РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК - 2018

Первичный гиперпаратиреоз (E21.0)

Эндокринология

Общая информация

Краткое описание

Одобрен
Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг
Министерства здравоохранения Республики Казахстан
от «18» апреля 2019 года
Протокол №62

Первичный гиперпаратиреоз - первичное заболевание паращитовидных желез, проявляющееся гиперпродукцией ПТГ и поражением костной системы и/или внутренних органов (в первую очередь, почек и ЖКТ) .

ВВОДНАЯ ЧАСТЬ

Код(ы) МКБ-10:
Дата разработки/пересмотра протокола: 2013 год (пересмотр 2018 г.)

Сокращения, используемые в протоколе:
Пользователи протокола: эндокринологи, врачи общей практики, терапевты.

Шкала уровня доказательности:

Таблица 1. Соотношение между степенью убедительности доказательств и видом научных исследований

А	Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
В	Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или Высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
С	Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+), результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию.
D	Описание серии случаев или неконтролируемое исследование или мнение экспертов.
GPP	Наилучшая клиническая практика. Рекомендуемая надлежащая клиническая практика базируется на клиническом опыте членов рабочей группы по разработке КП

Классификация

Классификация

Таблица 2. Клиническая классификация первичного гиперпаратиреоза :

Диагностика

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

Жалобы: на боли в костях, слабость, снижение аппетита, уменьшение роста.

Анамнез: наличие частых, неадекватных нагрузке и плохо консолидирующихся переломов, мочекаменной болезни, депрессивных состояний, полиурии, полидипсии

Физикальное обследование:
Осмотр : деформации скелета, костные разрастания в области костей лицевого черепа, крупных суставов, трубчатых костей, вялость, бледность, сухость кожи.

Основные клинические проявления :
- Костно-мышечная система: боли в костях, деформации костей, патологические переломы, подагра, псевдоподагра, атрофия мышц, кальцинаты мягких тканей.
- Рецидивирующий нефролитиаз, нефрокальциноз,
- Хронический панкреатит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки
- Диспептические расстройства, похудание.
- Изменения психики - депрессия, астенический синдром
- Инсипидарный синдром
- Нарушения ритма сердца, артериальная гипертензия

Лабораторные исследования:
Таблица 3. Биохимические показатели в крови и моче при ПГПТ

Общий Са крови	>2,6 ммоль/л (норма 2,2-2,6)
Ионизированный Са крови	>1,3 ммоль/л (норма 1,1-1,3)
Паратгормон	Повышен в 1,5-3 раза
Общий фосфор крови	< 0,7 ммоль/л (норма 0,87-1,45)
Активность костной щелочной фосфатазы	повышение в 1,5 - 5 раз
Кальциурия	Повышение более 10 ммоль/сутки, или 250 мг/сутки - у женщин около 300 мг/сут - у мужчин
Маркеры костного ремоделирования в крови: остеокальцин и СТх	Повышение от 1,5 до 20 раз
Альбуминемия	Гипоальбуминемия и снижение альбумин/глобулинового коэффициента
25-ОН-витамин D	Снижение уровня менее 30 нг/мл

Инструментальные исследования :
Таблица 4 Инструментальные исследования и изменения при ПГПТ

Вид исследования	Характеристика изменений
УЗИ области щитовидных желез и ПЩЖ (информативность 50 - 90%)
КТ области шеи с контрастированием (информативность 34 - 87%)	Позволяет оценить размеры и локализацию ПЩЖ как в случае их нормального числа и расположения, так и при наличии добавочных ПЩЖ и их эктопии, в том числе в средостение.
МРТ области шеи с контрастированием (информативность 50 - 70%)	Обнаружение образования в области шеи и средостения. Не рекомендуется широкое использование МРТ: дороговизна, меньшая чувствительность, трудности в интерпретации полученных данных.
Сцинтиграфии с технецием, селен-метионином, (МИБИ, технетрилом), чувствительность методов до 90%	Обнаружение образования в области шеи
Сцинтиграфия в сочетании с однофотонной эмиссионной компьютерной томографией (ОФЭКТ, SPECT).	ОФЭКТ-изображения обеспечивают хорошую топографию и трехмерную реконструкцию, что значительно улучшает определение очага поглощения радиофармпрепарата
Мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) с контрастированием.	Применяется в спорных случаях, при расхождении результатов вышеуказанных методов или при подозрении на наличие множественных или эктопированных объемных образований
Позитронно-эмисионной томография (ПЭТ)	рекомендуется в отдельных случаях у пациентов с персистенцией заболевания или с рецидивом ПГПТ при отсутствии визуализации ПЩЖ с помощью других методов
Пункционная биопсия образования ПЩЖ под контролем УЗИ с определением ПТГ в смыве с иглы	является методом топической диагностики и рекомендуется только при установленном диагнозе ПГПТ. Показания к применению метода - дифференциальный диагноз между паратиреоидной тканью и иными образованиями (лимфатическими узлами, метастазами рака щитовидной железы), а также для подтверждения или исключения интратиреоидных паратиром.
Рентгенография костей	Признаки субпериостальной резорбции, особенно в концевых фалангах кистей («лизис ногтевых фаланг), в костях таза, длинных трубчатых костях кисты, диффузная остеопения и истончение кортикального слоя костей
Рентгеновская денситометрия	Снижение минеральной плотности костей грудного и поясничного отделов позвоночника, лучевой и бедренной кости
УЗИ почек	Нефролитиаз, нефрокальциноз, обнаружение коралловидных камней
ЭФГДС	Рецидивирующая язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки, эрозии и язвы слизистой оболочки, кальцинаты

Показания для консультации специалистов:
Таблица 6. Показания для консультаций специалистов при ПГПТ

Специалист	Показания для консультации
Консультация нефролога	При поражении почек, мочекаменной болезни
Консультация гастроэнтеролога	При подозрении на язвенную болезнь, панкреатит
Консультация психиатра	При депрессивных состояниях
Консультация хирурга	Для решения вопроса об оперативном лечении - удалении образования ПЩЖ
Консультация генетика	При диагностике семейных форм ПГПТ для исключения синдромов МЭН1 и МЭН 2.

Синдром МЭН 1 - это редкое аутосомно-доминантное заболевание. Причина - мутация гена МЕN1, расположенного на длинном плече 11-й хромосомы (11q13).
МЭН 1 - наиболее частая причина наследственного ПГПТ (2-4% всех случаев ПГПТ). Именно ПГПТ часто бывает первым проявлением синдрома МЭН 1 (85%). Другие компоненты МЭН1:
1) энтеропанкреатические опухоли (60-70%): гастриномы (синдром Золлингера-Эллисона), инсулиномы, гормонально-неактивные опухоли; опухоли, секретирующие возоактивный интестинальный полипептид (ВИПомы), панкреатический полипептид;
2) аденомы гипофиза (пролактиномы, соматотропиномы, соматопролактиномы, кортикотропиномы и гормонально-неактивные аденомы);
3) опухоли в более 20 других эндокринных и неэндокринных тканях (опухоли коры надпочечника, лицевые ангиофибромы, коллагеномы, нейроэндокринные опухоли (НЭО) желудочно-кишечного тракта, бронхопульмональные, тимуса и др.).

Синдром МЭН 2А - редкое аутосомно-доминантное заболевание. Обусловлен мутацией в гене RЕТ, расположенном у центромеры 10-й хромосомы и кодирующем тирозинкиназу RET. ПГПТ встречается в 20-30% случаев МЭН-2А.
Другие компоненты синдрома:
1) медуллярный рак ЩЖ (МРЩЖ), 97-100%;
2) феохромоцитома (50%).
Средний возраст манифестации - 38 лет. ПГПТ никогда не бывает первым проявлением синдрома, а диагностируется значительно позже диагностики и лечения МРЩЖ, крайне редко - во время проведения тиреоидэктомии. В случае синдрома МЭН 2 приоритетным является хирургическое лечение МРЩЖ

Диагноз ПГПТ можно считать подтвержденным при наличии гиперкальциемии в сочетании со стойким повышением уровня ПТГ (исключив третичный гиперпаратиреоз). Кроме того, уровень ПТГ на верхней границе референсного интервала, но не выходящий за его пределы, при наличии гиперкальциемии также соответствует диагнозу ПГПТ.

Диагностический алгоритм ПГПТ при случайно выявленной гиперкальциемии:

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований:

Таблица 7. Дифференциальный диагноз ПГПТ

Патология	Дифференциально-диагностические критерии
Паранеопластическая гиперкальциемия	Имеется первичная опухоль (рак легких, яичников, лимфоиы и др.), ПТГ снижен
Метастатический процесс	Может сопровождаться развитием патологических и компрессионных переломов позвонков, повышением уровней кальция, фосфора и щелочной фосфатазы в крови. Рентгенологически выявляются четко очерченные очаги просветления на фоне неизмененной структуры костной ткани.
Миеломная болезнь Рустицкого-Калера (плазмоцитома)	Отличается от ПГПТ остротой процесса, увеличением СОЭ, наличием белка Бенс-Джонса в моче, парапротеинемии, плазмоцитарной инфильтрации костного мозга, быстрым развитием амилоидоза, отсутствием поднадкостничной ре- зорбции костей скелета
Гранулематозы (туберкулез, саркоидоз)	Кашель, температура, одышка, рентгенологические признаки, снижение ПТГ, повышение СОЭ, лимфоцитоз крови.
Гипервитаминоз Д	В анмнезе прием больших доз витамина Д. Повышение уровня 25-гидроксивитамина Д, ПТГ снижен.
Тиреотоксикоз	Клиника гипертиреоза (тахикардия, потливость, зоб), повышение св Т4 и Т3, снижение ТТГ, ПТГ нормальный.
Гипотиреоз	Клиника гипотиреоза (сухость кожи, увеличение массы тела, замедленность речи, пастозности и отеки, сонливость, нарушение менструальной и половой функции), повышение ТТГ, снижение ПТГ, свT 4
Акромегалия	Акромегалоидные черты (изменение внешности: укрупнение конечностей, огрубение черт лица, макроглоссия, диастема; нарушение менструального цикла), головные боли, возможно, битемпоральная гемианопсия, сужение полей зрения - при больших размерах опухоли, увеличение размеров турецкого седла на рентгенограмме черепа, признаки аденомы гипофиза на МРТ, увеличение соматотропного гормона (СТГ), ИФР-1, снижение ПТГ
Надпочечниковая недостаточность	Гиперпигментация кожи и слизистых, витилиго, значительное снижение массы тела, артериальная гипотензия, гипогликемические приступы, гиперкалиемия, гипонатриемия, сниженный плазменный уровень кортизола и экскреция свободного кортизола с мочой, сниженный ПТГ
Феохромоцитома	Симпато-адреналовые кризы, головные боли, повышенный плазменный уровень катехоламинов и их метаболитов (метанефринов и норметанефринов), топическая диагностика опухоли надпочечников методами КТ, МРТ
Применение тиазидных диуретиков	В анамнезе - прием тиазидных диуретиков, умеренное повышение Са и снижение ПТГ в плазме, нормализация показателей после отмены препаратов
Болезнь Педжета	Заболевание развивается в пожилом и старческом возрасте, не сопровождается системным остеопорозом, функции почек не нарушены, содержание кальция и фосфора в крови не изменено, уровень щелочной фосфатазы повышен. На рентгенограмме - множественные участки уплотнения с характерным «ватным» рисунком. Увеличивается мозговая часть черепа при нормальных размерах лицевого, деформируются позвоночник и трубчатые кости.
Несовершенный остеогенез («синдром голубых склер»)	Генетическое заболевание, выявляющееся в детском возрасте. Характеризуется низкорослостью, повышенной подвижностью суставов, патологической ломкостью костей с развитием на месте переломов пышных костных мозолей.

Таблица 8. Дифференциально-диагностические признаки различных форм гиперапаратиреоза

Лечение за рубежом

Пройти лечение в Корее, Израиле, Германии, США

Получить консультацию по медтуризму

Лечение

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

Лечение (амбулатория)

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ

Цель лечения ПГПТ:
- Ликвидация источника гиперпродукции ПТГ
- Нормализация или снижение содержания Са и ПТГ в крови
- Ликвидация и/или предотвращение прогрессирования костно-висцеральных нарушений
Консервативное ведение у пациентов с ПГПТ применяется при наличии медицинских противопоказаний для паратиреоидэктомии; отказе пациента от хирургического лечения; у пациентов с асимптомными формами заболевания без достаточных показаний для паратиреоидэктомии.

Немедикаментозное лечение:
Диетотерапия: стол №9, адекватная регидратация.
Физическая активность: Ограничение физических нагрузок, профилактика переломов.

Медикаментозное лечение
Показано при:
- наличии легких костных нарушений и незначительной гиперкальциемии или
нормокальциемии
- отсутствии ремиссии после оперативного лечения
- манифестном гиперпаратиреозе и наличии противопоказаний к оперативному лечению или при отказе больного от операции.

Таблица 9. Медикаментозное лечение ПГПТ

Препараты	Механизм действия	Дозы	Уровень доказательности
Алендроновая кислота	Бисфосфонат, подавляет остеокластическую костную резорбцию, увеличивают минеральную плотность костей, способствуют формированию костной ткани с нормальной гистологической структурой, снижают Са	Внутрь натощак по 70 мг 1 раз в неделю	В
Ибандроновая кислота		Внутривенно 3 мг 1 раз в 3 месяца	В
Золедроновая кислота		в/в, капельно, 5 мг 1 раз в 12 месяцев.	В
Денозумаб	Человеческое моноклональное антитело (IgG2), обладающее аффинностью и специфичностью к лиганду рецептора активатора ядерного фактора κВ (RANKL), подавляет резорбцию костной ткани, увеличивает массу и прочность кортикального и трабекулярного слоев кости.	Подкожно 60 мг 1 раз в 6 мес	В
Кальцимиметик (цинакальцет)	Стимулируют кальциевые рецепторы, повышают чувствительность к кальцию, снижают ПТГ и кальциемию	Внутрь 30-50 мг 2 раза в сутки. Максимальная доза - 90 мг 4 раза в сутки	В

Хирургическое вмешательство: нет.

- Нормализация уровня ПТГ, Са, фосфора, щелочной фосфатазы, отсутствие рецидивов.

Лечение (стационар)

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ

Карта наблюдения пациента, маршрутизация пациента: нет.

Немедикаментозное лечение: смотрите Амбулаторный уровень

Медикаментозное лечение : смотрите Амбулаторный уровень

Хирургическое вмешательство : паратиреоидэктомия, эффективность 95-98%.
«Золотым» стандартом хирургического лечения ПГПТ считается паратиреоидэктомия с применением местной анестезии. В зависимости от объема поражения ПЩЖ выполняется парциальная, субтотальная или тотальная паратиреоидэктомия.

