ИДИОПАТИЧЕСКАЯ АУТОИММУННАЯ ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ

ИАТ - заболевание, характеризующееся изолированным снижением количества тромбоцитов периферической крови (менее 150х10*9/л) вследствие реакции аутоантител с антигенами тромбоцитов и последующего разрушения в РЭС, особенно в селезенке, и уменьшения продолжительности жизни тромбоцитов.

Эпидемиология.
Частота встречаемости ИАТ составляет в среднем 60 случаев на 1 млн населения. Женщины болеют чаще мужчин.

Этиология не установлена.
Отмечается связь возникновения ИАТ с вирусной или, реже, бактериальной инфекцией.

Патогенез.
ИАТ - антительное (аутоиммунное) и иммунокомплексное (гетероиммунное) заболевание. Развивается в результате воздействия на тромбоциты антитромбоцитарных AT, которые относятся к Fg класса G.
Основное место выработки антитромбонитарных AT - селезенка.
Она же служит и основным местом разрушения нагруженных AT тромбоцитов.
Срок жизни тромбоцитов при ИАТ сокращен до нескольких часов, тогда как в норме составляет 8-10 дней.

Клинические проявления геморрагического диатеза петехиально-пятнистого типа развиваются при тромбоцитопений менее 30x10*9/л.
Характерно появление на коже и слизистых оболочках безболезненных, без признаков воспаления, мелкоточечных геморрагических высыпаний - петехий и (или) пятнистых (диаметром около 1-2 см), не напряженных, не расслаивающих ткани геморрагии - «синячков».
Имеют место повторные носовые кровотечения, кровотечения из ЖКТ, маточные кровотечения, гематурия, кровоизлияния в сетчатку глаз с потерей зрения и кровоизлияния в головной мозг и его оболочки, другие внутренние кровотечения.
Типична локализация геморрагических высыпаний на нижних конечностях и нижней половине туловища, главным образом по передней поверхности брюшной стенки. Особенно часто геморрагии впервые появляются в местах сжатия или трения кожи одеждой.
ИАТ может быть острой (чаще у детей) и хронической (взрослые).

Диагностика.
Проявления геморрагического диатеза петехиально-пятнистого типа. Периферическая кровь: за наличие ИАТ будет говорить изолированное снижение количества тромбоцитов без изменения других показателей гемограммы, часто размер тромбоцитов увеличен.
При объемных кровопотерях могут развиться ретикулоцитоз и гипохромная (микроцитарная) анемия.
СОЭ обычно повышена.
Длительность кровотечения по Дьюку увеличена.
Время свертывания крови по методу Ли-Уайта остается в пределах нормы. Ретракция кровяного сгустка замедлена.
Необходимо помнить о возможности псевдотромбоцитопений (артефакт) при автоматическом подсчете числа тромбоцитов на анализаторе с использованием ЭДТА.

Наличие циркулирующих аутоантител выявляется менее чем у 50% пациентов.
Отсутствие антител к тромбоцитам не отвергает диагноз ИАТ.
Для окончательной верификации диагноза необходимо выполнить морфологическое исследование костного мозга и иммунологическое исследование.

Патоморфология костного мозга: гиперплазия мегакариоцитарных элементов без признаков дисплазии.
Отсутствуют изменения эритроидного и миелоидных ростков.
Количество зрелых мегакариоцитов увеличено, среди них преобладают клетки с крупным ядром и широкой цитоплазмой, от которой активно «отшнуровываются» тромбоциты.
При ИТ с числом тромбоцитов менее (20-10)х10*9/л в костном мозге преобладают мегакариоциты без признаков активной «отшнуровки», что связано не с нарушением функции мегакариоцитов, а с эффектом повышенного потребления.

Дифференциальная диагностика.
Диагноз ИАТ ставится на основании тромбоцитопений, если все другие возможные причины исключены:
1. Врожденные неиммунные тромбоцитопений.
2. Вторичные аутоиммунные тромбоцитопений при ВИЧ-инфекции, других аутоиммунных заболеваниях (коллагенозы, особенно СКВ, ХАГ), хронических лимфопролиферациях, на фоне приема лекарственных препаратов, индуцирующих аутоиммунные тромбоцитопении (гепарин-инду- цированные тромбоцитопении).
3. Приобретенные иммунные тромбоцитопении (посттрансфузионная тромбоцитопения, индуцированная лекарственными препаратами, - кинин, кинидин, золото, сульфаниламиды, дигитоксин, тиазиды и др.).
4. Приобретенные неиммунные тромбоцитопении (тяжелые инфекции, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, ДВС, укусами змей, гипоксии, пороки сердца, ожоги, гиперспленизм, лекарства).
5. Тромбоцитопении на фоне злокачественных заболеваний.

Лечение.
Требуются поиск и санация очагов инфекции.
Пациенты с уровнем тромбоцитов выше 30x10*9/л не требуют лечения, если они не подвергаются вмешательствам с возможным развитием кровотечений (операции, экстракции зубов, роды).

Допустимые уровни тромбоцитов при различных вмешательствах:
1. Стоматология - более 10х10*9/л
2. Экстракция зуба - более 30x10*9/л
3. Малые операции - более 50х10*9/л
4. Большие операции - более 80х10*9/л.
Однако, используя вышеперечисленные критерии, необходимо учитывать индивидуальный подход к пациенту и наличие проявлений геморрагического диатеза.

В качестве препаратов первой линии назначают ГКС - перорально преднизолон в дозе 2 мг/кг массы тела в сутки в течение 2-4 нед. Признаками эффективности терапии является отсутствие новых геморрагических высыпаний и (или) прекращение кровотечения. Содержание тромбоцитов начинает повышаться на 5-6-й день после начала лечения.

После нормализации показателей периферической крови дозу преднизолона начинают медленно снижать до полной его отмены.
При парентеральном введении дозировка ГКС должна быть увеличена (при в/в введении доза увеличивается в три раза по сравнению с дозой, получаемой перорально).
В/м способ введения любых лекарственных препаратов при тромбоцитопениях любой этиологии неприемлем из-за высокого риска развития внутримышечных гематом.
Если в установленные сроки не наблюдается эффекта от проводимой терапии, или результат ее является неудовлетворительным, то дозу преднизолона увеличивают в полтора-два раза.
При достижении эффекта - снижают до полной его отмены.
У 2/3 пациентов терапия ГКС позволяет добиться полного ответа.
Если после отмены препарата или при попытке снижения дозы возникает рецидив заболевания, необходим возврат к исходным или более высоким дозам гормонов.
Терапия кортикостероидами должна быть прекращена у пациентов с отсутствием эффекта после 4 нед терапии.

При неполном или неудовлетворительном эффекте от терапии ГКС в течение нескольких месяцев (обычно 3-4) возникают показания к использованию мероприятий второй линии терапии - спленэктомии, которая дает стойкий положительный эффект более чем у 3/4 больных с ИТ.

Прогностически благоприятным признаком эффективности спленэктомии является хороший, но нестойкий эффект терапии ГКС.
Место спленэктомии в терапии ИАТ в настоящее время является спорным. Многими клиниками спленэктомия по-прежнему используется в качестве второй линии терапии у пациентов, резистентных к терапии ГКС или с ранними рецидивами после ГКС.

Другие авторы предпочитают использовать спленэктомию в качестве третьей и даже четвертой линии после использования мабтеры и иммуноглобулинов.
Спленэктомия выполняется при уровне тромбоцитов 30x10*9/л и выше.
Для пациентов с более низкими показателями требуется терапия ГКС (преднизолон 1-2 мг/кг/день или дексаметазон 40 мг/ день х 4 дня) или в/в иммуноглобулином.

В некоторых случаях необходима заместительная терапия тромбоцитарной взвесью или свежезамороженной плазмой во время операции.

При спленэктомии подъем уровня тромбоцитов отмечается практически сразу после наложения лигатуры на сосуды селезенки, а в первые дни после спленэктомии часто наблюдается тромбоцитоз, который является прогностически благоприятным признаком.

Иммуноглобулины.
В некоторых странах иммуноглобулины в сочетании с ГКС применяются в качестве первой линии терапии.
Показано также использование иммуноглобулинов в качестве второй линии.
В/в иммуноглобулины эффективны у 75% пациентов, к сожалению, эффект монотерапии иммуноглобулинами у большинства больных не превышает 3-4 нед, в связи с чем основным показанием к данной терапии является необходимость быстрого увеличения уровня тромбоцитов перед планируемыми операциями.

Ритуксимаб (мабтера) - МКА к антигену В-лимфоцитов CD20, в настоящее время все чаще используется в качестве второй или третьей линии до спленэктомии: 375 мг/м2 в/в капелъно 1 раз в нел до 4 инфузий.
Терапия пациентов с рецидивами ИАТ после спленэктомии или при наличии противопоказаний (отказе) к спленэктомии включает:
1. Высокие дозы ГКС
А. Дексаметазон 40 мг х 4 дня перорально каждые 28 дней х 6 курсов. Б. Метилпреднизолон 30 мг/кг/день в/в х 3 дня с последующим снижением дозы до 20 мг/кг/день в течение 4-х дней; 5 мг/кг/день х 1 нед; 2 мг/кг/день х 1 нед; 1 мг/кг/день х 1 нед.
Уровень тромбоцитов увеличивается на 3-5 день у всех пациентов, однако длительность эффекта не превышает нескольких недель и сравнима с иммуноглобулинами.
Рекомендуется для быстрого транзиторного повышения уровня тромбоцитов.

2. Высокие дозы в/в иммуноглобулинов: 1 г/кг в день х 2 дня, часто в сочетании с ГКС.
Внутривенный анти-D иммуноглобулин показан только Rh+ пациентам и повышает уровень тромбоцитов у 79-90% взрослых больных.

3. Алкалоиды барвинка розового (винкристин, винбластин).
Винкристин 1 мг в/в 1 раз в нед х 4-6 нед.
Винбластин 5-10 мг в/в еженедельно х 4-6 нед.

4. Даназол 200 мг х 2-4 раза в день не менее 2 мес.
Ответ наблюдается у 60% пациентов.
При постоянном приеме более года ремиссии сохраняются даже после отмены препарата.
При применении в течение 6 мес и менее наблюдаются частые рецидивы.
5. Иммуносупрессанты: азатиоприн 2 мг/кг (максимум 150 мг/день) или циклофосфамид по 200-400 мг/сут в курсовой дозе 6-8 г.
Циклоспорин А; дапсон - 75- 100 мг/день перорально, ответ наблюдается у 50% больных.

6. Интерферон-а.
7. Ритуксимаб (мабтера) МКА к CD20.
8. Кампас (campath-lH) МКА к CD 56.
9. Селл-септ (Mecophenolate mofetil).

Возможно также проведение иммуноадсорбции и ллазмофереза.
Симптоматическое лечение геморрагического диатеза включает в основном местные средства: гемостатическую губку, криотерапию, электрокоагуляцию, тампоны с е-аминокапроновой кислотой.
В ряде случаев можно использовать препараты, улучшающие агрегашдатромбоцитов, - этамзилат или дицинон.

Трансфузию тромбоцитной массы необходимо проводить только по строгим показаниям, таким как угроза кровоизлияния в головной мозг или тяжелое некупируемое кровотечение.

Необходимо использовать высококачественную (максимально очищенную от остальных клеточных элементов периферической крови) тромбоцитарную массу, полученную методом аппаратного тромбоцитафереза от минимального числа доноров.

Прогноз.
При адекватной терапии прогноз больных с ИАТ благоприятный. Летальность составляет около 10%.
Основная причина гибели больных - кровоизлияние в головной мозг.
Профилактика. Эффективной профилактики ИАТ не существует.
Риск развития ИАТ как следствия приема медикаментов можно снизить рациональным использованием лекарств, у которых известно такое побочное действие, как ИАТ.

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК - 2015

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (D69.3)

Онкогематология

Общая информация

Краткое описание

Рекомендовано
Экспертным советом
РГП на ПХВ «Республиканский центр
развития здравоохранения»
Министерства здравоохранения
и социального развития
Республики Казахстан
от «9» июля 2015 года
Протокол № 6

Определение: Иммунная тромбоцитопения - аутоиммунное заболевание, вызываемое одним или более антитромбоцитарными антителами, обычно воздействующими на мембранных гликопротеиновых комплексах IIb/IIIa и/или GPIb/IX, что приводит к разрушению тромбоцитов клетками системы фагоцитирующих мононуклеаров, проявляющееся геморрагическим синдромом .

Название протокола: Иммунная тромбоцитопения у взрослых

Код протокола:

Код МКБ -10:
D69.3 - иммунная тромбоцитопения

Дата разработки протокола: 2015 год.

Сокращения, используемые в протоколе:
* - препараты, закупаемые в рамках разового ввоза;
АГ - артериальная гипертензия;
АД - артериальное давление;
АЛаТ - аланинаминотрансфераза;
АСаТ - аспартатаминотрансфераза;
ВИЧ - вирус иммунодефицита человека;
ГГТП - гаммаглютамилтранспептидаза;
ИТП - иммунная тромбоцитопения;
ИФА - иммуноферментный анализ;
ИФТ - иммунофенотипирование;
КТ - компьютерная томография;
ЛДГ - лактатдегидрогеназа;
МДС - миелодиспластический синдром;
ОАК - общий анализ крови;
ОАМ - общий анализ мочи;
ОМЛ - острый миелобластный лейкоз;
ПНГ - пароксизмальная ночная гемоглобинурия;
ПЦР - полимеразная цепная реакция;
СОЭ - скорость оседания эритроцитов;
УЗДГ - ультразвуковая допплерография;
УЗИ - ультразвуковое исследование;
ФГДС - фиброгастродуоденоскопия;
ЧД - частота дыхания;
ЧСС - частота сердечных сокращений;
ЭКГ - электрокардиография;
ЭхоКГ - эхокардиография;
ЯМРТ - ядерно-магнитная резонансная томография;
FISH - флюоресцентная in situ гибридизация;
HLA - система лейкоцитарных антигенов человека.

Пользователи протокола: терапевты, врачи общей практики, онкологи, гематологи.

Шкала уровней доказательности.

