Терапевтическая эквивалентность воспроизведенного препарата (дженерика) и как ее доказать.

Н.П.Кутишенко1, С.Ю.Марцевич1,2, И.В.Вашурина1
1ФГУ ГНИЦ ПМ Минздравсоцразвития России, Москва
2Кафедра доказательной медицины Первого МГМУ им. И.М.Сеченова

Проблема эффективности и безопасности препаратов-копий (воспроизведенных препаратов, дженериков) продолжает беспокоить ученых, врачей, общественность. К ней постоянно обращаются на научных конференциях и симпозиумах, в средствах массовой информации , ей посвящаются специальные научные исследования, в которых иногда участвуют тысячи больных, например, исследование ОРИГИНАЛ (Оценка эффективности пеРевода с Индапамидов ГенерИков На Арифон ретард у пациентов с АртериаЛьной гипертензией) . И все это несмотря на то, что научная часть этой проблемы в основном уже давно решена в многочисленных исследованиях, а ее практическая часть нашла отражение в целом ряде нормативных документов, о которых речь пойдет ниже. Характерно, что в зарубежной научной литературе сейчас крайне редко появляются публикации, посвященные сравнительной оценке оригинальных препаратов и дженериков, хотя совсем недавно таких публикаций было значительно больше .

Безусловно, определенные неясности в отношении эффективности и безопасности некоторых дженериков остаются, однако они, по нашему мнению, отражают в первую очередь проблемы с соблюдением тех необходимых условий, которые, по современным представлениям, обеспечивают терапевтическую эквивалентность препарата-дженерика.

Цель данной публикации как раз и заключается в том, чтобы напомнить об основных принципах оценки терапевтической эквивалентности воспроизведенных лекарственных препаратов.

Что такое дженерик (воспроизведенный препарат)

Как это ни покажется странным, но единого определения понятия «дженерик» до сих пор не существует: ВОЗ (Всемирная Организация Здравоохранения), FDA (Food and Drug Administration), EMEA (European Medicines Agency), министерства здравоохранения различных стран предлагают свои определения для воспроизведенного препарата, а также критерии, на основании которых дженерик можно считать терапевтически эквивалентным оригинальному препарату. В целом эти критерии совпадают, однако есть определенные различия в оценке значимости и необходимости проведения исследований по терапевтической эквивалентности для доказательства соответствия дженерика оригинальному препарату как по эффективности, так и по безопасности.

Без сомнения, наиболее четкая, продуманная и научно обоснованная система оценки эквивалентности дженериков на сегодняшний день существует в США, которая отражена в документах FDA. В соответствии с определением FDA, терапевтическая эквивалентность устанавливается в ходе исследований фармацевтической эквивалентности и биоэквивалентности. Если сомнений в эквивалентности нет, то препарату присваивается соответствующий код, начинающийся с буквы «А», что также означает, что он может рассматриваться как возможный референсный препарат (т.е. препарат сравнения). Если данные биоэквивалентности не исключают потенциальных сомнений в отношении терапевтической эквивалентности фармацевтически эквивалентных препаратов или изучение биоэквивалентности не проводилось (н-р, для препаратов местного действия), то код оценки терапевтической эквивалентности начинается с буквы «В». Большинство дженериков в соответствии с данной системой кодировки, как правило, получают код «АВ» - это означает, что различия между препаратами потенциально возможны, но эквивалентность подтверждается результатами адекватно выполненных in vitro или/и in vivo исследований. Следует отметить, что проведение специальных клинических исследований, подтверждающих терапевтическую эквивалентность оригинального препарата и дженерика, не предполагается .

ВОЗ определяет терапевтическую эквивалентность оригинального препарата и дженерика (мультиисточникового фармацевтического продукта) несколько иначе. В соответствии с требованиями ВОЗ два фармацевтических продукта считаются терапевтически эквивалентными в том случае, если они фармацевтически эквивалентны (или являются фармацевтически альтернативными) и после введения в одинаковой молярной дозе их эффект в отношении эффективности и безопасности совершенно одинаков при одинаковом способе назначения и при одинаковых показаниях. Это должно быть продемонстрировано с помощью соответствующих исследований биоэквивалентности, таких как фармакокинетические, фармакодинамические, клинические или в исследованиях in vitro .

С точки зрения EMEA (European Medicines Agency) исследования по биоэквивалентности необходимы не только для того, чтобы продемонстрировать сходство между дженериком и оригинальным препаратом по основным фармакокинетическим показателям. Такие исследования предоставляют реальную возможность переноса данных об эффективности и безопасности, полученных для оригинального препарата, на дженерик, при этом проведение исследований терапевтической эквивалентности не предполагается (исключение - биологические лекарственные препараты) .

Российский Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» вводит понятие воспроизведенного лекарственного средства, однако входит в некоторое противоречие с документами других стран. В соответствии с Федеральным законом Российской Федерации от 12 апреля 2010 г. N 61-ФЗ » при проведении процедуры экспертизы воспроизведенных лекарственных средств (к ним как раз и относятся дженерики) должна быть представлена информация, полученная при проведении клинических исследований лекарственных препаратов и опубликованная в специализированных печатных изданиях, а также документы, содержащие результаты исследования биоэквивалентности и (или) терапевтической эквивалентности. Если говорить об исследованиях терапевтической эквивалентности лекарственных препаратов, то под этим термином понимается вид клинического исследования, проведение которого осуществляется для выявления одинаковых свойств лекарственных препаратов определенной лекарственной формы, а также наличия одинаковых показателей безопасности и эффективности лекарственных препаратов, одинаковых клинических эффектов при их применении .

Относительно вопроса о подтверждении терапевтической эквивалентности сложились определенные противоречия с правилами FDA, также отсутствуют документы, определяющие порядок проведения и критерии оценки результатов таких клинических испытаний. Если обратиться к проверенным временем правилам FDA по определению терапевтической эквивалентности, то для этого должны быть в обязательном порядке соблюдены пять условий: 1) препараты должны быть признаны эффективными и безопасными, 2) они должны быть фармацевтически эквивалентными, включая соответствие по количеству активных ингредиентов, их чистоте, качеству, идентичности, 3) соответствовать стандартам биоэквивалентностии при участии в исследовании не менее 24-36 добровольцев, 4) правильно промаркированы и, что не менее важно, 5) произведены в соответствии с требованиями GMP (Good Manufacturing Practice) .

Значимость исследований по терапевтической эквивалентности

Однако, несмотря важность показателей биоэквивалнтности при регистрации дженерика, результаты клинических исследований для доказательства эквивалентности сохраняют определенную значимость. В большей мере это касается аналогов фармацевтических средств биологического происхождения (т.н. биосимиляров или биодженериков). Для них исследования терапевтической эквивалентности - одно из условий регистрации. В скором времени такие препараты все чаще будут появляться на фармацевтическом рынке, поскольку сроки действия патентов на ряд оригинальных биопрепаратов (в т.ч. на низкомолекулярные гепараины) заканчиваются. В связи с этим некоторые дженериковые компании приступили к разработке производства биосимиляров, несмотря на то, что химическая структура и технология получения биосимиляров значительно сложнее, чем традиционных химических лекарственных средств. Поскольку биосимиляры имеют сложную трехмерную пространственную структуру, их количественное содержание в биологических жидкостях точно охарактеризовать достаточно трудно, поэтому принято считать, что для таких препаратов обычных исследований биоэквивалентности явно недостаточно. Это заставляет регуляторные органы требовать от производителей биосимиляров проведения как доклинических (токсикологических, фармакокинетических и фармакодинамических), так и клинических исследований (полного представления данных по эффективности и безопасности препарата), а также данных по изучению иммуногенности . К препаратам биологического происхождения относятся гормоны, цитокины, факторы свертывания крови, моноклональные антитела, ферменты, вакцины и препараты, созданные на базе клеток и тканей и т.д.

«Дженериковая замена»

Необходимо отметить, что различия в лечебном эффекте оригинальных лекарств и дженериков или различных дженериков между собой, в принципе, допускаются рядом международных документов. Достаточно давно был введен термин «дженериковая замена», под которой понимают отпуск лекарственного препарата, коммерческое название которого отличается от выписанного врачом, а химический состав и дозировка действующего начала - идентична. В документах Всемирной Медицинской Ассамблеи делается предупреждение, что при отпуске препаратов, не полностью идентичных по химическому составу, биологическому действию или терапевтической эффективности пациент может столкнуться с неадекватным эффектом, т.е. с побочными реакциями или с недостаточной лечебной эффективностью. В этом документе обращается особое внимание на то, что государственные службы контроля должны информировать врачей о степени химической, биологической и терапевтической идентичности препаратов, выпускаемых одним или разными производителями, а службы контроля качества, существующие на предприятиях-производителях лекарств, обязаны следить за неуклонным соответствием выпускаемых препаратов стандартам химических и биологических свойств .

Возникает вопрос, почему, несмотря на установившиеся методы контроля дженериков, на рынок нередко попадают такие из них, которые явно не полностью соответствуют оригинальным препаратам ни по эффективности, ни по безопасности, а иногда и по тому и другому показателю . Такая ситуация, к сожалению, достаточно типична для нашей страны . Окончательного ответа на этот вопрос пока нет, но, думается, главное заключается в нарушении тех самых принципов доклинической оценки дженериков, о которых было сказано выше. Хорошо известно, что в России стандарт GMP до сих пор не соблюдается при производстве большей части препаратов, выпускаемых в нашей стране (считается, что переход всех российских производителей лекарств на стандарт качества GMP должен произойти только к январю 2014 года), и уже одно это создает весомую причину для получения несоответствующих по качеству дженериков.

