• Механизмы резистентности к аминогликозидам

  К аминогликозидам у микроорганизмов может вырабатываться лекарственная резистентность. Наибольшее значение этот процесс имеет для грамотрицательных бактерий и микобактерий туберкулеза. Выявлено три возможных механизма возникновения устойчивости к аминогликозидам у бактерий:

  • Ферментативная инактивация препаратов. Имеет наибольшее значение. Бактериальная клетка продуцирует специфические ферменты из группы трансфераз, так называемые аминогликозидмодифицирующие ферменты (АГМФ). Эти ферменты изменяют структуру соответствующего аминогликозида путем связывания препарата с уксусной или фосфорной кислотами или с нуклеотидом аденина. В результате аминогликозид теряет способность связываться с 30S-субъединицей рибосомы, синтез белка в клетке не нарушается и клетка приобретает устойчивость к действию аминогликозида.
  • Изменение структуры мишени на уровне соответствующей субъединицы рибосомы. Данный механизм имеет относительно небольшое значение. Чаще всего он касается развития резистентности к стрептомицину .
  • Нарушение проникновения препаратов в клетку (нарушение транспортных систем клетки). Этот процесс также имеет небольшое значение. В больше степени он касается механизмов природной устойчивости к аминогликозидам.

Фармакокинетика у всех аминогликозидов примерно одинаковая.

• Всасывание

  Молекулы аминогликозидов являются высокополярными соединениями, в связи с чем плохо растворяются в липидах, и поэтому при приеме внутрь практически не всасываются из желудочно-кишечного тракта (в системный кровоток поступает менее 2%).

  Однако при инфекционных заболеваниях желудочно-кишечного тракта всасывание увеличивается, поэтому длительный прием внутрь может привести к накоплению аминогликозида и возникновению токсической концентрации.

  Основными путями введения аминогликозидов при их системном использовании являются внутримышечный и внутривенный.

  Связывание аминогликозидов с белками сыворотки низкое и колеблется для разных лекарственных средств этой группы от 0 до 30% (например, тобрамицин практически не связывается с белками). Процент связывания с белками увеличивается при снижении концентрации двухвалентных катионов (кальция и магния), а при их отсутствии может достигать 70%.

  Время достижения C max при внутримышечном введении аминогликозидов - 1–1,5 ч. У больных в тяжелом состоянии, особенно при шоке, всасывание после внутримышечной инъекции может замедляться из-за плохого кровоснабжения тканей.

  Время сохранения терапевтической концентрации в крови при введении каждые 8 ч примерно 8–10 ч. Объем распределения (0,15–0,3 л/кг) близок к объему внеклеточной жидкости и составляет 25% безжировой массы тела.

• Распределение

  Вследствие своей полярности аминогликозиды не проникают в большинство клеток. Они распределяются в основном в плазме крови и во внеклеточной жидкости (включая жидкость абсцессов, плевральный выпот, асцитическую, перикардиальную, синовиальную, лимфатическую и перитонеальную жидкости), кроме ликвора.

  В терапевтических концентрациях у взрослых аминогликозиды не проходят через гематоэнцефалический барьер, при воспалении мозговых оболочек проницаемость увеличивается (в отсутствии воспаления концентрация аминогликозида в спинно-мозговой жидкости может составлять менее 10% от сывороточной, тогда как при менингите может достигать 20–50% от содержания в крови). У новорожденных достигаются более высокие концентрации в ликворе, чем у взрослых.

  К тканям организма, в которые аминогликозиды проникают хорошо и накапливаются внутриклеточно относятся органы с хорошим кровоснабжением - печень, почки (накапливаются в корковом веществе), ткани внутреннего уха. Так, концентрации аминогликозидов во внутреннем ухе и почках могут в 10 и более раз превышать их уровень в плазме. В полиморфно-ядерных лейкоцитах аминогликозиды обнаруживаются в концентрациях, составляющих примерно 70% от внеклеточных концентраций. Низкие концентрации отмечаются в желчи, грудном молоке, бронхиальном секрете.

• Метаболизм

  Аминогликозиды практически не подвергаются биотрансформации.

• Выведение

  Выводятся почками путем клубочковой фильтрации в неизмененном виде, создавая высокие концентрации в моче. При пероральном приеме аминогликозидов 80–90% препарата выводится с фекалиями в неизмененном виде. T 1/2 из крови у взрослых при нормальной функции почек составляет примерно 2–2,5 ч; у детей это время больше (в связи с незрелостью механизмов экскреции): у новорожденных первых дней жизни T 1/2 может составлять до 15–18 ч, укорачиваясь к 21 дню жизни до 6 ч. При почечной недостаточности период полувыведения может возрастать до 70 ч и более.

• Табл. Фармакокинетические параметры аминогликозидов

  Препарат	Способ применения, доза, мг	Максимальная концентрация, мг/л	Время достижения максимальной концентрации, ч	Период полувыведения, ч	Биодоступ- ность %	Выведение препарата с мочой, %	Выведение препарата с желчью, %
  амикацин	в/в 500 в/м 500	20-30	0,5 1-1,5	2	-	4-5	95
  гентамицин	в/в 80	10	0,5	2	-	≤ 10	60-100
  канамицин	в/м1000	15-20	1-1,5	3	Плохо всасывается при приеме внутрь	≤ 10	30
  нетилмицин	в/в 80 в/м 80	10-15	0,5 1-1,5	2	-	≤ 10	> 80
  стрептомицин	в/м 500	40-45	1-1,5	2	-	≤ 35	> 90
  тобрамицин		10-12	0,5 – в/м 0,5 – в/в 1-1,5 в/м	2	-	≤ 10	> 90

Антимикробный спектр аминогликозидов включает большой спектр аэробных грамотрицательных бактерий, некоторые грамположительные бактерии (главным образом стафилококки) и микобактерии. В инфицированном организме аминогликозиды действуют только на внеклеточно расположенные микроорганизмы.

Аминогликозиды активны в отношении:

• Большинства Entrobacteriaceae:
  • Escherichia coli.
  • Proteus spp.
  • Citrobacter spp.
  • Enterobacter spp.
  • Klebsiella spp.
  • Providencia spp.
  • Serratia spp.
  • Salmonella spp.
  • Shigella spp.
• Acinetobacter spp.
• Pseudomonas spp.
• P. aeruginosa.
• Yersinia pestis.
• Francisella tularensis.
• Brucella spp.
• Staphylococcus aureus (кроме метициллинорезистентных штаммов S.aureus).
• S. Epidermidis.

Стрептомицин и канамицин действуют на M.tuberculosis, в то время как амикацин более активен в отношении M.avium и других атипичных микобактерий.

Стрептомицин и гентамицин действуют на энтерококки.

Стрептомицин активен против возбудителей чумы, туляремии, бруцеллеза.

Степень активности и широта спектра варьируют в зависимости от препарата и свойств штаммов. Отдельные аминогликозиды различаются по активности и спектру действия. Аминогликозиды I поколения (стрептомицин, канамицин) проявляют наибольшую активность в отношении M. tuberculosis и некоторых атипичных микобактерий. Мономицин менее активен по действию на некоторые грамотрицательные аэробы и стафилококки, но активен в отношении некоторых простейших.

Все аминогликозиды II и III поколения (в особенности тобрамицин), в отличие от аминогликозидов I поколения, активны в отношении Pseudomonas aeruginosa.

Спектр противомикробного действия сизомицина подобен таковому гентамицина, но сизомицин более активен, чем гентамицин, в отношении разных видов Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Enterobacter spp.

Спектиномицин активен in vitro в отношении многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, но клиническое значение имеет его активность в отношении гонококков, включая штаммы, резистентные к пенициллину.

Одним из наиболее эффективных аминогликозидов является амикацин. Амикацин - производное канамицина А с наиболее широким по сравнению с другими аминогликозидами спектром действия, включая аэробные грамотрицательные бактерии (Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Escherichia coli и др.) и Mycobacterium tuberculosis. Амикацин устойчив к действию ферментов, инактивирующих другие аминогликозиды, и может оставаться активным в отношении штаммов Pseudomonas aeruginosa, устойчивых к тобрамицину, гентамицину и нетилмицину . По некоторым данным, при эмпирической терапии ургентных состояний амикацин наиболее предпочтителен, так как к его действию чувствительны более 70% штаммов грамотрицательных и грамположительных бактерий. В то же время применять другие аминогликозиды при тяжелых состояниях следует только после подтверждения чувствительности выделяемых микроорганизмов к гентамицину и другим ЛС этой группы, иначе терапия может быть неэффективной.