Уровень доказательность	Характеристика исследований, которые легли в основу рекомендаций
А	Высококачественный мета-анализ, систематический обзор рандомизированных клинических исследований (РКИ) или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической, ошибки результаты, которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
В	Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или Высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых, могут быть распространены на соответствующую популяцию.
С	Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+), результаты которых, могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых, не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию.
D	Описание серии случаев или
	Неконтролируемое исследование или
	Мнение экспертов

Классификация

Клиническая классификация:

Классификация AmericanSocietyofHematology , 2013 .

Разделение иммунной тромбоцитопении:
· впервые диагностированные (до 3 месяцев);
· персистирующие (3-12 месяцев);
· хронические (после 12 месяцев).
Разделение иммунной тромбоцитопении, предложенное IWG не было формально валидизировано и не рекомендуется для использования и выбора тактики лечения.
Резистентная ИТП к терапии кортикостероидами - отсутствие ответа через 3 недели терапии кортикостероидами (преднизолон 0,5-2 мг/кг/сут).
Рефрактерная ИТП - отсутствие ответа (тромбоциты менее 30х10 9 /л) после проведения спленэктомии.

Диагностика

Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий:
Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:
· ОАК (подсчет тромбоцитов, ретикулоцитов в мазке).

Дополнительные диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:
· ОАМ;
· коагулограмма;


· антинуклеарный фактор;
· цианокобаламин, фолиевая кислота;
· биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, общий билирубин, прямой билирубин, креатинин, мочевина, АЛаТ, АСаТ, глюкоза, ЛДГ, С-реактивный белок, щелочная фосфотаза);

· ИФА на маркеры ВИЧ;
· ИФА на маркеры вирусов;

· антинуклеарный фактор;
· цитологическое исследование костного мозга;
· ЭКГ;


· ФГДС;
· бак посев на Helicobacterpylori.

Минимальный перечень обследования, который необходимо провести при направлении на плановую госпитализацию:
· ОАК (подсчет тромбоцитов, ретикулоцитов в мазке);
· сывороточное железо, ферритин;
· ИФА на маркеры вирусных гепатитов;
· ИФА на маркеры ВИЧ;
· ИФА на маркеры вирусов герпес - группы;
· ЭКГ;
· группа крови и резус фактор;
· биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, общий билирубин, прямой билирубин, креатинин, мочевина, АЛаТ, АСаТ, глюкоза, ЛДГ, С-реактивный белок);
· УЗИ органов брюшной полости и селезенки;
· УЗИ органов малого таза - для женщин;
· рентгенография органов грудной клетки.

Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне:
· ОАК (подсчет тромбоцитов и ретикулоцитов в мазке);
· группа крови и резус фактор;
· прямая проба Кумбса;
· гаптоглобин;
· биохимический анализ крови (белок, альбумин, АЛаТ, АСаТ, билирубин, щелочная фосфатаза, креатинин, мочевина, мочевая кислота, ЛДГ, глюкоза, С - реактивный белок);
· коагулограмма;
· ОАМ;
· ИФА на маркеры вирусных гепатитов (HbsAg);
· ИФА на маркеры вирусных гепатитов HCV;
· ИФА на маркеры на ВИЧ.

Дополнительные диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне:
· миелограмма;
· биохимический анализ: ГГТП, электролиты;
· цитологическое исследование биологического материала;
· цианокобаламин, фолиевая кислота
· ИФА на антитромботические антитела;

· иммунограмма;
· гистологическое исследование биоптата (селезенка, лимфоузел, гребень подвздошной кости);
· стандартное цитогенетическое исследование;
· иммунофенотипирование клеток периферической крови;
· антифосфолипидные антитела;
· антитека к нативной и денатурированной ДНК;
· бактериологическое исследование биологического материала;
· ПЦР на вирусные инфекции (вирусные гепатиты, цитомегаловирус, вирус простого герпеса, вирус Эпштейна-Барр, вирус Varicella/Zoster);
· эхокардиография;
· УЗИ органов брюшной полости (печень, селезенка, поджелудочной железа, желчный пузырь, лимфатические узлы, почки), у женщин - малого таза;
· рентгенография органов грудной клетки;
· рентгенография костей и суставов;
· КТ грудного сегмента, брюшного сегмента, головы, малого таза;
· ЯМРТ грудного сегмента, брюшного сегмента, головы, малого таза;
· ФГДС;
· бак посев на Helicobacterpylori;
· УЗДГ сосудов;
· бронхоскопия;
· колоноскопия;
· суточное мониторирования АД;
· суточное мониторирование ЭКГ.

Диагностические мероприятия, проводимые на этапе скорой медицинской помощи:
· сбор жалоб и анамнеза заболевания;
· физикальное обследование.

Диагностические критериипостановки диагноза:
Первичная иммунная тромбоцитопения диагностируется при снижении тромбоцитов менее 100 х 10 9 /л при исключении других причин тромбоцитопении. .

Жалобы на :
· повышенная кровоточивость из слизистых оболочек;
· геморрагические высыпания в виде петехий и экхимозов на коже;
· слабость;
· бледность;
· утомляемость.

Анамнез : следует обратить внимание на:
· носовые, десневые кровотечения;
· меноррагии, метроррагии;
· кровоизлияния в склеру;
· кровоизлияния в головной мозг;
· гематурия;
· кровотечения из ЖКТ (крововая рвота, мелена);
· геморрагические высыпания в виде петехий и экхимозов на коже.

Физикальное обследование [ 2 - 4 ]:
· геморрагические высыпания - петехии, экхимозы;
· бледность кожных покровов;
· одышка;
· тахикардия.

Лабораторные исследования:
· общий анализ крови: иммунная тромбоцитопения характеризуется уменьшением количества тромбоцитов в периферической кровивплоть до единичных при нормальном или даже повышенном уровне мегакариоцитов.Морфологические изменения в тромбоцитах: увеличение их размеров, появление малозернистых голубых клеток, также их пойкилоцитоз и уменьшение отростчатых форм тромбоцитов.Анемия при значительных кровотечениях ;
· миелограмма: увеличение количества мегакариоцитов, отсутствие или малое количество свободно лежащих тромбоцитов, отсутствие других изменений (признаков роста опухоли) в костном мозге;
· коагулограмма: не характерна гипокоагуляция;
· иммунологическое исследование: обнаружение в крови антитромбоцитарных тромбоцитоассоцированных(TpA-IgG)антител.

Инструментальные исследования :
· ФГДС : обнаружение источника кровотечения, признаки эзофагита, гастрита, бульбита, дуоденита (поверхностный, катаральный, эрозивный, язвенный).
· Бронхоскопия: обнаружение источника кровотечения.

Показания для консультации узких специалистов:
· врач по рентгенэндоваскулярной диагностике и лечению - установка центрального венозного катетера из периферического доступа (PICC);
· гепатолог- для диагностики и лечения вирусного гепатита;
· гинеколог - беременность, метроррагии, меноррагии, консультация при назначении комбинированных оральных контрацептивов;
· дерматовенеролог - кожный синдром
· инфекционист -подозрение на вирусные инфекции;
· кардиолог -неконтролируемая АГ, хроническаясердечная недостаточность, нарушения сердечного ритма и проводимости;
· невропатолог острое нарушение мозгового кровообращения, менингит, энцефалит, нейролейкоз;
· нейрохирург-острое нарушение мозгового кровообращения, дислокационный синдром;
· нефролог (эфферентолог) - почечная недостаточность;
· онколог - подозрение на солидные опухоли;
· оториноларинголог - для диагностики и лечения воспалительных заболеваний придаточных пазух носа и среднего уха;
· офтальмолог - нарушения зрения, воспалительные заболевания глаза и придатков;
· проктолог - анальная трещина, парапроктит;
· психиатр -психозы;
· психолог -депрессия, анорексия и т.п.;
· реаниматолог - лечение тяжелого сепсиса, септического шока, синдрома острого легочного повреждения при синдроме дифференцировки и терминальных состояний, установка центральных венозных катетеров.
· ревматолог -синдром Свита;
· торакальный хирург -экссудативный плеврит, пневмоторакс, зигомикоз легких;
· трансфузиолог - для подбора трансфузионных сред при положительном непрямомантиглобулиновом тесте, неэффективности трансфузий, острой массивной кровопотере;
· уролог - инфекционно-воспалительные заболевания мочевыделительной системы;
· фтизиатр - подозрение на туберкулез;
· хирург -хирургические осложнения (инфекционные, геморрагические);
· челюстно-лицевой хирург - инфекционно-воспалительные заболевания зубо-челюстной системы.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз:
Дифференциальный диагноз при иммунной тромбоцитопении предполагает исключение другихпричин тромбоцитопении. Включает в себя апластическую анемию, пароксизмальную ночную гемоглобинурию (болезньМаркиафавы -Микели), волосатоклеточный лейкоз, мегалобластные анемии, миелодиспластический синдром, TAR-синдром, тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия. Для ПНГ характерны гемосидеринурия, гемоглобинурия, повышение уровней билирубина, ЛДГ, снижение либо отсутствие гаптоглобина. Кровоточивость редко наблюдается, типична гиперкоагуляция (активация индукторов агрегации). Исключается при отсутствии ПНГ клона по результатам ИФТ.
Апластическая анемия в мазках крови тромбоцитопения изолированная часто глубокая до выявления единичных кровяных пластинок. Аспират костного мозга беден ядросодержащими элементами. Снижено суммарное процентное содержание клеточных элементов. В гистологических препаратах трепанобиоптатов подвздошных костей аплазия костного мозга с замещением жировой ткани, исключает ИТП. Содержание железо нормально или повышено.
Миелодиспластические синдромы. Для МДС характерны признаки диспоэза, избыток бластов в костном мозге, хромосомные аберрации, что исключает ИТП.
Волосатоклеточный лейкоз. В дебюте заболевания может наблюдаться панцитопения, геморрагический синдром. Результаты проточной цитометрии, иммуногистохимических, гистологических исследовании костного мозга исключает ИТП.
TAR -синдром. Характерны отсутствие лучевых костей, врожденная патология мегакариоцитов и тромбоцитов с их гипоплазией и дисфункцией, что приводит в кровотечениям. Дети болеют наиболее часто сопровождается с врожденными аномалиями органов (часто пороки сердца).
Мегалобластные анемии. Основным методом диагностики является оценка уровня витамина В12 и фолиевой кислоты. Косвенными признаками, характерными для мегалобластных анемий являются повышение среднего содержания гемоглобина в эритроцитах, повышение среднего объема эритроцитов, мегалобластный тип кроветворения по данным миелограммы. В отличие от ИТП при мегалобластных анемиях несмотря на тромбоцитопению отсутствует геморрагический синдром.
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура. Исключается на основании неврологической симптоматики, образованием множественных тромбов, суставного синдрома, часто увеличением печени и селезенки.

Лечение за рубежом

Пройти лечение в Корее, Израиле, Германии, США

Получить консультацию по медтуризму

Лечение

Цели лечения:
Достижение и удержание уровня тромбоцитов, необходимого для поддержания адекватного гемостаза.

Тактика лечения :
Немедикаментозное лечение:
Режим: общеохранительный, избегать травм.
Диета: № 15.

Медикаментозное лечение :
Выбор терапии должен обсуждаться с пациентом и учитывать предстоящие оперативные вмешательства, возможное побочное действие лекарственных препаратов и связанное со здоровьем изменения качества жизни.

Лечение впервые диагностированной ИТП:
Лечение пациентов впервые диагностированной ИТП проводится при тромбоцитах менее 30 х 10 9 /л.

Первая линия терапии
К первой линии терапии относят глюкокортикостероиды, Анти-Д иммуноглобулин человеческий и внутривенный белки плазмы человека (уровень доказательности D ).

Глюкокортикостероиды. Назначение кортикостероидов является стандартным инициальным лечением пациентов с иммунной тромбоцитопенией.

Преднизолон назначается в дозе 0,5-2 мг/кг/сут в/в или внутрь до достижения прироста уровня тромбоцитов более 30-50х10 9 /л и купирования геморрагического синдрома. Это может потребовать от нескольких дней до нескольких недель. Достигнув ответа лечение продолжается в той же дозе и на 22й день преднизолон отменяется одномоментно. Общая продолжительность терапии преднизолоном не должна превышать 3-4 недели. При отсутствии эффекта к концу 3-й недели лечения должен быть обсужден вопрос о выборе терапии второй линии. Продолжительная, в течение более 2х месяцев терапия преднизолоном не рекомендуется (уровень доказательности D ).
Назначение преднизолона в виде курса продолжительностью 21 - 28 дней является менее токсичными и предпочтительным в сравнении с пульс-терапией дексаметазоном (4 мг в/в №4) или метилпреднизолоном (500-1000 мг в/в №3). Пульс-терапия может быть использована при отсутствии ответа на стандартные дозы преднизолона. Дозы кортикостероидов, в т.ч. преднизолона не зависят от пути введения и не пересчитываются при переходе с парентерального введения на прием внутрь и наоборот. Продолжительность назначения кортикостероидов не должна превышать четырех недель, в особенности у пациентов без ответа на терапию.
Внутривенный Анти-Д иммуноглобулин человеческий. Может быть использован у резус-позитивных не спленэктомированных пациентов без признаков аутоиммунного гемолиза. Назначается в дозе 75-50 мг/кг в/в с премедикацией парацетамолом и преднизолоном. В большинстве случаев ответ на терапию наблюдается в течение недели после введения. Побочные явления редки, но могут быть достаточно серьезными в виде внутрисосудистого гемолиза, ДВС-синдрома, почечной недостаточности (уровень доказательности D ). .
Внутривенные белки плазмы человека. Внутривенный Иммуноглобулин человека нормальный назначается в дозе 1 г/кг за 1-2 введения в течение 1-2 суток (предпочтительнее) или 0,4 г/кг/сут в течение 5 дней. Эффект терапии нестойкий и продолжительность ответа на внутривенный Иммуноглобулин человека нормальный обычно небольшая. Препарат рекомендуется назначать с целью подготовки к оперативному вмешательству, в т.ч. спленэктомии и в клинических ситуациях, когда требуется быстрый рост числа тромбоцитов (кровоизлияния в жизненноважные органы).
После достижения ответа на терапию внутривенным Иммуноглобулин человека нормальный может проводиться поддерживающая терапия в дозе 0,4 г/кг каждые 3-4 недели (уровень доказательности D ). .