На что должен ориентироваться практический врач при выборе воспроизведенных препаратов

Возникает и более простой вопрос: что делать практическим врачам, выбирая лекарственный препарат, особенно в тех случаях, когда эта терапия является длительной и от качества которой может зависеть судьба больного, например, при вторичной профилактике сердечно-сосудиситых осложнений у кардиологических больных высокого риска. С одной стороны, все нормативные документы, а также экономическая целесообразность заставляют врача воспользоваться в первую очередь именно дженериком (если он зарегистрирован). С другой стороны, ряд четко спланированных клинических исследований (неконтролируемые исследования не в счет) свидетельствует о том, что далеко не все дженерики являются полноценными копиями. Этими фактами умело пользуются фармацевтические компании, утверждающие, что все дженерики - препараты неполноценные и, используя их, врач заведомо идет на назначение менее эффективной терапии .

Большинство российских специалистов, признавая изложенные выше факты, делают вывод о необходимости проведения прямых сравнительных исследований по изучению терапевтической эквивалентности с теми дженериками, которые уже зарегистрированы и чаще всего назначаются в клинике.Отделом профилактической фармакологии ФГУ ГНИЦ ПМ предпринята попытка создания реестра клинических контролируемых рандомизированных исследований, выполненных с дженериками в России .

Таким образом, с одной стороны, нет никаких оснований сомневаться в том, что создание дженерика - полной копии оригинального препарата - дело абсолютно возможное. Однако те или иные отклонения при разработке и производстве дженерика могут отразиться на его качестве. В идеале эти отклонения должны фиксироваться всей системой доклинического контроля, однако на практике, по-видимому, не всегда эта система четко соблюдается, что и приводит к появлению не полностью эквивалентных дженериков. В таких случаях единственным способом подтвердить качество дженерика является проведение методически грамотно спланированных сравнительных клинических испытаний по изучению терапевтической эквивалентности. Результаты таких исследований позволят также более точно ответить на вопрос о рациональности вмешательства как с точки зрения экономической эффективности, так и его доступности.

Список литературы

1. Марцевич С.Ю. Копии лекарств, как и копии в искусстве, бывают разными. АИФ. Здоровье 2010; 4: 2-3.
2. Марцевич С.Ю. Таблетки на замену. Чем отличаются дешевые лекарства от дорогих. АИФ. Здоровье 2011, 8: 35.
3. Карпов Ю.А., Недогода С.В., Кисляк О.А., Деев А.Д. и др. Основные результаты программы ОРИГИНАЛ. Кардиология 2011; 3: 36-41.
4. Johnston A, Staylas P, Stergiou G. Effectiveness, safety and cost of drug substitution in hypertension. Br J Clin Pharmacol 70: 3; 320-334.
5. www.Guideline on similar biological medicinal products (CHMP/437/04
6. World Medical Association Statement on Generic Drug Substitution Adopted by the 41st World Medical Assembly Hong Kong, September 1989 and rescinded at the WMA General Assembly, Santiago 2005
7. Рекомендации ВНОК «Рациональная фармакотерапия больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями». В составе рабочей группы: Марцевич С.Ю., Аничков Д.А., Белолипецкая В.Г., Концевая А.В., Кутишенко Н.П., Лукина Ю.В., Толпыгина С.Н., Шилова Е.В., Якусевич В.В. Кардиоваск тер профил 2009; 6: приложение 4: 56 c.
8. Якусевич В.В. Качественное лекарственное средство: каким оно должно быть. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2006; 4: 41-46.
9. Ревельский И.А. Способ сравнительной физиологической оценки фармацевтических субстанций и препаратов на их основе. Вестник Росздравнадзора 2009; 4: 48-51.
10. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Деев А.Д. Оригинальные препараты и дженерики в кардиологии. Можно ли решить проблему взаимозаменяемости. Вестник Росздравнадзора 2009; 4: 48-51.

Фармацевтическая эквивалентность

Лекарственные препараты фармацевтически эквивалентны, если они содержат одни и те же активные субстанции в одинаковом количестве и в одинаковой лекарственной форме, отвечают требованиям одних и тех же или сходных стандартов и идентичны по силе действия или концентрации активных веществ. Часто, несмотря на одинаковое содержание действующего вещества, дженерический препарат отличается от оригинального по составу вспомогательных веществ

Состав оригинального препарата Вигамокс и дженерического Моксицина в пересчете на 5 мл раствора

• · Вигамокс (28)
• · Моксицин (29)

Действующее веществом оксифлоксацина гидрохлорид 0,02725 г моксифлоксацина гидрохлорид 0, 02725 г

Консервант бензалкония хлорид

Другие вспомогательные вещества натрия хлорид натрия хлорид

кислота борная

кислота хлороводородная и/или натрия гидроксид (для регулировки рН)

вода для инъекций

В состав дженерического моксифлоксацина гидрохлорида входит консервант, оригинальный препарат Вигамокс консерванта не содержит.

Биоэквивалентность

Два лекарственных препарата считаются биоэквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны, имеют одинаковую биодоступность и после назначения в одинаковой дозе являются сходными, обеспечивая должную эффективность и безопасность. Под биодоступностью понимается скорость и доля всасывания активного ингредиента или активного компонента лекарства, которое начинает действовать в точке приложения.

В сущности, биоэквивалентность -- это эквивалентность скорости и степени всасывания оригинала и дженерика в одинаковых дозах по концентрации в жидкостях и тканях организма. Достоверность результатов сравнительного исследования биоэквивалентности во многом зависит от соблюдения требований (GМP -- надлежащая клиническая практика) и должно быть независимым, многоцентровым, рандомизированным, контролируемым, длительным.

Если дженерик разрешен к применению в других странах, он регистрируется в РФ по упрощенной схеме (без определения биоэквивалентности). Таким образом, при регистрации зарубежных дженериков в РФ мы в значительной степени доверяем досье, представляемым фармацевтическими компаниями. Такая «доверчивость» в ряде случаев дорого обходится пациентам, т.к. дженерики по своим фармакокинетическим свойствам могут не соответствовать оригинальному препарату. На примере контрольной проверки биоэквивалентности дженериков оригинальному кларитромицину C.N. Nightingale и соавторы сравнили оригинальный препарат кларитромицина с 40 копиями в отношении биоэквивалентности, применив стандарты американской фармакопеи. Исследование показало, что 70% дженериков растворяются значительно медленнее оригинального препарата, что критично для их усвоения. 80% дженериков отличаются от оригинала по количеству действующего начала в одной единице продукта. Количество примесей, не имеющих отношения к действующему началу, в большинстве образцов больше, чем в оригинале. В «лучшем» дженерике их было 2%, в «худшем» -- 32%. Наличие примесей определило выраженность побочных реакций.

С аналогичной ситуацией сталкиваются и офтальмологи. Congdon N.G. и соавторы (2001) по результатам рандомизированного двойного слепого исследования установили преобладание случаев раздражения конъюнктивы и роговицы в связи с местным применением дженерического НПВС -- диклофенака по сравнению с больными, получавшими брендовый препарат.

Зачастую термин "дженерик" неверно заменяется термином "эквивалентное лекарственное вещество". Собственно, подобный термин является бессмыссленным, так как не существует понятия "эквивалентность лекарственных веществ". Выделяются следующие виды эквивалентности: фармацевтическая, биологическая и терапевтическая. В странах Евросоюза и в США используют дефиниции фармацевтической эквивалентности лекарственных веществ.

Лекарственные препараты фармацевтически эквивалентны, если они содержат одни и те же активные субстанции в одинаковом количестве и в одинаковой лекарственной форме, отвечают требованиям одних и тех же или сходных стандартов (ЕМЕА, The rules governing medicinal products in the European Union Investigation of Bioavailability and Bioequivalence, v. 3C, 1998, pp. 231-244).

Фармацевтически эквивалентные лекарственные препараты содержат одинаковые активные ингредиенты в одинаковой лекарственной форме, предназначены для одного способа введения и идентичны по силе действия или концентрации активных веществ (FDA, Electronic Orange Book. Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 20th Edition, 2000).

Одинаковость ингредиентов определяет фармацевтическую эквивалентность лекарственных средств, для оценки их биологической эквивалентности необходимо сопоставлять особенности всасывания и распределения лекарств в организме человека. Всемирная организация здравоохранения предлагает следующую формулировку: "Два лекарственных препарата считают биоэквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны, имеют одинаковую биодоступность и при назначении в одинаковой дозе обеспечивают должную эффективность и безопасность".

Свои формулировки биоэквивалентности приняты в Европе и в США.

Два лекарственных препарата биоэквивалентны, если они фармацевтически эквивалентны или альтернативны и если их биодоступностъ (скорость и степень всасывания) после введения в одинаковой молярной дозе сходна в такой степени, что их эффективность и безопасность в основном одинаковы (ЕМЕА, The rules governing medicinal products in the European Union. Investigation of Bioavailability and Bioequivalence, v.3C, 1998, pp. 231-244).

Биоэквивалентные лекарственные препараты -- это фармацевтически эквивалентные или фармацевтически альтернативные препараты, которые имеют сравнимую биодоступностъ при исследовании в сходных экспериментальных условиях (FDA, Electronic Orange Book, Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 20th Edition, 2000).

Таким образом, оценка эквивалентности лекарственных препаратов сводится не только к оценке идентичности молекул -- действующих начал лекарственных веществ. Требования, предъявляемые к лекарствам при подтверждении их эквивалентности, затрагивают такие аспекты, как контроль качества производства (соответствие стандартам GMP), за инструкциями к лекарствам, за этикетированием и т.д.

Эквивалентность лекарств оценивается также по физико-химическим свойствам действующих веществ (степень дисперсности, полиморфизм и др.), свойствам вспомогательных веществ, особенностям технологического процесса, условиям хранения, упаковке (стекло, пластмасса, бумага и т.п.).

1. Биоэквивалентность дженерика следует определять по отношению к оригинальному лекарственному препарату. Если он не представлен на национальном рынке, то его берут из указанного в перечне (первичный рынок), где, по мнению компании-производителя, он более всего отвечает требованиям, предъявляемым к качеству, безопасности, эффективности и маркировке.

2. При невозможности использования оригинального лекарственного препарата стандартом может служить лекарственный препарат, лидирующий на рынке страны, если подтверждены его качество, безопасность и эффективность.