Абсолютные показания к хирургическому лечению:
- Возраст менее 50 лет
- Невозможность длительного наблюдения под контролем врача
- Превышение содержания общего кальция в крови более чем на 0,25 ммоль/л выше верхней границы нормы
- Экскреция кальция с мочой более 400 мг в сутки при обычном рационе
- Снижение СКФ менее 60 мг/мин
- Наличие нефрокальциноза
- Минеральная плотность кости - Т-критерий менее -2,5 в любой зоне и/или перелом в анамнезе
- Рак околощитовидных желез

Осложнения после оперативного лечения
- Повреждение возвратного гортанного нерва
- Транзиторная или стойкая гипокальциемия, гипомагниемия, «синдром голодных костей».

Лечение гипокальциемического криза :
1. 1500-2000 мг Са и альфакальцидол 1-3 мг/сутки;
2. При судорогах - глюконат кальция 80 мл с 0,9% раствором NaCl ежедневно.

Дальнейшее ведение: В послеоперационном периоде восстановление кальциевого обмена происходит не сразу, и пациенты нуждаются в дополнительном приеме препаратов кальция и витамина D3 .
При достижении ремиссии:
- Клиническое наблюдение у эндокринолога, лечение остеопороза.
- Контроль активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови 1 раз в 3- 6 месяцев.
- Рентгенологический контроль 1 раз в 3 года
При рецидиве - повторные курсы лечения.
Частота рецидивов:
Спорадический гиперпаратиреоз - 5-10%
При гиперпаратиреозе в составе МЭН-синдромов - 15-25%
При раке паращитовидных желез - 32%

Индикаторы эффективности лечения:
- Нормализация уровня ПТГ, Са и фосфора крови, щелочной фосфатазы, отсутствие рецидивов.

Госпитализация

ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ С УКАЗАНИЕМ ТИПА ГОСПИТАЛИЗАЦИИ

Показания для плановой госпитализации:
1. При выраженной гиперкальциемии в случаях отказа от хирургического лечения госпитализировать пациента для регидратации и лечения кардиоваскулярных и неврологических осложнений ПГПТ. Регидратация проводится введением 0,9% раствора хлорида натрия для снижения токсического действия гиперкальциемии на органы-мишени, увеличения экскрецию кальция с мочой.
2. Проведение плановой операции по удалению аденомы или карциономы паращитовидной железы

Показания для экстренной госпитализации: гиперкальциемический криз.
Гиперкальциемический криз - острое осложнение ПГПТ, представляет собой тяжелую, угрожающую жизни интоксикацию кальцием. Развивается при уровне кальция в плазме, превышающем 3,5 ммоль /л.
Провоцируется:
- грубая пальпация щитовидной железы и ПЩЖ
- беременность
- прием тиазидных диуретиков, препаратов кальция и витамина D
- переломы
- инфекции
- длительный постельный режим
Клиника развивается очень быстро, нарастают симптомы обезвоживания, поражения ЦНС (психоз, ступор, кома) и ЖКТ (тошнота, неукротимая рвота, жажда, боли в эпигастрии, нередко имитирующие картину «острого живота»). Отмечается гипертермия до 40 °С, тромбозы различной локализации, ДВС-синдром, острая почечная, дыхательная и сердечно-сосудистая недостаточность. Симптомы нарастают лавинообразно, присоединяется анурия, развивается кома.
Лечение гиперкальциемического криза:
- восстановление ОЦК (инфузионная терапия 0,9% раствором NaCl в объеме 3000-4000 мл/сут с поддержанием осмоляльности плазмы на уровне 280-290 мОсм/кг в сочетании с диуретиками).
- Параллельно проводится нормализация уровня кальциемии (используются бисфосфонаты).
- После нормализации состояния пациента рекомендована паратиреоидэктомия патологически измененных ПЩЖ.

Информация

Источники и литература

1. Протоколы заседаний Объединенной комиссии по качеству медицинских услуг МЗ РК, 2018
   1. 1. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Эндокринология национальное руководство, Москва, «ГЭОТАР – Медиа», 2018, с.817- 832. 2. Первичный гиперпаратиреоз: клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, методы лечения. Клинический протокол. ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, Москва. Проблемы эндокринологии, №6, 2016, с.40-77 3. Первичный гиперпаратиреоз: Современные подходы к диагностике и лечению. Учебно-методическое пособие, Минск БГМУ 2016, 21 с. 4. Primary hyperparathyroidism: review and recommendations on evaluation, diagnosis, and management. A Canadian and international consensus. Osteoporos Int., 2017; 28(1): P.1–19. 5. The American Association of Endocrine Surgeons Guidelines for Definitive Management of Primary Hyperparathyroidism. JAMA Surg. 2016;151(10): P.959-968. 6. Guidelines for the Management of Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism: Summary Statement from the Fourth International Workshop. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, V, 99, Issue 10, 1 October 2014, P.3561–3569.

Информация

ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ПРОТОКОЛА

Список разработчиков протокола с указание квалификационных данных:

1. Нурбекова Акмарал Асыловна - доктор медицинских наук, профессор кафедры эндокринологии АО «Национальный медицинский университет»;
2. Базарбекова Римма Базарбековна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой эндокринологии АО «Казахский медицинский университет непрерывного образования», Председатель РОО «Ассоциация врачей эндокринологов Казахстана».
3. Таубалдиева Жаннат Сатыбаевна - кандидат медицинских наук, руководитель отдела эндокринологии, АО «Национальный научный медицинский центр».
4. Калиева Шолпан Сабатаевна - кандидат медицинских наук, доцент, заведующая кафедрой доказательной медицины и фармакологии АО «Медицинский университет Караганды».

Указание на отсутствие конфликта интересов: нет.

Рецензент:
Досанова Айнур Касимбековна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры эндокринологии АО «Казахский медицинский университет непрерывного образования», секретарь РОО АВЭК.

Указание условий пересмотра протокола: пересмотр протокола через 5 лет после его опубликования и даты его вступления в действие или при наличии новых методов с уровнем доказательности.

Прикреплённые файлы

Внимание!

• Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.
• Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.
• Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.
• Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.
• Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.

 a CJ 1^ ® Последипломное образование

/Postgraduate Education/

International journal of endocrinology

СИМПОЗИУМ «ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ: ДИАГНОСТИКА, , СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ»

Проводит: Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького. Рекомендован: эндокринологам, терапевтам, семейным врачам.

ПАНЬКИВ В.И.

Украинский научно-практический центр эндокринной хирургии, трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины

ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ: ДИАГНОСТИКА, КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ И СИМПТОМЫ, СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ

Гиперпаратиреоз (ГПТ) - клинический синдром с характерными симптомами и признаками, обусловленными повышением продукции паратгормона (ПТГ) околощитовидными железами (ОЩЖ), ПТГ-индуци-рованной костной резорбции и нарушениями обмена кальция и фосфора.

Распространенность ГПТ составляет 1: 1000, соотношение женщин и мужчин - 2-3: 1. Заболеваемость увеличивается с возрастом, женщины в постменопаузе страдают ГПТ в 5 раз чаще мужчин.

Общая классификация ГПТ по этиопатогенетиче-скому принципу:

Первичный ГПТ;

Вторичный ГПТ;

Третичный ГПТ;

Псевдогиперпаратиреоз.

Классификация ГПТ по степени выраженности клинических проявлений:

Манифестная форма;

Малосимптомная (мягкая) форма;

Бессимптомная форма.

Первичный гиперпаратиреоз

Эпидемиология

Частота встречаемости первичного гиперпаратире-оза (ПГПТ) составляет, по данным разных авторов, от

0,0022 до 0,52 %. Существенная разница показателей заболеваемости обусловлена сложностями в диагностике ранних форм ПГПТ, наличием нормо- и гипокальцие-мических форм, уровнем диагностики ПГПТ, наличием или отсутствием скрининга среди населения на наличие гиперкальциемии. Средние значения составляют 25-28 на 100 000 населения в год, пик заболеваемости приходится на возраст 40-50 лет. При этом ПГПТ в 2 раза

чаще встречается у женщин, в возрастной группе старше 60 лет соотношение достигает 1: 3 (страдают приблизительно 190 женщин старше 60 на 100 000 в год).

Этиология

ПГПТ развивается вследствие аденомы, гиперплазии или рака ОЩЖ. Установлено, что наиболее частой причиной ПГПТ является аденома ОЩЖ (80-85 % случаев), гиперплазия встречается в 15-20 %, частота рака ОЩЖ, по различным данным, составляет 1-5 %.

Патогенез

При ПГПТ нарушен механизм подавления секреции ПТГ в ответ на гиперкальциемию. Избыточная продукция ПТГ обусловливает снижение почечного порога реабсорбции фосфатов, что провоцирует развитие гипофосфатемии и гиперфосфатурии. Избыток ПТГ и гиперфосфатурия стимулируют синтез кальцитриола 1,25(0Н)^03 в почечных канальцах, который значительно усиливает всасывание кальция в кишечнике.

Помимо вышеописанного пути, избыток ПТГ ускоряет процессы костной резорбции и костеобразования за счет активации остеобластов и опосредованной ци-токинами индукции остеокластов. Также считается, что повышенный уровень ПТГ обусловливает усиленную пролиферацию клеток - предшественников остеокластов (несущих рецепторы к ПТГ). В результате длительного воздействия ПТГ процессы костной резорбции преобладают над процессами костеобразования, что приводит к остеопении, генерализованному остеопо-розу, фиброзно-кистозной дисплазии, формированию бурых опухолей, остеомаляции и остеодистрофии.

©Панькив В.И., 2013

© «Международный эндокринологический журнал», 2013 © Заславский А.Ю., 2013

В основе формирования многочисленных органных поражений при ПГПТ лежит гиперкальциемия, обусловливающая развитие нефролитиаза и нефрокальциноза. В развитии поражения ЖКТ помимо гиперкальциемии, сопровождающейся атеросклерозом и кальцификацией сосудов, имеет значение повышение уровня ПТГ, усиление секреции соляной кислоты и пепсина.

Наряду с гиперкальциемией, избыточное количество ПТГ влияет на развитие следующих патологических состояний сердечно-сосудистой системы: артериальной гипертензии (АГ), гипертрофии левого желудочка (ЛЖ), клапанных, миокардиальных, коронарных кальцинатов, повышение сократимости сердечной мышцы, аритмий. При длительно существующей ги-перкальциемии наблюдается отложение кальцинатов в почках, мышцах, миокарде, стенках крупных артерий, поверхностных слоях роговицы и передней пограничной пластинке глаза.

Клинические признаки и симптомы

Начальный период:

Общая слабость;

Недомогание;

Потеря аппетита;

Диспептические явления;

Полидипсия;

Полиурия, гипоизостенурия;

Адинамия;

Боли в мышцах и костях;

Психические расстройства;

Ухудшение памяти.

Костная форма ПГПТ:

а) остеопоротическая:

Прогрессирующее снижение костной массы;

Нарушение микроархитектоники костной ткани;

б) фиброзно-кистозный остеит;

в) педжетоидная.

Висцеропатическая форма ПГПТ:

а) гастроинтестинальная симптоматика:

Анорексия;

Тошнота;

Метеоризм;

Похудание;

Пептические язвы желудка и/или двенадцатиперстной кишки;

Панкреатит;

Панкреакалькулез;

Панкреакальциноз;

б) поражение сердечно-сосудистой системы:

Артериальная гипертензия;

Аритмии;

Гипертрофия левого желудочка;

Кальцификация миокарда, сердечных клапанов и коронарных артерий;

в) поражение почек:

Нефролитиаз;

Нефрокальциноз;

Прогрессирующая почечная недостаточность.

Смешанная форма ПГПТ

Гиперкальциемический криз (развивается внезапно):

Тошнота;

Неукротимая рвота;

Острая боль в животе;

Боль в мышцах и суставах;

Высокая лихорадка;

Судороги;

а) осмотр:

В тяжелых случаях - деформация скелета;

- «утиная» походка;

Патологические переломы костей;

Расшатывание и выпадение зубов;

Деформация костей грудной клетки, позвоночника;

Корешковые расстройства (симптомы натяжения, параличи мышц тазового пояса, нижних конечностей, парастезии);

б) лабораторная диагностика:

Определение уровня общего и ионизированного кальция в крови;

Определение уровня фосфора и активности общей щелочной фосфатазы (ЩФ) в крови (гипофосфа-темия и повышение активности ЩФ в 1,5-6 раз);

Определение ПТГ в крови;

Анализ мочи: гипер- и нормокальциурия, гипер-фосфатурия, повышение экскреции гидроксипролина и повышения уровня цАМФ;

Определение уровня остеокальцина, N- и С-тело-пептидов, пиридинолина, дезоксипиридинолина;

в) инструментальные методы:

Рентгенография различных областей скелета;

Рентгеновская остеоденситометрия;

г) предоперационная топическая диагностика:

Неинвазивные методы: УЗИ, сцинтиграфия, KT, МРТ;

Инвазивные методы: пункция ОЩЖ под контролем УЗИ, селективная ангиография, флебография, лимфография, селективное и неселективное взятие крови при ангиографии с определением уровня ПТГ;

Интраоперационные методы: введение красителей, определение плотности удаленной ткани.

Дифференциальная диагностика:

Злокачественные новообразования;

Вторичный и третичный ГПТ.

а) метод выбора: хирургическое удаление патологически измененных ОЩЖ;

б) консервативное разрушение ОЩЖ:

Введение рентгеноконтрастного вещества в артерию, снабжающую ОЩЖ;

Введение рентгеноконтрастного вещества в паренхиму ОЩЖ;

Чрескожная абляция этанолом;

в) медикаментозная терапия:

Фосфаты;

Эстрогены (монотерапия/в сочетании с гестаге-нами) у женщин с «мягкой» формой ПГПТ в ранней постменопаузе;

Бифосфонаты;

Кальцимиметики.

Клинические признаки и симптомы

Клинические проявления ПГПТ достаточно полиморфны: от почти бессимптомного носительства (по данным исследований, проведенных в странах с развитой системой скрининговых исследований) до тяжелых поражений костной ткани, ХПН, панкреатитов, депрессий, явлений гиперкальциемического криза.

В настоящее время выделяют следующие клинические формы ПГПТ:

а) костная:

Остеопоротическая;

Фиброзно-кистозный остеит;

Педжетоидная;

б) висцеропатическая:

Почечная;

Желудочно-кишечная;

Нервно-психическая;

в) смешанная.

Некоторые авторы настаивают на выделении более редких клинических вариантов: суставной, сердечно-сосудистой, миалгической, кожно-аллергической, ревматоподобной форм. Отдельно рассматривают ги-перкальциемический криз.