Хирургическое лечение:

У пациентов при отсутствии эффекта на терапию первой линии рекомендуется рассмотреть возможность выполнения спленэктомии (уровень доказательности В ) . В случае наличия противопоказаний к проведению спленэктомии назначается медикаментозная терапия второй линии.

Спленэктомия. В отличие от педиатрических пациентов, у которых проведение спленэктомии не планируется ранее 12 месяцев от момента установления диагноза, у взрослых пациентов при отсутствии эффекта на терапию первой линии рекомендуется выполнение спленэктомии. . Лапароскопическая и лапаротомная спленэктомия одинаково эффективны, но восстановление в послеоперационном периоде быстрее после лапароскопической спленэктомии. (уровень доказательности С)

После спленэктомии ответ достигается у 80% пациентов. Около 20% рецидивируют спустя недели, месяцы, годы. При рецидиве необходимо исключить наличие добавочной селезенки. Лишь у 14% спленэктомия оказывается неэффективной.
Не рекомендуется дальнейшее лечение пациентов с отсутствием симптомов ИТП после спленэктомии с тромбоцитами более 30 х 10 9 /л (уровень доказательности С ) .
После проведения спленэктомии повышается риск тяжелых инфекций, связанных с Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae. Пациентам назначаются поливалентные пневмококковые, менингококковые, Капсулярный полисахарид Haemophilus influenzaе типа b (PRP) конъюгированного со столбнячным анатоксином (TT)вакцины за 2-4 недели до спленэктомии. У пациентов, получавших в последние 6 месяцев ритуксимаб вакцинация может быть неэффективной. Пациенты после спленэктомии должны быть предупреждены о риске инфекционных осложнений и необходимости при любом фебрильном эпизоде принимать антибиотики из группы пенициллинов или респираторных фторхинолонов (левофлоксацин).

Агонисты рецепторов тромбопоэтина. Агонисты рецепторов тромбопоэтина рекомендуются при рецидиве после спленкэтомии или при наличии противопоказаний к её выполнению. Наиболее доказанный эффект при лечении рефрактерной иммунной тромбоцитопении имеют агонисты тромбопоэтина (уровень доказательности А ) Агонисты рецепторов тромбопоэтина рекомендуются пациентам, с высоким риском кровотечения, которые не ответили на первую линию терапии (ГКС,иммуноглобулины) и не спленэктомированные (уровень доказательности D ) Ритуксимаб. Рекомендуется для пациентов, с высоким риском кровотечения, которые не ответили на первую линию терапии кортикостероидами,иммуноглобулинами или на Спленэктомию (уровень доказательности D ) . Терапия второй линии у взрослых пациентов с иммунной тромбоцитопенией:

Рекомендуемая тактика лечения	Приблизительная частота достижения эффекта	Приблизительное время достижения эффекта	Токсичность терапии	Длительность стойкого эффекта
Спленэтомия	Приблизительно 80% пациентов достигают эффекта; две трети пациентов достигают стойкого ответа.	1-24 дня	Кровоизлияния, перипанкреатические гематомы, поддиафрагмальные абсцессы, раневые инфекции, смерть, пневмококковая инфекция, лихорадка, сепсис, тромбоз	Примерно у двух третей пациентов стойкий ответ без проведения дополнительной терапии сохраняется в течение 5-10 лет.
Ритуксимаб 375 мг/м2 еженедельно, 4 введения (более низкие дозы тоже могут быть эффективными)(уровень доказательности D)	60% пациентов; полный ответ достигают 40% пациентов	1-24 дня	Очень редко, как правило, после первой инфузии лихорадка, озноб, сыпь, или боль в горле. Более серьезные реакции включают сывороточную болезнь и (очень редко), бронхоспазм, анафилактический шок, тромбоэмболии легочной артерии, тромбоз артерий сетчатки, инфекции и развитие фульминантного гепатита за счёт реактивации гепатита В. В редких случаяхт прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия.	Устойчивый ответ в течение более 3-5 лет в 15% -20% пациентов.
Агонисты рецепторов ТПО элтромбопаг 25-75 мг, ежедневно, перорально(уровень доказательности А)	У 70% пациентов достигнут при приёме 50 мг препарата, 81% - при 75мг (уровень тромбоцитов 50 тыс/мкл)	У более 80% пациентов, получавших 50 или 75 мг элтромбопага ежедневно уровень тромбоцитов увеличился к 15 дню.	Побочные эффекты, встречавшиеся, по крайней мере у 20% больных: головная боль; Серьёзные побочные эффекты, связанные с лечением: фиброз костного мозга, ухудшение тромбоцитопении при прекращении приёма препарата, тромбоз, в 13% нарушения функции печени.	При постоянном приёме препарата эффект сохраняется до 1,5 лет
Агонисты ТПО ромиплазмин 1-10 мг/кг подкожно, 1 раз/неделю(уровень доказательности А)	Повышение уровня тромбоцитов при проведении спленэктомии у 79% пациентов, без проведения спленэтомия - 88%.	1-4 недели (у пациентов с количеством тромбоцитов <30 тыс/мкл достигалось повышение количества >50 тыс/мкл)	Побочные эффекты, по крайней мере у 20% больных: головная боль, повышенная утомляемость, носовые кровотечения, боль в суставах и ушибы (по аналогии заболеваемости в группе плацебо)	До 4х лет при постоянном приёме препарата
Винкаалколоиды: Винкристин - общая доза 6 мг (1-2 мг - инфузия 1 раз/нед); Винбластин - общая доза 30 мг (инфузии по 10 мг 1 раз/нед); У некоторых пациентов инфузии винкристина и винбластина, используются как альтернативная терапия	Высокая вариабельность ответа: у 10-70% пациентов	5-7 дней	Невропатия, особенно при повторном применении и у пожилых людей, нейтропения, лихорадка, флебит/тромбофлебит в месте инфузии	Нормальное количество тромбоцитов достигалось у 6 из 9 (9/12 была реакция) пациентов при долгосрочном применении (3-36 мес, в среднем, 10 мес)
Азатиоприн 1-2 мг/кг (максимально 150 мг/сут)	У двух третей пациентов	Медленно, может появиться после 3-6 месяцев приёма препарата.	Редко проявляются: слабость, потливость, повышение трансаминаз, тяжелая нейтропения с инфекцией, панкреатит	У четверти пациентов ответ достигается при поддерживающей терапии
Циклоспорин А 5 мг/кг/сут 6 дней, затем 2,5-3 мг/кг/сут	Дозо-зависимый эффект. Высокая скорость ответа (примерно в 50-80% случаев) при терапии малыми «сериями»	3-4 недели	У большинства пациентов, приходящие: увеличение креатинина в сыворотке крови, гипертония, повышенная утомляемость, парестезии, гиперплазия десен, миалгия, диспепсия, гипертрихоз, тремор	У более половины пациентов при применении низких доз сохранялась ремиссия (не менее 2-х лет)
Циклоспорин 1-2 мг/кг перорально, ежедневно, по-меньшей мере, в течение 16 недель	У 24-85% пациентов	1-16 недель	Нейтропения, острые глубокие венозные тромбозы, тошнота, рвота.	В 50% случаев сохранялся стойкий ответ
Даназол 200 мг 2-4 р/сут	В 67% полный или частичный ответ	3-6 мес	Частые побочные эффекты: акне, увеличение роста волос на лице, увеличение холестерина, аменорея, повышение трансаминаз	В 46% случаев ремиссия сохранялась в среднем 119 ± 45 месяцев и средняя продолжительность терапии даназолом составила 37 мес
Дапсон 75-100 мг	У 50 % пациентов	3 недели	Редкие, обратимые: вздутие живота, анорексия, тошнота, метгемоглобинурия, гемолитическая анемия у пациентов с дефицитом Г-6ФД.	Устойчивый ответ у двух третей пациентов
Мофетила микофенолат 1000 мг 2 р/сут, не менее 3-4 нед	Частичный ответ у 75% пациентов, полный ответ в 40% случаев	4-6 нед	Редко: головная боль, боли в пояснице, вздутие живота, анорексия, тошнота	Эффект сохраняется в течение короткого времени после прекращения лечения

Медикаментозное лечение, оказываемое на амбулаторном уровне:
− перечень основных лекарственных средств с указанием формы выпуска (имеющих 100% вероятность применения):

Антинеопластические и
· преднизолон таблетки 5 мг, 30 мг - 1 мл раствор для инъекций в ампулах;
· дексаметазон 4 мг-1 мл раствор для инъекции в ампулах;
· метилпреднизолон таблетки 32 мг.

· ромиплостим порошок для приготовления раствора во флаконах 250 мкг;
;

Иммуносупрессивные лекарственные средства:
· ритуксимаб концентрат для приготовления раствора для инфузии 100 мг;
· циклоспорин капсулы 100 мг.

Перечень дополнительных лекарственных средств с указанием формы выпуска (имеющих менее 100% вероятность применения):

Антифибринолитические препараты и гемостатические препараты:
· транексамовая кислота, раствор для инъекций 10% - 5,0 мл, таблетки 250 мг.

· омепразол, капсула 20 мг.

Антибактериальные средства:
· азитромицин, таблетка/капсула, 500 мг;
· амоксициллин/клавулановая кислота, таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 1000мг;
· моксифлоксацин, таблетка, 400 мг;
· офлоксацин, таблетка, 400 мг;
· ципрофлоксацин таблетка, 500 мг;
· эритромицин, таблетка 250мг;
· сульфаметоксазол/триметоприм, таблетка 480 мг.

Лекарственные средства, влияющие на свертывающую систему крови:

Неопиоидные анальгетики и нестероидные противовоспалительные лекарственные средства:
· ацетилсалициловая кислота покрытые (кишечнорастворимой, пленочной) оболочкой 50мг, 75мг, 100мг, 150мг.

· вода для инъекций, раствор для инъекций 5мл;
· декстроза, раствор для инфузий 5% 250мл;
· натрия хлорид, раствор для инфузий 0,9% 500мл;

Медикаментозное лечение, оказываемое на стационарном уровне:
- перечень основных лекарственных средств с указанием формы выпуска (имеющих 100% вероятность применения):

Антинеопластические и иммуносупрессивные лекарственные средства
Иммуносупрессивные лекарственные средства:
· ритуксимаб концентрат для приготовления раствора для инфузии 100 мг-10 мл*;
· циклоспорин капсулы 100 мг*.

Глюкокортикостероиды:
· преднизолон таблетки 5 мг, 30 мг - 1 мл раствор для инъекций в ампулах;
· дексаметазон 4 мг - 1 мл раствор для инъекции в ампулах;
· метилпреднизолон таблетки 32 мг*.

Лекарственные средства, влияющие на свертывающую систему крови:
· внутривенные белки плазмы человека флакон 5 г*;
· элтромбопаг таблетки 50 мг*;
· аминокапроновая кислота, раствор для инфузий 5%, 100 мл;
· транексамовая кислота 10%-5,0 мл
· гепарин, раствор для инъекций 5000 МЕ/мл, 5 мл;
· эноксапарин, раствор для инъекций в шприцах 4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл, 8000 анти-Ха МЕ/0,8 мл;
· эптаког альфа, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения во флаконе 1мг, 1,2 мг, 2 мг, 2,4 мг.
· ромиплостим порошок для приготовления раствора во флаконах 250 мкг*.

Перечень дополнительных лекарственных средств с указанием формы выпуска (менее 100% вероятности применения):

Антисептики:
· хлоргексидин 0,05 - 100 мл раствор для наружного применения;
· этанол раствор 70, 90 %;
· повидон - йод раствор для наружного применения;
· перекись водорода раствор 3 %;
· йод раствор спиртовой 5 %.

Противосудорожные и противоэпилептические лекарственные средства:
· магния сульфат 25% - 5 мл раствор для инъекции.

Растворы, применяемые для коррекции нарушений водного, электролитного и кислотно-основного баланса:
· натрий уксуснокислый, натрия хлорид, калия хлорид 400 мл раствор для инфузий;
· декстроза 5% - 400 мл раствор для инфузии;
· натрия хлорид 0,9% - 400 мл раствор для инфузии;
· калия хлорид 7,5% - 10 мл раствор для инъекции в ампулах
· декстроза 10% - 400 мл раствор для инфузии;
· альбумин, раствор для инфузий 10 %, 100мл, 20 % 100 мл.

Спазмолитические лекарственные средства:
· дротаверин таблетки 40 мг.

Антацидные и другие противоязвенные лекарственные средства:
· омепразол таблетки 20 мг;
· фамотидин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 20 мг.

Опиоидные анальгетики:
· трамадол таблетки 100 мг;
· морфин 1% - 1,0 раствор для инъекции.

Противорвотные средства:
· метоклопрамид 0,5%-2 мл раствор для инъекции в ампулах.

Антибактериальные средства:
· цефоперазон порошок для приготовления раствора для инъекций 1000 мг;
· цефазолин порошок для приготовления раствора для инъекций 500 мг, 1000 мг;
· цефтазидим порошок для приготовления раствора для инъекций 250 мг; 500 мг; 1000 мг; 2000 мг
· цефуроксим порошок для приготовления раствора для инъекций 250 мг, 750 мг, 1500 мг;
· цефтриаксон порошок для приготовления раствора для инъекций 250 мг, 500 мг, 1000 мг, 2000 мг;
· цефотаксим порошок для приготовления раствора для инъекций 250 мг; 500 мг, 1000 мг;
· цефепим порошок для приготовления раствора для инъекций 500 мг, 1000 мг;
· ампициллин натрия, сульбактам натрия порошок для приготовления раствора для инъекций 0,75 г, 1,5 г;
· дорипенем порошок для приготовления раствора для инфузий 500 мг;
· меропенем порошок, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 500мг, 1000мг;
· эртапенем лиофилизат для приготовления раствора для инъекции 1000 мг;
· имипенем порошок для приготовления раствора для инфузий 500 мг.
· азитромицин порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инфузий 500 мг; суспензии для приема внутрь;
· кларитромицин порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инфузий 500 мг;
· ванкомицин порошок, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 500 мг, 1000 мг;
· гентамицин раствор для инъекций 80 мг/2 мл;
· линкомицин раствор для инъекций 30% 1,0; капсулы 250 мг;
· ципрофлоксацин раствор для инфузий 0,2 %, 200 мг/100 мл, концентрат для приготовления раствора для инфузий 100 мг/10 мл;
· метронидазол раствор для инфузий 500 мг/100 мл; раствор для инъекций 5 мг/мл
· амоксициллин/клавулановая кислота порошок для приготовления пероральной суспензии 125+25 мг/5 мл, 312,5 мг/5 мл; порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения 1000 мг+500 мг, 500 мг+250 мг, 600 мг;
· амоксициллин/сульбактам порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 125мг + 125мг/5мл, 250мг + 250мг/5мл
· имипенем/Циластатин порошок для приготовления раствора для инъекций, инфузий 500 мг/500 мг;
· цефоперазон/Сульбактам порошок для приготовления раствора для инъекций 1,5 г, 2 г;
· рифампицин лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 0,15 г.