3. При отсутствии препарата-лидера регистрируемый дженерик производят в соответствии с местными, государственными или региональными стандартами, в том числе Международной фармакопеей и Руководством ВОЗ по регистрационным требованиям для определения взаимозаменяемости лекарственных препаратов, выпускаемых несколькими производителями (WorldHealth Organization, 1996, WHO Expert Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations: thirty-fourth report. WHO Technical Report Series No. 863, Geneva, pp. 114-154).

Закономерно возникает вопрос, достаточно ли описанных видов эквивалентности для того, чтобы считать, что дженерические препараты и препараты-оригиналы одинаковы в терапевтическом плане, то есть терапевтически эквивалентны.

Согласно европейскому и американскому определениям, терапевтическая эквивалентность предусматривает, кроме сходного фармакокинетического профиля, сходную оценку фармакодинамического (лечебного) эффекта.

Лекарственный препарат терапевтически эквивалентен другому препарату, если он содержит ту же активную субстанцию или лекарственное вещество и, по результатам клинических исследований, обладает такой же эффективностью и безопасностью, как и препарат сравнения, чья эффективность и безопасность установлены (The rules governing medicinal products in the European Union. Investigation of Bioavailability and Bioequivalence, v. 3C, 1998, pp. 231-244).

Терапевтически эквивалентными лекарственные препараты могут считаться только в том случае, если они фармацевтически эквивалентны и можно ожидать, что они будут иметь одинаковый клинический эффект и одинаковый профиль безопасности при использовании пациентами в соответствии с указаниями на этикетке (FDA, Electronic Orange Book. Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 20th Edition, 2000).

В отличие от биоэквивалентности, определение которой регламентируется жесткими стандартами и не вызывает, как правило, неоднозначностей в трактовке результатов, отсутствие четких определений терапевтической эквивалентности приводит к неуверенности как врачей, так и пациентов в правильности выбора тех или иных препаратов генерического ряда.

В опубликованном в 1998 году FDA проекте правил оценки терапевтической эквивалентности дженериков предлагается указывать на этикетке препарата наличие или отсутствие терапевтической эквивалентности, а также препарат, с которым производилось сравнение (как правило, это оригинальный препарат).

В настоящий момент при выборе дженерического препарата можно руководствоваться тем, что биоэквивалентность лекарственных веществ является косвенным подтверждением их терапевтической эффективности.

Полная уверенность в сходной эффективности препаратов одной генерической линии может быть только после проведения сравнительных испытаний на терапевтическую эквивалентность, данные позволят в полной мере воспользоваться экономическими преимуществами широкого применения генериков. В настоящее время проведение испытаний на терапевтическую эквивалентность становится обязательным при выводе на рынок новых дженерических препаратов.

Для цитирования: Мередит П.А. Замена оригинальных медикаментозных препаратов на генерики: биоэквивалентность и терапевтическая эквивалентность различных солей амлодипина // РМЖ. 2009. №18. С. 1150

