кости и МПК периферического скелета, измеренной по костной денситометрии выявлена умеренная, достоверная корреляция (r=0,4, р=0,002).

Остеопороз у больных ХОБЛ: коморбидность или системное проявление?

Л.И.Дворецкий, Е.М.Чистякова ММА им. И.М.Сеченова

Эпидемиологические данные свидетельствуют об очевидной тенденции к увеличению частоты заболеваемости хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) и остеопорозом (ОП) по ме-ре старения. Поэтому, казалось бы, можно говорить о естественной "возрастной коморбидности" ХОБЛ и ОП. Однако имеющиеся по дан-ной проблеме исследования позво-ляют предполагать, что развитие остеопороза у больных ХОБЛ может быть од-ним из системных проявлений ле-гочного заболевания. По определе-нию GOLD (в последней редакции), ХОБЛ - хроническое экологически опосредованное воспалительное за-болевание респираторной системы с преимущественным поражением дистальных отделов дыхательных путей и легочной паренхимы с раз-витием эмфиземы, проявляющееся частично обратимой бронхиаль-ной обструкцией, прогрессирующей дыхательной недостаточностью и системными проявлениями.

Одним из таких проявлений наря-ду с потерей мышечной массы, арте-риальной (пульмогенной) гиперто-нией, анемией и депрессией являет-ся ОП. Последний характеризуется снижением костной массы, наруше-нием костной микроархитектоники и повышенным риском переломов, что определяет медико-социальное значение данной патологии. Разли-чают первичный (постменопаузальный и сенильный) и вторичный (на фоне различных заболеваний и ле-чения некоторыми медикаментами) остеопороз. Среди вторичных ОП в качестве одной из его причин фигурируют различные заболевания легких, в том числе и ХОБЛ. Однако для ши-рокого круга практических врачей реальность ОП у больных ХОБЛ, его клиническое значение, возможные механизмы формирования и такти-ка ведения больных с подобным со-четанием остаются малоизвестны-ми.

Уже в первых исследованиях, по-священных изучению возможной связи ОП с хроническими легочны-ми заболеваниями, в частности хро-ническим бронхитом и ХОБЛ, была установлена более низкая мине-ральная плотность кости (МПК) по сравнению с контрольной группой,сопоставимой по возрасту. Частота остеопений и ОП у больных ХОБЛ достигала 60%, причем по мере про-грессирования легочной патологии ОП выявлялся чаще . Особенно высокой оказалась частота ОП у больных с терминальной стадией различных хронических легочных заболеваний, в том числе и ХОБЛ, являющихся кандидатами для трансплантации легких .

Факторы риска развития ОП у больных ХОБЛ

Среди основных факторов риска развития ОП при ХОБЛ могут обсу-ждаться курение, низкая масса тела, дефицит витамина D, гипогона-дизм, гипомобильность, системные эффекты, глюкокортикоидная те-рапия.

Курение является независимым фактором риска развития ОП у жен-щин и мужчин. МПК у курящих (бо-лее 20 пачколет) на 12% ниже по сравнению с некурящими , а риск переломов позвоночника и бедра у курящих превышает таковой у неку-рящих. Курение в сочетании с избы-точным потреблением алкоголя увеличивает риск развития ОП и ко-стных переломов. У курильщиков и злоупотребляющих алкоголем от-носительный риск вертебральных переломов в возрастной группе 60-69 лет составляет 3, а среди лиц старше 70 лет достигает 20,2 . Вы-явлена позитивная корреляция ме-жду маркером костеобразования ос-теокальцина, МПК и индексом пач-колет . Таким образом, курение является общим фактором риска развития ХОБЛ и ОП. Однако по-скольку практически каждый боль-ной ХОБЛ курящий, трудно опреде-лить истинный вклад курения и са-мой бронхолегочной патологии в развитие ОП у данной категории па-циентов.