К аминогликозидам умеренно чувствительны или устойчивы Streptococcus spp., большинство внутриклеточных микроорганизмов, устойчивы анаэробы: Bacteroides spp., Clostridium spp.

Изепамицин (IV поколение аминогликозидов) дополнительно активен в отношении Aeromonas spp., Citrobacter spp., Listeria spp., Nocardia spp.

Аминогликозиды неактивны в отношении:

• S.pneumoniae.
• S.maltophilia.
• B.cepacia.
• Анаэробов (Bacteroides spp., Clostridium spp. и др.).

Более того, резистентность S.pneumoniae, S.maltophilia и B.cepacia к аминогликозидам может быть использована при идентификации этих микроорганизмов.

Несмотря на то, что аминогликозиды in vitro активны в отношении гемофил, шигелл, сальмонелл, легионелл, клиническая эффективность при лечении инфекций, вызванных этими возбудителями, не была установлена, к тому же имеются другие активные и значительно менее токсичные препараты, эффективные при пероральном введении.

• Табл. Чувствительность микроорганизмов к аминогликозидам

  Микроорганизмы	Гентамицин	Нетилмицин	Тобрамицин	Амикацин	Канамицин	Стрептомицин
  Грамотрицательные аэробные бактерии
  Acinetobacter spp.	+	+	+	++	+	+
  Enterobacter spp.	++	++	++	++	+	++
  E. coli	++	++	++	++	+	++
  H. influenzae	+	++	+	++	++	++
  K. pneumoniae	++	++	++	++	+	++
  K. pneumoniae	++	++	++	++	+	++
  M. catarrhalis	++	++	++	++	+	+
  M. morganii	+	++	++	++	++	+
  N. gonorrhoeae	+	+	+	+	+	+
  N. meningitides	+	+	+	+	+	+
  P. aeruginosa	++	+	++	++	-	+
  P. mirabilis	++	++	++	++	++	++
  P. rettgeri	++	++	++	++	++	++
  P. stuartii	+	+	+	++	++	++
  Salmonellaspp.	++	++	++	++	++	++
  Shigella spp.	++	++	++	++	++	++
  Serratia marcescens	++	++	+	++	++	++
  S. maltophilia	+	+	-	+	+	+
  Грамположительные аэробные бактерии
  S. aureus	++	++	++	++	++	+
  S. epidermidis	++	++	++	++	+	+
  S. pyogenes	-	-	-	-	-	-
  S. pneumoniae	-	-	-	-	-	-
  E. faecalis	-	-	-	-	-	-
  Nocardia spp.	-	-	-	++	-	-
  Микобактерии
  M. tuberculosis	-		-	++	++	++
  M. avium-intracellulare	+		+	++	-	+
  Анаэробы, хламидии - устойчивы

  ++ - высокочувствительные
  + - чувствительные
  ± - слабочувствительные
  - - устойчивые.

• МНН	Лекформа ЛС	Т ½ , ч *	Режим дозирования	Особенности ЛС
  стрептомицин	Пор. д/ин. 0,25 г; 0,5 г; 1,0 г; 2,0 г Р-р д/ин. 0,1 г; 0,2 г; 0,5 г	Для всех препаратов: взрослые 2-4 ч, дети 2,5-4 ч, новорожденные 5-8 ч	Парентерально Взрослые и дети: 15 мг/кг/сут (но не более 2,0 г/сут) в 1-2 введения При туберкулезе: Взрослые - 1,0 г/сут в/м (пациентам старше 40 лет - 0,75 г/сут) в одно введение, 2 раза в неделю Дети - 20 мг/кг/сут в одно введение, 2 раза в неделю	Более выражена ото- и вестибулотоксичность. Показания: туберкулез (препарат I ряда), инфекционный эндокардит, бруцеллез, туляремия, чума, раневая инфекция после укуса крысы
  неомицин	Табл. 0,1 г и 0,25 г		Внутрь Взрослые: по 0,5 г каждые 6 ч в течение 1-2 дней	Самый токсичный аминогликозид. Применяется для деконтаминации кишечника перед плановыми операциями на толстой кишке (в сочетании с эритромицином)
  канамицин	Табл. 0,125 г и 0,25 г Пор. д/ин. 0,5 г; 1,0 г Р-р д/ин. 5 % во флак. по 10 мл и 5 мл		Внутрь Взрослые: 8-12 г/сут в 4 приема Парентерально Взрослые и дети: 15 мг/кг/сут в 1-2 введения	Устаревший аминогликозид. Высокая ото- и нефротоксичность. Сохраняет свое значение как противотуберкулезный препарат II ряда. Применяется для деконтаминации кишечника перед плановыми операциями на толстой кишке (в сочетании с эритромицином)
  гентамицин	Р-р д/ин. 0,01 г/мл; 0,02 г/мл; 0,04 г/мл; 0,06 г/мл в амп. Глаз. кап. 0,3 % во флак. по 10 мл		Парентерально Взрослые и дети старше 1 мес: 3-5 мг/кг/сут в 1-2 введения Местно: Закапывают по 1-2 кап. в пораженный глаз 3-4 раза в сутки	Основной аминогликозид II поколения. Отличия от аминогликозидов I поколения: - активен в отношении P.aeruginosa (но в настоящее время многие штаммы резистентны); - не действует на M.tuberculosis; - по сравнению со стрептомицином более нефротоксичен, но менее ото- и вестибулотоксичен. При эмпирическом лечении нозокомиальных инфекций следует учитывать региональные данные о резистентности микрофлоры
  тобрамицин	Р-р д/ин. 0,01 г/мл; 0,04 г/мл в амп. Пор. д/ин. 0,08 г Глаз. кап. 0,3 % во флак. по 5 мл Глаз. мазь 0,3 % в тубах по 3,5 г		Парентерально Взрослые и дети: 3-5 мг/кг/сут в 1-2 введения Местно: Закапывают по 1-2 кап. в пораженный глаз 3-4 раза в сутки Глаз. мазь закладывают в пораженный глаз 3-4 раза в сутки	Отличия от гентамицина: - более активен в отношении P.aeruginosa; - несколько менее нефротоксичен
  нетилмицин	Р-р д/ин. 0,01 г/мл; 0,025 г/мл во флак.		Парентерально Взрослые, дети и новорожденные: 4-7,5 мг/кг/сут в 1-2 введения	Отличия от гентамицина: - активен в отношении некоторых нозокомиальных гентамицинорезистентных штаммов грамотрицательных бактерий; - не действует на энтерококки; - обладает меньшей ото- и нефротоксичностью
  амикацин	Р-р д/ин. 0,1 г; 0,25 г; 0,5 г в амп. по 2 мл Пор. д/ин. 0,1 г, 0,25 г; 0,5 г Р-р д/ин. 1,0 г во флак. по 4 мл		Парентерально Взрослые и дети: 15-20 мг/кг/сут в 1-2 введения	Аминогликозид III поколения. Активен в отношении многих нозокомиальных штаммов грамотрицательных бактерий (включая P.aeruginosa), резистентных к гентамицину и нетилмицину, поэтому из аминогликозидов наиболее предпочтителен для эмпирической терапии нозокомиальных инфекций (следует учитывать региональные данные о резистентности). Активен в отношении M.tuberculosis (является противотуберкулезным препаратом II ряда) и некоторых атипичных микобактерий. Не действует на энтерококки. По сравнению с гентамицином менее нефротоксичен, но несколько более ототоксичен
  Комбинированные препараты
  гентамицин/ бетаметазон	Глаз./ушн. кап. 5 мг + 1 мг в 1 мл во флак. по 5 мл Глаз. мазь 5 мг + 1 мг в 1 г в тубах по 5 г	НД	Местно: Глаз./ушн. кап. закапывают по 1-2 кап. в пораженный глаз 3-4 раза в сутки, в пораженное ухо - 3-4 кап. 2-4 раза в сутки	Показания: бактериальные инфекции глаз и наружного слухового похода с выраженным воспалительным компонентом
  гентамицин/ дексаметазон	Глаз. кап. 5 мг + 1 мг в 1 мл во флак. по 5 мл Глаз. мазь 5 мг + 1 мг в 1 г в тубах по 2,5 г	НД	Местно: Глаз. кап. закапывают по 1-2 кап. в пораженный глаз 3-4 раза в сутки Глаз. мазь закладывают в конъюнктивальный мешок пораженного глаза 3-4 раза в сутки	Показания: бактериальные инфекции глаз с выраженным воспалительным компонентом
  тобрамицин/ дексаметазон	Гл. мазь 3 мг + 1 мг в 1 г в тубах по 3,5 г	НД	Местно: Закладывают в конъюнктивальный мешок пораженного глаза 3-4 раза в сутки	То же
  неомицин/ полимиксин В / дексаметазон	Глаз./ушн кап. 3,5 мг + 6 тыс. ЕД/1 мг в 1 мл во флак. по 5 мл Глаз. мазь 3,5 мг + 6 тыс. ЕД + 1 мг в 1 г в тубах по 3,5 г	–	Местно Глаз. мазь закладывают за веко 3-4 раза в сутки Глаз. кап. закапывают по 1-2 кап. 4-6 раз в сутки, в острой стадии - по 2 кап. каждые 1-2 ч Ушн. кап. закапывают по 1-5 кап. взрослым, по 1-2 кап. детям 2 раза в сутки	Показания: в офтальмологии - бактериальные инфекции глаз с выраженным воспалительным или аллергическим компонентом; в оториноларингологии - наружный отит