Согласно определению генерик - это лекарственное средство, пропись действующего вещества которого не защищена патентом и/или исключительным правом. Чтобы подтвердить факт взаимозаменяемости инновационного бренда и генерика, необходимо установить их биоэквивалентность . На фармацевтическом рынке генерические препараты вполне конкурентоспособны. Но даже с учетом их биоэквивалентности эти вещества могут отличаться от зарегистрированных лекарственных средств, а их применение сопряжено с целым рядом потенциально значимых аспектов. В приводимом ниже обзоре представлены данные, касающиеся гипотетических отличий между генериками и лекарствами с запатентованной формулой, а также их значение для клинической практики. В качестве примера рассматривается антагонист кальциевых каналов амлодипин - препарат для лечения сердечно-сосу-ди-стых заболеваний, например, гипертонии и стенокардии, который применяется в форме двух солей: безилата (Норваск, Истин и Амлор*) и малеата (некоторые ге-не-рики).
Методы
Поиск по литературным базам научных данных Med-line и EMBASE проводился в августе 2008 г. без огра-ни-че-ний по дате публикаций. В качестве параметров поиска были заданы полнотекстовые статьи на английском языке, содержащие как ключевые слова (амлодипин, биодоступность, стабильность, токсичность, генерические препараты, терапевтическая эквивалентность), так и текстонезависимые термины (амлодипина безилат, амлодипина малеат, эквивалентность, руководства, соли). Кроме того, проанализирована и библиография по списку литературы. Результаты поиска по критериям «биоэквивалентность» и «терапевтическая эквивалентность» не рассматривалась в качестве основы для составлении систематического обзора. Тем не менее приводимый ниже обзор все же можно считать систематическим, поскольку он включает все доступные научные данные по амлодипина малеату (с учетом за-дан-ных ограничений). Также представлена информация с ведущих европейских и американских веб-сайтов, посвященных этой проблеме.
Терминология понятий
«эквивалентность» и «сходство»
Несмотря на некоторые различия в формулировке, эксперты как Европейского агентства лекарственных средств (ЕАЛС), так и Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) определяют понятия «фармацевтическая альтернатива» и «фармацевтическая эквивалентность» сходным образом (табл. 1). Генерические препараты - альтернативные или эквивалентные - имеют такой же состав активных ингредиентов, как и оригинальное лекарственное средство. Однако они могут отличаться от него по форме, размеру, цвету, конфигурации насечек (рисок) на плоской по-верхности, механизму высвобождения (немедленное, модифицированное и т.д.), вспомогательным веществам (красители, отдушки, консерванты, связующие вещества, наполнители, смазочные материалы, дезинтегрирующие агенты и т.д.), по способу производства, сроку годности, виду упаковки и, с некоторыми огра-ни-че-ниями, маркировке . Допускается различный со-став наполнителей, которые, как предполагается, должны быть инертными, однако генерик должен иметь такое же соотношение действующих и вспомогательных компонентов, как и оригинальный препарат .
Согласно определению под биоэквивалентностью подразумевают отсутствие между препаратами достоверной разницы по скорости и степени всасывания (т.е. биодоступности) при их использовании в одной и той же молярной дозе (табл. 1) . Биоэквивалентные препараты считаются «существенно однородными», что признано FDA . Они «имеют одинаковый качественный и количественный состав (имеется в виду содержание активных действующих веществ), лекарственную форму и биоэквивалентны в той степени, пока научными исследованиями не доказано, что препарат с медицинальной прописью отличается от оригинального по своей эф-фек-тивности и безопасности» . Как это ни парадоксально, но в руководстве ЕАЛС встречаются две трактовки терапевтической эквивалентности (табл. 1) : фармацевтически эквивалентные лекарственные препараты считаются терапевтически эквивалентными при наличии доказанной биоэквивалентности, но в случае фармацевтически альтернативных лекарственных средств могут потребоваться дополнительные (до)кли-ни-ческие данные, которые позволяли бы говорить о их терапевтической эквивалентности .
Все эти термины отражены в законодательных требованиях к использованию генерических лекарственных средств. Если речь идет о фармацевтически эквивалентных лекарствах, то для них применима сокращенная процедура регистрации новых препаратов (ANDA) . Подавая заявку на ANDA, спонсор должен представить доказательства биоэквивалентности фармацевтически эквивалентного генерика и запатентованного препарата (рис. 1), которые, согласно определению, терапевтически эквивалентны . В отличие от заявки на новый препарат (NDA), при подаче которой предъяв-ляются высокие требования к качеству, в случае ANDA необязательно представлять данные о клинической безопасности и эффективности (рис. 1) .
Оценка и критерии
биоэквивалентности
Несмотря на то, что в разных странах используются различные методы оценки биоэквивалентности , в руководствах Всемирной Организации Здравоохране-ния (ВОЗ) приводится общая рекомендация - включать в перекрестное исследование, как минимум, 12 клинически здоровых взрослых добровольцев в возрасте 18-55 лет с нормальной массой тела . На практике биоэквивалентность изучают в рандомизированных перекрестных двухэтапных исследованиях в группах из 18-24 клинически здоровых и относительно молодых добровольцев. Обычно однократную дозу генерического или оригинального препарата принимают, соблюдая стандартные условия (с учетом характера питания, количества потребляемой жидкости, уровня физической нагрузки и времени приема препарата). Чтобы минимизировать вариабельность между субъектами, формируют стандартные выборки и используют стандартизированные протоколы, в результате чего любые возникающие отклонения, выходящие за рамки статистически допустимых, можно отнести за счет разницы прописей, а не индивидуальных особенностей испытуемых . Более того, полученные данные позволяют предполагать, что оценка системного высвобождения активного компонента оказывается более чувствительной, если проводятся исследования с однократной дозой, а не многократными . Поскольку одновременный прием пищи и пероральных лекарственных препаратов может повлиять на биоэквивалентность , рекомендуется (в случае лекарственных средств с пролонгированным действием) или даже требуется (в случае взаимодействия лекарственного средства и компонентов пищи) осуществлять дополнительное тестирование ингредиентов, входящих в состав стандартизированного набора продуктов питания.
Фармакокинетические эффекты лекарственных препаратов оцениваются и статистически анализируются по таким параметрам, как площадь под кривой концентрации в плазме крови в зависимости от времени (AUC) и максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) . Эти показатели позволяют наиболее точно определить степень и скорость всасывания препарата (т.е. биодоступность) и его экспозицию , конечный период полураспада (t 1/2) , константу скорости элиминации (λ Z) и - в специфических обстоятельствах - скорость экскреции с мочой (АС) . О биоэквивалентности можно говорить в том случае, если 90% доверительный интервал (ДИ) AUC и Cmax для соотношения генерик/оригинальный препарат находится в границах значений от 0,80 до 1,25 . Поскольку для сравнения данные логарифмируются, возникает асимметрия, получившая название «правило -20%/+25%» . Однако для лекарственных препаратов с критической дозой, которые имеют узкий терапевтический индекс (т.е. небольшую разницу между минимальной эффективной концентрацией и минимальной токсической концентрацией) - иммунодепрессантов, антиэпилептических средств, сердечных гликозидов (дигоксин), антикоагулянтов (варфарин) - пределы этих величин сокращаются . Это связано с тем, что даже относительно небольшие колебания системного уровня таких лекарственных веществ могут спровоцировать заметное изменение фармакодинамики, а именно - их эффективности или частоты встречаемости побочного действия . В случае препаратов с высокой вариабельностью внутри субъектов (>30%) и небольшой токсичностью при достижении Cmax ЕАЛС (но не FDA) допускает расширение границ 90% ДИ Cmax до 0,75-1,33 . Необходимость оценивать tmax для установления биоэквивалентности определяется регулирующими законами. Отчасти это объясняется отсутствием единых статистических методов анализа tmax - величины, которая (в отличие от непрерывных переменных AUC и Cmax) является дискретной и зависит от плана выборочного контроля, оговоренного протоколом. Таким образом, в отличие от FDA ЕАЛС требует определять tmax лишь при наличии клинически значимых указаний на быстрое высвобождение/начало действия или при возникновении признаков побочного действия .
Разногласия по вопросу
взаимозаменяемости
ЕАЛС не дает никаких четких рекомендаций относительно взаимозаменяемости биоэквивалентных ле-карств. По сведениям FDA, в США около 20% ге-не-риков не являются биоэквивалентами зарегистрированных торговых брендов, а следовательно, эти препараты не могут считаться взаимозаменяемыми . Но как это ни парадоксально, эксперты FDA указывают на отсутствие документально подтвержденных данных о том, что конкретный генерик не может заменить соответствующий запатентованный оригинальный препарат . Таким образом, врачам не приходится беспокоиться, если пациент отказывается от оригинального лекарственного средства и переходит на прием генерического (или меняет один генерик на другой).
Тем не менее, с учетом расхождений в терминологии биоэквивалентности и подходах к ее оценке, а также в критериях терапевтической эквивалентности (что ставит вопрос о терапевтической эффективности препарата) , представляется целесообразным рассмотреть различные аспекты взаимозаменяемости.
Доказательность исследований
по биоэквивалентности
Как правило, результаты исследований по биоэквивалентности используются организациями здравоохранения для разработки регулирующих положений, однако публикуются крайне редко . Обычно эти данные находятся в свободном доступе на соответствующих веб-сайтах или могут быть получены благодаря Закону о свободе информации (если это данные американских исследований), но частично ограниченный доступ все же исключает возможность их легкого анализа и проверки широкой научной общественностью.
Выводы о биоэквивалентности тех или иных ле-карств базируются в основном на результатах относительно небольших испытаний с приемом фиксированных доз препаратов, к которым привлекаются клинически здоровые добровольцы. Следовательно, в ходе таких исследований не достигается равновесная концентрация лекарственных средств. Но в случае большинства хронических заболеваний для достижения терапевтического эффекта необходимо не просто достигать такой концентрации препарата, но и длительно поддерживать ее . Если пациент находится на поддерживающей терапии, то уровень лекарства в его крови обычно выше, чем после приема однократной дозы (порой в несколько раз) . Таким образом, в ходе проведения исследований с привлечением клинически здоровых добровольцев получаемые данные не отражают реальных ситуаций, наблюдаемых в клинической практике. Это может вызвать определенные сложности, поскольку не исключено, что в процессе поддерживающей терапии фармакокинетика препарата меня-ется под действием гипотетически инертных вспомогательных веществ (наполнителей) и примесей и/или в результате накопления активных метаболитов . Кроме того, характеристики однородной группы клинически здоровых добровольцев и выборки больных, скорее всего, будут различаться (в последнем случае это лица более пожилого возраста с разными сопутствующими заболеваниями, принимающие разнообразные лекарственные средства от гипертонии и/или ишемической болезни сердца), и поэтому экстраполировать данные нельзя . Фармакокинетика препарата также может меняться на фоне физиологических процессов старения, в результате взаимодействия с используемыми одновременно лекарствами и/или из-за наличия сопутствующих заболеваний. Следовательно, нельзя сравнивать воздействие лекарственного вещества на здорового человека и эффекты того же самого препарата в повседневной клинической практике . Харак-терные примеры - гидрохлорид прокаина, степень всасывания которого у клинически здоровых лиц и больных с острым инфарктом миокарда статистически достоверно отличается , и генерик верапамила, который биоэквивалентен оригинальному продукту только у молодых и клинически здоровых людей, но не у пожилых пациентов .