Дефицит витамина D. Было со-общено о значительном снижении уровня 25-гидроксивитамина D у больных ХОБЛ мужского пола, не получавших глюкокортикоидную терапию, по сравнению с контроль-ной группой лиц аналогичного воз-раста . Выявлена корреляция ме-жду уровнем неактивной формы ви-тамина D и воздействием солнеч-ных лучей. Более того, значительное снижение уровня 25-гидроксивита-мина D было выявлено у 35% боль-ных ХОБЛ терминальной стадии пе-ред трансплантацией легких. Мно-гие больные ХОБЛ из-за выражен-ной дыхательной недостаточности лимитированы в своем активном передвижении и практически не выходят из дому, в связи с чем лишены солнечного света. Подобная ситуация усугубляется у пожилых больных ХОБЛ, обремененных, кроме того, различными заболе-ваниями (остеоартроз, перенесенные инсульты, паркин-сонизм, сердечная недостаточность и др.), вызывающи-ми гипомобильность. У таких пациентов недостаточное воздействие солнечного света приобретает существен-ное значение в развитии дефицита витамина D. Оказа-лось, что у 54% не выходящих из дома пожилых больных и 38% пациентов, находящихся в доме для престарелых, содержание 25 ОЬГО было ниже 25 нмоль/л (норма 25-137 нмоль/л). При этом выявлена обратная зависи-мость между уровнем 25 ОЬГО и ПТГ, что может быть до-полнительным фактором риска развития ОП .

Снижение массы тела. Известно, что показатели МПК прямо коррелируют с индексом массы тела (ИМТ). МПК ниже при меньшем ИМТ как у женщин, так и мужчин, что, с одной стороны, может объясняться снижением на-грузки на кости, а с другой - более высоким уровнем эс-трогенов у лиц с избыточной массой тела из-за усилен-ной трансформации тестостерона в эстрогены в жиро-вой ткани. Нередко по мере прогрессирования ХОБЛ на-блюдается потеря массы тела, особенно среди больных с так называемым эмфизематозным типом ХОБЛ. В свое время был введен даже такой термин, как "легочная кахе-ксия". О потере массы тела говорят в случаях, когда ИМТ, характеризующий отношение массы тела к поверхности тела, составляет менее 20 кг/м 2 . Относительно механиз-мов, лежащих в основе потери массы тела при ХОБЛ, вы-сказывается немало гипотез, включая недостаточное по-требление пищи, повышенный расход энергии , сис-темное воспаление, тканевую гипоксию, медикаментоз-ную терапию . Наиболее низкие показатели МПК от-мечались у больных ХОБЛ с ИМТ ниже средней нормы, причем выявлена положительная корреляция между МПК и ИМТ . По другим данным , ИМТ оказался пре-диктором ОП у больных ХОБЛ. У больных ХОБЛ с нали-чием ОП выявлялся более низкий ИМТ и жировой ткани, а также более низкие показатели объема форсированно-го выдоха за 1-ю секунду (ОФВ 1) и жизненной емкости легких (ЖЕЛ) по сравнению с больными, у которых диаг-ностировалась остеопения .

В нашем исследовании удалось выявить высокую степень корреляции между ИМТ и показателями МПК (BMD) поясничных позвонков. При этом коэффициент корреляции составил 0,479 (p=0,001) для а 1 , 0,483 (p=0) для а 2 , 0,479 (p=0) для а 3 , 0,425 (p=0,004) для а 4 , 0,547 (p=0) для правой шейки бедренной кости и 0,663 (p=0) для левой (рис. 1).

Выявленная нами корреляция между показателями МПК (по Т-критерию и BMD) и ИМТ может иметь важное значение с точки зрения развития таких системных про-явлений ХОБЛ, как ОП и снижение массы тела.

Гипогонадизм. Различные хронические заболевания, медикаментозная терапия, в частности лечение глюко-кортикоидами, приводят к снижению уровня половых гормонов. Так, применение высоких доз глюкокортико-идов у молодых мужчин по поводу различных заболева-ний вызывает снижение уровня тестостерона на 47% . У больных хроническими заболеваниями легких, среди которых основную группу составляли больные ХОБЛ с низкими показателями МПК, выявлено снижение в сыворотке уровня 17р-эстрадиола , что дало основа-ние авторам выделить больных ХОБЛ с низким содержа-нием 17р-эстрадиола в особую группу риска развития остеопороза.