  
  * При нормальной функции почек
  НД - нет данных

Группа аминогликозидов объединяет препараты, родственные по химическому строению, антимикробному спектру, фармакокинетическим свойствам. Общее название “аминогликозиды” обусловлено наличием в их молекуле аминосахаров, соединенных гликозидной связью. Аминогликозиды характеризуются широким спектром антибактериального действия, особенно на стафилококки и грамотрицательную флору.

Выделяют аминогликозиды 1-го, 2-го и 3-го поколений. К аминогликозидам 1-го поколения относятся стрептомицин, неомицин, мономицин, канамицин. Внедрение в практику гентамицина (2-е поколение) связано с возникновением устойчивых штаммов микроорганизмов к аминогликозидам 1-го поколения и высокой активностью этого препарата по отношению к синегнойной палочке.

Аминогликозиды 3-го поколения (тобрамицин, сисомицин, амикацин, дидезоксиканамицин В, нетилмицин и т.д.) созданы в то время, когда были раскрыты молекулярные механизмы резистентности, обнаружены и выделены специфические ферменты, инактивирующие данные антибиотики. Аминогликозиды 2-го и 3-го поколений отличаются более высокой антибактериальной активностью, более широким спектром антимикробного действия; они постепенно вытесняют препараты 1-го поколения из традиционных областей их применения.

По степени убывания силы антимикробного действия аминогликозиды располагаются в следующем порядке: нетилмицин > сисомицин > гентамицин > тобрамицин > неомицин > канамицин > мономицин.

Устойчивость к аминогликозидам у клинических штаммов микроорганизмов частично перекрестная. Стрептомицинустойчивые штаммы стафилококков и грамотрицательных микроорганизмов в большинстве случаев чувствительны ко всем другим аминогликозидам. Резистентные к канамицину возбудители чаще всего устойчивы к мономицину, но многие из них чувствительны к неомицину. Микроорганизмы, устойчивые к аминогликозидам 1-го поколения, чувствительны к гентамицину и другим новым аминогликозидам. Однако гентамицинустойчивые штаммы в большинстве случаев резистентны к препаратам 1-го поколения. Аминогликозиды 3-го поколения активно действуют на микроорганизмы, устойчивые к гентамицину.

Для всех аминогликозидов характерно избирательное нейро- и нефротоксическое действие, что определяет необходимость четкого обоснования показаний к их назначению и тщательного контроля концентрации их в крови, почечной функции и снятия аудиограммы не реже одного раза в неделю. По степени снижения общей токсичности препараты можно расположить следующим образом: сисомицин > гентамицин > тобрамицин > нетилмицин > неомицин > стрептомицин > мономицин > канамицин.

СТРЕПТОМИЦИН подавляет рост бруцелл, микобактерий, сальмонелл, шигелл, H.influenzae, стафилококков, Y.pestis, клебсиеллы и других грамотрицательных бактерий. Антибиотик не обладает действием на анаэробы, почти на все грибы, простейшие, риккетсии и вирусы. Активен по отношению не только к размножающимся, но и находящимся в стадии покоя возбудителям (в отличие от пенициллина). Для проявления антимикробного эффекта стрептомицина необходим активный метаболизм в бактериальной клетке. Препарат действует на микроорганизмы, расположенные только вне клеток организма. В лечебной практике наиболее часто применяют сернокислую соль, кристаллический хлоркальциевый комплекс и сернокислую соль дигидрострептомицина.

Хлоркальциевый комплекс вводят в спинномозговой канал, остальные препараты - парентерально. Стрептомицин получил наиболее широкое применение не только во фтизиатрии, но и в лечебной практике терапевтических отделений. Внутрь препарат не принимают, так как он плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта.

По сравнению с пенициллином стрептомицин при внутримышечном введении всасывается медленнее, а терапевтическая концентрация его в крови поддерживается в течение 8 ч и более. В вену антибиотик вводят медленно капельно, так как при создании очень высокой концентрации в крови могут возникнуть токсические реакции. Стрептомицин проникает в плевральную полость (до 50%), в перитонеальную жидкость (50-100% уровня в крови), в почки, сердце, легкие, печень (концентрация в 2 раза выше, чем в крови), в желчь печеночных ходов. При нарушении функции печени в желчь поступает незначительное количество препарата, а при холецистите - 70-80% его уровня в крови. Стрептомицин быстро выводится из организма, однако после повторного введения больших доз, даже при нормальной функции почек, отмечается кумуляция препарата. Основное количество его (60%) выводится почками в течение 12-24 ч путем клубочковой фильтрации. Средний дефицит выведения (при нормальной выделительной функции почек) - 20-30%. Однако продукты инактивации и метаболизма препарата не обнаруживаются, что является свидетельством депонирования антибиотика в различных органах. В частности, имеются сведения о накоплении стрептомицина в перилимфе. При повторном введении 2% дозы препарата выделяется с калом. При нарушенной функции почек выведение стрептомицина резко замедляется. У больных с анурией Т1/2 составляет 110 ч. В этих условиях даже введенные небольшие дозы антибиотика могут вызывать тяжелые нейро- и нефротоксические реакции. Поскольку стрептомицин, так же как и другие аминогликозиды, распределяется главным образом во внеклеточной жидкости, необходимо учитывать накопление препарата у больных с отеками; лихорадящие и анемизированные больные имеют более короткий Т1/2 Возраст и пол больного также влияют на фармакокинетику препарата. Серьезной проблемой стрептомицинотерапии является быстрое появление устойчивой микрофлоры, в связи с чем в лечебной практике он практически вытеснен другими, более эффективными антибиотиками, и утратил свое значение.

Стрептомицин применяют преимущественно при лечении туберкулеза и инфекций, вызванных чувствительными к стрептомицину возбудителями. В сочетании с бензилпенициллином или ампициллином стрептомицин используется при лечении септического эндокардита, вызванного S.viridans или S.faecalis. Антибиотик следует назначать осторожно при функциональных расстройствах слухового и вестибулярного аппарата и при нарушении выделительной функции почек. Необходим тщательный контроль функции VIII пары черепных нервов, состояния выделительной функции почек, гематологических показателей. У больных с нарушенной функцией почек суточная доза препарата не должна превышать 0,5 г при клиренсе эндогенного креатинина 50-60 мл/мин и 0,4 г при снижении клубочковой фильтрации до 40 мл/мин.