В настоящее время диагноз ПГПТ более чем в 50 % случаев устанавливается при случайно выявленной гиперкальциемии. Симптоматика ПГПТ в основном складывается из следующих синдромов:

Костного;

Почечного;

Нейромышечного;

Гастроинтестинального;

Несахарного диабета.

В начальном периоде болезни, при атипичном или бессимптомном течении жалобы больных неспецифичны и очень разнообразны, что не позволяет предполагать диагноз ПГПТ лишь на этом основании. Как правило, пациенты, страдающие ПГПТ, предъявляют следующие жалобы:

На общую слабость;

Недомогание;

Потерю аппетита;

Диспептические явления;

Полидипсию;

Полиурию (часто сопровождающуюся гипоизо-стенурией);

Адинамию;

Неопределенные боли в мышцах и костях;

Психические расстройства, вплоть до депрессивных состояний и суицидальных попыток;

Ухудшение памяти.

В зависимости от клинической формы преобладать будут жалобы со стороны опорно-двигательного аппарата (мышечная слабость, боли в костях, нарушения походки), гастроэнтерологического (острые боли в эпигастрии, снижение аппетита, тошнота, иногда картина острого живота) либо урологического характера.

При бессимптомном или малосимптомном ПГПТ клинические и лабораторные признаки ПГПТ не склонны к прогрессированию и имеют незначительную динамику во времени.

Почечная симптоматика является наиболее частым проявлением ПГПТ (встречается в 40-50 % случаев), характеризуется развитием нефролитиаза, значительно реже - нефрокальциноза (последний обычно приводит к прогрессирующей почечной недостаточности).

Такие существенные изменения костной ткани, как фиброзно-кистозный остеит, гигантоклеточные опухоли, кисты и эпулиды, обнаруживаются в 5-10 % случаев. В рамках костной формы выделяют остеопо-ротический вариант, фиброзно-кистозный остеит и педжетоидный вариант. Остеопоротический вариант характеризуется прогрессирующим снижением костной массы в единице объема кости по отношению к нормальному показателю у лиц соответствующего пола и возраста, нарушением микроархитектоники костной ткани, приводящим к повышенной хрупкости костей и увеличению риска их переломов от минимальной травмы и даже без таковой.

Гастроинтестинальная симптоматика выявляется у половины больных с ПГПТ. Больные предъявляют жалобы на анорексию, запоры, тошноту, метеоризм, похудание. Пептические язвы желудка и/или двенадцатиперстной кишки встречаются в 10-15 % случаев, панкреатит - в 7-12 %, реже - панкреакалькулез и панкреакальциноз. Течение язвенной болезни при ПГПТ характеризуется более выраженной клинической картиной, сопровождающейся частыми обострениями, выраженным болевым синдромом.

В последнее время многие авторы уделяют особое внимание поражению сердечно-сосудистой системы при ПГПТ. Такие изменения, как АГ, аритмии, гипертрофия ЛЖ и в меньшей степени кальцификация миокарда, сердечных клапанов и коронарных артерий, наблюдаются даже у лиц с минимальным или бессимптомным течением ПГПТ.

Гиперкальциемический криз является тяжелым осложнением ПГПТ, возникающим на фоне переломов, инфекционных заболеваний, беременности, иммобилизации, приема всасывающихся антацидов (например, карбоната кальция). Он развивается внезапно, при этом возникают:

Тошнота;

Неукротимая рвота;

Острая боль в животе;

Боль в мышцах и суставах;

Высокая лихорадка;

Судороги;

Спутанность сознания, ступор, кома.

Летальность при гиперкальциемическом кризе достигает 60 %.

Некоторые авторы обращали особое внимание на особенности течения ПГПТ у женщин в постменопаузе. Выраженность остеопороза значительно выше у женщин, больных ПГПТ, в ранний постменопаузальный период по сравнению с аналогичной группой без ПГПТ.

Диагностика ПГПТ начинается прежде всего с определения уровня кальция в крови. В норме содержание общего кальция находится в пределах 2,5-2,85 ммоль/л. При определении общего кальция нельзя забывать о зависимости этого показателя от концентрации общего белка и альбумина. Причиной выявления нормокальциемии при ПГПТ также может быть недостаточная чувствительность методов лабораторного определения кальция в крови, особенно в случае относительно небольшой массы аденомы ОЩЖ, почечной недостаточности, нарушения всасывания кальция в кишечнике, недостаточности витамина D, ранней стадии ПГПТ.

В отличие от общего кальция уровень ионизированного кальция меньше подвержен влияниям половых и возрастных факторов. При нормокальциемии, обусловленной гипопротеинемией, повышение уровня ионизированного кальция будет достоверно свидетельствовать о ПГПТ.

Из общедоступных и информативных лабораторных тестов необходимо отметить определение уровня фосфора и активности общей ЩФ в крови. Для ПГПТ характерны гипофосфатемия и повышение активности ЩФ в 1,5-6 раз.

К непосредственным показателям, свидетельствующим о гиперфункции ОЩЖ, относится определение ПТГ в крови. ПТГ определяется в плазме крови в виде нескольких фракций: большая часть - около 80 % - представлена биологически инертным иммуногенным С-терминальным фрагментом, 10-15 % - интактным ПТГ, 5 % - К-терминальным фрагментом. Достоверно важное диагностическое значение имеет прежде всего выявление интактной молекулы ПТГ, чувствительность методов определения которой у больных с аденомой ОЩЖ приближается к 100 %. Наиболее высокая диагностическая чувствительность характерна для им-мунорадиометрического или иммуноферментного метода оценки ПТГ -95,9 и 97 % соответственно. Также предлагается применять высокочувствительный (более 90 %) иммунохемилюминометрический метод. В большинстве случаев для постановки диагноза ПГПТ достаточно одновременного определения ПТГ и ионизированного кальция.

В анализах мочи при ПГПТ, как правило, выявляется гипер- или нормокальциурия, гиперфосфатурия, повышение экскреции гидроксипролина и повышение уровня цАМФ. Однако подобные изменения наблюдаются не во всех случаях.

Значительно повышены при манифестных формах ПГПТ уровни остеокальцина, К- и С-телопептидов, пиридинолина и дезоксипиридинолина, свидетельствующие о высокой скорости костного обмена.

Для выявления костных нарушений при ПГПТ основными методами являются рентгенография различных областей скелета и рентгеновская остеоден-ситометрия, необходимая для количественной диагностики ранних потерь массы кости и мониторинга минеральной плотности костной ткани (МПКТ) в процессе лечения и реабилитации пациентов с ПГПТ.

Выраженные различия в плотности кортикальной и губчатой костной ткани, превышающие 20 %, являются характерной чертой ПГПТ и не встречаются при остеопорозе другого генеза. МПКТ при ПГПТ, как правило, снижена в дистальных отделах лучевой кости, проксимальных отделах бедренной кости. Значительно меньшее ее снижение наблюдается в поясничных отделах позвоночника.

ПГПТ характеризуется определенной рентгенологической семиотикой. Потери костной массы в периферическом отделе скелета сначала выявляются в концевых отделах трубчатых костей вследствие преобладания здесь губчатой кости. Эндостальная резорбция играет определяющую роль при ПГПТ. Результатом этого процесса является расширение костномозгового канала с истончением кортикального слоя.

Наиболее общим рентгенологическим признаком является диффузная остеопения, чаще встречающаяся в трубчатых костях - в 65-70 % случаев и значительно реже в костях позвоночника - в 10-20 %. При тяжелой форме ПГПТ может выявляться субпериостальная резорбция, особенно характерная для фаланг пальцев кисти, и акроостеолиз концевых фаланг (особенно средних и концевых). Другим характерным признаком может быть появление в длинных костях участков просветления, называемых литическими полями или кистами. Кисты в костях таза, сливаясь, могут образовывать рисунок крупнопузырчатой мыльной пены (как правило, в выраженных поздних стадиях ГПТ).

В тяжелых случаях развиваются деформация скелета, утиная походка, патологические переломы костей. Происходит расшатывание и выпадение зубов, деформация костей грудной клетки, позвоночника, возникают корешковые расстройства, приводящие к появлению симптомов натяжения, параличам мышц тазового пояса, нижних конечностей, парестезиям.

Для предоперационной топической диагностики заболеваний ОЩЖ используется множество современных методов, которые условно можно разделить на неинвазивные и инвазивные. К неинвазивным методам относятся УЗИ, сцинтиграфия, КТ, МРТ. Все эти методы имеют как свои преимущества, так и недостатки. Использование того или иного метода зависит от ситуации: характера патологического процесса (аденома, множественная аденома, гиперплазия ОЩЖ), особенностей локализации измененных ОЩЖ, первичной операции или рецидива ПГПТ.

Чувствительность УЗИ составляет от 34 до 95 %, специфичность достигает 99 %. Результаты исследования в значительной степени зависят от опыта специалиста по ультразвуковой диагностике, массы ОЩЖ (при массе железы менее 500 мг чувствительность существенно снижается - до 30 %). Метод неинформативен при атипичной локализации ОЩЖ - за грудиной, в позадипищеводном пространстве.

Сцинтиграфия обычно выполняется с таллием 201Т1 или технеция пертехнетатом 99тТс, которые накапливаются как в щитовидной железе, так и в увеличенных ОЩЖ. Одним из последних методов является сцинтиграфия с использованием технетрила-99тТс (99тТс-8е81ат1Ь1-8с1п^гарЬу) - комплекса 99тТс и ме-токсиизобутилизонитрила. По сравнению с Т1-201 сцинтиграфия с технетрилом-99тТс характеризуется значительно меньшей лучевой нагрузкой и большей доступностью, чувствительность метода достигает 91 %. К настоящему времени сцинтиграфия с техне-трилом-99тТс является эффективным методом предоперационной локализации аденом с массой более 1 г, локализованных в типичных и атипичных местах.

Чувствительность метода КТ составляет от 34 до 87 % (в зависимости от размеров и локализации ОЩЖ). Недостатками метода являются нагрузка в виде ионизирующей радиации, использование контрастных материалов, хирургические зажимы и другие артефакты, имитирующие ОЩЖ.

применяется достаточно широко. Существует мнение, что ОЩЖ, расположенные в тканях щитовидной железы, значительно труднее дифференцировать при МРТ, чем при помощи УЗИ, но, ориентируясь на последние данные, можно сказать, что МРТ является достаточно чувствительным методом (50-90 %).

К инвазивным методам диагностики относятся пункция ОЩЖ под контролем УЗИ, селективная ангиография, флебография, лимфография, селективное и неселективное взятие крови при ангиографии с определением уровня ПТГ, а также различные интра-операционные методы: введение красителей, определение плотности удаленной ткани. Инвазивные методы используются в случае рецидива ПГПТ или после неудачной ревизии ОЩЖ при сохранении признаков ПГПТ.

Дифференциальная диагностика

В связи с тем, что основным проявлением ПГПТ является гиперкальциемия, дифференциальную диагностику проводят с другими состояниями, сопровождающимися гиперкальциемией (табл. 1). Наиболее частыми причинами гиперкальциемии являются ПГПТ и злокачественные новообразования. Гипер-кальциемия при злокачественных новообразованиях может быть связана с продукцией опухолью ПТГ-по-добного гормона, называемого ПТГ-подобным (или родственным) пептидом (ПТГрП). Дифференциальная диагностика ПГПТ с вторичным и третичным ГПТ представлена в табл. 2. Алгоритм диагностики и дифференциальной диагностики болезней костей при ПГПТ представлен на рис. 1.

Таблица 1. Патологические состояния, характеризующиеся гиперкальциемией

Состояния, сопровождающиеся развитием гиперкальциемии Причины состояний, сопровождающихся развитием гиперкальциемии

Первичное поражение околощитовид-ных желез Первичный гиперпаратиреоз (аденома, рак или гиперплазия пара-щитовидных желез) Гиперпаратиреоз в рамках синдрома множественной эндокринной неоплазии

Злокачественные новообразования Остеолитические метастазы злокачественных опухолей в кости Псевдогиперпаратиреоз при эктопической секреции ПТГ опухолью Гематологические злокачественные процессы (миеломная болезнь, лимфома, лейкоз, лимфогранулематоз)

Почечная недостаточность Адинамическая костная болезнь Третичный гиперпаратиреоз

Заболевания эндокринной системы Тиреотоксикоз Акромегалия Феохромоцитома Хроническая надпочечниковая недостаточность

Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия

Медикаментозные гиперкальциемии Передозировка витаминов D и А Препараты лития Тиазидовые диуретики Молочно-щелочной синдром

Иммобилизация Переломы костей Соматические заболевания, приковывающие больного к постели на длительный срок

В настоящее время выделяют хирургические и терапевтические подходы к лечению ПГПТ. Методом выбора является хирургическое удаление патологически измененных ОЩЖ. Эффективность метода составляет 95-98 %.

В качестве альтернативы хирургическому лечению предлагалось консервативное разрушение ОЩЖ следующими методами: введением рентгеноконтрастного вещества в артерию, снабжающую кровью ОЩЖ, через ангиографический катетер либо под контролем УЗИ непосредственно в паренхиму ОЩЖ; чрескожной абляцией этанолом. Данные методики не получили широкого распространения из-за высокой частоты осложнений, в частности, из-за невозможности точ-

ной дозировки этанола и его выхода в окружающие ткани с формированием паралича голосовой связки, фиброзом вокруг ОЩЖ и достаточно низкой по сравнению с общепринятыми методиками эффективностью (66-86 %).

До сих пор обсуждается вопрос о том, всем ли пациентам с диагностированным ПГПТ необходима операция. Остаются спорными показания к удалению ОЩЖ.

В Европе и США выработаны строгие показания для хирургического лечения ПГПТ, так как примерно у 50-60 % пациентов с ПГПТ в развитых странах наблюдается мягкое течение этого заболевания. Хирургическое лечение проводится пациентам, у которых имеется соответствие одному и более из указанных критериев:

Таблица 2. Концентрация ПТГ, кальция и фосфора в крови при различных формах гиперпаратиреоза

Гиперпаратиреоз ПТГ Кальций Фосфор

Первичный tH t і

Вторичный tt ІН tHi

Третичный ttt t tH

Примечания: ^ - сниженная концентрация; Н - нормальный показатель; Т - повышенное содержание; ТТ - значительное повышение; ТТТ - резкое повышение (в 10-20 раз).