Средства для парентерального питания:
· альбумин 200 мл во флаконах;
· жировые эмульсии 500 мл 10% для инфузии во флаконах.

Кардиотонические средства:
· дигоксин 0,25мг/мл 1мл раствор для инъекции в ампулах;
· добутамин 50 мг/мл 5 мл раствор для инъекции в ампулах;
· допамин 4%-5мл раствор для инъекции в ампулах;
· норэпинефрин 2мг/мл - 4 мл раствор для инъекции.

Нитраты:
· изосорбида динитрат 1 мг/мл - 10 мл концентрат для приготовления раствора для инфузий в ампулах.

Инсулины и другие антидиабетические лекарственные средства:
· инсулин 40 МЕ/мл раствор для инъекций;

· итраконазол 10мг - 1мл 150мл во флаконах;
· флуконазол 150 мг таблетки.

Средства для общей анестезии и кислород:
· кетамин 50 мг/10мл раствор для инъекции;
· кислород 100%, литр;
· пропофол эмульсия 10 мг/мл - 20 мл для внутривенного введения.

Препараты для местной анестезии:
· лидокаин 2% - 2,0 мл в ампулах.

Миорелаксанты и ингибиторы холинэстеразы:
· пипекурония бромид лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения 4 мг;
· суксаметония хлорид 100 мг/5 мл раствор для инъекции в ампулах.

Лекарственные средства, применяемые при бронхиальной астме и хронических обструктивных заболеваниях легких:
· аминофиллин 2% - 5 мл раствор для инъекции.

Ингибиторы АПФ:
· эналаприл 1,25 мг - 1 мл раствор для инъекции в ампулах.

Антианемические лекарственные средства:
· железа сульфат, таблетка 320 мг;
· железа (III) гидроксид сахарозный комплекс раствор для внутривенного введения 20 мг/мл.

Противогрибковые лекарственные средства:
· анидулофунгин, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций, 100 мг/флакон;
· вориконазол, порошок для приготовления раствора для инфузий 200 мг/флакон, таблетка 50 мг;
· итраконазол, раствор для приема внутрь10мг/мл 150,0;
· каспофунгин, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 50 мг;
· микафунгин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 50 мг, 100 мг;
· флуконазол, капсула/таблетка 150 мг, раствор для инфузий 200 мг/100 мл, 100 мл;

Противовирусные лекарственные средства:
· ацикловир, крем для наружного применения, 5% - 5,0, таблетка 400 мг, порошок для приготовления раствора для инфузий, 250 мг;
· валацикловир, таблетка, 500мг;
· валганцикловир, таблетка, 450мг;
· фамцикловир, таблетки, 500мг №14.

Лекарственные средства, применяемые при пневмоцистозе:
· Сульфаметоксазол/триметоприм, концентрат для приготовления раствора для инфузий (80мг+16мг)/мл, 5 мл, таблетка 480 мг.

Другие виды лечения:
Другие виды лечения, оказываемые на амбулаторном уровне:
После проведения спленэктомии повышается риск тяжелых инфекций, связанных с Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae. Пациентам назначаются поливалентные пневмококковые, менингококковые, Капсулярный полисахарид Haemophilus influenzaе типа b (PRP) конъюгированного со столбнячным анатоксином (TT)вакцины за 2-4 недели до спленэктомии. пневмококковый очищенный полисахаридный антиген, конъюгированный 0,5 мл*.

Другие виды, оказываемые на стационарном уровне: не применяются.

Другие виды лечения, оказываемые на этапе скорой медицинской помощи: не применяются.

Особенности лечебной тактики у беременных
Сочетание беременности и аутоиммунной тромбоцитопении не является редким.
Беременность может способствовать проявлению заболевания. Число тромбоцитов при беременности, осложненной ИТП, в 67-89% всех проанализированных случаев составляет менее 150х10 9 /л, при этом у 11% женщин беременность заканчивается спонтанным абортом в первом триместре, склонность к кровотечениям - у 21,5%, мертворождением - у 4%, жизнеспособные дети рождаются - у 81%. В 31,3% требуется лечение по повышению уровня тромбоцитов..
Заболевание беременной оказывает влияние на состояние новорожденного. Антитела к тромбоцитам от матери могут попадать к плоду, тогда количество тромбоцитов у него до и немедленно после рождения снижается до опасного уровня. В результате возникает кровотечение у плода во время родов, что иногда приводит к его повреждениям или смерти, особенно если кровотечение внутричерепное.
Беременность пациенткам с иммунной тромбоцитопенией не противопоказана, но в период беременности требуется дополнительный контроль и наблюдение у гематолога.
Помимо иммунной тромбоцитопении при беременности снижение уровня тромбоцитов может быть связано с гестозом, HELLP синдромом, синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. У 5-8% здоровых женщин возможно развитие гестационной тромбоцитопении - снижение уровня тромбоцитов не выраженное (более 70 х10 9 /л в 95% случаев), не требует лечения и не оказывает влияния на здоровье матери и плода.
Для достижения оптимального эффекта при лечении ИТП во время беременности необходимо сотрудничество акушера, гематолога, анестезиолога и неонатолога. Лечение направлено на поддержание уровня тромбоцитов, при котором беременность протекает с минимальным риском кровотечения. В течение первых двух триместров терапию начинают при наличии клинических проявлений тромбоцитопении. Уровень тромбоцитов, равный 20-30 тыс/мкл, считается безопасным. В связи с теоретическим риском эпидуральной гематомы и формирования неврологических повреждений, остаётся спорным вопрос о количестве тромбоцитов, при котором можно безопасно проводить эпидуральную анестезию. Анестезиологи как правило, рекомендуют достичь уровня тромбоцитов не менее 75 тыс/мкл, однако гематологи считают, что количество тромбоцитов, равное 50 тыс/мкл достаточно для проведения эпидуральной анестезии и кесарева сечения.
Варианты терапии первой линии иммунной тромбоцитопении во время беременности, аналогичны таковым, для других взрослых пациентов с ИТП - кортикостероиды, внутривенный Белки плазмы человека (уровень доказательности С ) . Назначения препаратов второй линии с цитостатическим действием и спленэктомии желательно избегать или проводить когда предполагаемая польза для матери превышает возможный риск. Спленэктомию в случае необходимости лучше выполнять во втором триместре. Если нет дополнительных акушерских показаний родоразрешение целесообразно проводить через естественные пути. За 2-3 дня до родов рекомендуется введение внутривенного Белки плазмы человека из расчета 1 г/кг.

Хирургическое вмешательство:
Хирургическое вмешательство, оказываемое в амбулаторных условиях: не применяются.

Хирургическое вмешательство, оказываемое в стационарных условиях: При развитии инфекционных осложнений и жизнеугрожающих кровотечений пациентам по экстренным показаниям могут проводиться хирургические вмешательства.

Дальнейшее ведение:
· контроль показателей ОАК 1 раз в 10 дней (с подсчётом тромбоцитов «глазом»);
· Д учёт и наблюдение гематолога по месту жительства в течение 5 лет.

Индикаторы эффективности лечения :
Критерии ответа на терапию:
· полная ремиссия - тромбоциты более 100 х10 9 /л, отсутствие кровотечений;
· частичная ремиссия - тромбоциты более 30 х10 9 /л и не менее 2х кратное увеличение количества тромбоцитов от исходного уровня при отсутствии кровотечений;
· отсутствие ответа - тромбоциты менее 30 х10 9 /л или менее, чем 2х кратное увеличение уровня тромбоцитов или кровотечение.
· Зависимость от кортикостероидов: необходимость в постоянном или повторных доз введение кортикостероидов в течение не менее 2 месяцев для поддержания количества тромбоцитов на уровне или выше 30 × 109 / л и / или, чтобы избежать кровотечения.
· Зависимость от кортикостероидов является показанием для проведения терапии второй линии.

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

Азатиоприн (Azathioprine)

Азитромицин (Azithromycin)

Альбумин человека (Albumin human)

Аминокапроновая кислота (Aminocaproic acid)

Аминофиллин (Aminophylline)

Амоксициллин (Amoxicillin)

Ампициллин (Ampicillin)

Анидулафунгин (Anidulafungin)

Анти Д-иммуноглобулин человека (Anti-D immunoglobulin is human)

Ацетилсалициловая кислота (Acetylsalicylic acid)

Ацикловир (Acyclovir)

Вакцина для профилактики заболеваний, вызванных менингококками групп А, С, W, Y (A vaccine for the prevention of disease caused by meningococci groups A, C, W, Y)

Вакцина для профилактики инфекций, вызываемых Haemophilus influenzae (Haemophilus influenzae vaccine)

Валацикловир (Valacyclovir)

Валганцикловир (Valganciclovir)

Ванкомицин (Vancomycin)

Винбластин (Vinblastine)

Винкристин (Vincristine)

Вода для инъекций (Water for Injection)

Водорода пероксид (Hydrogen peroxide)

Вориконазол (Voriconazole)

Гентамицин (Gentamicin)

Гепарин натрия (Heparin sodium)

Даназол (Danazol)

Дапсон (Dapsone)

Дексаметазон (Dexamethasone)

Декстроза (Dextrose)

Дигоксин (Digoxin)

Добутамин (Dobutamine)

Допамин (Dopamine)

Дорипенем (Doripenem)

Дротаверин (Drotaverinum)

Железа (III) гидроксид сахарозный комплекс (Ferric (III) hydroxide sacharose complex)

Железа сульфат (Ferric sulfate)

Жировые эмульсии для парентерального питания (Fat emulsions for parenteral nutrition)

Изосорбида динитрат (Isosorbide dinitrate)

Имипенем (Imipenem)

Иммуноглобулин человеческий нормальный (Human normal immunoglobulin)

Итраконазол (Itraconazole)

Йод (Iodine)

Калия хлорид (Potassium chloride)

Каспофунгин (Caspofungin)

Кетамин (Ketamine)

Кислород (Oxygen)

Клавулановая кислота (Clavulanic acid)

Кларитромицин (Clarithromycin)

Лидокаин (Lidocaine)

Линкомицин (Lincomycin)

Магния сульфат (Magnesium sulfate)

Меропенем (Meropenem)

Метилпреднизолон (Methylprednisolone)

Метоклопрамид (Metoclopramide)

Метронидазол (Metronidazole)

Микафунгин (Micafungin)

Микофеноловая кислота (Микофенолата мофетил) (Mycophenolic acid (Mycophenolate mofetil))

Моксифлоксацин (Moxifloxacin)

Морфин (Morphine)

Натрия ацетат (Sodium acetate)

Натрия хлорид (Sodium chloride)

Норэпинефрин (Norepinephrine)

Омепразол (Omeprazole)

Офлоксацин (Ofloxacin)

Парацетамол (Paracetamol)

Пипекурония бромид (Pipekuroniyu bromide)

Пневмококковая вакцина (Pneumococcal vaccine)

Повидон - йод (Povidone - iodine)

Преднизолон (Prednisolone)

Пропофол (Propofol)

Ритуксимаб (Rituximab)

Рифампицин (Rifampicin)

Ромиплостим (Romiplostim)

Суксаметония хлорид (Suxamethonium chloride)

Сульбактам (Sulbactam)

Сульфаметоксазол (Sulphamethoxazole)

Трамадол (Tramadol)

Транексамовая кислота (Tranexamic acid)

Триметоприм (Trimethoprim)

Фамотидин (Famotidine)

Фамцикловир (Famciclovir)

Флуконазол (Fluconazole)

Флуконазол (Fluconazole)

Хлоргексидин (Chlorhexidine)

Цефазолин (Cefazolin)

Цефепим (Cefepime)

Цефоперазон (Cefoperazone)

Цефотаксим (Cefotaxime)

Цефтазидим (Ceftazidime)

Цефтриаксон (Ceftriaxone)

Цефуроксим (Cefuroxime)

Циклоспорин (Cyclosporine)

Циластатин (Cilastatin)

Ципрофлоксацин (Ciprofloxacin)

Элтромбопаг (Eltrombopag)

Эналаприл (Enalapril)

Эноксапарин натрия (Enoxaparin sodium)

Эптаког альфа (активированный) (Eptacog alfa (activated))

Эритромицин (Erythromycin)

Эртапенем (Ertapenem)

Этанол (Ethanol)

Группы препаратов согласно АТХ, применяющиеся при лечении

Госпитализация

Показания для госпитализации:
Показания для экстренной госпитализации:
· впервые выявленная иммунная тромбоцитопения и/или наличие геморрагического синдрома.

Показания для плановой госпитализации:
· проведение спленэктомии.

Профилактика

Профилактические мероприятия: нет.