ГЕНТАМИЦИН (гарамицин) обладает широким спектром антимикробной активности. По характеру действия близок к аминогликозидам 1-го поколения, однако эффективность действия на стафилококки, бруцеллы и другие микроорганизмы у него выше. В отличие от аминогликозидов 1-го поколения гентамицин активно действует на синегноиную палочку. Существует различие в концентрациях гентамицина, действующих бактериостатически и бактерицидно, но оно не так уж велико: при его дозах, приближенных к максимальным значениям, возможен бактерицидный эффект, что дает основание применять его при сепсисе в фазе напряжения и катаболической фазе как один из основных антибиотиков. Не действует он на стрептококки и энтерококки.

По основным фармакокинетическим параметрам гентамицин мало отличается от аминогликозидов 1-го поколения. Терапевтическая концентрация его в крови (5-8 мкг/мл) поддерживается в течение 6-8 ч. При повторных инъекциях через 8 ч отмечена тенденция к кумуляции антибиотика, которая увеличивается при почечной недостаточности. Распределение гентамицина по органам и тканям подвержено значительным индивидуальным колебаниям и зависит как от величины вводимой дозы, так и от других факторов. Характерно, что 20-50% гентамицина проникает в норме через ГЭБ, а также в кости, мокроту, ткани предстательной железы, где концентрация препарата равняется его уровню в крови. Он проходит через плаценту, и его концентрация в сыворотке плода составляет 50-100% содержания препарата в крови матери. В бронхиальном секрете накапливается до 25-50% сывороточной концентрации; при этом накопление происходит медленно, а элиминация из бронхиального дерева осуществляется быстро. Гентамицин не метаболизируется в организме и выделяется почками путем клубочковой фильтрации в течение 24 ч. Выводится с мочой 40-100% суточной дозы. Антибиотик в небольших количествах выделяется с желчью. При деструктивной пневмонии доза препарата достигает 2,4-3,2 мг/кг в сутки и более (до 5 мг/кг). Увеличение дозы должно сопровождаться контролем концентрации гентамицина в крови и функции почек, повторными аудиометрическими исследованиями. Не рекомендуется применять препарат более 10-14 сут без тщательного контроля за побочными эффектами. Терапевтическая концентрация гентамицина в крови 5-12 мкг/мл.

Гентамицин показан при сепсисе, вызванном устойчивыми штаммами стафилококков, синегнойной палочкой, группой протея, сочетанием этих возбудителей. Токсичность его относительно низкая. Однако необходимо помнить, что гентамицин - антибиотик “резерва”, и назначение его без строгих показании может привести в дальнейшем к “бессилию врача перед возбудителем инфекции”. Другие показания - инфекции дыхательного тракта, хирургические заболевания, менингит, кожные заболевания и т.д. Его назначают только при тяжелом течении инфекционного заболевания, вызванного, в частности, смешанной микрофлорой до определения антибиограммы возбудителей.

ТОБРАМИЦИН (обрацин, тобрамицетин, небцин, обрамицин) по спектру антимикробного действия аналогичен гентамицину. По отношению к Р.aeruginosa тобрамицин в 2-4 раза эффективнее гентамицина, но уступает ему в активности при действии на стафилококки, клебсиеллу, серрацию и протей.

Белками сыворотки крови тобрамицин не связывается. По основным фармакокинетическим характеристикам он похож на гентамицин. При внутримышечном введении хорошо всасывается. Пик концентрации тобрамицина в крови фиксируется через 30 мин - 1 ч и составляет 2,5-2,7 мкг/мл (при введенной дозе 50 и 75 мг соответственно). Т1/2 - 2-2,5 ч. При повторных введениях препарата через 8 ч в дозах 25 и 50 мг или по 100 мг через 12 ч кумуляции его в организме не наблюдается. Дозу от 2 до 4-5 мг/кг вводят 3-4 раза в сутки в течение 7-10 дней.

При внутривенном введении тобрамицина его Т1/2 равен 1,6 ч. Пик концентрации при этом составляет не более 12 мкг/мл. Внутривенно капельно вводят 100 мг препарата в течение часа, при этом концентрация его в крови достигает 5 мкг/мл. Через 2 ч после окончания инфузии концентрация снижается до 3,6 мкг/мл.

При нарушении функции почек выведение препарата замедляется, а концентрация его в крови возрастает. При клиренсе креатинина менее 2 мл/мин Т1/2 может составлять 56 ч, при 5-10 мл/мин - 20-36 ч. Тобрамицин хорошо проникает в большинство тканей; наибольшее количество его обнаруживается в почках, наименьшее - в тканях мозга. У больных кистозным фиброзом его концентрация достигает 5-10 мкг/мл. С почками выводится за сутки 90% препарата в биологически активной форме. При приеме внутрь он не всасывается. При гемодиализе, периодически проводимом у больных, концентрация антибиотика в крови снижается в среднем на 50%. Терапевтическая безопасная концентрация препарата в крови 5-12 мкг/мл.

Показания к применению тобрамицина те же, что для гентамицина. Антибиотик используют как резервный препарат при лечении инфекций, вызванных устойчивыми штаммами P.aeruginosa. При тяжелом течении инфекционного процесса и необходимости немедленного химиотерапевтического вмешательства тобрамицин в комбинации с бета-лактамными антибиотиками можно назначать до установления бактериологического диагноза и определения антибиограммы возбудителя.

СИСОМИЦИН (в медицинской практике применяют сульфат сисомицина) по фармакодинамическим особенностям аналогичен гентамицину, но превосходит его в активности при действии на штаммы Proteus, особенно индолотрицательные, а также синегнойную палочку, Klebsiella и Enterobacter.

Белками сыворотки сисомицин связывается на 25%, при приеме внутрь препарат всасывается плохо. После внутримышечного введения поступает в кровь быстро, его максимальная концентрация в крови достигается через 30 мин. Т1/2 составляет 2-2,5 ч. Однократно введенная доза 1 мг/кг создает пик концентрации в крови 5 мкг/мл, доза 2 мг/кг - 8 мкг/мл. Суточную дозу сисомицина делят на 2 приема, в тяжелых случаях - на 3-4 приема. Концентрация сисомицина в крови снижается медленно - в течение 8 ч. При внутривенном быстром введении препарата в дозе 1 мг/кг максимальная концентрация его в крови достигает 5,8 мкг/мл. В тяжелых случаях в первые 2-3 дня назначают максимальную дозу препарата, затем ее снижают и переходят на внутримышечное введение. Кумуляции сисомицина в организме не происходит. При нарушении функции почек необходима коррекция дозы. По характеру распределения в тканях и средах организма препарат близок к гентамицину. Он плохо проникает через ГЭБ. Выводится из организма почками в неизменном виде (80-84%).

Показания к применению сисомицина те же, что для гентамицина. Его назначают также при лечении гнойно-септических состояний у больных лейкозами, злокачественными новообразованиями, возникшими на фоне цитостатической терапии, - при применении иммунодепрессантов.

АМИКАЦИН (амикин, биклин) обладает широким спектром действия, как и другие новые аминогликозиды, но не действует на большинство анаэробов. Превосходит по активности гентамицин и другие аминогликозиды по воздействию на Klebsiella и Providencia. Гентамицин- и тобрамицинустойчивые штаммы грамотрицательных бактерий, в том числе P.aeruginosae, чувствительны к амикацину.

При приеме внутрь амикацин не всасывается из желудочно-кишечного тракта, при внутримышечном введении всасывается медленнее, чем гентамицин. Пик концентрации в крови наблюдается через 1 ч при вводимых дозах 0,5 и 0,25 г и составляет 20 и 11,3 мкг/мл соответственно. Суточную дозу 15 мг/кг делят на 2- 3 приема. Т1/2 - 2-2,4 ч. Назначают по 7,5 мг/кг каждые 12 ч или 5 мг/кг каждые 8 ч. В мокроте амикацин накапливается плохо: до 2,3-8,4 мкг/мл, хотя в плевральную жидкость проникает до 80% сывороточной концентрации. Продолжительность курса лечения 7-10 дней, а при необходимости и дольше. При внутривенном введении препарата максимальная суточная доза составляет 15 мг/кг. Терапевтическая безопасная концентрация в крови составляет 15-25 мкг/мл.