Cat; PN; ПТГ 4- N

Боли в костях, патологические переломы

Аграфия поз таза, кист< (по пока зонков, костей эй,черепа заниям)

Миеломная

Метастазы в кости ■ г

R-признаки

Диффузный

остеопороз

C03t; CaNt; PN; М-градиент (кровь); белок Бенс-Джонса в моче

Гиперпаратиреоидная остеодистрофия

CaNt 11; PN; ЩФ N; CaMtN; ПТГ N

Остеоден-

ситометрия

Остеомаляция

Cat; Pi; ЩФГ; CaMt; mTt

1 До- г 1,5 SD -1,5-2 ,5 SD <2 ,£ SD

Наблюдение Профилактика ОП Лечение ОП

Cai; PtN; ЩФї; ПТГ t; есть ХПН

Операция

Топическая Топическая

Cal] PtN; ЩФї; СаМі; ПТГ t CatN; PN; I4®t; CaM Nt; ПТГ N

Лечение витамином D + Са

Бифосфонаты,

кальцитонин

Операция

Консервативное Активные

лечение метаболиты

по показаниям витамина О

Рисунок 1. Схема алгоритма диагностики и дифференциальной диагностики костной формы первичного гиперпаратиреоза с другими остеопатиями

Уровень общего кальция в крови более 3 ммоль/л;

Экскреция кальция с мочой за сутки более 400 мг;

Наличие нефролитиаза, фиброзного остеита, рецидивирующей язвы желудка или двенадцатиперстной кишки и других висцеральных проявлений ПГПТ;

Снижение МПКТ кортикальных костей более чем на 2 SD по /-критерию;

Уменьшение клиренса креатинина при отсутствии других причин, кроме ПГПТ;

Возраст менее 50 лет.

Несмотря на безусловное преобладание (95-98 %) одностороннего поражения ОЩЖ и некоторые преимущества одностороннего доступа (снижение частоты послеоперационных осложнений, относительное уменьшение времени операции), большинство исследователей склоняются к обязательной двусторонней ревизии ОЩЖ, так как существует риск пропустить двусторонние или множественные аденомы, гиперплазию и тем самым подвергнуть пациента повторной операции по поводу персистирующего или рецидивирующего ПГПТ.

В случае постановки диагноза ПГПТ во время беременности паратиреоидэктомия допустима во II триместре беременности.

К наиболее часто встречающимся послеоперационным осложнениям относятся:

Повреждение возвратного гортанного нерва;

Транзиторная или стойкая гипокальциемия;

Гипомагниемия (очень редко);

- «синдром голодных костей» (может развиться у больных, страдавших до операции тяжелой гиперкаль-циемией).

Консервативное лечение

Медикаментозное лечение, как правило, назначается после безуспешной операции, при противопоказаниях к оперативному вмешательству. Также оно может проводиться больным старше 50 лет с умеренной гиперкальциемией, нормальной или незначительно сниженной костной массой и несущественно нарушенной функцией почек, кроме того - в случае решительного отказа пациента от операции.

При медикаментозном лечении применяются фосфаты, которые могут устранить гиперкальцие-мию и предупредить образование почечных камней из оксалата кальция и гидроксиапатита. Это лечение противопоказано при почечной недостаточности, концентрации общего кальция в сыворотке больше 3 ммоль/л, дегидратации. Использование фосфатов нередко повышает уровень ПТГ и может способствовать образованию камней из фосфата кальция. В Украине фосфаты для коррекции гиперпаратиреоза не применяются.

Эстрогены в сочетании с гестагенами или в качестве монотерапии применяются у женщин с мягкой формой ПГПТ в ранней постменопаузе.

Бифосфонаты подавляют резорбцию кости. Так, однократное внутривенное введение памидроновой кислоты позволяет нормализовать уровень кальция на срок до нескольких недель у 80-100 % больных.

Бифосфонаты (алендроновая кислота внутрь натощак 10 мг 1 р/сут или 70 мг 1 р/нед или памидроновая кислота в/в 60 мг 1 раз в 4-6 нед.) применяются длительно, в течение 2-5 лет, под контролем МПКТ 1 раз в год, биохимических показателей (кальция, фосфора, активности ЩФ, креатинина) 1 раз в 3 месяца. Бифос-фонаты не снижают уровень ПТГ, но препятствуют прогрессированию остеопороза и возникновению новых переломов костей.

Относительно недавно в схему медикаментозного лечения ГПТ был введен новый класс лекарственных средств - так называемые кальцимиметики, которые существенно подавляют уровень ПТГ у лиц с первичным и вторичным ГПТ. На поверхности главных клеток ОЩЖ находятся кальцийчувствительные рецепторы, являющиеся основным регулятором секреции ПТГ. Кальциймиметики прямо подавляют уровень ПТГ, увеличивая чувствительность кальцийсенсорно-го рецептора к внеклеточному кальцию. Проведенные плацебо-контролируемые исследования цинакальцета в дозе от 30 до 180 мг ежедневно на 1000 пациентов с вторичным ГПТ, получающих лечение гемодиализом, и на 10 больных с карциномой ОЩЖ показали существенное снижение уровня ПТГ и кальция в крови. Этот класс лекарственных средств пока не зарегистрирован в Украине для клинического применения.

Оценка эффективности лечения

После хирургического лечения. Исчезновение или уменьшение болей в костях в течение 3-6 месяцев, прирост МПКТ через 6-12 месяцев на 3-20 % от исходного уровня, отсутствие рецидивов язвенной болезни и не-фролитиаза. Нормализация уровня кальция, ПТГ происходит непосредственно после хирургического лечения, нормализация содержания фосфора и активности ЩФ - в течение 6 месяцев после операции. У 70 % пациентов с манифестными формами ПГПТ после удаления парааденом наблюдается гипокальциемия, требующая приема кальция и витамина D, что косвенно служит признаком радикальности проведенной операции.

На фоне консервативного лечения мягких форм ПГПТ у лиц среднего возраста и пожилых. Стабилизация уровня кальция до 3 ммоль/л, активности ЩФ до 300 ЕД/л (при норме 0-270), стабилизация МПКТ (допускается снижение за год наблюдения на 3-4 % в различных отделах скелета), отсутствие новых нетравматических переломов костей.

К наиболее часто встречающимся послеоперационным осложнениям относятся повреждение возвратного гортанного нерва, транзиторная или стойкая гипокальциемия. Редко возникают послеоперационные кровотечения.

Основные ошибки в диагностике ПГПТ связаны с многообразием клинической картины и недостаточной доступностью методов определения уровня ионизиро-

ванного кальция и фосфора в крови при рецидивирующей язвенной болезни, мочекаменной болезни, синдроме несахарного диабета. Достаточно часто у пожилых больных ПГПТ не диагностируется при наличии диффузного остеопороза, пациенты длительно лечатся по поводу последнего, необоснованно получая препараты кальция и витамина D. У пациентов с костной формой ПГПТ при наличии костных кист и эпулидов ошибочно предполагают наличие костных опухолей, больных необоснованно подвергают хирургическому лечению.

Большинство клинических симптомов ПГПТ после успешного оперативного вмешательства подвергается обратному развитию. После хирургического лечения ПГПТ, т.е. после устранения гиперпродукции ПТГ, отмечается достаточно быстрое обратное развитие клинической симптоматики и биохимических показателей. Так, уровень кальция в крови возвращается к норме через несколько часов (максимум через несколько дней) после операции. После адекватно проведенного хирургического лечения в большинстве случаев в течение 6-12 месяцев (и более) имеет место гипокальциемия, требующая применения витамина D или его активных метаболитов и препаратов кальция. Гипофосфатемия и высокая активность ЩФ нормализуются в течение 6-8 месяцев. У 90 % пациентов, имевших нефролитиаз, камнеобразова-ние прекращается. Значительное улучшение наблюдается со стороны костной системы. В течение года после ликвидации ПГПТ наблюдается значительное увеличение МПКТ (на 14-25 %), у трети больных эти показатели нормализуются, а остальные пациенты из разряда больных, имеющих остеопороз, переходят в категорию лиц с остеопенией. Трудоспособность восстанавливается, если до лечения не было выраженных деформаций скелета или тяжелого поражения почек, приведшего к ХПН.

Вторичный гиперпаратиреоз

Этиология

ВГПТ характеризуется избыточной секрецией ПТГ в ответ на гипокальциемию, гиперфосфатемию и низкий уровень кальцитриола. Все это имеет место при ХПН, которая является наиболее частой причиной ВГПТ. Другие, более редкие причины ВГПТ - маль-абсорбция пищевого кальция при патологии ЖКТ, дефицит витамина D или нарушения его метаболизма, высокая экскреция кальция почками.

Патогенез

Уменьшение массы действующих нефронов при ХПН ведет к гиперфосфатемии, сопровождающейся снижением ионов кальция в крови. Гипокальци-

емия и гиперфосфатемия стимулируют синтез ПТГ ОЩЖ. Кальций воздействует на процессы синтеза ПТГ через кальциевые рецепторы, представленные в ОЩЖ, количество и чувствительность которых уменьшается. При нарастании ХПН возникает дефицит синтезируемого в почках кальцитриола, уменьшается число рецепторов к кальцитриолу в ОЩЖ. В результате ослабевает супрессивный эффект кальцитриола на синтез и секрецию ПТГ и возникает резистентность скелета к кальциемиче-скому действию, что также сопровождается гиперсекрецией ПТГ. Дефицит кальцитриола уменьшает всасывание кальция в кишечнике, ведет к гипокаль-циемии и развитию остеомаляции. Гипокальциемия дополнительно стимулирует выработку ПТГ, что способствует усиленной костной резорбции и разрушению кости. Длительная стимуляция ПТГ приводит к гиперплазии ОЩЖ.

Клинические признаки и симптомы Вторичный гиперпаратиреоз Формы почечных остеодистрофий, связанных с развитием ВГПТ:

а) Фиброзный остеит:

Длительно бессимптомно;

Боли в костях;

Кожный зуд;

Миопатия;

Диффузная кальцификация;

Кальцифилаксия;

Переломы костей;

Костные деформации;

Уровень ПТГ > 500 нг/мл;

Высокая активность ЩФ;

Гиперфосфатемия

б) Остеомаляция (при ХПН, гемодиализе):

Нарушения минерализации;

Резко замедлено ремоделирование костной ткани;

Интенсивные оссалгии;

Частые патологические переломы;

Поражение ЦНС (вплоть до диализной деменции и угнетения кроветворения).

Третичный гиперпаратиреоз:

Протекает как выраженная форма ВГПТ.

Определение в крови уровня фосфора, ионизированного кальция, ЩФ, ПТГ:

а) Определение показателей костного метаболизма:

Маркеры костного образования: остеокальцин, ЩФ;

Маркеры костной резорбции.

б) Методы выявления костных нарушений:

Остеоденситометрия (рентгеновская абсорбцио-метрия с измерением МПКТ в проксимальных отделах бедренной кости и костях предплечья);

Рентгенологическое обследование.

в) Визуализация ОЩЖ:

Радионуклидные методы.

г) Золотой стандарт диагностики почечных остеодистрофий:

Костная биопсия с морфометрией, тетрацикли-новым тестом и окраской на алюминий.

д) Переход ВГПТ в ТГПТ:

Спонтанная смена гипонормокальциемии на ги-перкальциемию;

Дифференциальная диагностика:

Первичный ГПТ;

Вторичный ГПТ;

Вторичный гиперпаратиреоз:

Ограничение потребления фосфора с пищей;

Препараты кальция;

Связывающие фосфат антациды;

Активные метаболиты витамина D;

Кальцимиметики;

Лекарственные средства, связывающие фосфаты.

При неэффективности консервативной терапии:

Хирургическая ПТЭ;

Нехирургическая ПТЭ (чрескожные инъекции кальцитриола/этанола в гиперплазированные ОЩЖ под контролем УЗИ).

Третичный гиперпаратиреоз:

Хирургическая ПТЭ.

Клинические признаки и симптомы

Основными формами почечных остеодистрофий, связанных с развитием ВГПТ, являются фиброзный остеит и остеомаляция.

Фиброзный остеит. Заболевание длительное время протекает бессимптомно. С прогрессированием заболевания могут появляться боли в костях, кожный зуд, миопатия, диффузная кальцификация, кальци-филаксия, при тяжелом гиперпаратиреозе усугубляется анемия, обусловленная фиброзом костного мозга, возникают переломы костей, костные деформации. Характерны высокий уровень ПТГ (более 500 нг/мл), высокая активность ЩФ, гиперфосфатемия.

Остеомаляция характеризуется прежде всего нарушениями минерализации, процессы ремоделирования костной ткани резко замедлены. Максимальной выраженности ВГПТ достигает у больных, длительное время находящихся на гемодиализе, в то время как первые признаки остеомаляции проявляются уже на начальных стадиях ХПН. Во время гемодиализа дополнительное неблагоприятное влияние на скелет оказывает аккумуляция в организме алюминия, который попадает туда при приеме содержащих алюминий гелей, некоторых растворов и с не очищенной от алюминия

водопроводной водой, используемой для гемодиализа. Алюминиевый генез остеомаляции в настоящее время встречается редко. Для клинической картины характерны интенсивные оссалгии, частые патологические переломы в сочетании с поражением ЦНС - от бессимптомных изменений на электроэнцефалограмме до диализной деменции и угнетения кроветворения.

Определение в крови уровня фосфора, общего и ионизированного кальция, ЩФ, ПТГ. Исследования позволяют оценить тяжесть нарушений фосфорно-кальциевого обмена, их направленность, являются обязательными для выбора лечебной тактики и контроля терапии. При ВГПТ наблюдается умеренная гипокальциемия или нормальный уровень общего кальция. Учитывая возможность гипопротеи-немии, нарушений кислотно-щелочного равновесия при заболеваниях, приводящих к ВГПТ (ХПН, синдром мальабсорбции и др.), целесообразно исследовать и уровень ионизированного кальция. Содержание фосфора в крови при ВГПТ, обусловленном ХПН, чаще повышено. При ВГПТ, вызванном патологией ЖКТ, уровень фосфора в крови нормальный или пониженный.

Важным показателем компенсации фосфорнокальциевого обмена и прогноза ВГПТ является произведение концентрации кальция на концентрацию фосфора, которое в норме должно быть ниже 4,5 ммоль/л.

Наиболее информативным для прогноза тяжести ВГПТ является определение ПТГ и ЩФ, а также произведение концентрации кальция на концентрацию фосфора в крови.

Определение показателей костного метаболизма:

Маркеры костного образования (остеокальцин, ЩФ и ее костный изофермент, пропептид коллагена I типа) всегда повышены при терминальной ХПН. Наиболее информативным маркером, пригодным для оценки динамики костных изменений, является костная ЩФ;

Маркеры костной резорбции, определяемые в крови, - кислая тартратрезистентная фосфатаза, кар-бокси- и аминотерминальный телопептиды коллагена I типа - определяются в значительно повышенных концентрациях у пациентов с терминальной стадией ХПН. Их исследование пока имеет лишь теоретическое значение.