Гипомобильность и снижение мышечной силы. Извест-но, что для сохранения костной массы необходима фи-зическая активность, снижение которой (неврологиче-ская, костно-суставная и другая патология) способствует уменьшению МПК. Многие больные ХОБЛ с наличием выраженной дыхательной недостаточности, часто пре-бывающие в стационарах, ведут малоактивный образ жизни. У них снижена толерант-ность к физической нагрузке глав-ным образом вследствие дыхатель-ной недостаточности. Одышка у больных ХОБЛ является основным фактором, нарушающим качество жизни и лимитирующим актив-ность пациентов

Традиционно (ХОБЛ) считалась болезнью легких, сопровождающейся хронической бронхиальной обструкцией и прогрессирующими структурными изменениями в дыхательных путях (бронхит) и в паренхиме легких (эмфизема). Была установлена связь структурных изменений с воспалительной реакцией в дыхательных путях, альвеолах и легочных сосудах. Однако воспалительная реакция обнаруживается и в системном кровотоке, что проявляется повышением количества лейкоцитов в крови, уровня острофазовых белков (С-реактивного белка и фибриногена), интерлейкина-6 (ИЛ-6), фактора некроза опухолей (ФНО-α) в сыворотке крови. Многочисленными исследованиями подтверждается, что системное воспаление вносит значительный вклад в патогенез экстрапульмональных проявлений болезни, так называемых системных эффектов. К наиболее значимым системным эффектам хронической обструктивной болезни легких относят потерю массы тела, мышечную дисфункцию, повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний, остеопороз, анемию, депрессию .

Клиническое и прогностическое значение системных эффектов хронической обструктивной болезни легких представлено в Глобальной стратегии диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких , пересмотренной в 2007 г. рабочей группой GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease). Таким образом, дефиниция ХОБЛ в настоящее время выглядит следующим образом: хроническая обструктивная болезнь легких - заболевание, которое характеризуется хроническим ограничением скорости воздушного потока, разнообразными патологическими изменениями в легких, существенными внелегочными проявлениями и серьезными сопутствующими заболеваниями, которые могут дополнительно отягощать течение ХОБЛ. Выраженность системных проявлений увеличивается с прогрессированием обструкции, поэтому указанные проявления часто недооцениваются и становятся очевидными на поздних стадиях болезни. Системные проявления снижают качество жизни, способствуют ранней инвалидизации и вносят значительный вклад в смертность больных с ХОБЛ. Одним из наиболее серьезных и социально значимых системных проявлений хронической обструктивной болезни легких является остеопороз.

В настоящее время остеопороз рассматривается как заболевание скелета, при котором снижена прочность кости и повышен риск переломов. В этиопатогенетической классификации остеопороза, принятой на заседании президиума Российской ассоциации по остеопорозу в январе 1997 г., хроническая обструктивная болезнь легких указывается как одна из причин вторичного остеопороза .

Ведущую роль в патогенезе остеопороза при ХОБЛ играет системное воспаление , которое ассоциировано с продукцией хемоаттрактантов и маркеров воспаления. Результаты научных исследований свидетельствуют о повышении уровня С-реактивного белка, фибриногена, ИЛ-6, ФНО-α, растворимых рецепторов типов 1 и 2 ФНО-α. Предполагается, что провоспалительные цитокины ФНО-α и ИЛ-6 могут стимулировать остеокласты и усиливать резорбцию костной ткани, способствуя тем самым развитию остеопороза. Системное воспаление при ХОБЛ приводит также к усилению катаболизма белков. У пациентов с ХОБЛ происходит снижение количества нежировой ткани и повышение каталитической активности ферментов, приводящее к мышечной дисфункции и потере костной массы. Возможные механизмы развития остеопороза у больных ХОБЛ представлены на рис. 1.

Остеопороз у больных ХОБЛ часто не диагностируется , так как развивается постепенно и в течение долгого времени остается бессимптомным, а внимание врачей обращено на респираторную симптоматику и функциональные показатели. Тем не менее, остеопороз с возможными переломами является важной проблемой для пациентов с ХОБЛ. Переломы сопровождаются болевым синдромом, ограничением физической активности, снижением качества жизни, способствуют ухудшению респираторной функции, являются причиной временной нетрудоспособности, инвалидизации и смертности. Наиболее характерными для остеопороза у больных ХОБЛ являются компрессионные переломы позвоночника (чаще грудного отдела), которые могут приводить к увеличению грудного кифоза и вторично влиять на респираторную функцию. Несмотря на то, что переломы чаще случаются у пациентов с выраженной степенью хронической обструктивной болезни легких, выявление остеопений на начальных стадиях позволяет принять превентивные меры и снизить риск переломов.

