Клинические исследования лекарственного средства являются необходимым этапом разработки любого нового препарата, или расширения показаний для применения лекарственного средства, уже известного врачам. На начальных этапах разработки лекарственных средств проводятся химические, физические, биологические, микробиологические, фармакологические, токсикологические и другие исследования на тканях (in vitro) или на лабораторных животных. Это так называемые доклинические исследования , целью которых является получение научными методами оценок и доказательств эффективности и безопасности лекарственных средств. Однако эти исследования не могут дать достоверной информации о том, как изучаемые препараты будут действовать у человека, так как организм лабораторных животных отличается от человеческого и по фармакокинетическим характеристикам и по реакции органов и систем на лекарства. Поэтому необходимо проведение клинических испытаний лекарственных средств у человека.

Итак, что такое клиническое исследование (испытание) лекарственного средства ? Это системное изучение лекарственного препарата посредством применения его у человека (пациента или здорового добровольца) с целью оценки его безопасности и/или эффективности, а также выявления и/или подтверждения его клинических, фармакологических, фармакодинамических свойств, оценки всасывания, распределения, метаболизма, выведения и/или взаимодействия с другими лекарственными средствами. Решение о начале клинического исследования принимает Спонсор/Заказчик , который несет ответственность за организацию, контроль и/или финансирование исследования. Ответственность за практическое проведение исследования возложена на Исследователя (лицо или группу лиц). Как правило, спонсором являются фармацевтические компании – разработчики лекарственных средств, однако в роли спонсора может выступать и исследователь, если исследование начато по его инициативе и он несет полную ответственность за его проведение.

Клинические исследования должны проводиться в соответствии с основополагающими этическими принципами Хельсинкской Декларации, Правилами GCP (Good Clinical Practice , Надлежащая Клиническая Практика) и действующими нормативными требованиями. До начала клинического исследования должна быть проведена оценка соотношения предвидимого риска с ожидаемой пользой для испытуемого и общества. Во главу угла ставится принцип приоритета прав, безопасности и здоровья испытуемого над интересами науки и общества. Испытуемый может быть включен в исследование только на основании добровольного информированного согласия (ИС), полученного после детального ознакомления с материалами исследования.

Клиническое исследование должно быть научно обосновано, подробно и ясно описано в протоколе исследования . Оценка соотношения рисков и пользы, а также рассмотрение и одобрение протокола исследования и другой документации, связанной с проведением клинических исследований, входят в обязанности Экспертного Совета Организации / Независимого Этического Комитета (ЭСО / НЭК). После получения одобрения от ЭСО/НЭК можно приступать к проведению клинического исследования.

Виды клинических исследований

Пилотное исследование предназначено для получения предварительных данных, важных для планирования дальнейших этапов исследования (определение возможности проведения исследования у большего числа испытуемых, размера выборки в будущем исследовании, необходимой мощности исследования и т.д.).

Рандомизированное клиническое исследование , в котором пациенты распределяются по группам лечения случайным образом (процедура рандомизации) и имеют одинаковую возможность получить исследуемый или контрольный препарат (препарат сравнения или плацебо). В нерандомизированном исследовании процедура рандомизации не проводится.

Контролируемое (иногда используется синоним «сравнительное») клиническое исследование, в котором исследуемое лекарственное средство, эффективность и безопасность которого до конца еще не изучены, сравнивают с препаратом, эффективность и безопасность которого хорошо известны (препарат сравнения). Это может быть плацебо, стандартная терапия или отсутствие лечения вообще. В неконтролируемом (несравнительном) исследовании группа контроля / сравнения (группа испытуемых, принимающих препарат сравнения) не используется. В более широком смысле под контролируемым исследованием имеется в виду всякое исследование, в котором контролируются (по возможности минимизируются или исключаются) потенциальные источники систематических ошибок (т. е. оно проводится в строгом соответствии с протоколом, мониторируется и т.д.).