Методы, выявляющие костные нарушения:

Остеоденситометрия выявляет снижение костной плотности при потерях массы кости 3-5 %, является ранним диагностическим тестом. Наиболее информативна двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия с измерением МПКТ в проксимальных отделах бедренной кости и костях предплечья, т.е. в участках скелета с преобладанием кортикальной костной ткани;

Рентгенологическое обследование - рентгенография кистей, костей таза, позвонков, трубчатых ко-

стей - позволяет выявить признаки ГПТ, остеопороза или остеомаляции и таким образом помогает при дифференциальной диагностике почечных остеодистрофий в стадии клинических проявлений.

Визуализация ОЩЖ при подозрении на их гиперплазию или третичный гиперпаратиреоз проводится с помощью УЗИ, КТ, МРТ, радионуклеидных методов.

Поскольку выполнение инвазивного исследования затруднительно, в диагностике нарушений костного обмена радиоиммунным методом определяют костную фракцию ЩФ. При ее значении > 27 ЕД/л прогностическая ценность повышения ПТГ более чем 260 пг/мл в диагностике высокообменной костной патологии (характерной для ВГПТ) возрастает с 84 до 94 %.

Цель лечения:

Предотвращение или замедление развития костных осложнений ВГПТ;

Предотвращение или замедление развития сосудистых осложнений ВГПТ;

Достижение нормального (при патологии ЖКТ) или оптимального (при ХПН) уровня ПТГ;

Нормализация содержания кальция и фосфора в крови, произведения концентраций кальция и фосфора до 4,5.

Терапия гиперфосфатемии при хронической почечной недостаточности

Одной из важных задач является профилактика и лечение гиперфосфатемии.

Ограничение потребления фосфора с пищей. К продуктам, содержащим большое количество фосфора, относятся молоко и его производные, бобы, соя, фасоль, соевые продукты, сухой горох, чечевица, овощные смеси, белковые продукты, яйца, печень, ливер, лососевые рыбы, сардины, тунец, хлебные и крупяные изделия (кукурузный хлеб, ячмень, отруби, вафли, хлеб с отрубями), некоторые напитки (пиво, кола, кофе), шоколад, орехи.

Кроме того, снижению уровня фосфора в крови способствует прием карбоната кальция: внутрь во время или после еды, запивая 200 мл воды, 500-1000 мг 3 р/сут, затем 1250-2500 мг 3 р/сут, длительно. Дозу можно увеличивать каждые 2-4 недели под контролем уровня фосфора до оптимальной дозы - 4 г/сут (максимальная доза - 6 г/сут). Не следует применять цитрат кальция и другие лекарственные средства, в состав которых входит цитрат, т.к. они способствуют всасыванию алюминия в кишечнике.

Новое лекарственное средство, связывающее фосфаты, - севеламер. Его механизм действия заключается в связывании фосфатов в ЖКТ. За счет этого снижается содержание фосфора в крови пациентов с ХПН, находящихся на лечении гемодиализом. Кроме того, севеламер снижает уровень общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности. К настоящему времени севеламер в Украине не зарегистрирован.

Возможно назначение связывающих фосфат ан-тацидов (в настоящее время применяются редко) при выраженной гиперфосфатемии и неэффективности других лекарственных средств сроком на 1 месяц.

В процессе терапии следует избегать развития гипо-фосфатемии.

Активные метаболиты витамина D показаны:

При гипокальциемии;

Остеомаляции;

ХПН у детей;

ХПН и противосудорожной терапии;

Проксимальной миопатии.

Дозы активных метаболитов витамина D зависят от тяжести ВГПТ, возникновения побочных эффектов и подбираются индивидуально. Применяют как альфакальцидол, так и кальцитриол. Различают следующие режимы введения: ежедневный (постоянный), интермиттирующий, пульс-терапию - недельная доза лекарственного средства вводится 1-2 р/нед. Пульс-терапия может осуществляться с помощью как пероральных форм, так и лекарственных средств для внутривенного введения. По данным разных авторов, постоянная и интермиттирующая схемы лечения одинаково эффективны для снижения уровня ПТГ. Внутривенная пульс-терапия наиболее эффективна при тяжелых формах ВГПТ и уровне ПТГ более 600 нг/мл.

Эффективные недельные дозы для достижения оптимального уровня ПТГ зависят от исходного уровня ПТГ и составляют при ПТГ от 260 до 400 пг/мл 1,5 мкг альфакальцидола, при ПТГ от 400 до 800 пг/мл - 2,5 мкг/нед, при повышении ПТГ более 800 пг/мл - до 4 мкг/нед.

В начале терапии альфакальцидолом или кальци-триолом и при подборе дозы необходимо контролировать уровень общего и ионизированного кальция и фосфора плазмы каждые 2 недели, ПТГ - 1 раз в 3 месяца. Подбор дозы обычно занимает 4-8 недель, в течение которых отмечают тенденцию к повышению уровня кальция в плазме.

При возникновении умеренной гиперкальциемии следует снизить дозу активных метаболитов витамина D в 2 раза, при выраженной гиперкальциемии - временно отменить. В процессе лечения мониторирова-ние уровня кальция, фосфора, ЩФ в плазме проводят 1 раз в месяц, ПТГ - 1 раз в 6 месяцев.

Новые препараты витамина D - 22-оксикальци-триол, парикальцитриол, 1а-гидроксивитамин D2 - в Украине не зарегистрированы.

Кальцимиметики - модуляторы кальцийчув-ствительных рецепторов - эффективно снижают уровень ПТГ при незначительных изменениях уровня кальция и фосфора. В экспериментах на животных было показано, что кальцимиметики через кальциевые рецепторы на клетках кости вызывают обратное развитие фиброзного остеита. Проведенные плацебо-контролируемые исследования цинакальцета в дозе от 30 до 180 мг ежедневно на

1000 пациентов с ВГПТ, получающих лечение гемодиализом, показали существенное снижение уровня ПТГ и кальция в крови. Этот класс лекарственных средств не зарегистрирован в Украине для клинического применения.

Хирургическое лечение

При неэффективности консервативной терапии ВГПТ применяется как хирургическая, так и нехирургическая паратиреоидэктомия (ПТЭ). К нехирургической ПТЭ относят чрескожные инъекции кальци-триола или этанола в гиперплазированные ОЩЖ под контролем УЗИ.

При ВГТП с рентгенологическими костными проявлениями и гиперплазией ОЩЖ хирургическое вмешательство показано в следующих случаях:

Постоянно повышенный уровень кальция в крови (переход вторичного ГПТ в третичный);

Увеличение произведения концентрации кальция на концентрацию фосфора в сыворотке крови до 6-6,9 ммоль/л или выше в сочетании с прогрессирующей кальцификацией мягких тканей, несмотря на жесткое ограничение потребления фосфата;

Прогрессирующее поражение скелета, вызванное ВГПТ;

Постоянный, мучительный, не поддающийся обычным методам лечения зуд;

Кальцифилаксия.

Оценка эффективности лечения

Оптимальный уровень ПТГ в зависимости от стадии ХПН:

а) при снижении СКФ от 50 до 20 мл/мин - повышается в 1-1,5 раза от верхней границы нормы;

б) при снижении СКФ < 20 мл/мин - повышается в 1,5-2 раза;

в) при проведении гемодиализа или перитонеального диализа - повышается в 2-3 раза;

Нормализация уровней кальция, фосфора в крови и произведение концентрации кальция на концентрацию фосфора в пределах 4-5;

Ликвидация зуда, уменьшение мышечной слабости;

Стабилизация МПКТ по данным денситометрии и отсутствие новых патологических переломов костей.

Осложнения и побочные эффекты лечения

Побочные проявления терапии солями кальция:

запоры, обострение мочекаменной болезни, редко - гиперкальциемия.

Побочные проявления терапии препаратами витамина D: гиперкальциемия, повышение уровня мочевины или креатинина, расстройства стула, тошнота, сонливость.

Побочные эффекты применения севеламера: вздутие живота, запоры, боли в животе, тошнота, аллергические реакции.

Ошибки и необоснованные назначения

ВГПТ может начинаться на достаточно ранних, до-диализных стадиях развития ХПН, уже при снижении клиренса креатинина (скорости клубочковой фильтрации) ниже 60 мл/мин; это недооценивается многими интернистами, в связи с чем вовремя не назначается профилактическое лечение активными метаболитами витамина D.

Выявление только гиперплазии ОЩЖ при умеренно повышенных значениях ПТГ, которые могут регулироваться терапией активными метаболитами витамина D, не является показанием к ПТЭ.

Недопустимо назначение активных метаболитов витамина D (альфакальцидола и кальцитриола) при гиперфосфатемии и гиперкальциемии. Произведение кальция на фосфор не должно превышать 6 ммоль/л, иначе резко возрастает риск метастатической кальцификации.

Прогноз ВГПТ зависит от течения, длительности и адекватности терапии основного заболевания. Своевременно начатое и адекватное лечение ВГПТ с хорошо организованным мониторингом позволяет улучшить качество жизни пациентов и предотвратить развитие переломов костей.

Прогноз после ПТЭ благоприятный: исчезают боли в костях, зуд, улучшается трофика кожи в местах ишемических некрозов вследствие кальцифи-лаксии. Осложнения: гипокальциемия, требующая постоянного назначения препаратов кальция, аль-факальцидола или кальцитриола; редко - послеоперационное кровотечение, повреждение возвратного нерва, инфекция. Частота рецидивов ВГПТ после ПТЭ колеблется от 15 до 40 %, т.к. с помощью операции не устраняется основная причина заболевания и при оставлении даже небольшого объема паратире-оидной ткани возможно повторное развитие гиперплазии ОЩЖ.

Третичный гиперпаратиреоз

Этиология и патогенез

Спонтанная смена низкого или нормального уровня кальция на гиперкальциемию при ВГПТ указывает на переход вторичного ГРПТ в третичный. При третичном ГПТ (ТГПТ) содержание ПТГ в крови превышает нормальное в 10-20 раз.

Изредка у пациентов с ВГПТ, имевших гипокаль-циемию на фоне ХПН, наблюдается гиперкальциемия, возникающая после трансплантации почки. Хорошо функционирующая новая почка нормализует концентрацию фосфора, что приводит к повышению уровня кальция. Кроме того, в ответ на повышение уровня ПТГ оставшимися гиперплазированными ОЩЖ и снижение уровня фосфора новая почка активно продуцирует кальцитриол. С течением времени, как правило, происходит инволюция гиперплазированных ОЩЖ. Этот процесс может занять месяцы, а иногда годы.

Клинические признаки и симптомы

Клинически ТГПТ протекает как выраженная форма ВГПТ.

Если повышенные уровни кальция и ПТГ не нормализуются, прогрессируют клинические признаки ВГПТ, а также ТГПТ развился на фоне ХПН, терапии перитонеальным диализом или гемодиализом, единственным методом лечения является ПТЭ.

Осложнения и побочные эффекты лечения

К наиболее часто встречающимся послеоперационным осложнениям относят повреждение возвратного гортанного нерва, транзиторную или стойкую кальци-емию. Редко возникают послеоперационные кровотечения.

Ошибки и необоснованные назначения

Отсутствие тщательного поиска при клинико-лабораторных признаках ТГПТ аденомы или гиперплазии ОЩЖ не позволяет своевременно и адекватно провести необходимую при этом состоянии ПТЭ.

Продолжение терапии активными метаболитами витамина D при стойкой тенденции к гиперкальцие-мии и гиперфосфатемии (не отслеживается переход ВГПТ в ТГПТ).

Благоприятный при своевременно проведенной ПТЭ.

Список литературы

1. Эндокринология / Под ред. П.Н. Боднар. - Винница: Нова книга, 2007. - 344 с.

2. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология: Учебник. - 2-е изд. - М.: Медиа, 2009. - 432с.

3. Рациональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушений обмена веществ / Под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. - М.:Литтерра, 2006. - С. 406-428.

4. Черенько С.М. Первичный гиперпаратиреоз: основы патогенеза, диагностики и хирургического лечения. - К., 2011.

5. Швед М.І., Пасєчко Н.В., Мартинюк Л.П. та ін. Клінічна ендокринологія в схемах і таблицях. - Тернопіль: ТДМУ «Укрмедкнига», 2006. - 344 с.

6. AACE/AAES Task Force on Primary Hyperparathyroidism. The American Association of Clinical Endocrinologists and the American Association of Endocrine Surgeons position statement on the diagnosis and management of primary hyperparathyroidism // Endocr Pract. - 2005. - Vol. 11. - P. 49-54.

7. Bringhurst F.R., Demay M.B., Kronenberg H.M. Hormones and disorders ofmineral metabolism/Ed. by Kronenberg H.M., Schlo-mo M, Polansky K.S., Larsen PR //Williams Textbook of Endocrinology. - 12h ed. - Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2011: chap. 28.

8. Eastell R. Diagnosis of asymptomatic primary hyperparathyroidism: proceedings of the third international workshop / R. Eastell, A. Arnold, M.L. Brandi // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2009. - Vol. 94 (2). - P. 340-350.

9. Nussey S.S., Whitehead S.A. Endocrinology. An integrated approach. - BIOS Scientific Publishers Limited, 2001. - 358p.

10. Wysolmerski J.J., Insogna K.L. The parathyroid glands, hypercalcemia, and hypocalcemia / Ed. by Goldman L., Schafer A.I. // Cecil Medicine. - 24th ed. - Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2011: chap. 253. П

Уважаемые коллеги!

Ответить на тестовые задания к симпозиуму вы можете только он-лайн на сайте www.mif-ua.com до 31.12.2013 и получить сертификаты участников.

Вопросы к симпозиуму № 83 Гиперпаратиреоз: диагностика, клинические признаки и симптомы, современные подходы к лечению

ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ

1. Дефицит паратгормона характеризуется наличием:

□ а) тонических судорог;

□ б) повышенной температуры;

□ в) диареи;

□ г) жажды;

□ д) повышенной судорожной активности головного мозга.

2. Для первичного гиперпаратиреоза характерно:

□ а) снижение кальция в сыворотке крови;

□ б) повышение кальция в сыворотке крови;

□ в) повышение фосфора в сыворотке крови;

□ г) снижение фосфора, выделяемого почками;

□ д) снижение активности щелочной фосфатазы.

3. Первичный гиперпаратиреоз развивается:

□ а) при наличии аденомы паращитовидной железы;

□ б) аплазии паращитовидных желез;

□ в) метастазах опухолей в паращитовидную железу;

□ г) амилоидозе паращитовидных желез;

□ д) кровоизлияниях в паращитовидную железу.