Далее, подвергаются критике и значения эквивалентности в пределах от 0,8 до 1,25, ибо теоретически скорость и/или степень всасывания сравниваемых препаратов в действительности может отличаться на 20% (рис. 2) . Для лекарств с зарегистрированным торговым названием стандарты гораздо строже (5%) , а для препаратов с узким терапевтическим индексом требования упрощаются . Небольшие отличия в биодоступности приобретают значение в тех случаях, когда лекарственное средство плохо растворяется в воде, имеет нелинейную кинетику и/или модифицированный профиль высвобождения .
Существует и более фундаментальная проблема, связанная с тем, что истинно биоэквивалентные препараты оказывают на конкретного больного одинаковый эффект (т.е. являются терапевтически эквивалентными) . Но на практике определить это не представляется возможным, поскольку в исследованиях по изучению биоэквивалентности анализируются усредненные значения для генериков и оригинальных продуктов, отражающие среднюю эквивалентность по показателю биодоступности . Однако этого недостаточно, чтобы судить о том, насколько взаимозаменяемы препараты . Более достоверными можно считать результаты, которые получают, используя другие подходы - популяционный или индивидуальный : они позволяют оценить не только среднюю биоэквивалентность, но и равенство в распределении биодоступности внутри субъектов и между ними . Тем не менее регулятивные органы не санкционируют применение альтернативных подходов, их внедрение допускается только в особых ситуациях .
Регулятивные нормы понятия
«терапевтическая эквивалентность»
Говоря о терапевтической эквивалентности, которую устанавливают по биоэквивалентности, необходимо отметить, что идентичность наполнителей не является строго обязательным условием. Однако состав последних играет важную роль в обеспечении стабильности и сохранении внешнего вида продукта , а следовательно, различия в содержании наполнителей могут обусловливать несоответствие терапевтического действия и профиля безопасности/толерантности . Кроме того, срок хранения таблетированных форм лекарственных средств зависит от особенностей процесса их производства (уровень компрессионного давления, использование вращающихся или иных ма-шин и т.д.) . В процессе проведения большинства исследований по биоэквивалентности эти аспекты вряд ли учитываются.
Хорошо известно, что с точки зрения исходов лечения далеко не все препараты одного и того же терапевтического класса являются взаимозаменяемыми , и это может быть обусловлено целым рядом факторов. Генерические и оригинальные продукты в данном случае не исключение. Так, все гипотензивные лекарства регистрируются на основании того, что снижают артериальное давление (АД). Предполагается, что при уменьшении АД на какую-то конкретную величину эти препараты в одинаковой мере повлияют на фиксированные конечные точки, сокращая риск (не)фатального инсульта, ИМ или сердечной недостаточности. Но если генерик содержит, например, другую соль активного компонента, то это допущение может оказаться неверным. Поэтому для установления взаимозаменяемости лекарственных веществ более целесообразно их непосредственное сравнение в течение продолжительного времени, рассматривая в качестве первичной конечной точки частоту встречаемости тех или иных клинических явлений . Хотя это не относится абсолютно ко всем генерикам, следует подчеркнуть, что для них гораздо больше подходят не современные рекомендации, а регулятивные нормы по биологически сходным препаратам (т.е. биологическим препаратам, генерикам и медицинским продуктам, произведенным с помощью биотехнологий). Согласно руководствам ЕАЛС по этим веществам, перед регистрацией на фармацевтическом рынке нужно провести их (до)клинические испытания .
Соль активного компонента
как ключевой фактор
Альтернативные соли запатентованных лекарственных средств рассматриваются ЕАЛС и FDA, как новые химические соединения . И все же процедура регистрации таких препаратов существенно упрощается благодаря предшествующему (клиническому) опыту ис-поль-зования других солей . Если достоверно установлено, что фармакокинетика, фармакодинамика и/или токсичность действующего вещества препарата, в состав которого входит другой вид соли, не меняется (а эти факторы способны повлиять на эффективность и/или безопасность лекарства), то применима сокращенная процедура подача заявки по форме 505b(2), или гибридная NDA .
Примерно половина действующих веществ препаратов для терапевтического использования - это соли (а не свободные кислоты или основания) . Синтез альтернативных видов солей лекарственных средств является методом оптимизации их физико-химических свойств - таких как растворимость, гигроскопичность, (термо)стабильность, растворяемость, текучесть, механизм деградации - без изменения структуры . Но эти же свойства определяют, в какой степени лекарство задерживается в организме, а следовательно, форма соли может повлиять на его биологические характеристики (т.е. фармакокинетику и фармакодинамику), клиническую эффективность . В настоящее время не существует никаких надежных способов, которые позволили бы с точностью прогнозировать, как скажется изменение вида соли на состоянии активной субстанции .
Чтобы иметь возможность подать заявку на ANDA, содержащую информацию по биоэквивалентности , и получить официальную регистрацию на рынке фармацевтических товаров до истечения срока действия патента оригинального продукта , при производстве генериков фармацевтические компании зачастую используют другие виды солей. Такие генерики не следует автоматически считать фармацевтическим эквивалентом оригинального препарата, скорее, их нужно рассматривать, как фармацетическую альтернативу, т.е. химическое производное действующего вещества. Из этого логически вытекает, что о терапевтической эквивалентности таких генериков нельзя судить только на основании данных по биоэквивалентности, а для их широкого внедрения в практическую деятельность необходимы дополнительные доклинические и клинические испытания .
Влияние на всасываемость,
переносимость и безопасность
Еще один фактор, влияющий на биодоступность лекарства благодаря изменению его растворимости - это полиморфизм твердого тела. Он определяется, как способность вещества поддерживать строго упорядоченную конформацию и/или порядок расположения молекул при нахождении в кристаллическом состоянии.
Соли различаются по своей растворимости в воде и скорости растворения. Эти характеристики детерминируют степень всасывания препарата in vivo, а следовательно, его фармакокинетику и биологические свойства . Это лишний раз свидетельствует о необходимости проведения исследований по биоэквивалентности, хотя вопросы переносимости и безопасности лекарств в них рассматриваются не всегда. Например, конъюгированные катионы или анионы солеобразующих агентов могут реагировать с солями, вызывая тем самым токсический эффект . Эти данные были получены в ходе доклинических испытаний правадолина малеата, нефротоксичность которого, как показано, обусловлена образованием малеиновой кислоты . Изменение вида соли может иметь и иные непредсказуемые по-следствия. Так, нарушение работы желудочно-ки-шеч-но-го тракта на фоне использования некоторых солей ал-пре-нолола, выявляемые у подопытных животных в эзофагальном тесте, связывают с повышением его растворимости . Наконец, могут нарушаться и лекарственные взаимодействия: установлено, что обезболивающее вещество пропоксифена гидрохлорид дестабилизирует ацетилсалициловую кислоту .
Влияние на стабильность
и оптимальную пропись
Гигроскопичность и гидрофобность соли отчасти определяет стабильность активной субстанции лекарства, особенно если оно легко подвергается гидролизу . В случае низкой точки плавления соли происходит пластическая деформация препарата с последующим затвердеванием или агрегацией действующего вещества . В результате дозировка лекарственного средства перестает быть универсальной, ухудшаются и другие характеристики твердой лекарственной формы, что отрицательно влияет на процесс промышленного производства .
Биологически активные примеси
Химические примеси, появляющиеся в процессе синтеза того или иного лекарства или из-за его нестабильности, могут спровоцировать токсические явления при его употреблении . Поэтому содержание примесей не должно превышать допустимые нормы, прописанные в нормативных документах Международной конференции по согласованию технических требований к регистрации медикаментов, применяемых у человека .
Нестабильность препарата вследствие изменения формы соли можно продемонстрировать на примере амлодипина малеата (рис. 3) . В отличие от безилата (рис. 3) малеат подвергается деградации, в результате которой образуются химические примеси . Одна из таких реакций - присоединение первичной аминной группы амлодипина к ненасыщенной малеиновой кислоте . Эта побочная реакция имеет место как на этапе синтеза соли действующего вещества лекарства, так и в процессе производства и хранения готовой продукции . При изучении стабильности экспериментальных фармакологических прописей было установлено, что содержание примесей может достигать 2% . Не-по-нятно, имеет ли это какую-то клиническую значимость, однако точно известно, что биологическая активность этих примесей не соответствует характеристикам амлодипина . Результаты лигандного и ферментного анализа очищенных (>99%) продуктов деградации (100 нМ) свидетельствуют о широком спектре опосредованных ими молекулярных и тканевых эффектов, в том числе ухудшение сократимости изолированной сердечной мышцы .
Далее, при проведении высокоэффективной жидкостной хроматографии в составе амлодипина малеата были обнаружены 6 видов примесей в количестве от 0,43 до 1,42% . В таблетках амлодипина малеата (но не безилата) были выявлены два основных продукта деградации, что лишний раз подтверждает гипотезу о различном профиле стабильности этих лекарственных соединений . Таким образом, присущая амлодипина малеату нестабильность, обусловливающая появление в готовой лекарственной форме примесей (т.е. биологически активных продуктов деградации), не позволяет говорить об эквивалентности малеиновой и безилатной солей амлодипина .
Примеси и продукты деградации как результат изменения формы соли активного компонента потенциально могут оказывать и генотоксичный эффект. Недавно Комитетом по медицинским препаратам для клинического использования ЕАЛС было выпущено отдельное руководство по генотоксичным примесям . В нем представлены общая схема и практические рекомендации того, как нивелировать действие генотоксичных примесей, которые содержатся к лекарственных средствах, синтезированных на основе новых действующих веществ. В США, Канаде и Японии таких руководств нет, и пути решения проблемы пока не найдены.