Диагностика

«Золотым стандартом» диагностики остеопороза считается двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия - dual energy X-ray absorptiometry (DXA), так как при небольшой дозе облучения можно исследовать важные в плане остеопороза отделы скелета. Метод основан на измерении степени ослабления костной тканью пучка рентгеновского излучения при линейном сканировании позвонков и шейки бедренной кости. При проведении денситометрии методом DXA оценивается количество минерализованной костной ткани в сканируемой площади (в г/см 2); кроме того, полученные результаты сравниваются с референсной базой данных и представляются в виде Т-критерия (количество стандартных отклонений выше или ниже среднего показателя пиковой костной массы молодых женщин) и Z-критерия (количество стандартных отклонений от возрастной нормы). В 1994 г. группой экспертов ВОЗ были сформулированы диагностические критерии остеопороза (табл. 1), которые основаны на количественной оценке минеральной плотности кости различных областей скелета по Т-критерию.

Таблица 1.
Критерии остеопороза (ВОЗ, Женева, 1994)

Ультразвуковая денситометрия , в частности, костная ультрасонометрия (КУС) позволяет исследовать только кости периферического скелета. Кроме того, ультразвуковые денситометры не стандартизированы , не определены для них значения Т-критерия, соответствующие остеопении и остеопорозу, поэтому их нельзя рассматривать в качестве инструмента для количественной диагностики снижения минеральной плотности кости (МПК), они не являются альтернативой DXA при скрининге, результаты костной ультрасонометрии не могут служить основанием для назначения лечения остеопороза и контроля за его эффективностью.

При количественной компьютерной томографии производится трехпространственное измерение минеральной плотности кости c определением количества минерализованной костной ткани на объем кости в г/см 3 , однако в клинической практике метод не нашел широкого распространения.

Рентгенологическое исследование костей скелета в настоящее время рекомендуется использовать только для диагностики переломов костей любой локализации и для дифференциальной диагностики заболеваний скелета, так как рентгенологические признаки остеопороза проявляются только при потере 30-40% костной массы .

При диагностике остеопороза важна также оценка метаболизма костной ткани . Для этого используются показатели фосфорно-кальциевого обмена и биохимические маркеры костного метаболизма. К обязательным методам исследования относят определение в крови уровня общего или ионизированного кальция, фосфора, магния , а также исследование суточной экскреции кальция и фосфора или их исследование в моче натощак по отношению к экскреции креатинина; паратиреоидный гормон и активные метаболиты витамина D определяются по строгим показаниям. Биохимические маркеры костного метаболизма исследуют для оценки скорости процессов костного ремоделирования и выявления разобщенности костной резорбции и костеобразования.

К маркерам костеобразования относят активность общей щелочной фосфатазы в крови и ее костного изофермента, остеокальцин (синтезируемый остеобластами), карбокси- и аминоконцевые пропептиды проколлагена 1 типа .

К маркерам резорбции костной ткани относят экскрецию оксипролина с мочой, активность кислой тартратрезистентной фосфатазы и определение продуктов распада коллагена: пиридинолина, дезоксипиридинолина, N- и C-концевых телопептидов . В настоящее время в Республике Беларусь определяются такие маркеры костного метаболизма, как щелочная фосфатаза, остеокальцин и С-телопептид (β-CTX).

Доказано, что у больных ХОБЛ, получающих ингаляционные глюкокортикостероиды в течение года, выявлялся достоверно более низкий уровень остеокальцина (р < 0,0001), кальция (р < 0,004) и кортизола (р < 0,026) в сыворотке крови, чем в группе контроля. Изучалось также влияние беклометазона и будесонида на костный метаболизм и минеральную плотность кости. При этом выявлено, что оба препарата снижали уровни маркеров костеобразования остеокальцина и С-концевого пропептида проколлагена I типа, но на повышение уровня маркера костной резорбции С-концевого телопептида коллагена I типа и снижение минеральной плотности кости больше влиял беклометазон. Минеральная плотность кости нелеченных больных ХОБЛ отрицательно коррелировала с уровнем С-концевого телопептида коллагена типа I, маркера костной резорбции (r = −0,444; р < 0,001), но не коррелировала с уровнем остеокальцина, маркера костеобразования, что свидетельствует об усилении процессов резорбции у этой группы пациентов.

Одним из наиболее информативных методов диагностики и дифференциальной диагностики остеопороза является биопсия костной ткани из гребня крыла подвздошной кости с последующим гистоморфометрическим исследованием, что позволяет различить остеопороз и другие виды патологии костной ткани, а также охарактеризовать тип обмена в костной ткани.