При проведении параллельных исследований испытуемые в различных группах получают либо только изучаемое лекарственное средство, либо только препарат сравнения / плацебо. В перекрестных исследованиях каждый пациент получает оба сравниваемых препарата, как правило, в случайной последовательности.

Исследование может быть открытым , когда все участники исследования знают, какой препарат получает пациент, и слепым (замаскированным ), когда одна (простое слепое исследование) или несколько сторон, принимающих участие в исследовании (двойное слепое, тройное слепое или полное слепое исследование) держатся в неведении относительно распределения пациентов по группам лечения.

Проспективное исследование проводится с делением участников на группы, которые будут или не будут получать исследуемое лекарственное средство, до того, как наступили исходы. В отличие от него, в ретроспективном (историческом) исследовании изучаются исходы проведенных ранее клинических исследований, т.е. исходы наступают до того, как начато исследование.

В зависимости от количества исследовательских центров, в которых проводится исследование в соответствии с единым протоколом, исследования бывают одноцентровыми и многоцентровыми . Если исследование проводится в нескольких странах, его называют международным.

В параллельном исследовании сравниваются две или более группы испытуемых, одна или более из которых получают исследуемый препарат, а одна группа является контрольной. В некоторых параллельных исследованиях сравнивают различные виды лечения, без включения контрольной группы. (Такой дизайн называют дизайном независимых групп).

Когортное исследование – это обсервационное исследование, в котором выделенную группу людей (когорту) наблюдают в течение некоторого времени. Исходы у испытуемых в разных подгруппах данной когорты, тех кто подвергался или не подвергался (или подвергался в разной степени) лечению исследуемым препаратом сравниваются. В проспективном когортном исследовании когорты составляют в настоящем и наблюдают их в будущем. В ретроспективном (или историческом ) когортном исследовании когорту подбирают по архивным записям и прослеживают их исходы с того момента по настоящее время.

В исследовании случай-контроль (синоним: исследование сходных случаев ) сравнивают людей с определенным заболеванием или исходами («случай») с людьми из этой же популяции, не страдающими данным заболеванием, или у которых не наблюдался данный исход («контроль»), с целью выявления связи между исходом и предшествующему воздействию определенных риск-факторов. В исследовании серии случаев наблюдают несколько индивидуумов, обычно получающих одинаковое лечение, без использования контрольной группы. В описании случая (синонимы: случай из практики, история заболевания, описание единичного случая ) ведется исследование лечения и исхода у одного человека.

В настоящее время предпочтение отдается такому дизайну клинического исследования лекарственных средств, при котором обеспечивается получение наиболее достоверных данных, к примеру, при проведении проспективных контролируемых сравнительных рандомизированных и, желательно, двойных слепых исследований.

В последнее время роль клинических исследований лекарственных средств возросла в связи с внедрением в практическое здравоохранение принципов доказательной медицины. И главным среди них является принятие конкретных клинических решений для лечения пациента на основе строго доказанных научных данных, которые могут быть получены в ходе хорошо спланированных, контролируемых клинических исследований.

ГОСТ Р 56701-2015

НАЦИОНАЛЬНЫЙ СТАНДАРТ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Руководство по планированию доклинических исследований безопасности с целью последующего проведения клинических исследований и регистрации лекарственных средств

Medicines for medical applications. Guidance on nonclinical safety studies for the conduct of human clinical trials and marketing authorization for pharmaceuticals

ОКС 11.020
11.120.01

Дата введения 2016-07-01

Предисловие

1 ПОДГОТОВЛЕН Техническим комитетом по стандартизации ТК 458 "Разработка, производство и контроль качества лекарственных средств" на основе собственного аутентичного перевода на русский язык документа, указанного в пункте 4

2 ВНЕСЕН Техническим комитетом по стандартизации ТК 458 "Разработка, производство и контроль качества лекарственных средств"

3 УТВЕРЖДЕН И ВВЕДЕН В ДЕЙСТВИЕ Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 11 ноября 2015 г. N 1762-ст .