Амлодипина безилат и амлодипина малеат: краткая справка
Клинические данные по амлодипина безилату
Механизм действия амлодипина - дигидропиридинового антагониста кальция - заключается в расслаблении гладкомышечных клеток сосудистой стенки и уменьшении периферического сосудистого сопротивления, следствием чего является снижение системного АД . Благодаря способности вызывать дилатацию периферических и коронарных сосудов он купирует приступ стенокардии, что также отчасти связано со снижением потребности миокарда в кислороде и падением тонуса коронарных сосудов (т.е. снятием их спазма). Все это в совокупности обусловливает восстановление коронарного кровотока .
В 1992 г. компания Pfizer выпустила амлодипина безилат в таблетированной форме для приема 1 раз в сутки (дозировка 2,5-5-10 мг), зарегистрировав его под торговыми названиями Норваск (США и большинство стран Европы), Истин (Великобритания, Ирландия) и Амлор (Бельгия, Франция). Показаниями к назначению препаратов амлодипина служат артериальная гипертония, хроническая стабильная стенокардия и вазоспастическая стенокардия (Принцметала или вариантная) .
Клинический профиль амлодипина активно изу-чал-ся как на этапе его разработки, так и после регистрации. Особое внимание уделялось его фармакологическим свойствам, а также безопасности и эффективности на отдаленных сроках (с анализом фиксированных конечных точек). Практически все данные по безопасности и эффективности амлодипина касаются его безилатной соли. Результаты недавно завершенного мета-анализа свидетельствуют о том, что в качестве средства профилактики инсульта, как одного из сердечно-сосудистых заболеваний, амлодипина безилат эффективнее других гипотензивных препаратов и плацебо (соотношение рисков 0,81 при p<0,0001 и 0,63 при p=0,06, соответственно) . Лечение амлодипина безилатом также значительно уменьшает риск ИМ, как одного из исходов . Этим данным можно доверять, поскольку они были получены в выборке численностью более 78 тыс. человек, которые участвовали в двух крупных исследовани-ях - ALLHAT и ASCOT . В целом же информационная база по опыту клинического применения амлодипина малеата включает результаты примерно 800 клинических испытаний, в которых участвовало более 600 тыс. пациентов, подвергавшихся рандомизации .
Амлодипина безилат и амлодипина малеат
В большинстве европейских стран патент на амлодипин истек в 2004 г., в США он был продлен до 2007 г. Помимо оригинального бренда, защищенного патентом, во многих странах Европы (Германия, Швеция, Великобритания и т.д.) , в Корее и Южной Африке появились и генерические препараты, содержащие в качестве действующего вещества амлодипина малеат. Начиная с 2007 г., во всем мире стали доступны и генерики амлодипина безилата.
Изначально при производстве амлодипина использовалась соль малеиновой кислоты, однако позднее от нее отказались по ряду причин, в том числе из-за присущей лекарственному веществу нестабильности и проблем с формовкой таблеток . Также необходимо принимать во внимание и сведения о нефротоксическом действии малеиновой кислоты у грызунов . В дальнейшем наличие токсического действия как у малеиновой кислоты, так и правадолина малеата подтвердилось в других исследованиях (см. выше) . Таким образом, сомнения в безопасности коммерческих прописей амлодипина малеата у человека являются небезосновательными, что заставило провести ряд клинических испытаний перед тем, как начать его широкое применение на практике.
Сравнительное изучение биоэквивалентности амлодипина малеата проводилось в ходе лишь нескольких исследований, а опубликованы результаты только одного . В свободном доступе имеются данные по эффективности и безопасности амлодипина малеата при эссенциальной гипертонии , но не стабильной стенокардии.
В процессе открытого рандомизированного двухэтапного перекрестного исследования в группе из 24 клинически здоровых добровольцев (возраст 24-45 лет) изучали, насколько биоэквивалентна однократная доза амлодипина малеата (Omicron Pharma) Норваску/амлодипина безилату (Pfizer) . Поскольку не было выявлено никакой статистически достоверной разницы между этими веществами по показателям AUC и Cmax, а границы ДИ для амлодипина малеата (табл. 2) находились в пределах значений, допускаемых ЕАЛС (для Cmax 0,75-1,33), был сделан вывод об их биоэквивалентности. По-видимому, в клинической практике обе соли взаимозаменяемы, поскольку кинетика амлодипина малеата в плазме крови определяется только свойствами самой молекулы. Однако в США указанные лекарственные формы не будут считаться взаимозаменяемыми из-за того, что требования к препаратам с высокой вариабельностью здесь строже .
Учитывая тот факт, что равновесная концентрация амлодипина в крови должна быть гораздо выше , а гипертония чаще разивается в пожилом возрасте (показано, что у таких людей фармакокинетика амлодипина претерпевает изменения ), появляется веский аргумент в пользу необходимости оценивать биоэквивалентность в исследованиях с привлечением больных пожилого возраста, назначая лекарства в многократной дозе.
Эффективность и безопасность амлодипина бези-лата и амлодипина малеата анализировали в ходе двух многоцентровых рандомизированных контролируемых испытаний. Первое проводилось в течение 8 недель в Южной Корее (n=118), его цель заключалась в сравнительном изучении Норваска (Pfizer) и амлодипина малеата (производитель неизвестен) . Второе исследование начиналось как двойное слепое (в течение 3 месяцев), а затем продолжилось как открытое (в течение 6 месяцев); польские ученые оценивали Норваск (Pfizer) и Тенокс (Krka, Словения) в группе из 250 человек . В оба исследования были включены пациенты с артериальной гипертонией 2-3 ст. Вначале на протяжении двух недель принимавшиеся испытуемыми ранее лекарственные средства отменялись, а затем назначался амлодипина безилат или амлодипина малеат в дозе 5-10 мг 1 раз в сутки . Согласно результатам корейского исследования по предварительно заданному критерию (изменение уровня диастолического АД на 4 мм рт.ст.) эффективность амлодипина малеата не превышала таковую амлодипина безилата (рис. 4) . Однако выбор этой величины был произвольным и не подкрепленным четко установленными регулятивными нормами, а имеющиеся эпидемиологические данные заставляют считать, что такие колебания диастолического АД могут повлиять на кардиоваскулярные исходы : если подвергнуть мета-анализу результаты 61 когортного исследования и 147 рандомизированных испытаний, то выяснится, что изменение диастолического АД на 4 мм рт.ст. обусловливает разницу по частоте коронарной болезни сердца на 20%, а инсульта - на 29% . Более того, на фоне терапии амлодипина безилатом у несколько большего количества больных удавалось контролировать АД по сравнению с применением амлодипина малеата (92 и 86% соответственно). О сопоставимой эффективности обоих средств в качестве гипотензивных стало возможным говорить через 3 месяца, в течение которых велось исследование в Польше (рис. 4А) . Хотя в последние 6 месяцев было отмечено статистически достоверное повышение АД на 0,9 мм рт.ст. в группе получавших амлодипина малеат (p<0,01 для диастолического АД и p<0,05 для систолического АД), значимого подъема уровня АД по сравнению с исходными величинами не отмечалось (рис. 4А) . Оба препарата имеют сходный профиль безопасности (рис. 4Б) , но следует учесть, что это данные только за первые 3 месяца .
Отсутствие статистически достоверной разницы по результатам обоих исследований позволило их авторам сделать вывод, что амлодипина малеат может рассматриваться как альтернатива амлодипина безилату . Однако не стоит делать торопливых обобщений и говорить о том, что эти лекарства взаимозаменяемы, ведь в этих исследованиях четко не определены критерии включения и исключения, численность выборок ограничена, нет отдаленных результатов (>3 месяцев). Чтобы говорить о терапевтической эквивалентности препаратов с точки зрения их гипотензивного действия, необходимы испытания в когортах численностью не менее 600 человек длительностью, как минимум, 6 месяцев. Ключевая задача лечения гипотензивными средствами - повлиять на фиксированные конечные точки (т.е. сократить частоту инсульта и ИМ), поэтому наилучшим решением при изучении терапевтической эквивалентности является проведение крупномасштабных продолжительных клинических исследований с непосредственным сравнением эффектов. Одно из таких длительных (примерно 4,4 года) исследований имело дизайн рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого . Но в опубликованном отчете содержатся данные только по совокупной частоте встречаемости основных кардиоваскулярных явлений во всех группах гипотензивной терапии по сравнению с плацебо, что исключает возможность независимой оценки амлодипина малеата. Также необходимо установить, является ли амлодипина малеат терапевтическим эквивалентом амлодипина безилата в качестве антиангинального средства.
Заключение
Несмотря на то, что терминология таких понятий, как биоэквивалентность и терапевтическая эквивалентность, была определена еще несколько десятилетий назад, до сих пор ведутся споры о взаимозаменяемости генериков и оригинальных препаратов. Биоэквива-лент-ность, как указывают европейские и американские эксперты, подразумевает, но не гарантирует наличие терапевтической эквивалентности. Это может быть связано с целым рядом причин, в т.ч. с допускаемыми для генериков колебаниями в биоэквивалентности и преимущественной оценкой этих препаратов лишь в ходе кратковременных исследований с привлечением небольшого числа молодых и клинически здоровых лиц. Что еще более важно, отсутствие данных клинических испытаний с фиксированными конечными точками, которые свидетельствовали бы об эффективности и безопасности генериков в отдаленном периоде, ставит под сомнение значимость современных критериев в целом, поскольку пациент подвергается определенному риску.
Хотя генерики и оригинальные медикаменты должны содержать одни и те же активные компоненты, иметь одинаковый способ применения, обладать одной и той же силой, качеством, степенью очистки и фармакологической принадлежностью, они могут различаться, на-при-мер, по составу примесей, которые должны быть инертными, но вовсе необязательно являются таковыми. Кроме того, несмотря на возможность упрощенной подачи заявки на регистрацию лекарства, в состав которого входит другая форма соли, изменение вида соли может повлиять на профиль препарата, о чем свидетельствует множество наблюдений (пример - оригинальный бренд амлодипина безилат и генерик амлодипина малеат). Хотя обе прописи, как показано, являются в соответствии с определением биоэквивалентными, до настоящего времени не проводилось их непосредственного сравнительного изучения в реальных клинических условиях на протяжении длительного срока. Более того, необоснованного назначения препаратов амлодипина малеата следует избегать из-за (потенциальной) нефротоксичности малеиновой кислоты/малеа-тов у животных и/или присутствия в лекарстве биологически активных примесей, появляющихся вследствие разрушения действующего вещества или иных процессов. Необходимо провести еще ряд исследований с тем, чтобы с полной уверенностью говорить о те-рапевтической взаимозаменяемости безилатной и малеиновой соли амлодипина.