Информация

Источники и литература

1. Протоколы заседаний Экспертного совета РЦРЗ МЗСР РК, 2015
   1. Список использованной литературы: 1. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). SIGN 50: a guideline developer’s handbook. Edinburgh: SIGN; 2014. (SIGN publication no. 50). . Available from URL: http://www.sign.ac.uk. 2. The American Society of Hematology 2011 evidence-based practice guideline for immune thrombocytopeniaCindy Neunert, Wendy Lim, Mark Crowther, Alan Cohen, Lawrence Solberg, Jr and Mark A. Crowther2011; 16:4198-4204 3. Гематология; Новейший справочник. Под общей редакцией доктора медицинских наук. Профессора К.М. Абдулкадырова. Москва: Издательство Эксмо; Санкт-Петербург: Издательство Сова, 2004; 414-422. 4. Mashhadi MA, Kaykhaei MA, Sepehri Z, Miri-Moghaddam E. Single course of high dose dexamethasone is more effective than conventional prednisolone therapy in the treatment of primary newly diagnosed immune thrombocytopenia. Daru. 2012 Aug 28;20(1):7. doi: 10.1186/2008-2231-20-7 5. Nakazaki K, Hosoi M, Hangaishi A, Ichikawa M, Nannya Y, Kurokawa M Comparison between pulsed high-dose dexamethasone and daily corticosteroid therapy for adult primary immune thrombocytopenia: a retrospective study. Intern Med. 2012;51(8):859-63. Epub 2012 Apr 15. 6. Van der Meer JW, van Beem RT, Robak T, Deptala A, Strengers PF Efficacy and safety of a nanofiltered liquid intravenous immunoglobulin product in patients with primary immunodeficiency and idiopathic thrombocytopenic purpura. Vox Sang. 2011 Aug;101(2):138-46. doi: 10.1111/j.1423-0410.2011.01476.x. Epub 2011 Mar 29. 7. Robak T, Mainau C, Pyringer B, Chojnowski K, Warzocha K, Dmoszynska A, Straub J, Imbach P. Efficacy and safety of a new intravenous immunoglobulin 10% formulation (octagam® 10%) in patients with immune thrombocytopenia. Hematology. 2010 Oct;15(5):351-9. doi: 10.1179/102453310X12719010991867. 8. Montalvo J1, Velazquez D, Pantoja JP, Sierra M, López-Karpovitch X, Herrera MF. Laparoscopic splenectomy for primary immune thrombocytopenia: clinical outcome and prognostic factors. J Laparoendosc Adv Surg Tech A. 2014 Jul;24(7):466-70. doi: 10.1089/lap.2013.0267. Epub 2014 Jun 6. 9. Moulis G1, Lapeyre-Mestre M, Mahévas M, Montastruc JL, Sailler L. Need for an improved vaccination rate in primary immune thrombocytopenia patients exposed to rituximab or splenectomy. A nationwide population-based study in France.Am J Hematol.2015 Apr;90(4):301-5. doi: 10.1002/ajh.23930. Epub 2015 Mar 2. 10. Carpenedo M, Cantoni S, Coccini V, Fedele M, Morra E, Pogliani EM. Feasibility of romiplostim discontinuation in adult thrombopoietin-receptor agonist responsive patients with primary immune thrombocytopenia: an observational retrospective report in real life clinical practice. Hematol Rep. 2015 Feb 24;7(1):5673. doi: 10.4081/hr.2015.5673. eCollection 2015. 11. Mahévas M1, Fain O, Ebbo M, Roudot-Thoraval F, Limal N, Khellaf M, Schleinitz N, Bierling P, Languille L, Godeau B, Michel M. The temporary use of thrombopoietin-receptor agonists may induce a prolonged remission in adult chronic immune thrombocytopenia. Results of a French observational study.Br J Haematol. 2014 Jun;165(6):865-9. doi: 10.1111/bjh.12888. Epub 2014 Apr 12. 12. Decroocq J1, Marcellin L, Le Ray C, Willems L. Rescue therapy with romiplostim for refractory primary immune thrombocytopenia during pregnancy. Obstet Gynecol. 2014 Aug;124(2 Pt 2 Suppl 1):481-3. doi: 10.1097/AOG.0000000000000371 13. Song T.B. et al. // Fetal Diagn Ther.- 1999.- Vol.14(4).-P. 216-219.

Информация

Список разработчиков протокола с указанием квалификационных данных :

1) Кемайкин Вадим Матвеевич - кандидат медицинских наук, АО "Национальный научный центр онкологии и трансплантологии", заведующий отделением онкогематологии и трансплантации костного мозга.
2) Клодзинский Антон Анатольевич - кандидат медицинских наук, АО "Национальный научный центр онкологии и трансплантологии", врач гематолог отделения онкогематологии и трансплантации костного мозга.
3) Рамазанова Райгуль Мухамбетовна - доктор медицинских наук, профессор АО "Казахский медицинский университет непрерывного образования", заведующая курсом гематологии.
4) Габбасова Сауле Телембаевна - РГП на ПХВ «Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии» заведующая отделением гемобластозов.
5) Каракулов Роман Каракулович - доктор медицинских наук, профессор, Академик МАИ РГП на ПХВ «Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии» главный научный сотрудник отделения гемобластозов.
6) Табаров Адлет Берикболович - Начальник отдела инновационного менеджмента РГП на ПХВ "Больница медицинского центра Управление делами Президента Республики Казахстан" клинический фармаколог.
7) Рапильбекова Гульмира Курбановна, доктор медицинских наук. АО «Нацинальный научный центр материнства и детства» - заведующая акушерским отделением №1.

Указание на отсутствие конфликта интересов: отсутствует.

Рецензенты:
1) Афанасьев Борис Владимирович - Доктор медицинских наук, директор Научно-Исследовательского Института Детской онкологии, гематологии и трансплантологии имени Р.М. Горбачевой, Заведующий кафедрой гематологии, трансфузиологии и трансплантологии Государственного бюджетного общеобразовательного учреждения высшего профессионального образованияПервого Санкт-Петербургского Государственного Медицинского Университета им. И.П. Павлова.
2) Рахимбекова Гульнар Аяпбеккызы - доктор медицинских наук, профессор, АО «Национальный научный медицинский центр», руководитель отдела.
3) Пивоварова Ирина Алексеевна - Medicinae Doctor, Master of Business Administration, Главный внештатный гематолог Министерства здравоохранения и социального развития Республики Казахстан.

Указание условий пересмотра протокола: пересмотр протокола через 3 года и/или при появлении новых методов диагностики и/или лечения с более высоким уровнем доказательности.

Прикреплённые файлы

Внимание!

• Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.
• Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.
• Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.
• Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.
• Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.

Kuzmich A.

9 st Minsk City Clinical Hospital, Belarus

Modern methods of treatment of immune thrombocytopenia

Резюме. Дана краткая критическая оценка доказательной базы по эффективности и безопасности первой и второй линии терапии иммунной тромбоцитопении (ИТП). Сделан вывод о необходимости внедрения новых лечебных стратегий с лучшим профилем эффективность/безопасность, основанных на объективной информации, полученной в качественных клинических исследованиях. Представлены современные данные о результатах клинического изучения при ИТП инновационного перорально активного лекарственного средства с уникальным механизмом действия (агонист рецептора тромбопоэтина) - элтромбопага. Обосновано заключение о том, что элтромбопаг, обладающий высокой эффективностью и благоприятным профилем безопасности, открывает новые возможности кратко- и долгосрочного ведения пациентов с ИТП, что требует первоочередного рассмотрения вопроса о включении элтромбопага в национальные стандарты наблюдения и лечения ИТП.

Ключевые слова: хроническая иммунная тромбоцитопения, клиническая эффективность, безопасность, элтромбопаг, ритуксимаб, спленэктомия, доказательная медицина.

Summary. The review is devoted to the main problems and the ways of improvement of treatment program in chronic immune thrombocytopenia (CIT) in adult patients. There is a short assessment of evidence base on the effectiveness and safety of treatment methods used for primary and secondary therapy of CIT. There was made a conclusion on the importance of introduction of the new treatment strategies with a better profile of effectiveness/safety. These strategies should be based on objective information received in clinical research. There are given modern data on the results of clinical study of an innovative orally active drug with a unique action mechanism (antagonist of thrombopoietin receptor) - eltrombopag. There was proved that eltrombopag is very effective and safe drug. It opens new possibilities in management of patients with CIT, which means possible inclusion of eltrombopag in the national standards of CIT management.

Keywords: chronic immune thrombocytopenia, clinical effectiveness, safety, eltrombopag, rituximab, splenectomy, evidence-based medicine.

Meditsinskie novosti. - 2014. - N3. - P. 11-14.

Хроническая иммунная (идиопатическая) тромбоцитопения (ИТП) - иммуноопосредованное заболевание, характеризующееся повышенным разрушением и нарушением продукции тромбоцитов, сопровождающееся транзиторным или персистирующим снижением количества тромбоцитов менее 100´10 9 /л . Ежегодно в Европе регистрируется около 50 новых случаев ИТП на миллион человек .

Выделяют впервые диагностированную ИТП, персистирующую (от 3 до 12 месяцев) и хроническую, определенную как ее наличие более 12 месяцев от момента установления диагноза . У 50-60% пациентов с ИТП тромбоциты связаны антителами - иммуноглобулинами класса G (IgG), которые распознают один из многих гликопротеинов на поверхности мембраны тромбоцитов . Связанные с антителами тромбоциты опознаются рецепторами тканевых макрофагов, в которых в результате фагоцитируются. Реагирующие с тромбоцитарными аутоантигенами Т- и В-лимфоциты могут быть обнаружены в периферической крови и селезенке пациентов с ИТП, также была продемонстрирована продукция аутоантител клетками селезенки, крови и костного мозга . Изучение жизненного цикла тромбоцитов у пациентов с ИТП чаще показывает нормальную или редуцированную продукцию тромбоцитов . Это свидетельствует как об угнетении продукции, так и о повышении деструкции тромбоцитов. Недавние исследования in vitro показали снижение продукции и созревания мегакариоцитов в присутствии плазмы пациента ИТП, что, вероятно, свидетельствует в пользу индуцированной антителами супрессии мегакариоцитов .

Диагноз первичной ИТП устанавливается путем исключения. При сборе анамнеза необходимо исключить инфицирование вирусом иммунодефицита человека и/или вирусом гепатита С, наследственную тромбоцитопению, посттрансфузионную пурпуру, а также прием препаратов, которые могли бы вызвать вторичную тромбоцитопению . ИТП может развиться у пациентов с системной красной волчанкой, антифосфолипидным синдромом, В-клеточными опухолями, а также у пациентов, перенесших аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.

В отношении необходимости определения антитромбоцитарных антител существуют различные мнения. Используемые для обнаружения антитромбоцитарных антител антигенспецифичные методы имеют чувствительность приблизительно 49-66%, специфичность 78-92% и диагностическую ценность 80-83% при сравнении пациентов с ИТП и здоровых лиц . Положительный антиген-специфичный анализ однозначно подтверждает диагноз иммунной тромбоцитопении, однако отрицательный тест не может быть его опровержением .

Актуальные проблемы совершенствования программы лечения ИТП

Главная терапевтическая цель при ИТП состоит в проведении минимально необходимых терапевтических мероприятий для поддержания достаточного для устранения геморрагического синдрома уровня тромбоцитов (более 30´10 9 /л) с наименьшим количеством побочных эффектов . В руководстве Американского общества гематологов количество тромбоцитов 30-50´10 9 /л без других факторов риска считается достаточным для предотвращения серьезных осложнений ИТП (внутримозговое или тяжелое желудочно-кишечное кровотечение), а уровень тромбоцитов выше 50´10 9 /л определен как «безопасный» для осуществления инвазивных вмешательств .

В качестве терапии первой линии различные исследовательские группы и клинические руководства рекомендуют глюкокортикостероиды (ГКС) . Преднизолон 0,5-2 мг/кг/сут является общепринятой стартовой дозой для пациентов с ИТП. После того как количество тромбоцитов достигает 50´10 9 /л, рекомендовано снижение дозы до минимальной эффективной, достаточной для поддержания уровня тромбоцитов на уровне 30-50´10 9 /л. От одного до четырех циклов дексаметазона 40 мг/сут в течение 4 дней являются преимущественным режимом назначения ГКС с уровнем ответа 50-80% у взрослых пациентов с вновь диагностированной ИТП . Согласно международному косенсусу, посвященному исследованию и лечению ИТП, преднизолон, дексаметазон или метилпреднизолон одинаково приемлемы в качестве терапии первой линии . При резистентности к ГКС длительность терапии не должна превышать 4 недели.

Внутривенный иммуноглобулин и антирезусный иммуноглобулин (анти-D) эффективны для увеличения количества тромбоцитов, но эффект обычно преходящий. Данные препараты рекомендованы в качестве терапии первой линии в чрезвычайных ситуациях .

Для пациентов с хронической ИТП, не ответивших на кортикостероиды или имеющих серьезные побочные эффекты, спленэктомия признана терапией второй линии. Однако приблизительно 15-20% пациентов не отвечает на спленэктомию, и еще у 15-20% респондентов развиваются рецидивы спустя недели, месяцы или годы . Кроме того, многие пациенты с хронической ИТП отказываются от спленэктомии из-за возможных осложнений, таких как кровотечение, инфекция, тромбоз, и риска летального исхода (0,2-1,0%), а также вероисповедания (свидетели Иеговы) .

Существует мировой опыт применения винкристина, циклофосфамида, азатиоприна, дапсона, циклоспорина A, микофенолата мофетила и ритуксимаба у пациентов, рефрактерных к спленэктомии, рецидивирующих после спленэктомии или имевших противопоказания к хирургическому вмешательству. Уровень ответа при применении вышеперечисленных видов терапии составил от 20 до 80% . Однако большинство исследований по оценке эффективности иммуносупрессивных препаратов не было рандомизировано, что свидетельствует о том, что строгая доказательная база эффективности и безопасности таких назначений недостаточна. Кроме того, длительное их применение может сопровождаться серьезными побочными эффектами, в частности развитием вторичных опухолей и инфекционными осложнениями.

Так, в проспективном клиническом исследовании II фазы пациентам с ИТП применение ритуксимаба в дозе 375 мг/м 2 еженедельно в течение 4 недель позволило достичь у одной трети пациентов количества тромбоцитов 50´10 9 /л и выше . В исследовании N. Cooper и соавт. выявлено достижение стабильной полной или частичной ремиссии у одной трети пациентов, однако длительного безрецидивного периода зарегистрировано не было . Ритуксимаб в настоящее время не имеет зарегистрированного показания для лечения хронической ИТП. Согласно данным Fianchi и соавт., ритуксимаб может вызвать фульминантный гепатит у носителей гепатита B, поэтому его применение противопоказано пациентам с активной формой гепатита B . Кроме того, сообщается о более чем 50 случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, связанной с применением ритуксимаба у пациентов с лимфомой и системной красной волчанкой . Прежде чем ритуксимаб рекомендовать в качестве стандартной терапии ИТП, необходимо получить результаты дополнительных исследований по оценке его эффективности и безопасности при данной патологии.