Лечение и профилактика

В настоящее время не существует руководств по профилактике и лечению остеопороза у больных ХОБЛ. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких не содержит каких-либо рекомендаций по лечению остеопороза у этой группы пациентов. Согласно имеющимся рекомендациям Российской ассоциации по остеопорозу, основными направлениями профилактики остеопороза являются обеспечение полноценного питания с достаточным количеством кальция, фосфора, витаминов и минералов, поддержание физической активности, отказ от вредных привычек (курение, алкоголь), предупреждение падений, фармакопрофилактика, создание образовательных программ.

Применяющиеся для лечения и профилактики остеопороза лекарственные средства по механизму действия подразделяют на препараты, замедляющие костную резорбцию (эстрогены, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, бисфосфонаты, кальцитонины, кальций), стимулирующие костеобразование (фториды, паратиреоидный гормон, гормон роста, анаболические стероиды, андрогены) и препараты, обладающие многоплановым действием (витамин D и его активные метаболиты, оссеин-гидроксиаппатитный комплекс, соли стронция).

Обязательным компонентом любой схемы профилактики и лечения остеопороза является адекватное употребление кальция и витамина D , содержащихся в пищевых продуктах и лекарственных препаратах.

Известно, что назначение заместительной гормональной терапии женщинам в постменопаузе снижает риск переломов. Выявлено также, что у женщин, принимающих глюкокортикостероиды (ГКС), лечение эстрогенами или прогестероном уменьшает скорость потери минеральной плотности кости. Дефицит тестостерона у мужчин с ХОБЛ, усугубляющийся на фоне лечения системными глюкокортикостероидами , является одним из факторов развития остеопороза у данной категории пациентов. С учетом снижения мышечной массы у больных ХОБЛ и катаболического эффекта глюкокортикостероидов назначение тестостерон а может иметь еще и дополнительные показания для увеличения мышечной массы и снижения жировой ткани.

Кальцитонин тормозит резорбцию кости за счет угнетения активности остеокластов, а также обладает анальгетическим эффектом. При применении кальцитонина в большей степени наблюдается улучшение качества кости, чем увеличение показателей минеральной плотности кости, что приводит, тем не менее, к снижению риска вертебральных переломов.

Бисфосфонаты подавляют резорбцию костной ткани, обладают доказанной эффективностью в повышении минеральной плотности кости и снижении риска переломов, могут использоваться для профилактики и лечения различных форм остеопороза. Получены данные, что применение ризедроната предотвращает потерю минеральной плотности кости при длительном применении глюкокортикостероидов. Так, у принимающих плацебо снижение минеральной плотности кости составило 2,8%, а у принимающих 5 мг ризедроната наблюдался прирост минеральной плотности кости (0,6%). Небольшое количество исследований посвящено изучению эффективности лечения остеопороза бисфосфонатами у больных пульмонологического профиля. В исследовании B. J. Smith et al. проводилось изучение влияния алендроната на минеральную плотности кости у больных легочными заболеваниями. У принимавших алендронат/кальций (10 мг / 600 мг в день) в течение 12 месяцев выявлено повышение минеральной плотности кости в поясничном отделе позвоночника по сравнению с принимавшими плацебо/кальций; изменений минеральной плотности кости бедра не наблюдалось.

Стронция ранелат способствует формированию костной ткани и, одновременно, предотвращает резорбцию кости, оказывая двойное действие на костное ремоделирование. Препарат существенно повышает минеральную плотности кости, а также обладает доказанной эффективностью в отношении снижения риска как вертебральных, так и невертебральных переломов.

Заключение

Представленный обзор литературы демонстрирует повышенный риск возникновения остеопороза у пациентов с ХОБЛ. Поэтому при наличии дополнительных факторов риска (низкая масса тела, выраженная дыхательная недостаточность, низкая физическая активность, переломы в анамнезе, прием системных и ингаляционных глюкокортикостероидов) у больных ХОБЛ необходим мониторинг минеральной плотности кости для раннего выявления потери костной массы. Своевременная профилактика и лечение остеопороза позволяют предотвратить переломы, которые снижают качество жизни больных, увеличивают заболеваемость и смертность.

Харевич О. Н., Лаптева И. М., Никитина Л. И., Лаптева Е. А.
Республиканский научно-практический центр пульмонологии и фтизиатрии, Республиканский клинический медицинский центр Управления делами Президента Республики Беларусь.
Журнал «Медицинская панорама» № 9, октябрь 2009.