Амикацин показан при тяжелых инфекционных заболеваниях, вызванных преимущественно грамотрицательными бактериями. Высокая чувствительность к амикацину большинства возбудителей гнойной инфекции обусловливает возможность применения препарата до выделения возбудителя и определения его чувствительности к препарату. Антибиотик активен при инфекциях, вызванных гентамицин- и тобрамицинустойчивыми штаммами грамотрицательных бактерий. Амикацин целесообразно назначать и как средство первоначальной терапии при подозрении на смешанную инфекцию, вызываемую стафилококками и грамотрицательными бактериями, а также при стафилококковой инфекции в случае непереносимости других антибиотиков.

НЕТИЛМИЦИН (нетиллин) по антимикробному спектру действия аналогичен сисомицину, амикацину, гентамицину. Известны случаи, когда возбудители, устойчивые к амикацину, были чувствительны к нетилмицину. Нетилмицин активно действует главным образом на возбудителей, которые инактивируют аминогликозиды путем фосфорилирования или аденилирования. Преимуществом над другими аминогликозидами является меньшая ото- и нефротоксичность препарата.

Нетилмицин вводят только парентерально. При сравнении его с другими аминогликозидами по основным параметрам не выявляется особенных различий, дозы при лечении инфекций мочевого тракта должны быть ниже, а для системных заболеваний - выше. При массе тела пациента 40-60 кг вводят по 100 мг через каждые 12 ч. Концентрация препарата в сыворотке крови не должна быть выше 16 мкг/мл. Нетилмицин не метаболизируется в организме. Экскретируется преимущественно путем клубочковой фильтрации. После многократного приема количество нетилмицина, экскретируемое мочой, приближается к ежедневно вводимой дозе препарата. После введения препарата небольшие его количества определяются в моче в течение недели. У пациентов с нарушенной функцией почек снижается концентрация нетилмицина в моче. Константа скорости элиминации коррелирует с клиренсом эндогенного креатинина, T1/2 в сыворотке - с концентрацией сывороточного креатинина.

Распределение по тканям и жидкостям в организме нетилмицина аналогично распределению аминогликозидов 3-го поколения. Безопасная концентрация препарата в крови - 5-12 мкг/мл.

Показания к применению нетилмицина очень широки:

• при бактериемиях и септицемии, включая сепсис новорожденных, инфекциях урогенитального тракта, тяжелых инфекциях дыхательного тракта, кожи и связочного аппарата, остеомиелите, раневой, предоперационной и внутрибрюшинной инфекциях, инфекционных заболеваниях желудочно-кишечного тракта;
• для лечения предполагаемой инфекции, вызванной грамотрицательными микробами;
• в случаях, когда возбудитель неизвестен, нетилмицин лучше вводить в комбинации с пенициллинами или цефалоспоринами до получения результатов бактериологического исследования;
• новорожденным при серьезной стафилококковой (сепсис или пневмония) инфекции рекомендуют вводить нетилмицин с пенициллином;
• при наличии факторов риска у хирургических больных для профилактики послеоперационной инфекции.

Противопоказания к применению нетилмицина те же, что и для всей группы аминогликозидов . Нетилмицин нельзя назначать (или надо назначать с большой осторожностью) одновременно с препаратами конкурентного действия и усиливающими его токсические свойства: полимиксином В, колистином, цефалоридином и цефалотином, ванкомицином и всеми аминогликозидами , этакриновой кислотой и фуросемидом, нейромышечными блокаторами, анестетиками и при массивных трансфузиях цитратной крови, с курареподобными средствами. Влияние нетилмицина на беременных не изучено.

Аминогликозиды - это антибиотики бактерицидного типа действия, полученные из различных видов стрептомициновых грибков, обладающие общим химическим компонентом, похожими антимикробными, фармакологическими и токсическими характеристиками.

Свое название они получили в связи с наличием в молекуле аминосахаридов, соединенных гликозид- ной связью с агликоновым фрагментом. Структурным элементом антибиотиков-аминогликозидов является 2-дезокси-П-стрептамин.

Антибиотики этой группы продуцируют лучистые грибы Actinomyces (неомицин, канамицин, тобрами- цин), Streptomyces (стрептомицин), Micromonospora (гентамицин). Некоторые аминогликозиды получают синтетическим путем (амикацин).

В настоящее время группа аминогликозидов включает следующие антибиотики: стрептомицин, неомицин, канамицин, амикацин, гентамицин, тобрами- цин, сизомицин, биомицин, нетилмицин, фрамицетин, паромомицин и др. Все они обладают широким антимикробным спектром действия, включающим основных представителей грамположительных и грамотри- цательных микроорганизмов. Некоторые из них активны и обладают высокой эффективностью при ин-

фекциях, вызываемых туберкулезными микобактериями, синегнойной палочкой и простейшими. Все представители данной группы антибиотиков обладают общими фармакологическими и фармакокинетическими свойствами.

Механизм действия аминогликозидов в относительно малых концентрациях обусловлен связыванием их с 30S субъединицей рибосомы микробной клетки, что приводит к остановке синтеза белка (вызывает бакте- риостаз), в больших дозах они нарушают проницаемость и барьерные функции цитоплазматических мембран (бактерицидный эффект). Для всех аминогликозидов характерна относительно высокая токсичность при парентеральном введении, избирательное ототок- сическое, нефротоксическое действие и способность вызывать нейро-мышечную блокаду.

При инфекциях, вызванных грамотрицательными аэробными бактериями кишечной группы, применяются все аминогликозиды. При лечении туберкулезной инфекции используется стрептомицин и канами- цин, а при чуме, туляремии и бруцеллезе - стрептомицин. При инфекциях, вызванных синегнойной палочкой - гентамицин, тобрамицин, сизомицин, нетил- мицин и амикацин. При стафилококковой инфекции аминогликозиды комбинируют с бета-лактамными антибиотиками. Инфекции, вызванные энтерококком, лечат комбинацией аминогликозида с пенициллином или ампициллином.

Неомицин, фрамицетин, канамицин в последние годы применяется ограниченно и только перорально или местно.

Фармакокинетика

Аминогликозиды являются бактерицидными антибиотиками для чувствительных к ним микроорганизмов. Механизм бактерицидного действия аминоглико-

зидов до сих пор не совсем ясен. Предполагается, что начальным этапом их действия является пенетрация через клеточную стенку путем пассивной диффузии и, возможно, путем активного транспорта через кисло- родзависимые механизмы (аминогликозиды сравнительно неэффективны против анаэробов). После того как аминогликозид проник в клетку, он связывается со специфическими белками-рецепторами на 30S субъединице бактериальной рибосомы. Вследствие этого нарушается образование инициирующего комплекса между матричной РНК и 30S субъединицы рибосомы. Происходит распад полисом в нефункционирующие моносомы. Возникают дефекты при считывании с ДНК, синтезируются неполноценные белки, что приводит к остановке роста и развития микробной клетки. При высоких концентрациях аминогликозидов происходит повреждение цитоплазматической мембраны и клетка гибнет.

Молекула аминогликозида, являясь высокополярной, при назначении перорально из пищеварительного тракта плохо всасывается, но может всасываться при наличии язвенных процессов в желудочно-кишечном тракте. Аминогликозид не поступает в кровь из альвеол легких, если его использовать в виде ингаляций. По крайней мере, вся принятая доза аминогликозида через рот выводится желудочно-кишечным трактом и лишь около 1 % дозы препарата может адсорбироваться. После внутримышечной инъекции аминогликозид адсорбируется быстро. Максимальный уровень его в крови наблюдается через 30-90 минут после инъекции, но только 10% аминогликозидов связываются с белками плазмы. Антибиотик обнаруживается в перитонеальной, плевральной, спинномозговой жидкости, в стекловидном теле глаза и желчи, проникает через плацентарный барьер, однако через гематоэнцефалический барьер не проходит. Наибольшее количе-

ство антибиотика отмечается в почках, затем в легких. В печени, мозге, лимфатических узлах аминог- ликозиды не задерживаются, за исключением коркового вещества надпочечников.