Отмеченные выше проблемы и ограничения в менеджменте пациентов с ИТП обусловили необходимость поиска новых лекарственных средств с лучшим профилем доказанной эффективности и безопасности, в том числе на основе новых патофизиологических и фармакологических подходов.

Согласно результатам многочисленных исследований, нарушение продукции тромбоцитов наблюдается у многих пациентов с ИТП . Поэтому стимуляция мегакариоцитопоэза тромбопоэтином или тромбопоэтинподобными агентами может быть патогенетически обоснована при лечении ИТП. Применение рекомбинантного тромбопоэтина продемострировало возможность увеличения количества тромбоцитов у пациентов с ИТП , но было ассоциировано с продукцией аутоантител, нейтрализующих эндогенный тромбопоэтин, приводя тем самым к тяжелой тромбоцитопении .

В начале 2000-х годов два агониста рецептора тромбопоэтина (TPO-R), ромиплостим (Nplate; Amgen) и элтромбопаг (Revolade, Promacta; GlaxoSmithKline), были лицензированы для лечения хронической ИТП . Согласно рекомендациям вышеупомянутого международного консенсуса, агонисты рецептора тромбопоэтина показаны для рецидивировавших спленэктомированных пациентов с хронической ИТП, резистентных к другим видам терапии, или взрослых неспленэктомированных пациентов, которым спленэктомия противопоказана .

Элтромбопаг - первый пероральный низкомолекулярный синтетический непептидный агонист рецептора тромбопоэтина, зарегистрированный в Беларуси . Препарат имеет хорошую биодоступность при пероральном приеме с пиковой концентрацией в плазме крови через 2-6 часов и периодом полувыведения 21-32 часа . Механизм действия элтромбопага заключается в усилении продукции тромбоцитов путем индукции пролиферации и дифференцировки костномозговых предшественников мегакариоцитарной линии. Он имеет высокое сродство к человеческим плазменным белкам (>99%). В отличие от нативного тромбопоэтина, который связывается с внеклеточным доменом рецептора тромбопоэтина, элтромбопаг выборочно связывается с трансмембранной областью рецептора и не конкурирует с эндогенным тромбопоэтином. Препарат показан для спленэктомированных пациентов с ИТП, невосприимчивых к другому лечению (например, ГКС, иммуноглобулины). Рекомендуемая стартовая доза элтромбопага составляет 50 мг однократно ежедневно. Если отсутствует повышение уровня тромбоцитов спустя 2-3 недели приема, доза может быть увеличена. После достижения устойчивого уровня тромбоцитов доза должна быть далее скорректирована до самой низкой c целью поддержания уровня тромбоцитов около 50´10 9 /л с минимальными геморрагическими проявлениями.

Краткий обзор основных клинических исследований по применению элтромбопага при ИТП

Клиническая эффективность элтромбопага при хронической ИТП была оценена в 6-недельном исследовании , 6-недельном и 6-месячном исследованиях III фазы , дополнительном продолжающемся исследовании , а также исследовании по возможностям интермиттирующей терапии ИТП .

Целью первого 6-недельного исследования было определение оптимальной эффективной дозы элтромбопага. В общей сложности 118 пациентов с хронической ИТП были рандомизированы в четыре группы: получавшие 30 мг, 50 мг, 75 мг элтромбопага или плацебо ежедневно в течение 6 недель. Критериями включения в исследование были наличие у пациентов ИТП в течение по крайней мере 6 месяцев и базовый уровень тромбоцитов менее 30´10 9 /л. Анамнестически эти пациенты не ответили на предшествующую терапию, в том числе спленэктомию, или заболевание рецидивировало в течение 3 месяцев после предыдущей терапии. Основной целью назначения элтромбопага было достижение уровня тромбоцитов более 50´10 9 /л. В среднем на 43-й день количество тромбоцитов у пациентов с дозой элтромбопага 50 и 75 мг/сут составило 128´10 9 /л и 183´10 9 /л соответственно, в группе плацебо - 16´10 9 /л. Это увеличение количества тромбоцитов в группах элтромбопага сопровождалось значительным сокращением симптомов кровотечения. Уровни тромбопоэтина были в пределах нормального диапазона во всех четырех группах (54-57 нг/л) и остались неизменными на фоне терапии элтромбопагом .

Полученнные данные легли в основу планирования 6-недельного исследования III фазы, в котором 114 пациентов были рандомизированы в соотношении 2:1 в группы терапии элтромбопагом 50 мг/сут или плацебо с использованием сходных критериев включения . Значительно больше пациентов из группы элтромбопага (n=73) продемонстрировало ответ с уровнем тромбоцитов более 50´10 9 /л в день по сравнению с группой плацебо (n=37) (59% против 16%; p<0,0001). У 34 пациентов, получавших элтромбопаг, дозировка была увеличена до 75 мг/сут после 22-го дня лечения при отсутствии ответа на дозировку 50 мг/сут. Из них 10 пациентов (29%) на 43-й день достигли количества тромбоцитов более 50´10 9 /л. У пациентов, получавших элтромбопаг, риск кровотечения был ниже по сравнению с пациентами из группы плацебо (p=0,029) .

В обоих 6-недельных исследованиях подобный ответ на терапию элтромбопагом наблюдался независимо от спленэктомии в анамнезе, сопутствующей терапии ИТП и исходного уровня тромбоцитов менее 15´10 9 /л. У пациентов, ответивших на терапию, количество тромбоцитов начинало увеличиваться после 1-й недели приема и достигало максимума после 2-й недели.

В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом 6-месячном исследовании III фазы RAISE была оценена безопасность и эффективность длительного применения элтромбопага у пациентов с ИТП . В общей сложности 197 пациентов были рандомизированы в соотношении 2:1 в группы терапии элтромбопагом 50 мг/сут (n=135) или плацебо (n=62). Приблизительно 80% пациентов в группах плацебо и элтромбопага получили по крайней мере два предшествующих метода лечения, и более чем у 50% в каждой группе было три или больше предшествующих метода лечения. В результате исследования пациенты, получавшие элтромбопаг, имели в 8 раз большую вероятность достижения уровня тромбоцитов между 50 и 400´10 9 /л по сравнению с пациентами из группы плацебо (p<0,001). В группе плацебо количество тромбоцитов не превысило 30´10 9 /л. Среднее число тромбоцитов в группе элтромбопага повысилось до 36´10 9 /л после 1-й недели приема и оставалось на уровне 52-91´10 9 /л до окончания исследования. С 15-го дня приема препарата у пациентов в группе элтромбопага был менее выражен геморрагический синдром по сравнению с пациентами из группы плацебо (79 против 93%). В общей сложности 59% пациентов, получавших элтромбопаг, уменьшили или прекратили прием сопутствующих препаратов (в группе плацебо - 32%) (p=0,02).

Целью мультицентрового продолжающегося открытого исследования EXTEND была оценка долгосрочной безопасности и переносимости элтромбопага по данным клинических лабораторных тестов и частоте побочных эффектов. Доступен анализ данных 299 пациентов, получающих терапию элтромбопагом продолжительностью до 3 лет . Частота достижения уровня тромбоцитов 50´10 9 /л и более среди спленэктомированных и неспленэктомированных пациентов составила 80 и 88% соответственно. Данный эффект при долгосрочном применении элтромбопага оставался стабильным, что позволило у части пациентов (69 из 100 получавших дополнительную терапию) сделать попытку отмены или снижения доз сопутствующих лекарственных средств, оказавшуюся удачной в 65% случаев. Частота симптомов кровотечений, составлявшая 56% при включении в исследование, снизилась до 20% через 2 года лечения и до 11% - через 3 года лечения .

В несравнительное исследование REPEAT по оценке прерывистого приема элтромбопага были включены пациенты с предлеченной хронической ИТП и базовым уровнем тромбоцитов 20-50´10 9 /л (n=66). Пациенты получили 3 цикла элтромбопага в дозе 50 мг/сут продолжительностью до 6 недель с перерывами в терапии до 4 недель. Ответ на терапию был определен как достижение уровня тромбоцитов более 50´10 9 /л. Пациенты, не ответившие на терапию в 1-м цикле, были исключены из исследования. Конечной точкой исследования было определение существования закономерности - сохранения соотношения пациентов, ответивших в 1-м цикле и ответивших также во 2-м или 3-м циклах. В общей сложности 80% пациентов ответили в цикле 1 и были допущены к продолжению участия в исследовании, 87% респондентов 1-го цикла также ответили в цикле 2 или 3. Среднее количество тромбоцитов оставалось выше 70´10 9 /л после 8-го дня приема элтромбопага во всех трех циклах .

В исследовании, проведенном G. Cheng с соавт., 13 из 301 пациента (4,5%) имели длительную ремиссию (в среднем 50 недель) без дополнительной терапии ИТП после прекращения приема элтромбопага .

Обзор возможных клинически значимых побочных эффектов элтромбопага

Приблизительно у 10% пациентов, получавших элтромбопаг в проанализированых выше исследованиях , было отмечено трехкратное по сравнению с верхней границей нормы увеличение АлАТ, по сравнению с 3% в группе плацебо (p>0,05). У этих пациентов повышенный уровень АлАТ нормализовался во время приема элтромбопага или вскоре после его отмены. В исследовании EXTEND эпизоды повышения билирубина отмечались за счет непрямой фракции, что не является показателем тяжелого повреждения печени.

Таким образом, в настоящее время нет клинических доказательств того, что элтромбопаг в рекомендуемой дозе может привести к серьезному необратимому повреждению печени. Однако функциональные печеночные тесты должны проводиться регулярно и, при наличии прогрессивного увеличения сывороточных аминотрансфераз, препарат должен быть отменен.

В исследовании RAISE у трех пациентов (2%), получавших элтромбопаг, развились тромбоэмболические события, связанные с терапией. У всех трех пациентов были факторы риска развития венозного тромбоза и количество тромбоцитов в период тромботических явлений было меньше чем 50´10 9 /л . В исследовании EXTEND у 16 пациентов (5%) развились 20 подтвержденных тромбоэмболических событий; тромбоз глубоких вен (n=9) и цереброваскулярный тромбоз (n=5) были наиболее распространенными . У всех 16 пациентов имел место по крайней мере один из факторов риска тромбоза, такой как артериальная гипертензия, курение или ожирение. Частота тромбоэмболических явлений у пациентов, получавших элтромбопаг в исследовании EXTEND, была сопоставима с таковой в популяции пациентов с ИТП .

Таким образом, данные мировых исследований не позволяют сделать вывод о значимом повышении риска тромбоэмболических осложнений при применении элтромбопага. Однако у пациентов с известными факторами риска тромбоза элтромбопаг должен использоваться с осторожностью, при тщательном контроле числа тромбоцитов и условии достижения минимального уровня тромбоцитов, достаточного для купирования геморрагического синдрома.

Имеются теоретические соображения о возможности повышения риска отложения волокон ретикулина в костном мозге при приеме агонистов рецепторов тромбопоэтина . В исследовании EXTEND было проанализировано 147 образцов костного мозга, взятых от более чем 100 пациентов, находящихся на длительной терапии элтромбопагом . Убедительных данных за развитие или прогрессирование фиброза выявлено не было.

Заключение

По данным мировых исследований, посвященных оценке различных методов лечения пациентов с хронической ИТП, только два метода обладают высокой доказанной эффективностью: спленэктомия и консервативное лечение агонистами рецепторов тромбопоэтина. Однако риск оперативного вмешательства, послеоперационных осложнений и пожизненный риск развития инфекций ограничивают применение спленэктомии. Таким образом, элтромбопаг - первый представитель агонистов рецептора тромбопоэтина, зарегистрированный в РБ и рекомендованный для терапии хронической ИТП у пациентов с недостаточным ответом на предшествующую терапию, - открывает новые возможности лечения этого сложного контингента больных, основанные на строгих данных доказательной медицины.

Главные преимущества консервативного лечения элтромбопагом - выраженная клиническая эффективность (до 80%) и высокая безопасность, включающая отсутствие иммуносупрессивного или малигнизирующего действия, подтвержденные в контролируемых рандомизированных исследованиях высокого качества. Кроме того, важными положительными свойствами этой новой стратегии лечения ИТП являются возможность перорального приема однократно в сутки, ступенчатого увеличения или снижения дозы при клинической необходимости, отсутствие данных о снижении эффективности при длительном приеме. Однако, учитывая высокую стоимость данного нового фармакотерапевтического подхода, ведущие мировые эксперты по фармакоэкономическим соображениям рекомендуют индивидуальный подход к тактике ведения пациентов c ИТП, на основе тщательной оценки клинической ситуации и потребностей пациента, с учетом новейших научных данных и рассмотрением всех современных возможностей лечения, включая агонисты рецепторов тромбопоэтина.

В связи с этим хотелось бы обратить внимание специалистов, что у большинства пациентов, отвечающих на терапию элтромбопагом, количество тромбоцитов начинает увеличиваться после первой недели терапии и достигает пика на второй неделе, т.е. данная стратегия не является средством оказания неотложной помощи и экстренной терапии. В то же время элтромбопаг может быть использован для индукции ремиссии при подготовке пациентов с хронической ИТП за 2 недели до планируемого хирургического вмешательства.

Представленная современная научная информация позволяет принять обоснованные решения по включению инновационного лекарственного средства элтромбопага (Револейд) в национальные стандарты наблюдения и лечения ИТП, с последующим их обновлением по мере появления новых данных.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Cheng G. // Ther. Adv. Hematol. - 2012. - Vol.3 (3). - P.155-164.

2. Frederiksen H., Schmidt K . // Blood. -1999. - Vol.94. - P.909-913.

3. Rodeghiero F., Stasi R.., Gernsheimer T. et al. // Blood. - 2008. - Vol.113. - P.2386-2393.

4. McMillan R. // Semin. Hematol. - 2000. - Vol.37. - P.239-248.

5. Kuwana K., Kaburaki J., Ikeda Y. // J. Clin. Invest. - 1998. - Vol.102. - P.1393-1402.

6. Kuwana M., Okazaki Y., Kaburaki J. et al. // J. Immunol. - 2003. - Vol.168. - P.3675-3682.

7. McMillan R., Yelenosky R.J., Longmire R.L. Antiplatelet antibody production by the spleen and bone marrow in immune thrombocytopenic purpura / Immunoaspects of the Spleen, ed. J.R.Battisto, J.W.Streinlein. - Amsterdam: North Holland Biomed. - 1976. - P.227-237.