4. В костях при гиперпаратиреозе отмечаются все перечисленные изменения, кроме:

□ а) кист;

□ б) остеопороза;

□ в) истончения коркового слоя кости;

□ г) сужения костномозгового канала;

□ д) переломов.

5. Вторичный гиперпаратиреоз отмечается при всех перечисленных состояниях, кроме:

□ а) синдрома нарушенного всасывания в кишечнике;

□ б) хронической почечной недостаточности;

□ в) лактации;

□ г) болезни Иценко - Кушинга;

□ д) язвенной болезни двенадцатиперстной кишки.

6. При первичном гиперпаратиреозе наиболее часто поражаются все перечисленные системы и органы, кроме:

□ а) костной системы;

□ б) почек;

□ в) поджелудочной железы;

□ г) желудка;

□ д) печени.

7. Гиперпаратиреоз наиболее часто появляется в возрасте:

□ а) до 20 лет;

□ б) от 20 до 50 лет;

□ в) от 60 до 65 лет;

□ г) от 70 до 75 лет;

□ д) от 80 до 85 лет

8. К наиболее ранним симптомам гиперпаратиреоза относятся все перечисленные симптомы, кроме:

□ а) общей мышечной слабости;

□ б) быстрой утомляемости;

□ в) снижения нервно-мышечной возбудимости и развития гипотонии в отдельных группах

□ г) появления болей в стопах;

□ д) переломов костей.

9. В результате развития гиперпаратиреоза у больных может наблюдаться все перечисленное, за исключением:

□ а) истощения;

□ б) грубой, сухой, шероховатой кожи;

□ в) искривления позвоночника;

□ г) колоколообразной грудной клетки;

□ д) увеличенного в объеме живота из-за скопления в нем жидкости.

10. Поражение костей у больных гиперпаратиреозом может выявляться с помощью рентгенологического исследования лишь при потере костного вещества в количестве не менее:

11. Почечной форме гиперпаратиреоза присуще все перечисленное, кроме:

□ а) двустороннего камнеобразования;

□ б) рецидивного камнеобразования;

□ в) камневыделения;

□ г) клинических проявлений гиперкальциемии;

□ д) отсутствия гиперкальциемических кризов.

12. Ведущим симптомом при вторичном гиперпаратиреозе является:

□ а) гиперкальциемия;

□ б) гиперфосфатемия;

□ в) гиперкалиемия;

□ г) гипернатриемия;

□ д) гиперхлоремия.

13. Вторичный гиперпаратиреоз может иметь место при всех перечисленных заболеваниях, кроме:

□ а) рахита;

□ б) множественной миеломы;

□ в) саркоидоза костей и метастазов рака в кости;

□ г) острой и хронической почечной недостаточности;

□ д) диффузного токсического зоба.

14. Об эффективности лечения первичного гиперпаратиреоза может свидетельствовать:

□ а) исчезновение жажды;

□ б) прекращение тошноты и рвоты;

□ в) нормализация фосфорно-кальциевого обмена;

□ г) исчезновение боли в костях;

□ д) прибавка в весе.

15. Поражение костной системы при гиперпаратиреозе проявляется всеми перечисленными симптомами, за исключением:

□ а) болей в костях;

□ б) длительного заживления переломов;

□ в) болезненности переломов;

□ г) деформации костей вследствие неровного сращения перелома;

□ д) множественных вывихов костей.

16. При гиперпаратиреозе наиболее часто наблюдаются все следующие почечные симптомы, кроме:

□ а) снижения концентрационной способности почек;

□ б) оксалатурии;

□ в) жажды и полиурии;

□ г) уратурии;

□ д) фосфатурии.

17. При гиперпаратиреозе больные могут предъявлять все следующие жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта, кроме:

□ а) тошноты;

□ б) рвоты;

□ в) снижения аппетита;

□ г) запоров;

□ д) желудочно-кишечных кровотечений.

18. При внешнем осмотре больных гиперпаратиреозом можно обнаружить все перечисленное, за исключением:

□ а) переломов или деформаций конечностей и позвоночника;

□ б) наличия очагов кровоизлияний в мягких тканях шеи;

□ в) эпулидов верхней и нижней челюсти;

□ г) серо-землистого цвета кожных покровов;

□ д) несоответствия веса больного росто-весовым нормам.

19. У больного с гиперпаратиреозом на рентгенограммах костной системы обнаруживаются все следующие изменения, кроме:

□ а) наличия системного остеопороза;

□ б) наличия изъеденности концевых фаланг пальцев, субпериостальной резорбции основных и

средних фаланг пальцев;

□ в) наличия мелконоздреватой структуры черепа;

□ г) истончения кортикального слоя длинных трубчатых костей, их переломов, наличия кист и

бурых опухолей;

□ д) склеротических изменений костей с уменьшением их размеров.

20. Наиболее ценными тестами в диагностике гиперпаратиреоза являются все перечисленные, за исключением установления:

□ а) гиперкальциемии в сочетании с гиперфосфатемией;

□ б) гиперкальциурии, гипоизостенурии на фоне полиурии;

□ в) высокого уровня 17-КС и 17-ОКС;

□ г) повышенной активности щелочной фосфатазы;

□ д) характерной рентгенологической картины со стороны костной системы.

Гиперпаратиреоз — заболевание, которому больше подвержены женщины, чем мужчины, и встречается оно в 2-3 раза чаще. Эта болезнь относится к нарушениям эндокринной системы, и вызвана избыточной выработкой паращитовидными железами паратгормона (ПТГ). Этот гормон приводит к накоплению кальция в крови, из-за чего страдают костные ткани, а также почки. При диагнозе гиперпаратиреоз, симптомы и лечение у женщин — информация, которая необходима всем, у кого встречаются нарушения в работе щитовидной железы, особенно если девушка находится в группе риска — в возрасте от 25 до 50 лет.

Причины

Здоровая щитовидная железа вырабатывает нормальное количество паратгормона, но когда в ней возникают нарушения, то количество может как уменьшиться, так и значительно вырасти. На работу железы влияют:

1. Опухоли , появившиеся в тканях щитовидки или лимфоузлов шеи. При этом нарушения вызывают как злокачественные, так и доброкачественные новообразования.
2. Почечная недостаточность , перешедшая в хроническую стадию.
3. Наследственный аутосомно-доминантный синдром , который провоцирует опухоли в одной или нескольких желёзах внутренней секреции. Иногда заболевания вызывают гиперплазию вместо опухоли.
4. Заболевания, связанные с желудочно-кишечным трактом .
5. Вторичный гиперпаратиреоз на фоне дефицита витамина Д — одно из редких случаев болезни, обычно имеет хроническую форму, что приводит к изменениям в тканях внутренних органов. Чаще всего нарушение в работе щитовидной железы не является единственным его симптомом.
6. Алиментарный гиперпаратиреоз — заболевание, вызванное скудным питанием. Может присутствовать даже при разнообразном и сбалансированном рационе, если организмом не усваивается часть полезных веществ.

В зависимости от причин, вызвавших заболевание, различают:

1. Первичный гиперпаратиреоз — причиной нарушений являются заболевания щитовидной железы. Чаще всего это наследственные нарушения, которые диагностируются в раннем возрасте.
2. Вторичный — появляется как ответ организма на длительную нехватку кальция, вызванного скудностью пищи или недостатком витамина Д. Другой причиной вторичного гиперпаратиреоза являются заболевания костной ткани или органов пищеварения, а также когда почки слишком быстро выводят кальций из тела.
3. Третичный — появляется только при длительном течении вторичного гиперпаратиреоза, который без должного лечения провоцирует появления в паращитовидных железах аденомы.

Кроме настоящего заболевания, вызванного нарушениями в щитовидной железе, существует псевдогиперпаратиреоз, вызванный выработкой вещества, сходного по функциям с паратгормоном. Появляется такое заболевания из-за злокачественных опухолей, вырабатывающих это вещество. При этом новообразования поражают другие железы в теле, и напрямую не воздействуют на секрецию паратгормона.

Симптомы

Гиперпаратиреоз, симптомы которого не являются специфичными на ранних стадиях, а в некоторых случаях болезнь проходит без значительных проявлений. Поэтому нарушение редко диагностируется в лёгкой форме, если нет значительных изменений в тканях щитовидки.

На ранних стадиях появляются:

• Головная боль и ухудшение когнитивных функций.
• Повышенная утомляемость.
• Снижение тонуса мышц, что приводит к трудностям с передвижением, особенно тяжело пациенту подниматься по лестнице, даже на небольшую высоту.
• Ухудшение в эмоциональной сфере, появление признаков неврастении, а иногда и депрессии. У людей со сниженным иммунитетом, а также у детей и пожилых, могут появиться психические расстройства, которые невозможно объяснить генетической предрасположенностью или внешним воздействием.
• Изменения цвета кожи на бледный, а при длительном нарушении, она приобретает землистый оттенок.
• Изменение походки, которая становится переваливающейся «утиной», из-за снижения тонуса мышц таза или изменения в костной структуре бёдер.

На поздней стадии возникают нарушения в костной ткани:

1. Остеопоротические — развивающееся снижение костной массы, а также нарушения её структуры.
2. Фиброзно-кистозный остеит — воспаление в костях, приводящих к появлению кистозных опухолях.

Из-за нарушения костной структуры, у больных часто возникают переломы, при обычных движениях, которые не являются травмоопасными. Так, человек может сломать руку или ногу, находясь в постели. При этой стадии заболевания возникают болевые ощущения без чёткой локализации, и чаще всего их характеризуют как «ломит кости». Переломы, появившиеся в этой стадии, доставляют меньше болезненных ощущений, чем у здорового человека, но при этом они хуже заживают, и чаще сопровождаются осложнениями. Сломанные кости нередко срастаются неправильно, из-за чего происходит деформация конечностей.

Проблемы с костной структурой вызывают не только переломы, но и изменения в позвоночнике, из-за чего человек может стать ниже ростом или у него резко испортится осанка. Частым случаем является нарушение целостности зубов, при которой они начинают шататься, из-за нарушений в альвеолярной кости и тканях дёсен. Часто в таких случаях даже здоровые коренные зубы начинают выпадать.

Гиперпаратиреоз, симптомы которого являются неспецифичными, называется висцеропатическим. Он встречается очень редко. Этот случай болезни развивается постепенно, из-за чего возникают сложности с диагностикой. Изначально у человека появляются признаки интоксикации, часто повторяющиеся рвота или диарея, повышенный метеоризм, а также снижения аппетита и быстрая потеря массы тела.

В ЖКТ могут появляться язвы, которые сопровождаются кровотечениями, при этом лечение слизистой малоэффективно, из-за чего возникают частые обострения и рецидивы. Возможно поражение поджелудочной железы, печени или жёлчного пузыря. А также часто регистрируют увеличение количества выделяемой мочи больше суточной нормы, из-за чего у больных появляется постоянная жажда, которую невозможно утолить. При развитии болезни в тканях почек откладываются соли кальция, что вызывает их изменение, а со временем и почечную недостаточность.

Диагностика

Вначале заболевание не имеет специфических симптомов, из-за чего его трудно диагностировать. Но существует ряд общих анализов, которые могут показать увеличение содержания кальция в организме:

1. Общий анализ мочи — жидкость становится более щелочной, при этом в ней встречаются соли кальция, а также увеличивается количество фосфора. Иногда в моче встречается белок, что свидетельствует о воспаление в почках. При этом плотность выделений снижается, но увеличивается их количество.
2. Биохимический анализ крови — позволяет узнать состав крови, точно определить нарушение пропорций. При гиперпаратиреозе количество общего и ионизированного кальция в крови увеличено, а фосфора снижено.

Специфические анализы:

1. Хемилюминесцентный иммуноанализ — забор венозной крови для определения количества паратгормона.
2. УЗИ щитовидной железы — позволяет определить изменения в тканях, а также обнаружить нарушения в лимфоузлах.
3. Рентгенография, КТ или МРТ — проводят как в области шеи, так и конечностей, если пациент жалуется на боли, неожиданные переломы, или изменение подвижности.
4. Сцинтиграфия железы — даёт возможность определить насколько нормально расположены паращитовидные железы, а также, какие ткани входят в их состав, есть ли патологические изменения, и как орган функционирует.

Кроме общих и специфических анализов, врач может назначить дополнительные исследования, чтобы выявить причину заболевания. Это особенно важно, если болезнь носит вторичный характер.

Лечение

При обнаружении гиперпаратиреоза лечение должно быть комплексное, оно будет зависеть от первопричины заболевания. Из-за того, что часто присутствуют опухоли или другие нарушения структуры щитовидной железы, оптимальным считается сочетание хирургического вмешательства и медикаментозной терапии.

При первичной постановке диагноза гиперпаратиреоз, клинические рекомендации врачей чаще всего содержат удаление опухоли или дисплазии паращитовидных желёз. Если размер изменённых тканей небольшой, то используется специальное эндоскопическое оборудование, которое уменьшает вмешательство в организм, что благотворно влияет на скорость выздоровления.

Кроме этого, врачи назначают разные меры, способствующие уменьшению кальция в крови. Для этого внутривенно могут вводить раствор хлорида натрия, а также назначить фуросемид, хлорид калия и раствор глюкозы 5%. Но такие меры необходимы только при слишком высоком содержании кальция, которое может спровоцировать криз. При этом увеличивается нагрузка на почки, поэтому все медикаменты необходимо принимать только под надзором врача, чтобы снизить вероятность патологических изменений.

Если заболевание вызвано злокачественными опухолями, то после их удаления проводится курс лучевой или химиотерапии, подобранный индивидуально, в зависимости от протекания болезни.

Если болезнь диагностирована на ранних стадиях, и в организме отсутствуют серьёзные хронические заболевания, то прогноз лечения довольно благоприятный. Когда же болезнь начала поражать костную ткань, но не зашла слишком далеко, терапия занимает от 4 до 24 месяцев. Более тяжёлым случаем считается поражение почек, из-за патологических изменений в органах.

У заболевания гиперпаратиреоз, симптомы и лечение у женщин не отличается от тех, что характерны для мужчин, но из-за неустойчивого гормонального фона, железы внутренней секреции более подвержены изменениям. Поэтому половозрелым женщинам важно следить за здоровьем щитовидной железы и регулярно проверять количество кальция в крови.

Первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) — заболевание, развитие которого связано с избыточной секрецией паратиреоидного гормона (ПТГ) и вследствие этого c повышением содержания кальция в сыворотке крови . ПГПТ является одной из причин гиперкальциемии — нарушения обмена веществ, проявляющегося повышением уровня кальция в сыворотке крови и сопровождающегося различной степени выраженности клинической картиной . Кроме ПГПТ гиперкальциемией сопровождаются злокачественные новообразования (остеолитические метастазы злокачественных опухолей в кости); псевдогиперпаратиреоз; семейный изолированный гиперпаратиреоз; третичный гиперпаратиреоз; тиреотоксикоз; хроническая надпочечниковая недостаточность; феохромоцитома; ВИПома; заболевания системы крови (лейкоз, лимфома, миеломная болезнь, лимфогранулематоз); медикаментозные гиперкальциемии; переломы костей; длительная неподвижность; острая почечная недостаточность и семейная гипокальциурическая гиперкальциемия .