4 Настоящий стандарт идентичен международному документу ICH M3(R2):2009* "Руководство по планированию доклинических исследований безопасности с целью последующего проведения клинических исследований и регистрации лекарственных средств" (ICH M3(R2):2009 "Guidance on nonclinical safety studies for the conduct of human clinical trials and marketing authorization for pharmaceuticals"). Наименование настоящего стандарта изменено относительно наименования указанного международного документа для увязки с наименованиями, принятыми в существующем комплексе стандартов "Лекарственные средства для медицинского применения". При применении настоящего стандарта рекомендуется использовать вместо ссылочных международных стандартов соответствующие им национальные стандарты Российской Федерации, указанные в приложении ДА
________________
* Доступ к международным и зарубежным документам, упомянутым в тексте, можно получить, обратившись в Службу поддержки пользователей . - Примечание изготовителя базы данных.

5 ВВЕДЕН ВПЕРВЫЕ


Правила применения настоящего стандарта установлены в ГОСТ Р 1.0-2012 (раздел 8). Информация об изменениях к настоящему стандарту публикуется в ежегодном (по состоянию на 1 января текущего года) информационном указателе "Национальные стандарты", а официальный текст изменений и поправок - в ежемесячно издаваемом информационном указателе "Национальные стандарты". В случае пересмотра (замены) или отмены настоящего стандарта соответствующее уведомление будет опубликовано в ближайшем выпуске ежемесячного информационного указателя "Национальные стандарты". Соответствующая информация, уведомление и тексты размещаются также в информационной системе общего пользования - на официальном сайте Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии в сети Интернет (www.gost.ru)

Введение

Введение

Целью настоящего стандарта является установление единых со странами Европейского союза, Соединенными Штатами Америки, Японией и другими странами, применяющими международные руководства ICH, подходов к планированию доклинических исследований лекарственных средств для обоснования возможности проведения клинических исследований определенного характера и продолжительности, а также последующей государственной регистрации.

Стандарт способствует своевременному проведению клинических исследований, уменьшению использования лабораторных животных в соответствии с принципом 3R (reduce/refine/replace, сокращение/улучшение/замена) и сокращению использования других ресурсов при разработке лекарственных препаратов. Следует рассматривать возможность использования новых альтернативных методов in vitro для оценки безопасности. Данные методы при их надлежащей валидации и принятии всеми регуляторными органами стран, применяющих руководства ICH, могут использоваться взамен существующих стандартных методов.

Настоящий стандарт способствует проведению безопасной этичной разработки лекарственных препаратов и их доступности для пациентов.

Доклиническая оценка безопасности, проводимая с целью государственной регистрации лекарственных препаратов, обычно включает следующие этапы: фармакологические исследования, общетоксикологические исследования, токсикокинетические и доклинические фармакокинетические исследования, изучение репродуктивной токсичности, исследования генотоксичности. Для лекарственных препаратов, которые обладают определенными свойствами или предназначены для длительного применения, необходимо также проведение оценки канцерогенного потенциала. Необходимость проведения других доклинических исследований с целью оценки фототоксичности, иммунотоксичности, токсичности на неполовозрелых животных и возникновения лекарственной зависимости определяется в индивидуальном порядке. Настоящий стандарт определяет необходимость проведения доклинических исследований и их взаимосвязь с последующими клиническими исследованиями у человека.

На данный момент в странах, использующих руководства ICH, получены существенные достижения в гармонизации сроков доклинических исследований безопасности для проведения клинических исследований лекарственных препаратов, описанных в настоящем стандарте. Однако в некоторых областях различия сохраняются. Регуляторные органы и производители продолжают рассмотрение этих различий и работают в целях дальнейшего совершенствования процесса разработки лекарственных препаратов.

1 Область применения

Настоящий стандарт устанавливает рекомендации по планированию доклинических исследований безопасности с целью последующего проведения клинических исследований и регистрации лекарственных средств.