Выделяются аминогликозиды из организма за 12- 24 часа, причем почками экскретируется около 70% введенного количества и приблизительно 1 % выделяется с желчью, концентрация в желчевыводящих путях может составлять 30% от уровня в крови. Остальная часть, 25-30%, подвергается в организме различным превращениям с образованием продуктов, лишенных антимикробной активности. Период полувыведе- ния аминогликозидов из организма составляет 2-4 часа. Экскреция препарата путем гломерулярной фильтрации значительно снижается при нарушении почечной функции.

Все аминогликозиды обладают различной степенью ототоксичности и нефротоксичности. Ототоксичность проявляется в нарушении слуха (повреждение кохлеарного аппарата), который отмечается при тонах высокой степени, или вестибулярными нарушениями - головокружением, атаксией и потерей равновесия. Не- фротоксичность приводит к повышению уровня креатинина в сыворотке крови или снижению клиренса креатинина. В высоких дозах аминогликозиды вызывают курареподобный эффект с нейромышечной блокадой, что приводит к дыхательному параличу.

Клиническое применение

Аминогликозиды применяются довольно широко против инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями, или когда имеется подозрение на сепсис. При лечении бактериемии или эндокардитов, вызванных фекальными стрептококками, или другими грамотрицательными бактериями аминогликозиды вводятся вместе с пенициллинами, которые увеличивают про-

ницаемость микробной клетки для аминогликозидов или способствуют проникновению аминогликозидов в клетки микроорганизмов.

Стрептомицин в чистом виде впервые был получен 3. Ваксманом и сотрудниками в 1942 году. Менее чем за 2 года была изучена фармакологическая активность, и уже в 1946 году йрепарат был предложен для широкого клинического применения. Благодаря его широкому применению, были получены выдающиеся результаты в борьбе с туберкулезом, туляремией и другими тяжелыми инфекциями, в отношении которых прежде не имелось специфической терапии. Антимикробная активность стрептомицина типична для всех аминогликозидов, как и механизмы резистентности.

Стрептомицин применяется для лечения различных форм туберкулеза, но сейчас он редко является средством выбора для начальной терапии туберкулеза. При прогрессирующих формах туберкулеза, миллиарной диссеминации, менингитах или серьезных органных поражениях препарат в комбинации с другими антимикробными агентами вводится в дозах 0,5-1,0 г в день. В этом режиме препарат вводят недели или месяцы, вначале ежедневно, а затем дважды в неделю.

При чуме, туляремии и иногда при бруцеллезе стрептомицин вводится внутримышечно по 1,0 г в день. Однако лечение стрептомицином наиболее целесообразно проводить, когда чувствительность возбудителя инфекции к антибиотику доказана лабораторно. При некоторых инфекциях, таких как инфекционный эндокардит, вызываемый фекальными стрептококками, некоторыми грамотрицательными бактериями, аэробами (синегнойной палочкой), и особенно у больных с иммунодефицитом, показана комбинированная терапия стрептомицином и пенициллином.

Среди побочных эффектов, вызываемых стрептомицином, отмечаются: лихорадка, кожные поражения,

которые связывают с гиперчувствительностью, нарушения вестибулярного аппарата, слуха и головокружение. Частота и степень выраженности этих нарушений пропорциональна возрасту пациента, уровню антибиотика в крови и продолжительности лечения. Однако после прекращения приема препарата частично наступает улучшение.

Гентамицин был получен в 1963 году. По химическому строению относится к группе аминоглико- зидов и близок к неомицину, канамицину. Препарат обладает широким спектром действия против грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов (в том числе против синегнойной палочки, протея, кишечной палочки, стафилококка). Однако те микроорганизмы, которые обладают резистентностью к другим аминогликозидам, не поддаются действию гентамицина. В этом случае имеется перекрестная резистентность. В последние годы был получен препарат сизомицин, который по своему химическому строению очень похож на гентамицин.

Гентамицин чаще всего используют при инфекциях, которые не поддаются лечению другими, менее токсичными антибиотиками. Чаще всего это инфекции, вызванные кишечной палочкой, протеем, синегнойной палочкой, сальмонеллами. В дозе 2-10 мкг/мл гентамицин in vitro ингибирует многие штаммы стафилококков, колибактерий и грамотрицательных бактерий. Одновременное применение с гентамицином карбени- циллина или тикарциллина приводит к синергичному эффекту и повышению бактерицидной активности против штаммов синегнойной палочки, протея, энтеробактерий, клебсиелл и фекальных стрептококков. Тем не менее, пенициллины и гентамицин не могут быть использованы в смеси in vitro.

Гентамицин эффективен при инфекционных поражениях мочевыводящей системы (при циститах, урет-

ритах, пиелонефрите), различных формах пневмоний, абсцессе легкого, перитоните, сепсисе, остеомиелите, эндокардите. Наиболее рационально назначать гентамицин и тобрамицин внутримышечно или внутривенно при тяжелых инфекциях - сепсисе или пневмонии, вызванных синегнойной палочкой, энтеробактериями, протеусом, клебсиеллой. Кроме того, при данной патологии у больных отмечено резкое снижение иммунитета, поэтому одновременное применение аминогли- козидов с цефалоспоринами или пенициллинами может спасти жизнь. В таких случаях доза 5-7 мг/кг вводится внутримышечно 3 раза в день в эквивалентных количествах.

Часто гентамицин применяется местно в форме мази или растворов, содержащих 0,1- 0,3% гентамицина, для лечения инфицированных ран, ожогов и кожных повреждений.

Побочное действие гентамицина характерно, как и для всех других аминогликозидов. Препарат оказывает ототоксическое и нефротоксическое действие. В больших дозах гентамицин проявляет курареподобные свойства и нарушает нервно-мышечную проводимость. Описаны случаи гиперчувствительности.

Сизомицин относится к аминогликозидным антибиотикам второго поколения. Обладает выраженной антибактериальной (бактериостатической, бактерицидной) активностью. Действует на большинство грампо- ложительных и грамотрицательных микроорганизмов (кишечную и синегнойную палочку, клебсиеллы, протей). Механизм действия сизомицина аналогичен другим аминогликозидам. Препарат плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта, поэтому его обычно применяют парентерально. Высокие концентрации сизомицина создаются в почках, легких, печени, экстра- целлюлярной жидкости. Препарат при парентеральном введении длительное время находится в организме и способен кумулировать.

Основными показаниями к его применению являются инфекции желчевыводящих и мочевыводящих путей, артриты, перитонит, сепсис, инфекционно-воспалительные заболевания кожи и мягких тканей.

Тобрамицин - антибиотик аминогликозидного строения второго поколения с бактерицидным типом действия. Он имеет антибактериальный спектр, похожий на гентамицин, и в то же время оказывает действие на микроорганизмы, устойчивые к другим антибиоти- кам-аминогликозидам. К самому тобрамиицину резистентность развивается медленно.

После внутримышечного введения максимальная концентрация тобрамицина отмечается через 30-40 минут, при этом он не связывается с белками крови. Препарат проникает в мокроту, перитонеальную и синовиальную жидкости, содержимое абсцесса. Период полувыведения составляет 2 часа, в течение 8 часов 84% антибиотика выделяется почками, создавая его высокие концентрации в моче.

Применяется тобрамицин при тяжелых септицемиях, инфекциях желудочно-кишечного тракта, при перитонитах, менингитах, ожогах, инфекциях костной системы и мягких тканей. Дозы тобрамицина целесообразно подбирать строго индивидуально в зависимости от массы больного. Курс лечения от 7-ми до 10-ти дней.

Побочные эффекты, вызываемые тобрамицином, идентичны побочным эффектам других аминоглико- зидов, однако, в отличие от других антибиотиков этой группы, он наименее токсичен, так как в меньшей степени проникает в клетки кохлеарного аппарата.

Амикацин - полусинтетический антибиотик аминогликозидного строения и является производным ка- намицина. Препарат обладает высокой бактерицидной активностью в отношении многих грамположительных и грамотрицательных бактерий. Действует на бакте-

рии, резистентные к пенициллину и метициллину. Амикацин сравнительно резистентен к ферментам, инактивирующим гентамицин и тобрамицин.