Эпидемиология ПГПТ

ПГПТ — самая частая причина гиперкальциемии . Частота встречаемости ПГПТ составляет примерно 25-28 случаев на 100 000 населения. Распространенность ПГПТ составляет 0,05-0,1%, при этом у женщин он встречается в 4 раза чаще, чем у мужчин . Примерно половина всех случаев заболевания приходится на возрастную группу от 40 до 60 лет , пик заболеваемости — на 60-70 лет. Таким образом, в группе женщин старше 50 лет распространенность гиперпаратиреоза составляет 1-2%. За последние 50 лет клиническая картина этого заболевания претерпела существенные изменения . В странах Западной Европы и Северной Америки к 1965 г. преобладали манифестные формы ПГПТ: 60% — патология почек, 25% — костной системы и только 2% — асимптомная форма ПГПТ . К 1975 г. выявляли около 50% почечных форм, 15% — костных и 20% асимптомных или малосимптомных; к 1990 г. 18% составляла патология почек, костные проявления уменьшились до 2%, а доля асимптомных и мягких форм ПГПТ возросла до 80%. В России до 2000 года практически не выявляли и не лечили асимптомные и мягкие формы ПГПТ, в то время как манифестные, часто тяжелые формы ПГПТ диагностировались в 85-90% случаев. По предварительным данным, полученным в отделении нейроэндокринологии и остеопатий ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий, среди 340 пациентов, наблюдающихся по поводу ПГПТ, доля манифестных форм сопоставима с долей малосимптомных. Таким образом, прослеживается тенденция в сторону увеличения удельного веса мягких и асимптомных форм ПГПТ и в России.

Этиология и патогенез ПГПТ

ПГПТ обусловлен аденомой или гиперплазией и, реже, карциномой околощитовидных желез (ОЩЖ) . В большинстве случаев выявляется солитарная паратирома (80-89%), реже — множественные аденомы (2-3%), гиперплазия (2-6%) и рак ОЩЖ (0,5-3%). Гиперпаратиреоз, сопровождающийся гиперплазией ОЩЖ или множественными аденомами, как правило, сочетается с наследственными синдромами: множественными эндокринными неоплазиями 1-го типа (МЭН-1), синдромом гиперпаратиреоза с опухолью нижней челюсти, синдромом семейного изолированного гиперпаратиреоза и семейной гиперкальциурией . Что касается спорадических форм, то, помимо возраста и пола, существенным фактором риска является облучение области шеи с диагностической или лечебной целью.

Аденомы ОЩЖ обычно доброкачественные. В соответствии с современными данными развитие аденомы ОЩЖ связано с двумя типами мутаций: I тип — мутация в митотическом контроле и II тип — мутация механизма конечного контроля секреции ПТГ кальцием. К моноклональным опухолям ОЩЖ относят и аденомы, наблюдаемые при МЭН-1, спорадической (несемейной) гиперплазии и вторичной или третичной гиперплазии ОЩЖ при хронической почечной недостаточности (ХПН) и уремии .

В других случаях под влиянием различных факторов (низкий уровень кальция или кальцитриола) возникает популяция быстро пролиферирующих клеток ОЩЖ, что может вызвать гиперплазию или гиперпластическую аденому. В таких случаях развивается поликлональная аденома .

Определенная роль в мутации гена, кодирующего ПТГ, принадлежит специфическому PRAD1-гену, относящемуся к протоонкогенам и локализующемуся на плече хромосомы 11q13, на которой также локализуется ген, кодирующий ПТГ, — 11p15. В последующем было доказано, что онкоген PRAD1 относится к циклинам — регуляторам клеточного цикла. Циклин А участвует в регуляции S-фазы, а циклин В — в регуляции С2-М-фазы клеточного цикла. Ген белка PRAD1, или циклин D1, избыточно экспрессируется в аденомах ОЩЖ .

В последние годы установлено, что, помимо вышеприведенных факторов образования опухолей ОЩЖ, этому способствует микросателлитная нестабильность . Микросателлиты — это короткие тандемные повторы в полиморфных участках ДНК (обычно СА-повторы). Вариации количества тандемно повторяющихся нуклеотидов в опухолях, но не в нормальной ткани называют микросателлитной нестабильностью. Микросателлитную нестабильность L. A. Loeb определил как маркер мутагенного фенотипа при раке . Подтверждением этой концепции является исследование, проведенное М. Sarquis и соавт., в котором впервые было показано, что спорадическая большая аденома ОЩЖ, удаленная у девочки в возрасте 8,5 лет, содержала нестабильность 4 динуклеотидных маркеров в трех различных локусах 1-й, 10-й и 11-й хромосомы .

Высказывается предположение, что нарушение физиологического действия витамина D является одним из факторов, предрасполагающих к развитию аденомы ОЩЖ. Это предположение было подтверждено исследованием Т. Carling и соавт., которые считают, что уровень мРНК рецептора к витамину D был достоверно снижен при аденомах или гиперплазии ОЩЖ (42 ± 2,8 и 44,0 ± 4,0% соответственно) по сравнению с его содержанием в нормальных ОЩЖ . Сниженная экспрессия гена рецептора витамина D, вероятно, ухудшает 1,25(ОН)2D3-опосредованный контроль паратиреоидных функций, и это имеет значение в патогенезе не только вторичного гиперпаратиреоза при ХПН, но и ПГПТ.

Клиническая картина ПГПТ

Клинически ПГПТ может проявляться бессимптомной формой, мягкой формой, клинически манифестирующей формой без осложнений и клинически манифестирующей формой с развитием осложнений .

Развитие клинических проявлений ПГПТ обусловлено гиперкальциемией, которая является следствием гиперсекреции ПТГ . При бессимптомной форме гиперкальциемия, как правило, умеренная, а клинические проявления неспецифичны .

Гиперкальциемия проявляется многочисленными симптомами и признаками заболевания, которые можно представить следующими группами :

1) проявления системного характера (общая слабость, дегидратация, кальцификация роговой оболочки, мягких и других тканей);
2) нарушения деятельности ЦНС (снижение концентрации внимания, депрессия, психозы, изменения сознания — от сумеречного сознания до комы);
3) патология костно-мышечной системы (остеопороз, гиперпаратиреоидная остеодистрофия, переломы, проксимальная миопатия);
4) расстройства функции желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, анорексия, запор, боль в животе при панкреатите и пептической язве);
5) нарушения функции почек (полиурия, полидипсия, изостенурия, снижение клубочковой фильтрации, почечнокаменная болезнь, нефрокальциноз);
6) нарушения функции сердечно-сосудистой системы (гипертензия, укорочение интервала QT, повышение чувствительности к препаратам дигиталиса).

Различают несколько клинических (манифестных) форм ПГПТ:

• костную — остеопоротическую, фиброзно-кистозный остеит, поджетоидную;
• висцеропатическую — с преимущественным поражением почек, желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы;
• смешанную.

Поражение костной системы — один из постоянных симптомов гиперпаратиреоза . Костные потери в периферическом скелете сначала выявляются в концевых отделах трубчатых костей вследствие преобладания здесь губчатой кости. Эндостальная резорбция играет главенствующую роль при ПГПТ. Результатом этого процесса является расширение костномозгового канала с истончением кортикального слоя . Ранее считалось, что одним из наиболее частых поражений костной системы при гиперпаратиреозе является генерализованный фиброзно-кистозный остеит, который наблюдали более чем у 50% больных . В последние годы в связи с более ранней диагностикой заболевания эти поражения костной ткани выявляют реже (10-15%). Кисты и гигантоклеточные опухоли располагаются, как правило, в длинных трубчатых костях и обнаруживаются при рентгенографии. Кисты также находят в костях запястья, ребрах, костях таза. Гигантоклеточные опухоли на рентгенограммах имеют сетчатую структуру и характерный вид пчелиных сот. При гистологическом исследовании поражений костной ткани выявляют уменьшение числа трабекул, увеличение многоядерных остеокластов и замещение клеточных и костномозговых элементов фиброваскулярной тканью . Остеопоротический вариант характеризуется прогрессирующим снижением костной массы в единице объема кости по отношению к нормальному показателю у лиц соответствующего пола и возраста, нарушением микроархитектоники костной ткани, приводящим к повышенной хрупкости костей и увеличению риска их переломов от минимальной травмы и даже без таковой . При ПГПТ часто фиксируют диффузное снижение минеральной плотности кости (МПК), которое бывает трудно отличить от возрастного или постменопаузального остеопороза. Считается, что более частое выявление остеопороза связано с более ранней диагностикой гиперпаратиреоза, когда процессы, характерные для фиброзно-кистозного остеита, сформировались еще не полностью. Эти данные отражают влияние невысокой концентрации ПТГ, вызывающего диффузный остеолизис, а не локализованную остеокластическую пролиферацию. Наряду с этим у отдельных больных выявляют характерную субпериостальную резорбцию костной ткани, чаще всего локализующуюся в фалангах пальцев кисти. При этом резорбция преобладает над остеообразованием, что находит свое отражение в изменении уровней маркеров костной резорбции .

В большинстве случаев у больных с ПГПТ происходят изменения в костях позвоночника, характеризующиеся различной степенью остеопороза от незначительной деформации позвонков до характерного «рыбьего позвонка», иногда с переломами тел позвонков . В этих случаях больные указывают на уменьшение роста за время заболевания. У многих пациентов имеются жалобы на боли в спине, усиливающиеся после физической нагрузки, при длительном пребывании в одном положении (стоя или сидя). Нередко при ПГПТ наблюдают поражение суставов — хондрокальциноз (отложение кристаллов фосфатгидрата кальция).

Висцеральная форма с преимущественным поражением почек встречается более чем в 60% случаев первичного манифестного гиперпаратироза, иногда поражение почек может быть единственным его проявлением и чаще протекает в виде мочекаменной болезни . В 13-15% случаев выявляются одиночные камни, в 25-30% — множественные и в 30-32% случаев — конкременты в обеих почках. В случаях висцеральных проявлений гиперпаратиреоза, например, в виде мочекаменной болезни, хирургическое удаление камня не приводит к выздоровлению, конкременты могут образоваться и в другой почке, а нередко и в оперированной . Однако прогноз мочекаменной болезни после удаления аденомы ОЩЖ благоприятный, если не развилась ХПН . Конкременты в почках при гиперпаратиреозе состоят из оксалата или фосфата кальция .

При висцеральной форме с преимущественным поражением сердечно-сосудистой системы ПГПТ сопровождается гипертензией, кальцификацией коронарных артерий и клапанов сердца, гипертрофией левого желудочка и отложением солей кальция в мышцу сердца и др. . Отложение солей кальция в сердечную мышцу может вызвать некроз миокарда с клиникой острого инфаркта миокарда. В проспективном исследовании Т. Stefenelli et al. установили, что ПТГ per se играет важную роль в поддержании гипертрофии миокарда . После паратиреоидэктомии и нормализации уровня кальция в сыворотке крови в течение 41 месяца, авторы наблюдали регресс гипертрофии перегородки, задней стенки и левого желудочка на 6-21% .

Гастроинтестинальная симптоматика выявляется у половины больных с ПГПТ. Больные предъявляют жалобы на анорексию, запоры, тошноту, метеоризм, похудание. Пептические язвы желудка и/или двенадцатиперстной кишки встречаются в 10-15% случаев, панкреатит — в 7-12%, реже панкреакалькулез и панкреакальциноз . Развитие язвы желудка при гиперкальциемии связано с повышением под воздействием гиперпаратиреоза секреции гастрина и соляной кислоты, которая возвращается к норме после удаления аденомы ОЩЖ . Течение язвы желудка при ПГПТ характеризуется более выраженной клинической картиной (частые обострения с сильным болевым синдромом, возможны перфорации), чем при язвенной болезни желудка, обусловленной другими факторами.

Кроме вышеописанных симптомов при ПГПТ наблюдается, в редких случаях, некроз кожи вследствие отложения солей кальция, кальцификация ушных раковин, ободковый кератит (линейная кератопатия), развивающийся вследствие отложения солей кальция в капсулу роговицы глаза .

Одним из серьезных осложнений ПГПТ является гиперкальциемический криз. Увеличение содержания кальция выше 3,49-3,99 ммоль/л (14-16 мг/100 мл) приводит к развитию признаков интоксикации, свойственной гиперкальциемии.

Гиперкальциемический криз является тяжелым осложнением ПГПТ, возникающим на фоне переломов, инфекционных заболеваний, беременности, иммобилизации, приема всасывающихся антацидов (карбонат кальция). Он развивается внезапно, при этом возникают тошнота, неукротимая рвота, жажда, острая боль в животе, боль в мышцах и суставах, высокая лихорадка, судороги, спутанность сознания, ступор, кома. Летальность при гиперкальциемическом кризе достигает 60% . На фоне анурии появляется сердечно-сосудистая недостаточность. Если гиперкальциемия повышается до 4,99 ммоль/л (20 мг/100 мл), то угнетается деятельность ЦНС с торможением функции дыхательного и сосудодвигательного центров и развивается необратимый шок.

Диагностика и дифференциальная ПГПТ

Диагноз гиперпаратиреоза базируется на данных анамнеза, жалобах больных, клинической картине (пептическая язва желудка, мочекаменная болезнь, панкреатит, хондрокальциноз, костные изменения — остеопороз, кисты костей) и результатах лабораторных исследований .

Лабораторные исследования

В ходе лабораторного исследования кардинальным признаком при подозрении на ПГПТ служит повышение уровня ПТГ, которое в большинстве случаев сопровождается гиперкальциемией. Постоянным признаком гиперпаратиреоза является гиперкальциемия; гипофосфатемия менее постоянна, чем повышение кальция в сыворотке крови. Содержание щелочной фосфатазы в сыворотке крови увеличено. Реже встречается гипомагнезиемия . Наряду с этим повышена экскреция кальция, фосфора с мочой.

У некоторых больных с повышенным уровнем ПТГ концентрация общего кальция в сыворотке оказывается нормальной. Это состояние принято называть нормокальциемическим вариантом ПГПТ.

Причины нормокальциемического варианта ПГПТ :

• почечная недостаточность (нарушение канальцевой реабсорбции кальция);
• нарушение всасывания кальция в кишечнике;
• авитаминоз D.