Настоящий стандарт применим во всех случаях разработки лекарственных препаратов и представляет собой общие положения по их разработке.

Для лекарственных препаратов, полученных с применением биотехнологических методов , соответствующие исследования безопасности необходимо проводить согласно руководству ICH S6 по доклиническим исследованиям биотехнологических препаратов. Для данных лекарственных препаратов настоящий стандарт применяется только в отношении очередности проведения доклинических исследований в зависимости от фазы клинической разработки.

Для оптимизации и ускорения разработки лекарственных препаратов, предназначенных для лечения угрожающих жизни или тяжелых заболеваний (например, распространенный рак, устойчивая ВИЧ-инфекция, состояния, обусловленные врожденной ферментативной недостаточностью), эффективная терапия которых в настоящий момент отсутствует, также применяют индивидуальный подход как к токсикологической оценке, так и к клинической разработке. В этих случаях, а также в отношении лекарственных препаратов на основе инновационных терапевтических веществ (например, малая интерферирующая РНК) и адъювантов вакцин определенные исследования могут быть сокращены, изменены, добавлены или исключены. При наличии руководств ICH по отдельным фармакотерапевтическим группам лекарственных препаратов необходимо руководствоваться последними.

2 Общие принципы

Разработка лекарственного препарата представляет собой поэтапный процесс, включающий оценку данных о его эффективности и безопасности как для животных, так и для человека. Основные цели доклинической оценки безопасности лекарственного препарата включают определение токсического влияния на органы-мишени, его зависимости от вводимой дозы, связи с экспозицией (системным воздействием), а также, если применимо, потенциальной обратимости токсических эффектов. Эти данные используют для определения исходной безопасной дозы и диапазона доз для клинических исследований, а также для установления параметров клинического мониторинга потенциальных нежелательных эффектов. Доклинические исследования безопасности, несмотря на их ограниченный характер в начале клинической разработки, должны быть достаточными для указания потенциальных нежелательных эффектов, которые могут возникнуть в условиях планируемых клинических исследований.

Клинические исследования проводятся для изучения эффективности и безопасности лекарственного препарата начиная с относительно низкой системной экспозиции у небольшого количества субъектов. В последующих клинических исследованиях экспозиция лекарственного препарата увеличивается путем увеличения продолжительности применения и (или) размера популяции пациентов, участвующих в исследовании. Клинические исследования следует расширять при должном подтверждении безопасности по результатам ранее проведенных клинических исследований и на основании дополнительных доклинических данных по безопасности, которые получают по мере продвижения клинической разработки.

Клинические или доклинические данные о серьезных нежелательных эффектах могут повлиять на продолжение клинических исследований. В рамках общего плана клинической разработки эти данные необходимо рассматривать для определения целесообразности проведения и дизайна дополнительных доклинических и (или) клинических исследований.

Клинические исследования проводятся по фазам, которые имеют различные названия в разных странах. В данном стандарте используется терминология, применяемая в руководстве ICH Е8 по общим принципам проведения клинических исследований лекарственных препаратов . Однако, поскольку наблюдается устойчивая тенденция к объединению фаз клинической разработки, в указанном документе в некоторых случаях также определена взаимосвязь доклинических исследований с длительностью и масштабом клинических исследований, а также характеристиками участвующих в них субъектов (целевой популяции).

Планирование и дизайн доклинических исследований безопасности и клинических исследований у человека должны основываться на научном подходе и соответствовать этическим принципам.