8. Stoll D., Cines D.B., Aster R.H . et al. // Blood. - 1985. - Vol.65. - P.584-588.

9. McMillan R., Wang L., Tomer A. et al. // Blood. - 2004. - Vol.103. - P.1364-1369.

10. Neylon A.J., Saunders P.W.G., Howard M.R. et al. // Br. J. Haematol. - 2003. - Vol.122. - P.966-974.

11. Drachman J.G. // Blood. - 2004. - Vol.103. - P.390-398.

12. Brighton T.A., Evans S., Castaldi P.A. et al. // Blood. - 1996. - Vol.88. - P.194-201.

13. Warner M.N., Moore J.C., Warkentin T.E. et al. // Br. J. Haematol. - 1999. - Vol.104. - P.442-447.

14. McMillan R., Wang L., Tani P . // J. Thombos. Haemostas. - 2003. - Vol.1. - P.485-491.

15. Provan D., Stasi R., Newland A.C. et al. // Blood. - 2010. - Vol.115 (2). - P.168-186.

16. George J.N. // Clev. Clin. J. Med. - 2004. - Vol.71 (4). - P.277-278.

17.Cines D.B., Blanchette V.S. // N. Engl. J. Med. - 2002. - Vol.346. - P.995-1008.

18. Cheng Y., Wong R.S., Soo Y.O. et al. // N. Engl. J. Med. - 2003. - Vol.349. - P.831-836.

19. Mazzucconi M.G., Fazi P., Bernasconi S. et al. // Blood. - 2007. - Vol.109. - P.1401-1407.

20. George J.N., Raskob G.E., Vesely S.K. et al // Am. J. Hematol.- 2003. - Vol.74. - P.161-169.

21. Spahr J.E., Rodgers G.M. // Am. J. Hematol. - 2008. - Vol.83. - P.122-125.

22. Schwartz J., Leber M.D., Gillis S. et al. // Am. J. Hematol. - 2003. - Vol.72. - P.94-98.

23. Kojouri K., Vesely S.K., Terrell D.R., George J.N . // Blood. - 2004. - Vol.104. - P.2623-2634.

24. Hern á ndez F., Linares M., Colomina P. et al. // Br. J. Haematol. - 1995. - Vol.90. - P.473-475.

25. Reiner A., Gernsheimer T., Slichter S.J. // Blood. - 1995. - Vol.85. - P.351-358.

26. Kappers-Klunne M.C., van’t Veer M.B . // Br. J. Haematol. - 2001. - Vol.114. - P.121-125.

27. Maloisel F., Andres E., Zimmer J. et al. // Am. J. Med. - 2004. - Vol. 116. - P.590-594.

28. Kotb R., Pinganaud C., Trichet C . et al. // Eur. J. Haematol. - 2005. - Vol.75. - P.60-64.

29. Boruchov D.M., Gururangan S., Driscoll M.C., Bussel J.B. // Blood. - 2007. - Vol.110. - P.3526-3531.

30. Godeau B., Porcher R., Fain O. // Blood. - 2008. - Vol.112. - P.999-1004.

31. Cooper N., Heddle N.M., Haas M. et al. // Br. J. Haematol. - 2004. - Vol.124. - P.511-518.

32. Fianchi L., Rossi E., Murri R. // Ann. Hematol. - 2007. - Vol.86. - P.225-226.

33. Carson K.R., Evens A.M., Richey E.A. // Blood. - 2009. - Vol.113. - P.4834-4840.

34.Houwerzijl E.J., Blom N.R., van der Want J.J. et al. // Blood. - 2004. - Vol.103. - P.500-506.

35. Nomura S., Dan K., Hotta T. et al. // Blood. - 2002. - Vol.100. - P.728-730.

36. Zhao Y.Q., Wang Q.Y., Zhai M . et al. // Zhonghua Nei Ke Za Zhi. - 2004. - Vol.43. - P.608-610.

37. Li J., Yang C., Xia Y. et al. // Blood. - 2001. - Vol. 98. - P.3241-3248.

38. Basser R.L., O’Flaherty E., Green M. // Blood. - 2002. - Vol.99. - P.2599-2602.

39. Wang B., Nichol J.L., Sullivan J.T. // Clin. Pharmacol. Ther. - 2004. - Vol.76. - P.628-638.

40. Erickson-Miller C.L., DeLorme E., Tian S.S. // Exp. Hematol. - 2005. - Vol.33. - P.85-93.

41. Promacta (eltrombopag tablets): US prescribing information. Available at http://us.gsk.com/products/assets/us_promacta.pdf

42. Bussel J.B., Cheng G., Saleh M.N. et al. // N. Engl. J. Med. - 2007. - Vol.357. - P.2237-2247.

43. Bussel J.B., Provan D., Shamsi T. et al. // The Lancet. - 2009. - Vol.373. - P.641-648.

44. Cheng G., Saleh M., Marcher C. // The Lancet. - 2011. - Vol.377. - P.393-402.

45. Saleh M., Bussel J., Cheng G. et al. // Blood. - 2013. - Vol.121. - P.537-545.

46. Bussel J., Psaila B., Saleh M . et al. // Blood. - 2008. - Vol.112. - P.1176.

47. Cheng G., Federiksen H., Bakshi K. et al. // Haematologica. - 2011. - Vol.96 (Suppl. 2). - P.331.

48. Sarpatwari A., Bennett D., Logie J.W. et al. // Haematologica. - 2010. - Vol.95. - P.1167-1175.

49. Douglas V., Tallman M., Cripe L., Peterson L.C . // Am. J. Clin. Pathol. -2002. - Vol.117. - P.844-850.

Медицинские новости. - 2014. - №3. - С. 11-14.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав

Тромбоцитопения представляет собой патологическое состояние, при котором определяется недостаточное количество тромбоцитов. Эти клетки крови необходимы для образования кровяных сгустков, закупоривающие различные места поражения. Иногда тромбоцитопения не вызывают каких-либо проблем со здоровьем. Но если у больного есть симптомы по типу усиленного кровотечения, тогда лечение крайне необходимо.

Тромбоцитопения (ТП) - характеризуется снижением количества тромбоцитов ниже 150×109/л. При выраженной степени заболевания наблюдаются сильные кровотечения, которые могут привести к смерти.

Частота встречаемости тромбоцитопении довольно высока: примерно 10-130 впервые заболевших пациентов на 1 млн. человек.

Для определения ТП в первую очередь используют лабораторные анализы, которые в дальнейшем могут дополняться инструментальными способами диагностики. Болезнь часто сочетается с расстройствами кровеносной системы, поэтому лечение в основном используется комплексное, нередко дополняется противорецидивными препаратами.

Видео: Тромбоцитопения: что делать

Описание

Тромбоциты, или “кровяные пластинки”, - очень мелкие безъядерные составляющие, образуемые в костном мозге вместе с другими видами клеток крови. Они проходят через кровеносные сосуды в места поражения и под действием броуновского движения склеиваются, что позволяет остановить кровотечение, которое может произойти в результате разрыва кровеносного сосуда.

Процесс слипания тромбоцитов еще называется коагуляцией. При этом образованный кровяной сгусток - тромбом. Если тромбоцитов недостаточно, тогда и возникает тромбоцитопения.

Нормальный показатель тромбоцитов у взрослых составляет от 150 000 до 450 000 тромбоцитов на микролитр крови. Количество тромбоцитов менее 150 000 тромбоцитов на микролитр ниже нормы указывает на наличие тромбоцитопении.

Наибольший риск развития кровотечения наблюдается при значительном снижении количества тромбоцитов - менее 10 000 или 20 000 клеток на микролитр. Мягкое кровотечение иногда возникает, когда количество тромбоцитов меньше 50 000 на микролитр.

Механизмы развития тромбоцитопении могут быть следующие:

• Костный мозг не вырабатывает тромбоцитов в достаточном количестве.
• Костный мозг производит достаточное количество тромбоцитов, но организм самостоятельно их уничтожает (аутоиммунные процессы) или активно их использует (кровотечения).
• Селезенка (орган-кладбище клеток крови) в большом количестве уничтожает тромбоциты.
• Вышеуказанные факторы комбинируются, что также может привести к низкому количеству тромбоцитов.

Тромбоцитопения может быть физиологической, если наблюдается незначительное снижение тромбоцитов на фоне менструации у женщин, нарушенного питания и пр.

Основные факты о тромбоцитопении:

• Женщины болеют чаще, чем мужчины. При этом в детском возрасте ситуация обстоит иначе. От 2 до 8 лет ТП чаще определяется у мальчиков.
• Наибольшая частота заболеваемости наблюдается в возрасте до 20 лет и после 50 лет.
• У ¾ новорожденных с низким весом определяется тромбоцитопения
• У 5% больных развивается сильная кровопотеря или кровоизлияние в мозг из-за чего они погибают.
• При беременности у 7% женщин во второй половине срока диагностируется тромбоцитопения.

Причины

Многие факторы могут вызывать тромбоцитопению, поэтому выделяют наследственные и приобретенные ТП. “Унаследованные” - это когда через родителей был передан пораженный ген потомству. “Приобретенные” - это когда заболевание развивается на протяжении жизни. Иногда причина заболевания неизвестна, тогда говорят об идиопатической тромбоцитопении.

Тромбоцитопения может развиться по следующим причинам:

Костный мозг не делает тромбоциты в достаточном количестве

Костный мозг - это губчатая ткань, находящаяся внутри костей. Он содержит стволовые клетки, которые развиваются в различные клетки крови: эритроциты, лейкоциты и тромбоциты. Когда стволовые клетки повреждаются нарушается весь процесс гемопоэза, в результате чего тромбоцитам неизчего образовываться.

Раковое состояние по типу лейкемии или лимфомы может повредить костный мозг и уничтожить стволовые клетки крови. Лечение рака также негативно сказывается на количестве тромбоцитов, именно поэтому при радиационной и химиотерапии чаще всего диагностируется тромбоцитопения.

• Апластическая анемия

Это редкое и серьезное заболевание крови способствует прекращению образования в костном мозге достаточного количества новых клеток крови. В конечном итоге это влияет на количество тромбоцитов.

• Токсичные химические соединения

Воздействие многих токсичных химических веществ по типу пестицидов, мышьяка и бензола может замедлить производство тромбоцитов.

• Медикаменты

Некоторые лекарства, такие как диуретики и хлорамфеникол, могут замедлять синтез тромбоцитов. Хлорамфеникол (антибиотик) редко используется в Соединенных Штатах и других странах мира. Обычные безрецептурные лекарства, такие как аспирин или ибупрофен, также могут влиять на тромбоциты.

• Алкоголь

Алкогольные напитки способны замедлить производство тромбоцитов. Временное снижение их количества довольно распространено среди употребляющих алкоголь, особенно если они едят продукты с низким содержанием железа, витамина B12 или фолиевой кислоты.

• Вирусные заболевания

Ветряная оспа, эпидемический паротит, краснуха, вирус Эпштейна-Барра или парвовирус могут на некоторое время уменьшать количество тромбоцитов. Люди, у которых СПИД, также часто страдают тромбоцитопенией.

• Генетическая предрасположенность

Некоторые генетические состояния могут вызвать снижение количества тромбоцитов в крови. Примеры включают синдромы Вискотта-Олдрича и Май-Хегглина.

Организм разрушает собственные тромбоциты

Низкое количество тромбоцитов может определяться, даже если костный мозг создает достаточное количество тромбоцитов. Тело может разрушить свои тромбоциты из-за аутоиммунных заболеваний, определенных лекарств, инфекций, хирургии, беременности и некоторых состояний, которые вызывают повышенную коагуляцию.

• Аутоиммунные заболевания

Возникают при ошибочном уничтожении иммунной системой организма тромбоцитов и других клеток крови. Если аутоиммунное заболевание приводит к разрушению тромбоцитов, тогда может развиться тромбоцитопения.

Одним из примеров такого типа аутоиммунного заболевания является иммунная тромбоцитопения (ИTП). При этом расстройстве развивается непрекращающееся кровотечение, то есть кровь не сворачивается, как следует. Предполагается, что аутоиммунный ответ вызывает большинство случаев ИTП.

К другим аутоиммунным заболеваниям, при которых разрушаются тромбоциты, относится волчанка и ревматоидный артрит.

• Медикаменты

Реакция на некоторые лекарства может выражаться в разрушении организмом собственных тромбоцитов. Примерами лекарств, которые могут вызвать подобное расстройство, служат хинин; антибиотики, содержащие сульфат; и некоторые лекарства против судорог, такие как дилантин, ванкомицин и рифампицин.

При лечении гепарином может также развиться патологическая реакция, приводящая к тромбоцитопении. Это состояние называется гепарин-индуцированной тромбоцитопенией (ГИТП). Ее развитие чаще всего связано с больничным лечением.

При ГИТП иммунная система организма атакует вещество, образованное гепарином и белком, расположенным на поверхности тромбоцитов. Эта атака активирует тромбоциты, и они начинают образовывать сгустки крови. Тромбы могут образовываться глубоко в ногах (тромбоз глубоких вен), или они разрываются и перемещаются в легкие (легочная эмболия).

• Инфекционное заболевание

Низкое количество тромбоцитов может быть результатом насыщения крови бактериальной инфекцией. Вирусы, такие как мононуклеоз или цитомегаловирус, также могут приводить к недостаточному количеству тромбоцитов.

• Хирургия

Тромбоциты могут быть разрушены, когда они проходят через искусственные сердечные клапаны, трансплантаты кровеносных сосудов или аппараты и трубки, используемые для переливания крови или шунтирования.

• Беременность

Примерно у 5% беременных женщин развивается мягкая тромбоцитопения, особенно в предродовой период. Точная причина подобного нарушения неизвестна.