После внутримышечного введения амикацин быстро адсорбируется и его максимальная концентрация в сыворотке крови определяется через 1 час. Период по- лувыведения составляет 4-5 часов. С белками сыворотки крови амикацин связывается незначительно, но он хорошо проникает в ткани, в плевральную жидкость и проходит через плацентарный барьер. Экскретиру- ется амикацин почками почти в неизмененном виде, а полностью выделяется из организма в течение суток.

Препарат является средством выбора в терапии тяжелых инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами. Амикацин назначается при инфекциях дыхательной системы, абсцессах легкого, инфекциях желудочно-кишечного тракта, инфекциях мочеполовой системы, при инфекционных поражениях кожи, пролежнях различного генеза, остеомиелите. Амикацин успешно применяется при системных инфекциях: сепсис новорожденных, септицемия, эндокардит, перитонит. Как и другие аминогликозиды, амикацин ототоксичен и нефротоксичен.

Нетилмицин - аминогликозидный антибиотик, был получен в США в 1983 году. По антимикробной активности препарат схож с гентамицином и тобра- мицином. Однако он устойчив к разрушающему действию гентамицин- и тобрамицин-резистентных бактерий. Высокоактивен в отношении грам отрицательных микроорганизмов (кишечной палочки, клебсиелл, энтеробактера, протеуса, сальмонелл, гонококков) и некоторых грамположительных штаммов стафилококка, продуцирующих и не продуцирующих пенициллина- зу, и метициллинрезистентных микроорганизмов.

Назначается нетилмицин при бактериемиях, септицемиях, тяжелых заболеваниях дыхательных путей,

инфекциях почек и мочевыводящих путей, кожи, мягких тканей, костей и суставов, гонорее. Принципиальным показанием для препарата являются ятрогенные инфекции у иммунокомпетентных и тяжелобольных пациентов с большим риском грамотрицательного сепсиса в условиях стационара. Нетилмицин менее ото- токсичен и нефротоксичен в сравнении с другими ами- ногликозидами, однако при его применении могут отмечаться сердцебиение, парестезии, нарушения функции печени, лейкопения, тромбоцитопения, аллергические реакции.

Неомицин по своему химическому строению и антимикробной активности близок к стрептомицину. Препарат был выделен 3. Ваксманом в 1949 году, а в медицинскую практику он был внедрен в 1969 году. Другой препарат из этой группы - канамицин -был получен в 1957 году. Еще к этой группе относят фра- мицетин и паромомицин.

Неомицин оказывает бактерицидное действие на большинство грамположительных и грамотрицатель- ных микроорганизмов и микобактерии туберкулеза. Энтерококки, стрептококки, пневмококки и синегнойная палочка умеренно чувствительны к неомицину. В низких концентрациях вызывает бактериостаз, проникая в микробную клетку, связывается с белками рецепторами на 30S субъединице рибосом, что приводит к остановке синтеза белков микроорганизмов. В высоких концентрациях препарат способен повреждать цитоплазматические мембраны микробной клетки, дезорганизует потоки метаболитов внутри клетки с последующей ее гибелью (бактерицидный эффект).

При назначении перорально неомицин незначительно адсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Всосавшаяся часть его быстро выделяется с мочой, а неад- сорбированный остаток удаляется с содержимым кишечника в неизменном виде и при этом модифицирует микрофлору кишечника.

Из-за высокой токсичности парентеральное введение неомицина опасно из-за возможного поражения почек и ототоксического действия. При местном применении неомицин не вызывает никаких местных реакций, однако при длительном лечении могут возникать тяжелые аллергические реакции. При назначении неомицина через рот отмечается развитие канди- доза. Неомицин применяется для лечения и профилактики заболеваний кожи и глаз (блефариты, конъюнктивиты, кератиты). Оральное введение препарата целесообразно перед операциями на толстом кишечнике или в области заднего прохода с целью профилактики послеоперационных осложнений.

Фрамицетин является аминогликозидным антибиотиком для местного применения. Активен в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, вызывающих развитие инфекционно-воспалительных процессов в верхних дыхательных путях. Применяется местно в виде интраназальных впрыскиваний при лечении ринитов, синуситов и профилактики послеоперационных осложнений.

Канамицин является аминогликозидным антибиотиком широкого спектра действия. Препарат получают биосинтетическим путем. В химическом отношении канамицин - водорастворимое вещество, молекула которого состоит из двух аминосахаров и дезоксис- трептамина. Канамицин проявляет высокую активность в отношении многих грамположительных, грамотрицательных и кислотоустойчивых бактерий, а также лептоспир. На большинство чувствительных к нему организмов канамицин оказывает бактерицидное действие, но на микобактерии туберкулеза - бактериостатическое.

Из желудочно-кишечного тракта канамицин всасывается в небольших количествах. Из мышечной ткани канамицин адсорбируется быстро и максимальная его

концентрация в крови обнаруживается через 1 час. Препарат проникает в плевральную и перитонеальную и синовиальную жидкости, бронхиальный секрет и желчь, преодолевает плацентарный барьер, но через гематоэнцефалический барьер не проходит.

Внутрь канамицин назначают при инфекциях желудочно-кишечного тракта, вызванных сальмонеллами или шигеллами, при предоперационной подготовке больных перед операциями на толстом кишечнике. Парентерально канамицин вводят при туберкулезе, стафилококковых и грамотрицательных инфекциях, инфекциях мочевыводящих путей, при остеомиелите, септицемии. Но препарат следует применять только в тех случаях, когда возбудители инфекций резистентны к другим антибиотикам.

Канамицин обладает выраженным нефротоксичес- ким и ототоксическим действием, которое находится в прямой зависимости от концентрации и длительности пребывания канамицина в организме. Канамицин, введенный в послеоперационный период в перитонеальную полость, всасываясь, может вызвать нейромы- шечную блокаду.

Спектиномицин является трициклическим амино- гликозидным антибиотиком, который активен против многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, обладая бактериостатической и бактерицидной активностью. Проникая внутрь микробной клетки, спектиномицин связывается с 30S субъединицей рибосом, блокирует синтез белка и останавливает рост и развитие микроорганизмов. В высоких концентрациях он способен нарушать структуру и функции цитоплазматических мембран, обусловливая гибель микробной клетки. Действует главным образом на гра- мотрицательные микроорганизмы, но препарат используется в основном как альтернативное средство лече-

ния гонореи (генерализованная гонококковая инфекция, уретрит, простатит, цервицит). Препарат особенно показан в случаях гиперчувствительности к пенициллину или когда гонококки резистентны к пенициллину и другим средствам.

Спектиномицин быстро всасывается при внутримышечном введении, в плазме с белками не связывается и метаболизму не подвергается. Экскретируется почками в неизменном виде. Для лечения гонореи назначается единственная доза до 2 г (40 мг/кг массы). Среди побочных реакций отмечается боль в месте инъекции, тошнота, рвота. Явления нефротоксичности наблюдаются редко.

К аминогликозидам относят антибактериальные препараты, состоящие из аминосахаров, соединенных с агликоновым фрагментом гликозидной связью. Первый представитель данного класса - стрептомицин - был получен в 1943 г. В последующем из лучистых грибов рода Actinomyces (от одного из представителей этого рода и был выделен стрептомицин) было получено множество более совершенных препаратов аминогликозидного ряда, спектр антимикробной активности которых варьирует в довольно широких пределах. По этой причине возникла необходимость все ныне существующие аминогликозидные антибиотики классифицировать по поколениям:

• I поколение: мономицин, неомицин, стрептомицин, канамицин;
• II поколение: гентамицин, тобрамицин, сизомицин;
• III поколение: нетилмицин, амикацин.

Первое поколение наименее предпочтительно в плане использования в силу относительно узкого спектра активности и более выраженной токсичности.

Механизм действия

Бактерицидный эффект реализуется за счет элиминации синтеза белка в бактериальной клетке (блок на уровне присоединения т-РНК к субъединицам рибосом).

Спектр активности

К аминогликозидам высоко восприимчивы: Гр(-) микроорганизмы, поражающие различные отделы желудочно-кишечного тракта (шигеллы, сальмонеллы, кишечная палочка, энтеробактер, протей и другие), а также возбудитель туберкулеза. Для лечения последнего в настоящее время до сих пор широко применяются аминогликозиды I поколения, так как эффективность этих препаратов в данном случае остается весьма высокой. Аминогликозидам II и III поколений присуща высокая антисинегнойная активность.