* Норваск, Истин и Амлор являются зарегистрированными тор-
говыми марками компании Pfizer

Реферат подготовлен к.м.н. Е.Б. Третьяк
по материалам статьи P.A. Meredith
«Potential concerns about generic substitution: bioequivalence versus therapeutic equivalence
of different amlodipine salt forms»
Current Medical Research and Opinion 2009;
Vol. 25, № 9: 2179-2189

Литература
1. Genazzani AA, Pattarino F. Difficulties in the production of identical drug products from a pharmaceutical technology viewpoint. Drugs R D 2008;9:65-72.
2. World Health Organization. Available at: http://www.who.int/ trade/glossary/story034-/en/index.html.
3. U.S. Food and Drug Administration (FDA), Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Orange Book - Approved drug products with therapeutic equivalence evaluations, 28th edn, 2008. Available at: http://www.fda.gov/cder/orange/obannual.pdf.
4. European Medicines Agency (EMEA), Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP), Note for guidance on the investigation of bioavailability and bioequivalence, CPMP/EWP/QWP/1401/98, July 2001.
5. U.S. Food and Drug Administration (FDA), Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Guidance for industry: Bioavailability and bioequivalence studies for orally administered drug products - general considerations, March 2003.
6. Meredith PA, The Unique Adalat Story - Nifedipine Gastrointestinal Therapeutic System. European Cardiovascular Disease 2007; Issue 1, July 2007. Available at: http://www.touchbriefings.com-/cdps/cditem.cfm?nid?2744&cid?5#Hypertension.
7. Verbeeck RK, Kanfer I, Walker RB. Generic substitution: the use of medicinal products containing different salts and implications for safety and efficacy. Eur J Pharm Sci 2006;28:1-6.
8. Basak AK, Raw AS, Al Hakim AH, et al. Pharmaceutical impurities: regulatory perspective for Abbreviated New Drug Applications. Adv Drug Deliv Rev 2007;59:64-72.
9. Chen ML, Shah V, Patnaik R, et al. Bioavailability and bioequivalence: an FDA regulatory overview. Pharm Res 2001;18:1645-50.
10. Nakai K, Fujita M, Ogata H. International harmonization of bioequivalence studies and issues shared in common. Yakugaku Zasshi 2000;120:1193-200.
11. Meredith P. Bioequivalence and other unresolved issues in generic drug substitution. Clin Ther 2003;25:2875-90.
12. Birkett DJ. Generics - equal or not? Austr Prescr 2003;26:85-7.
13. Besag FM. Is generic prescribing acceptable in epilepsy? Drug Saf 2000;23:173-82.
14. European Medicines Agency (EMEA), CPMP Efficacy Working Party Therapeutic Subgroup on Pharmacokinetics (EWP-PK), July 2006. Available at: http://www.emea.europa.eu/pdfs-/human/ewp/4032606en.pdf.
15. Midha KK, Rawson MJ, Hubbard JW. The bioequivalence of highly variable drugs and drug products. Int J Clin Pharmacol Ther 2005;43:485-98.
16. U.S. Food and Drug Administration (FDA), Therapeutic equivalence of generic drugs: Letter to health practitioners, January 1998. Available at: http://www.fda.gov/cder/news/nightgenlett.htm.
17. Mignini F, Tomassoni D, Traini E, et al. Single-dose, randomized, crossover bioequivalence study of amlodipine maleate versus amlodipine besylate in healthy volunteers. Clin Exp Hypertens 2007;29:539-52.
18. Donnelly R, Meredith PA, Miller SH, et al. Pharmacodynamic modeling of the antihypertensive response to amlodipine. Clin Pharmacol Ther 1993;54:303-10.
19. Meredith PA. Generic drugs. Therapeutic equivalence. Drug Saf 1996;15:233-42.
20. Carter BL, Noyes MA, Demmler RW. Differences in serum concentrations of and responses to generic verapamil in the elderly. Pharmacotherapy 1993;13:359-68.
21. Borgherini G. The bioequivalence and therapeutic efficacy of generic versus brand-name psychoactive drugs. Clin Ther 2003;25:1578-92.
22. Nakai K, Fujita M, Ogata H. New bioequivalence studies: individual bioequivalence and population bioequivalence. Yakugaku Zasshi 2000;120:1201-8.
23. Chen ML, Lesko LJ. Individual bioequivalence revisited. Clin Pharmacokinet 2001;40:701-6.
24. Laroche ML, Merle L. Generic and brand-name drugs. Are different criteria sufficiently taken into account before granting market authorisation? Acta Clin Belg Suppl 2006;(1):48-50.
25. Furberg BD, Furberg CD. Are all drugs of a class interchangeable? In: Evaluating Clinical Research: All that Glitters is not Gold. New York: Springer, 2007:115-19.
26. Wiecek A, Mikhail A. European regulatory guidelines for biosimilars. Nephrol Dial Transplant 2006;21(Suppl 5):v17-20.
27. Davies G. Changing the salt, changing the drug. Pharm J 2001;266:322-3.
28. Frank RG. The ongoing regulation of generic drugs. N Engl J Med 2007;357:1993-6.
29. Snider DA, Addicks W, Owens W. Polymorphism in generic drug product development. Adv Drug Deliv Rev 2004;56:391-5.
30. Everett RM, Descotes G, Rollin M, et al. Nephrotoxicity of pravadoline maleate (WIN 48098-6) in dogs: evidence of maleic acid-induced acute tubular necrosis. Fundam Appl Toxicol 1993;21:59-65.
31. Olovson SG, Havu N, Rega°rdh CG, et al. Oesophageal ulcerations and plasma levels of different alprenolol salts: potential implications for the clinic. Acta Pharmacol Toxicol (Copenh) 1986;58:55-60.
32. U.S. Food and Drug Administration (FDA), Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Guidance for industry:Q3A impurities in new drug substances, June 2008.
33. U.S. Food and Drug Administration (FDA), Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Guidance for industry:Q3B(R2) impurities in new drug products, July 2006.
34. Amlodipine Citizen Petition by Pfizer Inc. Available at: http://www.fda.gov/ohrms/dockets-/dailys/03/Sept03/090303/03p-0408-cp00001-08-Tab-G-vol3.pdf.
35. Sudhakar P, Nirmala M, Moses Babu J, et al. Identification and characterization of potential impurities of amlodipine maleate. J Pharm Biomed Anal 2006;40:605-13.
36. Murakami T, Fukutsu N, Kondo J, et al. Application of liquid chromatography-two-dimensional nuclear magnetic resonance spectroscopy using pre-concentration column trapping and liquid chromatography-mass spectrometry for the identification of degradation products in stressed commercial amlodipine maleate tablets. J Chromatogr A 2008;1181:67-76.
37. European Medicines Agency (EMEA), Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP), Guideline on the limits of genotoxic impurities, EMEA/CHMP/QWP/251344/2006, London 2006.
38. Murdoch D, Heel RC. Amlodipine. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use in cardiovascular disease. Drugs 1991;41:478-505.
39. Norvasc. Pfizer Inc. Available at: http://www.fda.gov/cder/foi/label/2007/019787s042lbl.pdf
40. Clavijo GA, de Clavijo IV, Weart CW. Amlodipine: a new calcium antagonist. Am J Hosp Pharm 1994;51:59-68.
41. Istin. Pfizer Inc. Available at: http://emc.medicines.org.uk/emc/assets/c/ html/display-doc.asp?do-cu-mentid?1466.
42. Amlor. Pfizer Inc. Available at: http://www.pfizer.fr/Portals/0/AMLOR%-20Notice%20commune-%205%20et%2010mg%20INT.pdf.
43. Wang JG, Li Y, Franklin SS, et al. Prevention of stroke and myocardial infarction by amlodipine and angiotensin receptor blockers: a quantitative overview. Hypertension 2007;50:181-8.
44. Data on file. Pfizer Inc.
45. European Medicines Agency (EMEA), Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP), Opinion following an article 29 referral: Amlovita. London 26 April 2004. EMEA/CPMP/539/04.
46. European Medicines Agency (EMEA), Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP), Opinion following an article 29 referral: Talam. London 27 April 2004. EMEA/CPMP/540/04.
47. Park S, Chung N, Kwon J, et al. Results of a multicenter, 8-week, parallel-group, randomized, double-blind, doubledummy, phase III clinical trial to evaluate the efficacy and tolerability of amlodipine maleate versus amlodipine besylate in Korean patients with mild to moderate hypertension. Clin Ther 2005;27:441-50.
48. New amlodipine (Amloc) product available in South Africa. Cardiovasc J S Afr 2005;16:61.
49. Pragai G, Orosz E, Szilagyi J, et al. United States Patent Application Publication, US 2005/0019395 A1, January 27,2005.
50. Harrison HE, Harrison HC. Experimental production of renal glycosuria, phosphaturia, and aminoaciduria by injection of maleic acid. Science 1954;120:606-8.
51. Angielsky S, Rogulski J. Aminoaciduria caused by maleic acid. III. The effect of sulfhydryl compounds. Acta Biochim Pol 1959;6:411-15.
52. Zager RA, Johnson AC, Naito M, et al. Maleate nephrotoxicity: mechanisms of injury and correlates with ischemic/hypoxic tubular cell death. Am J Physiol Renal Physiol 2008; 294:F187-97.
53. Makowiecka-Cies?la M, Januszewicz A, Prejbisz A, et al. Nine month follow-up of amlodipine maleate and amlodipine besylate treatment in patients with essential hypertension: does the salt form matter? Arterial Hypertension 2005;9:364-73.
54. Elliott HL, Meredith PA, Reid JL, et al A comparison of the disposition of single oral doses of amlodipine in young and elderly subjects. J Cardiovasc Pharmacol 1988;12 (Suppl 7):S64-6.
55. Abernethy DR, Gutkowska J, Winterbottom LM. Effects of amlodipine, a long-acting dihydropyridine calcium antagonist in aging hypertension: pharmacodynamics in relation to disposition. Clin Pharmacol Ther 1990;48:76-86.
56. Verdecchia P, Reboldi G, Angeli F, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and calcium channel blockers for coronary heart disease and stroke prevention. Hypertension. 2005;46:386-92.
57. Wald DS, Law M, Morris JK, et al. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: meta-analysis on 11,000 participants from 42 trials. Am J Med 2009;122:290-300.
58. Neaton JD, Grimm Jr RH, Prineas RJ, et al. Treatment of Mild Hypertension Study. Final results. JAMA 1993;270:713-24.
59. U.S. Food and Drug Administration (FDA), Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for Biologics Evaluation and Research (CBER): Guidance for Industry: Population Pharmacokinetics, February 1999. Available at: http://www.fda.gov/CDER/guidance/1852fnl.pdf

3.5.1. ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ

С понятием биодоступности тесно связано понятие биоэквивалентности. Два лекарственных средства считаются биоэквивалентными, если они обеспечивают одинаковую биодоступность лекарственного вещества после назначения в одинаковой дозе и одинаковой лекарственной форме.

По регламенту ВОЗ (1994, 1996) и ЕС (1992) различия в фармакокинетических показателях для биоэквива- лентных препаратов не должны превышать 20 %.

В настоящее время изучение биоэквивалентности является основным видом медико-биологического контроля качества генерических препаратов. Внедрение определения биоэквивалентности как метода позволяет сделать обоснованное заключение о качестве, эффективности и безопасности сравниваемых препаратов на основании меньшего объема первичной информации и в более сжатые сроки, чем при проведении клинических испытаний.

На сегодняшний день существуют регламенты изучения биоэквивалентности ВОЗ (1996), ЕС (1992), Российской Федерации (1995, 2000). В них изложены основные обоснования необходимости проведения исследований биоэквивалентности. Эти исследования обязательно проводят, если существует риск отсутствия биоэквивалентности или риск снижения фармакотерапевтического действия и клинической безопасности препарата.

Например, обязательно оцениваются препараты для лечения состояний, при которых необходим гарантированный терапевтический эффект; препараты с небольшой терапевтической широтой; препараты, фармакокинетика которых осложнена снижением абсорбции менее 70 % или с высокой элиминацией (более 79 %); препараты с неудовлетворительными физико-химическими свойствами (низкая растворимость, нестабильность, полиморфизм); препараты с задокументированным подтверждением существования проблемы биодоступности.

Исследования биоэквивалентности (фармакокинетической эквивалентности) ни в коей мере не следует рассматривать как альтернативу испытаниям фармацевтической эквивалентности - эквивалентности генерических препаратов по качественному и количественному составу лекарственных средств, оцениваемому по фармакопейным тестам, поскольку фармацевтическая эквивалентность не гарантирует эквивалентности фармакокинетической. Вместе с тем, исследования биоэквивалентности предполагают, что биоэквивалентные оригиналу генерические препараты обеспечивают одинаковую эффективность и безопасность фармакотерапии, то есть являются терапевтическими эквивалентами.

Оценка биоэквивалентности базируется на результатах изучения относительной биодоступности лекарственного вещества в сравниваемых препаратах. По своей сущности исследования биоэквивалентности представляют собой особый вид фармакокинетического исследования. Прежде всего необходимо подчеркнуть, что изучение биоэквивалентности - это клинические испытания, где субъектом исследования выступает человек. Поэтому к таким исследованиям предъявляются все те официальные требования и положения, что и ко всем другим клиническим испытаниям. Планировать и проводить исследования по определению биоэквивалентности должен коллектив специалистов различного профиля: клинические фармакологи, врачи-клиницисты, биохимики, химики-аналитики. Изучение биоэквивалентности должно проходить в полном соответствии с принципами «Надлежащей клинической практики» (GLP) в целях гарантии качества представляемых данных и защиты прав, здоровья и благополучия исследуемых.

Исследования биоэквивалентности на животных не получили широкого признания и практически не используются. К ним прибегают только на этапе доклинических исследований или в случае изучения препаратов, предназначенных для использования в ветеринарии. Как правило, термин «биоэквивалентность» в этом случае заменяется термином «фармакокинетическая эквивалентность».

При определении эквивалентности противомикробных препаратов возможно использование методов in vitro, однако и в этом случае термин «биоэквивалентность» предпочитают не использовать.

В настоящее время в Украине имеется достаточная материально-техническая база, используются высокоэффективные методы для определения фармакокинетических параметров, проводится подготовка специалистов в области исследований биоэквивалентности, что позволяет решать актуальную задачу по оценке эффективности и безопасности генерических препаратов отечественного и зарубежного производства.

3.5.2. ОБЪЕКТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ

Объектами исследования на биоэквивалентность являются генерические препараты, предназначенные для внесосудистого введения (прием внутрь, под язык и другие) при условии, что действие этих препаратов опосредовано появлением лекарственного вещества в системном кровотоке. В качестве препарата сравнения следует использовать соответствующий оригинальный препарат или его аналог, нашедший широкое медицинское применение (желательно тот, который производится по лицензии авторов оригинального препарата).

В ряде случаев подтверждения эквивалентности не требуется. Например, для фармацевтических аналогов разрешенных средств системного действия в виде растворов - инъекционные растворы, растворы для наружного применения, глазные капли.