Дополнительно, некоторые редкие и серьезные заболевания могут привести к низкому содержанию тромбоцитов. Примерами подобного являются тромбоцитопеническая пурпура и диссеминированная внутрисосудистая свертываемость крови.

Видео: Почему падает уровень тромбоцитов

Клиника

На фоне как умеренных кровотечений, так и серьезных кровопотерь развиваются основные симптомы тромбоцитопении. Кровотечение может возникнуть внутри организма (внутреннее кровотечение), а также под кожей или на ее поверхности (внешнее кровотечение).

Признаки и симптомы могут появляться внезапно или со временем. У легкой тромбоцитопении часто нет признаков или симптомов. Как правило, она обнаруживается во время обычного лабораторного исследования крови.

При тяжелой тромбоцитопении может возникать кровотечение почти в любой части тела. В некоторых случаях большая кровопотеря приводит к неотложной медицинской помощи, за которой нужно своевременно обратиться.

Внешнее кровотечение обычно является первым признаком низкого количества тромбоцитов. На коже оно нередко выражается пурпурой или петехиями. Пурпура - фиолетовые, коричневые и красные синяки, которые могут возникать довольно легко и часто. Петехии - мелкие красные или фиолетовые точки на коже.

На фотографии видно пурпурные (синяки) и петехиальные (красные и фиолетовые точки) образования на коже. Кровотечение под кожей вызывает появление пурпурного, коричневого и красного цвета.

Другие признаки внешнего кровотечения включают:

• Длительное кровотечение, даже из-за незначительных повреждений
• Кровотечение из рта или носа, а также во время чистки зубов
• Вагинальное кровотечение (особенно при тяжелом менструальном цикле)
• Кровотечения после операции, медицинских манипуляций или стоматологического лечения.

Внутреннее кровотечение кишечника или кровоизлияние в мозг является серьезным состоянием и может быть фатальным. Признаки подобной патологии включают:

• Кровь в моче / стуле или кровотечение из прямой кишки. При этом стул может быть с красными прожилками крови или темного окраса. (Прием добавок железа также может вызвать темный, смолистый стул.). Подобные симптомы более характерны для кровотечения с отделов ЖКТ
• Головные боли, головокружение, парезы, помутнение зрения и другие неврологические симптомы. Эти проблемы свойственны для кровоизлияния в мозг.

Диагностика

Заключительный диагноз тромбоцитопении ставится на основании истории болезни, физического осмотра и результатов анализов больного. При необходимости пациентом занимается гематолог. Это врач, который специализируется на диагностике и лечении заболеваний крови.

После диагностики тромбоцитопении важно, чтобы была определена причина ее развития. Для этого используются различные методы исследования: анализ истории болезни, лабораторные анализы и инструментальная диагностика.

История болезни

В ходе изучения истории болезни врач обязательно узнает у больного ответы на следующие вопросы:

• Какие лекарства принимаются, включая безрецептурные препараты и травяные средства. Также выясняется содержание хинина, который часто встречается в питьевой воде и продуктах питания.
• Есть ли заболевания крови у близких родственников.
• Было ли выполнено за последнее время переливание крови, часто ли меняются сексуальные партнеры, вводятся ли внутривенно лекарства и происходит ли контакт с зараженной кровью или вредными жидкостями на работе.

Физический осмотр

Во время физического осмотра могут быть определены симптомы кровотечения, такие как синяки или пятна на коже. Обязательно проводится проверка на наличие признаков инфекции, таких как лихорадка. Также прощупывается (пальпируется) живот, что позволяет определить увеличенную селезенку или печень.

Общий анализ крови

С помощью этого анализа измеряется уровень эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов в крови. Для его проведения берется небольшое количество крови, обычно из пальца руки больного, и затем исследуется под микроскопом. При тромбоцитопении результаты этого теста покажут недостаточное количество тромбоцитов.

Мазок крови

По специальной методике проверяется внешний вид тромбоцитов, для чего используется микроскоп. Для этого теста также берется небольшое количество крови, чаще всего из пальца руки.

Исследование костного мозга

Для изучения функциональных возможностей костного мозга проводятся два теста - аспирацию и биопсию.

Аспирация костного мозга может быть сделана, чтобы выяснить, почему не создается достаточное количество клеток крови. Для этого теста врач берет образец костного мозга с помощью иглы, который далее исследуется под микроскопом. При патологии определяются дефектные клетки.

Биопсия костного мозга часто проводится сразу после аспирации. Для этого теста врач берет образец костного мозга через иглу. Далее ткань исследуется, для чего проверяется количество и типы клеток, включая тромбоциты.

Другие способы диагностики

В зависимости от показаний делается ультразвуковое исследование, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография. При наличии сопутствующих заболеваний делается изучение пораженных органов.

Лечение

В зависимости от тяжести и причины тромбоцитопении назначают соответствующую терапию. Основная цель лечения:

• предотвратить смерть;
• снизить риск развития инвалидности;
• улучшить общее самочувствие пациента;
• повысить качество жизни больного.

При легкой степени ТП специфическое лечение не проводится. В таких случаях нередко достаточно придерживаться общих рекомендаций, даваемых больным с ТП, чтобы предотвратить случайное кровотечение. Также состояние больного часто улучшается при лечении основной причины болезни.

• Если ТП является реакцией на принимаемое лекарство, тогда врач может назначить другой препарат. Большинство людей выздоравливают после того, как были использованы подобные изменения.
• Для гепарин-индуцированной тромбоцитопении прекращение использования гепарина может быть недостаточным. В таких случаях должно обязательно назначаться другое средство, позволяющее предотвратить свертывание крови.
• Если иммунная система способствует снижению уровня тромбоцитов в крови, тогда врач может назначить лекарства для подавления иммунной реакции организма.

Лечение тяжелой формы тромбоцитопении

Для улучшения состояния больного с тяжелой формой тромбоцитопенией используются различные методы лечения: специальные лекарства, переливание крови / тромбоцитов или спленэктомия.

• Медикаменты

Врач может назначить кортикостероиды, которые также называются стероидами. С их помощью замедляется разрушение тромбоцитов. Эти лекарства вводятся через вену или принимаются в виде таблеток. Чаще всего в современной медицине используется преднизон.

Стероиды, используемые для лечения тромбоцитопении, отличаются от нелегальных стероидов, принимаемых некоторыми спортсменами, для повышения эффективности.

Дополнительно врач может назначить иммуноглобулины или лекарства, такие как ритуксимаб, которые помогают снизить реакцию иммунной системы. Эти лекарства вводятся через вену. Также могут быть назначены другие лекарства, такие как

элтромбопаг или ромиплостим, которые повышают количество тромбоцитов. Первый препарат принимается в виде таблеток, а второй - в качестве инъекций.

• Переливание крови или тромбоцитов

Используется для лечения людей с сильным кровотечением или с высоким риском кровотечения. Для выполнения этой процедуры делается внутривенный доступ, после чего вводится донорская кровь или тромбоцитарная масса.

• Спленэктомия

Во время этой операции проводится удаление селезенки. Чаще всего используется, если лечение лекарствами оказалось неэффективным. Главным образом показана взрослым, у которых диагностирована иммунная тромбоцитопения. Однако даже в таких случаях медикаменты часто являются первым видом лечения.

Профилактика

Возможность предотвратить тромбоцитопению зависит от конкретной причины ее развития. Существуют такие факторы риска, которые никак нельзя корректировать (возраст, пол, наследственность). Тем не менее, можно принять меры для предотвращения проблем со здоровьем, связанных с тромбоцитопенией. Например:

• Нужно избегать употребления алкоголя, поскольку он замедляет синтез тромбоцитов.
• Следует не контактировать с токсичными химикатами, такими как пестициды, мышьяк и бензол, которые могут замедлять производство тромбоцитов.
• Стоит избегать лекарств, которые в прошлом способствовали снижению количества тромбоцитов.
• Важно помнить о лекарствах, которые могут повлиять на коагуляцию и повысить риск кровотечения. Примерами таких лекарств являются аспирин и ибупрофен.
• При необходимости нужно поговорить с врачом о вакцинации от вирусов, которые могут повлиять на выработку тромбоцитов. В частности могут понадобиться вакцины против эпидемического паротита, кори, краснухи и ветрянки.

Жизнь с тромбоцитопенией

Если диагностирована тромбоцитопения, тогда нужно следить за любыми признаками кровотечения. При его наличии нужно немедленно сообщить об этом своему врачу.

Симптомы кровотечения могут появляться внезапно или со временем. Тяжелая тромбоцитопения нередко вызывает кровотечение почти в любой части тела, которое может привести к неотложной медицинской помощи.

Должны быть приняты меры по избежанию проблем со здоровьем, связанных с тромбоцитопенией. В частности, нужно вовремя принимать назначенные лекарства, а также избегать травм и повреждений. Если развилась лихорадка или имеются другие признаки инфекционного заболевания, нужно об этом сразу сообщить врачу.

Медикаменты

Нужно рассказать своему лечащему врачу обо всех лекарствах, которые принимаются, включая лекарства без рецепта, витамины, добавки и травяные средства.

Для снижения риска кровотечения следует избегать аспирин и ибупрофен, а также все лекарства, которые могут содержать их в своей рецептуре.

Раны и повреждения

Следует избегать всех травм, которые могут вызвать кровоподтеки и кровотечения. По этой причине не стоит принимать участие в спортивных состязаниях, таких как бокс, футбол или каратэ. Эти виды спорта чаще всего приводят к травмам, которые могут осложниться даже кровоизлиянием в мозг.

Другие виды спорта, такие как катание на лыжах или верховая езда, также подвергают больного на ТП возникновению травм, которые могут вызвать кровотечение. Чтобы подобрать безопасную физическую активность, следует проконсультироваться с врачом.

Во время езды на автомобиле нужно соблюдать меры предосторожности, такие как использование ремня безопасности. Если предстоит работа с ножами и другими острыми или режущими инструментами, тогда следует одевать защитные перчатки.

Если у ребенка обнаружена тромбоцитопения, нужно защитить его от травм, особенно повреждений головы, которые могут вызвать кровоизлияние в мозг. Также можно спросить у лечащего врача, нужно ли ограничивать деятельность ребенка.

Инфекционные заболевания

Если была удалена селезенка, тогда повышаются шансы заболеть определенными видами инфекций. Нужно следить за лихорадочным состоянием или другими признаками инфекции, о чем своевременно сообщается лечащему врачу. Дополнительно могут понадобиться вакцины для предотвращения заражения определенными инфекциями.

Прогноз

Тромбоцитопения может быть фатальной, особенно если кровотечение тяжелое или возникло кровоизлияние в головной мозг. Тем не менее, общий прогноз для людей, имеющих это заболевание, является хорошим, особенно если причина низкого уровня тромбоцитов обнаружена и лечится.

Видео: Как увеличить количество тромбоцитов в крови

24.02.2008, 12:55

Добрый день! Уважаемые коллеги, поскажите, пожалуйста, является ли обоснованным применением МАБТЕРЫ при идиопатической тромбоцитопении (у больных без отягощенного анамнеза и у больных с отягощенным по сердечно-сосудистым заболеваниям анамнезом)? Причиной данного вопроса является наблюдение пациента, которому по поводу идиопатической тромбоцитопении (уровень тромбоцитов 32 тыс.), была назначена МАБТЕРА и у которого на следующие сутки после инфузии препарата развился острый инфаркт миокарда (2 инфузии с перерывам в неделю - инфаркта миокарда после первой инфузии, рецидив после 2-ой инфузии).

25.02.2008, 19:52

Ритуксимаб (мабтера) используется оф-лэйбл для лечения ИТП у взрослых при рефрактерности данного заболевания к др. видам терапии. Насколько мне известно, случаев ОИМ после введения пр-та не описано, но согласно систем. обзору (Ann Intern Med. 2007 Jan 2;146(1):25-33) такого применения могут наблюдаться летальные исходы до 3% случаев.

25.02.2008, 21:07

Мне известно одно описание кардиогенного шока после введения ритуксимаба по поводу ИТП у 20-ти летней женщины: [Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи] Этот случай был расценен как лекарственная непереносимость ритуксимаба (инфаркта как такового, насколько я помню, не было).
ИМХО, тот кто ввел повторно ритуксимаб после первого случая "инфаркта" через 2 недели - не очень умный человек... А "инфаркт" подтвержден тропонинами и ЭхоКГ?

26.02.2008, 11:41

ОИМ и его рецидив был подтвержден и положительными Т-тестами, ЭХО-КГ. Повторное введение мабтеры было выолнено на 8-ые сутки ОИМ. Вот такие вот дела...От третьего введения пациент категорически отказался как и возвращаться в гематологическое отделение. И все-таки, можно было ли использовать данный препарат у пациента с отягощенным по сердечно-сосудистым заболеваниям анамнезом?? Как показала, выполненная после уже свершившегося ИМ, КАГ - стеноз ствола ЛКА 60%, устье ПНА 70%, устье ОА 80% и т.д.

26.02.2008, 11:44

В аннотации к препарату (Roche) нет такого показания как ИТП. Каков механизм действия ритуксимаба при данной патологии???

26.02.2008, 14:37

Вот выдержка из инструкции к ритуксимабу:
Important Safety Information
WARNINGS
Fatal Infusion Reactions: Deaths within 24 hours of infusion have been reported. These fatal reactions followed an infusion reaction complex, which included hypoxia, pulmonary infiltrates, acute respiratory distress syndrome, myocardial infarction, ventricular fibrillation, or cardiogenic shock. Approximately 80% of fatal infusion reactions occurred in association with the first infusion.
Patients who develop severe infusion reactions should have rituximab infusion discontinued and receive medical treatment.

Наличие кардиоваскулярной патологии не является противопоказанием к лечению ритуксимабом, но рекомендуется во время и после инфузии у пациентов с ИБС проводить мониторирование ЭКГ.

ИТП не внесена в список показаний для ритуксимаба, но есть довольно убедительные описания клинической эффективности, о чем Вам и сказал Dr.Vad (термин "оф-лэйбл" как раз обозначает применение по показаниям, не внесенным в инструкцию к препартату). Механизм действия при ИТП не меняется - это деплеция CD20-позитивных клеток (в основном, плазматических и В-лимфоцитов), которые, как считается, ответственны за выработку антител, приводящих к ИТП.