Чтобы отличить гиперпаратиреоз с авитаминозом D от изолированного авитаминоза D, проводят пробное лечение витамином D. На фоне заместительной терапии витамином D у больных с гиперпаратиреозом возникает гиперкальциемия, а у больных с изолированным авитаминозом D восстанавливается нормокальциемия. Преходящая нормокальциемия может встречаться на ранних стадиях развития ПГПТ. Чтобы подтвердить диагноз гиперпаратиреоза у больных с рецидивирующей мочекаменной болезнью и нормокальциемией, проводят провокационную пробу с тиазидными диуретиками .

Для костной и смешанной форм ПГПТ характерно значительное повышение костного метаболизма с увеличением частоты активаций и преобладанием процессов резорбции. При манифестной форме ПГПТ средний уровень остеокальцина превышал нормативные значения в 2,6-20 раз, а также выявлена достоверная корреляция между активностью щелочной фосфатазы и ПТГ (r = 0,53, p < 0,01), между уровнем остеокальцина и ПТГ (r = 0,68, p < 0,01). У больных ПГПТ отмечается повышение общей щелочной фосфатазы крови, остеокальцина крови и оксипролина мочи, а также дезоксипиридинолина мочи и тартратрезистентной кислой фосфатазы крови . В исследовании пациентов с ПГПТ были выявлены статистически значимые корреляции между дезоксипиридинолином мочи и сывороточной костной щелочной фосфатазой, а также остеокальцином сыворотки. Кроме того, отрицательные корреляции высокой степени были выявлены между дезоксипиридинолином мочи и минеральной плотностью костной ткани как в позвоночнике, так и в лучевой кости .

Влияние ПТГ на продукцию остеопротогерина (ОПГ) и лиганда активатора рецептора NF-kappaB (RANKL) у человека полностью не установлено. Продемонстрировано, что ПТГ уменьшает продукцию ОПГ и увеличивает продукцию RANKL. Было отмечено, что перед хирургическим лечением гиперпаратиреоза RANKL и остеопротогерин коррелировали с сывороточным остеокальцином. Отношение RANKL/остеопротогерин уменьшалось после оперативного лечения, что свидетельствует о возможности их использования как маркеров состояния костной ткани при ПГПТ .

Говоря о роли N-концевого телопептида, следует отметить, что по данным исследователей высокий уровень этого маркера является фактором, свидетельствующим о наибольшей эффективности оперативного лечения .

Диагноз гиперпаратиреоза подтверждается определением содержания ПТГ в сыворотке крови. Разработаны чувствительные методы определения ПТГ в крови: иммунорадиометрический (IRMA) и иммунохемилюминометрический (ICMA) . Таким образом, основания для диагноза ПГПТ — это стойкая гиперкальциемия и повышение уровня ПТГ в сыворотке.

Инструментальные исследования

Для выявления костных изменений проводят рентгенографию трубчатых костей, костей таза, грудного и поясничного отдела позвоночника, остеоденситометрию поясничных позвонков, проксимальных отделов бедра, лучевой кости .

Выяснение природы гиперкальциемий и установление диагноза гиперпаратиреоза должны проводиться комплексно, включая исследования с целью определения локализации аденомы или гиперплазии ОЩЖ: ультразвуковое исследование (УЗИ), артериографию, сцинтиграфию, селективную катетеризацию вен и определение содержания в оттекающей от железы крови ПТГ, компьютерную томографию (КТ), магнитно-резонансную томографию (МРТ) .

УЗИ ОЩЖ. Чувствительность метода составляет от 34% до 95%, специфичность достигает до 99%. Результаты исследования зависят от опыта специалиста по ультразвуковой диагностике, массы ОЩЖ (при массе железы менее 500 мг чувствительность существенно снижается до 30%). Метод не информативен при атипичной локализации ОЩЖ — за грудиной, в позадипищеводном пространстве.

Сцинтиграфия. Как правило, выполняется с таллием 201Tl, технецием пертехнатом 99 mТс, которые накапливаются в щитовидной железе и в увеличенных ОЩЖ. Одним из последних методов является сцинтиграфия с использованим Технетрила-99Тс (99mTc-sestamibi-scintigraphy) — комплекса технеция 99m и метоксиизобутилнитрила. По сравнению с 201Tl сцинтиграфия с Технетрилом-99Тс характеризуется значительно меньшей лучевой нагрузкой и большей доступностью, чувствительность метода достигает 91% . Следует отметить, что при наличии в костях гигантоклеточных опухолей, которые бывают при тяжелых формах ПГПТ и выявляются рентгенологически, накопление 99mТc в очагах поражения этих костей может дать ложноположительный результат топической диагностики, что следует иметь в виду при оценке данных сцинтиграфии ОЩЖ, которые следует сопоставить с результатами рентгенологического исследования соответствующего отдела скелета.

КТ позволяет выявить аденомы ОЩЖ размером 0,2-0,3 см. Чувствительность метода составляет от 34% до 87%. Недостатками метода являются нагрузка в виде ионизирующей радиации .

Некоторые авторы считают МРТ одним из наиболее эффективных методов визуализации ОЩЖ, но в связи с высокой стоимостью и длительностью времени, затрачиваемого для получения изображения, он не применяется достаточно широко. Существует мнение, что ОЩЖ, расположенные в тканях щитовидной железы, значительно труднее дифференцировать при МРТ, чем при помощи УЗИ, но, ориентируясь на последние данные, можно считать, что МРТ является достаточно чувствительным методом (50-90%) .

К инвазивным методам исследования относится пункция ОЩЖ под контролем УЗИ, селективная артериография, катетеризация вены и взятие оттекающей от железы крови для определения в ней ПТГ. Инвазивные методы используют в случае рецидива ПГПТ или после неудачной ревизии ОЩЖ при сохранении признаков ПГПТ.

Однако иногда, несмотря на применение всех методов исследования, подтвердить наличие аденомы не представляется возможным, а течение заболевания не позволяет продолжать консервативную терапию. В этих случаях рекомендуется операция, во время которой проводят ревизию всех ОЩЖ. Чаще (60-75%) аденома располагается в нижних ОЩЖ, и обнаружение опухоли в одной из них, как правило, исключает аденому в остальных ОЩЖ. Тем не менее, ревизия остальных желез обязательна .

Лечение первичного гиперпаратиреоза. Выбор терапии

Выбор метода лечения зависит от наличия или отсутствия аденомы ОЩЖ, от степени выраженности гиперкальциемии и наличия осложнений, таких как нефрокальциноз, язвенная болезнь желудка и др. . При наличии подтвержденной опухоли, гиперкальциемии и осложнений рекомендуется операция . По данным консенсуса по диагностике и ведению больных с ПГПТ, хирургическое вмешательство показано в следующих случаях :

1) концентрация общего кальция в сыворотке крови на 0,25 ммоль/л (1 мг%) превышает норму, установленную в данной лаборатории для данной возрастной группы;
2) снижение скорости клубочковой фильтрации более чем на 30% по сравнению с нормой, установленной в данной лаборатории для данной возрастной группы;
3) висцеральные проявления ПГПТ;
4) суточная экскреция кальция более 400 мг;
5) снижение МПК кортикальных костей более чем на 2,5 SD по Т-критерию;
6) возраст менее 50 лет.

Хирургические методы лечения

Как правило, при операциях на ОЩЖ по поводу ПГПТ производят ревизию всех четырех ОЩЖ, так как не всегда предоперационная топическая диагностика выявляет множественные аденомы и гиперплазии, аденомы добавочных желез.

По данным J. N. Attie из 1196 больных, оперированных по поводу гиперпаратиреоза, у 1079 больных на операции была обнаружена одиночная аденома (включая одного больного с синдромом МЭН-2); у 41 больного — две аденомы; у 4 — три аденомы; у 23 — первичная гиперплазия; у 30 — вторичная гиперплазия; у 6 — третичная гиперплазия; у 12 — рак ОЩЖ и у 1 больного — в одной ОЩЖ рак и во второй — аденома. Интересно, что из 1158 больных, оперированных указанным автором по поводу ПГПТ, у 274 (23,7%) одновременно были выявлены и заболевания щитовидной железы: у 236 пациентов изменения в тканях щитовидной железы были доброкачественными и у 38 — обнаружен папиллярный или фолликулярный рак щитовидной железы. Из 38 больных со злокачественными опухолями щитовидной железы у 26 опухоли пальпировались до операции; у 2 больных они были обнаружены на УЗИ и у 10 — выявлены случайно во время операции по поводу удаления аденомы ОЩЖ .

В случае постановки диагноза ПГПТ во время беременности, паратиреоидэктомия допустима во II триместре беременности .

Определенными особенностями характеризуется оперативная тактика в отношении рака ОЩЖ . Рак ОЩЖ, как правило, медленно растет и редко дает метастазы. При полном удалении железы без повреждения капсулы прогноз благоприятный. В некоторых случаях рак ОЩЖ более агрессивен, и уже при первой операции обнаруживают метастазы в легкие, печень и кости. Не всегда можно сразу определить, что первичная опухоль представляет собой именно рак; при гистологическом исследовании неинвазивной опухоли можно обнаружить увеличение числа фигур митозов и фиброз стромы железы. Рак ОЩЖ часто диагностируется ретроспективно. Гиперпаратиреоз, обусловленный раком ОЩЖ, часто невозможно отличить от других форм ПГПТ. В то же время известно, что рак ОЩЖ часто сопровождается тяжелой гиперкальциемией. Поэтому при уровне кальция в крови более 3,5-3,7 ммоль/л хирургу надо быть особенно внимательным, чтобы не допустить повреждения капсулы при удалении пораженной железы.

Частота осложнений и смертность при хирургическом лечении ПГПТ не велики, а выздоровление наступает более чем в 90% случаев . При успешном вмешательстве послеоперационный период протекает, как правило, без осложнений . Необходимо 2 раза в сутки определять содержание кальция в крови; при его быстром снижении рекомендуется прием препаратов кальция. Проводят постоянный контроль ЭКГ.

К наиболее часто встречающимся послеоперационным осложнениям относятся: повреждение возвратного гортанного нерва, транзиторная или стойкая гипокальциемия, очень редко гипомагниемия, у больных, страдавших до операции тяжелой гиперкальциемией, может развиться «синдром голодных костей».

Лечение послеоперационной гипокальциемии («синдрома голодных костей»)

Большинство клинических симптомов ПГПТ после успешного оперативного вмешательства подвергаются обратному развитию . После хирургического лечения ПГПТ, т. е. после устранения гиперпродукции ПТГ, отмечается достаточно быстрое обратное развитие клинической симптоматики и биохимических показателей. После адекватно проведенного хирургического лечения в ряде случаев имеет место гипокальциемия, требующая применения витамина D или его активных метаболитов и препаратов кальция. Для ликвидации синдрома «голодных костей» при костной форме гиперпаратиреоза в послеоперационном периоде назначаются препараты кальция в дозе 1500-3000 мг (по кальций-элементу) в сочетании с альфакальцидолом (Этальфа, Альфа Д3-Тева) по 1,5-3,0 мкг в день и/или дигидротахистеролом (Дигидротахистерол, А.Т. 10) по 20-60 капель в день. При стойкой нормокальциемии дозы постепенно снижаются до поддерживающих: 1000 мг кальция и 1-1,5 мкг альфакальцидола на 0,5-2 года. В нашей практике чаще назначается Кальций-Д3 Никомед Форте (в 1 жевательной таблетке 500 мг кальция и 400 МЕ витамина D3) в сочетании с альфакальцидолом. Эти препараты хорошо переносятся, удобны в применении и безопасны .

Лечение пациентов с мягкими формами ПГПТ

Пациентов старше 50 лет с легкой гиперкальциемией, нормальной или слегка сниженной массой костей и нормальной или незначительно нарушенной функцией почек можно лечить консервативно . В этих случаях рекомендуется :

• увеличить прием жидкости;
• ограничить прием натрия, белка и кальция;
• принимать диуретики;
• принимать препараты, снижающие скорость резорбции костной ткани.

По данным 10-летнего проспективного исследования 120 пациентов с ПГПТ, подвергавшихся или не подвергавшихся оперативному лечению, авторы пришли к выводу об отсутствии значимых различий в биохимических показателях и показателях минеральной плотности костной ткани у неоперированных пациентов при малосимптомном и бессимптомном гиперпаратиреозе. Однако был выявлен ряд пациентов, у которых в процессе наблюдения возникли показания к хирургическому лечению (возникновение или прогрессирование мочекаменной болезни, отрицательная динамика минеральной плотности кости, малотравматичные переломы). При этом, если у пациентов с ПГПТ ухудшение признаков заболевания не отмечается, от хирургического лечения можно воздержаться .

При мягких формах ПГПТ с умеренным снижением МПК у женщин в период менопаузы рекомендуют назначение препаратов эстрогенов или бисфосфонатов для предотвращения прогрессирования остеопороза . В последние годы чаще назначают бисфосфонаты. Целью назначения бисфосфонатов для длительного применения является коррекция остеопороза, а не снижение уровня ПТГ, но возможно уменьшение гиперкальциемии. При терапии бисфосфонатами применяются памидроновая кислота (Памидронат медак), ризедронат, алендронат. С. A. Reasner и соавт. использовали для лечения больных с остеопорозом и ПГПТ ризедронат, который в течение 7 дней нормализовал уровень кальция в сыворотке крови при одновременном снижении не только содержания щелочной фосфатазы в крови, но и экскреции гидроксипролина, а также увеличении почечной канальцевой реабсорбции кальция . Хорошие результаты были отмечены также при применении алендроната .

Следует подчеркнуть, что эффективность перечисленных методов лечения сильно варьирует в зависимости от патогенетической разновидности гиперкальциемии и индивидуальной чувствительности больного к тому или другому препарату. В лечебной тактике должна обязательно учитываться динамика лабораторных показателей и возможность уменьшения гиперкальциемии.

Заключение

Таким образом, приведенный обзор литературы, посвященный этиологии, патогенезу, диагностике и лечению ПГПТ, свидетельствует как о значительных достижениях, так и о ряде нерешенных проблем в этой области. В связи с наличием сложностей в ранней диагностике ПГПТ, нормокальциемических варантов ПГПТ на фоне дефицита витамина D, отсутствием повсеместного определения кальция в крови и моче в рутинной клинической практике, плохо выявляются пациенты с мягкой или бессимптомными формами. Продолжает обсуждаться вопрос о показаниях к хирургическому лечению, о консервативной терапии пациентов с мягкой формой ПГПТ. Все это обуславливает необходимость дальнейшего изучения клинических проявлений заболевания и усовершенствования методов дифференциальной диагностики и оптимизации лечения больных с ПГПТ.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

Л. Я. Рожинская , доктор медицинских наук
ЭНЦ Росмедтехнологий, Москва