Для препаратов, к которым концепция биодоступности не применима (препараты несистемного действия - наружного, глазного, вагинального и другого), рекомендуется проводить сравнительные клинические или фармакодинами- ческие исследования.

3.5.3. КОНТИНГЕНТ ИССЛЕДУЕМЫХ

ПРИ ИЗУЧЕНИИ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ

Учитывая тот факт, что на параметры биодоступности значительное влияние могут оказывать индивидуальные анатомо-физиологические особенности, контингент исследуемых при изучении биоэквивалентности должен быть максимально однородным. Чтобы снизить разброс получаемых данных, испытания препаратов проводятся на здоровых добровольцах. Могут привлекаться лица обоего пола в возрасте от 18 до 55 лет. Масса тела испытуемых не должна выходить за 20 %-ные пределы возрастной физиологической нормы для данного пола. Предпочтительно, чтобы испытуемые были некурящими. Перед началом исследований необходимо провести тщательный сбор анамнеза, а также обследовать испытуемых с помощью стандартных лабораторных тестов для исключения лиц с нарушениями функции элиминирующих органов (печень, почки) и сердечнососудистой системы. До и в процессе испытаний можно проводить специальные медицинские обследования, необходимость которых обусловлена особенностями фармакологических свойств изучаемого препарата.

В некоторых случаях вместо здоровых добровольцев в исследуемую группу включаются пациенты с определенными заболеваниями. Такая ситуация может возникнуть, если исследуемое лекарственное средство обладает известными побочными действиями и здоровью добровольцев может быть нанесен серьезный ущерб (например, изучение лекарственных препаратов, применяемых в онкологии, при лечении ВИЧ-инфекции и др.).

Минимальное число испытуемых, необходимое для исследования биоэквивалентности, составляет 12 человек. Банк добровольцев, отвечающих вышеуказанным критериям, формируется с учетом участия кандидатов в других исследованиях и донорстве. Минимальный интервал между участием в других исследованиях и донорстве составляет 3 месяца. Все добровольцы должны быть информированы о целях и процедуре проведения испытаний, что документируется в специальном «Информированном согласии».

Планирование и проведение исследования должны базироваться на знаниях фармакокинетики и фармакодинамики исследуемого лекарственного вещества.

За 2 недели до начала испытаний добровольцы приглашаются для повторного сбора анамнеза. В том случае, если в период, предшествующий беседе, доброволец перенес какие-либо заболевания, которые могут повлиять на результаты исследования, его не включают в группу испытуемых.

В ходе подготовки к исследованию осуществляется также подбор дублеров на случай непредвиденной замены выбывших из исследования добровольцев. Число дублеров составляет 25 % от числа добровольцев.

Для всех испытуемых должны быть созданы стандартные условия, а именно:

> пищевой и водный режим (стандартная диета в течение 1-х суток до исследования и в течение всего его проведения);

> полное исключение приема каких-либо других лекарственных средств в течение 2-х суток до приема изу-

чаемых препаратов и в период проведения фармакокинетического исследования;

> исключение употребления алкоголя, кофеина, наркотических средств, концентрированных соков;

> стандартный двигательный режим и режим дня.

Состояние здоровья добровольцев, соблюдение ими режима,

организация питания, правильность отбора образцов крови и их обработка контролируются исследователями-клиницистами.

Исследования биоэквивалентности проводятся с одной дозировкой (желательно наибольшей) данного генерического препарата в данной лекарственной форме, даже если для регистрации она заявлена в нескольких дозировках. В случае лекарственных форм пролонгированного типа действия биоэквивалентность следует проверять для каждой дозы отдельно. Оценка биоэквивалентности может основываться как на данных, полученных при однократном введении препаратов, так и при их многократном (курсовом) применении. В последнем случае необходимо, чтобы испытуемые получали препараты в одинаковой разовой дозе с одинаковым интервалом дозирования (в соответствии с инструкцией по медицинскому применению данного лекарственного средства) вплоть до достижения стационарного состояния.

Особенностью дизайна исследований биоэквивалентности является то, что каждый из испытуемых получает как изучаемый препарат, так и препарат сравнения. При отборе добровольцев в группы предпочтение отдается перекрестному методу с рандомизированным распределением добровольцев.

Интервал времени между приемом изучаемого препарата и препарата сравнения зависит от длительности циркуляции лекарственного средства в организме и должен составлять не менее 6 периодов полувыведения (Т 1/2)- Время после окончания первого периода исследования до начала второго добровольцы проводят дома, но должны придерживаться в этот период установленного режима.

3.5.4. ОТБОР ПРОБ КРОВИ ПРИ ИЗУЧЕНИИ

БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ

Биоматериалом, в котором следует определять концентрацию лекарственного средства при исследованиях биоэквивалентности, являются плазма, сыворотка или цельная

кровь. Схема отбора проб, как в любом фармакокинетическом исследовании, определяется формой кривой «концентрация лекарственного средства - время». Чем сложнее форма, тем чаще следует отбирать пробы. Время отбора проб должно обеспечивать получение для каждого фрагмента фармакокинетической кривой нескольких точек - не менее двух для фазы первоначального возрастания концентрации и не менее пяти - для фазы ее снижения. Общая продолжительность наблюдения за концентрацией лекарственного средства должна быть не менее чем в 4 раза больше периода полувыведения.

При отборе проб крови должны строго соблюдаться следующие условия:

> кровь забирается из локтевой вены через специальный кубитальный катетер;

> первая порция крови (исходная, то есть до приема препарата) берется утром натощак через 5-10 мин после установки катетера в локтевой вене;

> время отбора последующих проб соответствует программе исследования и зависит от фармакокинетики изучаемого препарата;

> пробы крови тщательно маркируются (шифр испытуемого, номер пробы и название препарата);

> промежуток времени между забором проб крови и ее обработкой не должен превышать 5 мин;

> образцы плазмы или сыворотки крови должны храниться при температуре не выше -20 °С;

> первый прием пищи допускается не ранее чем через 4 ч после приема лекарственного препарата;

> при возникновении непредвиденных ситуаций, исключающих возможность"отбора крови в установленном временном интервале, работа с данным испытуемым продолжается, но шифрованная пробирка остается пустой.

3.5.5. МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ КОНЦЕНТРАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ПРОБАХ КРОВИ ПРИ ИЗУЧЕНИИ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ

Для определения концентрации лекарственных средств в плазме, сыворотке или цельной крови могут быть использованы различные методы (физико-химические, иммунологические, микробиологические и другие), обеспечивающие возможность уверенного слежения за концентрацией препарата при выбранных условиях фармакокинетического исследования, в частности его длительности, и отвечающие общим требованиям избирательности, точности, воспроизводимости.

Если вследствие пресистемной элиминации лекарственного средства оно не обнаруживается в крови в неизмененном состоянии и (или) не обладает биологической активностью (пролекарство), необходимо определять концентрацию именно биологически активного метаболита, а не пролекарства.

3.5.6. АНАЛИЗ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ

ДАННЫХ. ОЦЕНКА БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ

Оценка биодоступности лекарственного средства или его основного биологически активного метаболита (если изученные препараты представляют собой пролекарства) основывается на сравнении значений фармакокинетических параметров, полученных в результате анализа кривых «концентрация С - время t» для исследуемого препарата и препарата сравнения.

Индивидуальные значения площади под кривыми «концентрация - время» - AUC (как в пределах длительности наблюдения за концентрацией лекарственного средства - AUQ, так и в пределах от 0 до °° - AUCL), максимальной концентрации С тах и времени ее достижения f max следует рассчитать по данным «концентрация - время», установленным у каждого испытуемого для каждого из изученных препаратов. Значения параметров А11С г, С тах и t max могут быть оценены как модельными методами (путем описания данных «концентрация лекарственного средства - время» математической моделью), так и внемодельными методами (наибольшее из измеренных значений концентрации - С тах и соответствующее время наблюдаемого максимума - i max). Величину AUC* рассчитывают с помощью метода обычных или логарифмических трапеций. Значения AUCL определяют по формуле: AUCL = AUC t + C t /K el где C t и К е1 - расчетные значения концентрации лекарственного средства в последней пробе и константы элиминации соответственно. Для вычисления C t и K e i конечный (моноэкспоненциальный) участок фармакокинетической кривой описывают с помощью нелинейного регрессионного анализа или уравнением прямой линии в координатах In С - t, используя метод линейной регрессии.

При достаточной длительности наблюдения, когда AUC t > > 80 % AUCoo, для оценки полноты всасывания исследуемого препарата следует использовать значения AUC*, а при условии, что AUCj Последующий анализ фармакокинетических данных предусматривает вычисление индивидуальных отношений AUC t или AUC, (соответственно f и f - оценки относительной степени всасывания) и С тах (/") для любых лекарственных форм, отношений C max /AUC* или C max /AUCoo как характеристик скорости всасывания - для обычных форм, а для форм пролонгированного действия - разностей между значениями С тах и минимальной концентрации C min , отнесенных к интегральной средней концентрации C ss = AUC t /t, где t - длительность наблюдения за концентрацией лекарственного вещества.

Оценка биоэквивалентности проводится по параметрам AUCf или AUC^, а также С тах - для любых лекарственных форм, по параметрам C max /AUC f или C raax /AUCoo - для обычных форм и по параметру (C max - C min)/C ss - для форм пролонгированного действия.

Препараты считаются биоэквивалентными, если 90 % -ный доверительный интервал для геометрического среднего, вычисленного для индивидуальных отношений логарифмически преобразованных значений каждого из перечисленных фармакокинетических параметров (за исключением С шах), для исследуемого препарата к таковым для препарата сравнения, находится в пределах 0,80...1,25. Для С шах соответствующие пределы составляют 0,70...1,43. Границы вышеупомянутого доверительного интервала рассчитывают с помощью двух односторонних тестов (предпочтительно по методу Schuirmann’a) после логарифмического преобразования значений фармакокинетических параметров.

Если названный доверительный интервал в случае параметров AUC* или AUCoo выходит за установленные пределы, препараты считаются небиоэквивалентными