Гр(+) кокки и некоторые Гр(-) кокки (менингококк, гонококк) к аминогликозидам проявляют умеренную чувствительность.

Важно запомнить то, что абсолютно нецелесообразно лечить аминогликозидами внегоспитальные формы пневмонии (данный класс антибиотиков не действует на пневмококков), а также инфекции, вызванные анаэробами.

Наиболее часто аминогликозиды назначаются при тяжелых формах инфекций, вызванных Гр(-) аэробами:

• сепсисе;
• менингитах (в том числе и у детей по жизненным показаниям);
• туляремии, бруцеллезе, туберкулезе, чуме, БАК-эндокардите;
• нозокомиальной пневмонии;
• инфекциях мочевыводящих путей (с осторожностью при дисфункции почек) и других органов малого таза в сочетании с антианаэробными антибиотиками.

Для потенциации эффекта аминогликозиды часто назначаются вместе с бета-лактамами. Главный недостаток антибиотиков аминогликозидного ряда - их высокая токсичность . Наиболее выражена ото- и нефротоксичность. Причем эти эффекты у детей развиваются быстрее. Длительное применение аминогликозидов чревато необратимой потерей слуха. Кроме этого, данный класс антибиотиков способен усиливать токсичность других препаратов (петлевые диуретики, местные анестетики, миорелаксанты). Все это в совокупности допускает лишь обоснованное и рациональное применение аминогликозидов у взрослых, а у детей - только по жизненным показаниям.

Противопоказания

Гиперчувствительность к препаратам аминогликозидного ряда, неврит слухового нерва, беременность и период лактации, острая почечная недостаточность, миастения.

Представители класса

Стрептомицин (Streptomycin) - аминогликозид I поколения. Из-за своей сильной ототоксичности в настоящее время используется весьма ограниченно. Не утратил своего значения в терапии туберкулеза (антибиотик выбора), бруцеллеза и чумы.

Канамицин (Canamycinum) - является по своей сути модифицированной версией стрептомицина. Существует в виде моносульфата и сульфата. Обе соли канамицина менее токсичны, нежели стрептомицин, однако до сих пор не являются антибиотиками выбора при лечении туберкулеза. К канамицину прибегают в случае резистентности палочки Коха к противотуберкулезным препаратам I и II рядов. Хорошо действует как на Гр(-), так и на Гр(+) флору, однако если и назначается, то преимущественно для лечения тяжелых Гр(-) инфекций. Неэффективен против анаэробов, грибков и простейших.

Продолжительность курса лечения канамицином зависит от вида заболевания. При острых инфекционных процессах препарат принимают до 1 недели; при хронических - до 20 дней. При туберкулезе длительность курса лечения может составлять более месяца.

Формы выпуска: порошок во флаконах для приготовления парентеральных растворов по 500 или 1000 мг канамицина моносульфата (125000 или 250000 ЕД); ампулы по 5 или 10 мл, содержащие 5%-ный раствор канамицина моносульфата; таблетки по 125 или 250 мг.

Гентамицина сульфат (Gentamycini sulfas) - типичный представитель II поколения аминогликозидов. Менее токсичен, нежели стрептомицин. Может применяться как местно, так и парентерально. Внутримышечно или внутривенно препарат назначается, в том числе, и при внутрибольничной пневмонии после подтверждения чувствительности к гентамицину вызвавшей заболевание флоры. Местно гентамицин используется в виде крема при лечении стрепто- или стафилодермий, фурункулеза; при инфекционных поражениях глаз - в виде глазных капель. Максимальная продолжительность курса лечения гентамицином не должна превышать 14 дней.

Формы выпуска: порошок во флаконах для приготовления парентеральных растворов по 80 мг; ампулы по 2 мл, содержащие 10000, 20000, 40000, 60000 или 80000 МЕ гентамицина; 0,1%-мазь в тубах по 15, 30, 40 или 80 г; 0,3%-глазные капли в тюбиках по 1,5 мл.

Амикацина сульфат (Amikacini sulfas) - наилучший в плане применения и токсичности аминогликозид (III поколение). Используется парентерально при тяжелых инфекциях брюшной полости, органов малого таза, дыхания (нозокомиальная пневмония). Эффективен при инфекционных процессах, вызванных синегнойной палочкой. В терапии туберкулеза является препаратом резерва. Главный недостаток препарата: дороговизна.

Суточная дозировка: максимум 1,5 г/сут. Максимальная продолжительность курса - 10 суток. Помимо возможных нарушений слуха и функции почек амикацин способен угнетать систему кроветворения. Перечень противопоказаний аналогичен таковому для всех поколений аминогликозидов.

Формы выпуска: порошок для приготовления инъекционных растворов по 100, 250 или 500 мг; 12,5%- или 25%-раствор в ампулах по 2 мл; 5%-гель в тубах по 30 г.

Аминогликозиды представляют обширную группу антибиотиков, которые используются для этиотропной терапии (лечение, направленное на уничтожение возбудителя) бактериальных инфекций, вызванных чувствительными к ним микроорганизмами.

Аминогликозиды являются достаточно ранним видов антибактериальных лекарственных средств. Они были открыты в 1944 году после получения пенициллина.

Механизм действия

Данная группа антибактериальных средств обладает бактерицидным действием. Это означает, что соединения приводят к гибели бактериальной клетки, а не только подавляют ее рост и размножение (бактериостатическое действие). Механизм бактерицидного эффекта заключается в том, что после проникновения внутрь клетки аминогликозиды необратимо связываются с субъединицей 30S рибосом (органеллы клетки, отвечающие за синтез белковых соединений). Это приводит к нарушению передачи информации из генетического материала (происходит посредством транспортной РНК), синтеза необходимых для нормальной жизнедеятельности бактерий белков с ее последующей гибелью. Также данные антибиотики частично подавляют активность субъединицы 50S рибосомы, что дополнительно усугубляет нарушение метаболических синтетических процессов в бактериальной клетке.

Спектр действия

Аминогликозиды обладают максимальным бактерицидным действием в отношении аэробных грамотрицательных бактерий, к которым относятся энтеропатогенная кишечная палочка, клебсиеллы, протей, энтеробактер, ацинетобактер, синегнойная палочка. Антибиотики этой группы неактивны в отношении грамположительных стрептококков и стафилококков. В связи с особенностями спектра действия аминогликозиды преимущественно применяются для этиотропной терапии нозокомиальных инфекций, вызванных патогенной (болезнетворной) и условно-патогенной микрофлорой.

Представители группы антибиотиков аминогликозиды стрептомицин и канамицин обладают активностью в отношении микобактерий, поэтому применяются в качестве препаратов второй линии для этиотропного лечения туберкулеза.

Основные показания

Медицинским показанием для применения аминогликозидов является этиотропная терапия инфекционных процессов различной локализации в организме, вызванных чувствительными к данным антибиотикам микроорганизмами:

Также антибиотики группы аминогликозиды могут использоваться для профилактики инфекционных осложнений перед и после выполнения хирургических вмешательств, травматических манипуляций, включая лечебные или диагностические процедуры.

Негативные реакции

В отличие от других групп антибактериальных лекарственных средств аминогликозиды являются достаточно токсическими соединениями, поэтому на фоне их системного применения не исключается развитие негативных патологических эффектов со стороны различных систем организма:

Также редко может развиваться локальная негативная патологическая реакция при внутривенном введении раствора для парентерального применения в виде флебита (воспаление стенки вен). Для минимизации развития негативных побочных эффектов аминогликозиды должны использоваться с учетом принципов рациональной антибиотикотерапии .

Правильное применение

Аминогликозиды являются достаточно токсичным антибактериальным средством, поэтому они должны обязательно использоваться с учетом нескольких особенностей, к которым относятся:

В связи с достаточно высокой токсичностью, аминогликозиды являются антибиотиками второго ряда, они используются только по строгим показаниям. К данным антибиотикам относится неомицин, стрептомицин, тобрамицин, канамицин, гентамицин.