2.1 Выбор высоких доз для исследования общетоксического действия

Потенциальные клинически значимые эффекты в токсикологических исследованиях, как правило, могут быть полноценно изучены при введении доз, близких к максимально переносимой дозе (МПД, MTD). Однако не требуется подтверждать MTD в каждом исследовании. Также допускается использовать ограниченно высокие дозы, включая дозы, кратные дозам, которые планируется применять в клинической практике (клиническая экспозиция) или при которых достигается максимально достижимая экспозиция (экспозиция насыщения), или приемлемые максимальные дозы (MFD). Использование этих ограниченно высоких доз (подробное описание приведено далее и на рисунке 1) позволяет исключить введение животным доз, не представляющих дополнительной информации для прогнозирования клинической безопасности. Описанный подход согласуется с аналогичными рекомендациями по дизайну исследований репродуктивной токсичности и канцерогенности, в которых уже определены ограниченно высокие дозы и (или) экспозиции .

Ограниченно высокая доза 1000 мг/кг/сутки для исследований острой, субхронической и хронической токсичности для грызунов и негрызунов считается пригодной для всех случаев, кроме обсуждаемых ниже. В некоторых случаях, когда доза 1000 мг/кг/сутки не обеспечивает 10-кратного превышения клинической экспозиции, а клиническая доза препарата превышает 1 г/сутки, тогда дозы в токсикологических исследованиях следует ограничить 10-кратной дозой для достижения клинической экспозиции, дозой 2000 мг/кг/сутки или использовать MFD, выбрав из них наименьшую. В тех редких случаях, когда доза 2000 мг/кг/сутки ниже клинической экспозиции, может использоваться более высокая доза вплоть до MFD.

Дозы, обеспечивающие 50-кратное превышение системной экспозиции (обычно определяемой по групповому среднему значений AUC (примечание 1) исходного вещества или фармакологически активной молекулы пролекарства) по сравнению с системной клинической экспозицией, также считаются приемлемыми в качестве максимальных доз для исследований острой токсичности и токсичности при многократном введении у любых видов животных.

Для начала III фазы клинических исследований в США токсикологические исследования с использованием ограниченно высоких доз проводятся по меньшей мере на одном виде животных с дозой, обеспечивающей 50-кратную экспозицию. Если данный подход неприменим, рекомендуется проведение исследования на одном виде животных в течение 1 месяца и более с использованием ограниченно высокой дозы 1000 мг/кг, MFD или MTD, выбрав из них наименьшую. Однако в отдельных случаях такое исследование может не потребоваться, если в исследовании меньшей продолжительности токсическое действие наблюдалось при использовании доз, превышающих дозы 50-кратной экспозиции. Если в исследование общей токсичности включаются конечные точки по оценке генотоксичности, тогда подходящая максимальная доза должна подбираться на основании MFD, MTD или ограниченно высокой дозы 1000 мг/кг/сутки.

Примечание 1 - В настоящем документе под "экспозицией" в целом подразумевается среднее значение AUC в группе. В некоторых случаях (например, если соединение или класс соединений способны вызывать острые сердечно-сосудистые изменения или симптомы связаны с влиянием на ЦНС) более целесообразно определение границ экспозиции по средним значениям С в группах.

Рисунок 1 - Выбор рекомендуемых высоких доз для исследования общетоксического действия

3 Фармакологические исследования

Определение фармакологических и фармакодинамических исследований безопасности приведено в Руководстве ICH S7A .

Основной набор исследований фармакологической безопасности включает оценку влияния на сердечно-сосудистую, центральную нервную и дыхательную системы. В целом эти исследования должны быть проведены до начала клинической разработки в соответствии с принципами, изложенными в руководствах ICH S7A и S7B по изучению фармакологической безопасности лекарственных препаратов и по доклинической оценке способности лекарственных препаратов для медицинского применения замедлять реполяризацию желудочков (удлинять интервал QT) . При необходимости дополнительные и последующие исследования фармакологической безопасности могут быть проведены на поздних стадиях клинической разработки. С целью сокращения практики использования лабораторных животных следует по возможности включать в протоколы общетоксических исследований другие оценки in vivo в качестве дополнительных.

Целью первичных фармакодинамических исследований (in vivo и (или) in vitro ) является установление механизма действия и (или) фармакологических эффектов действующего вещества во взаимосвязи с его предлагаемым терапевтическим применением. Такие исследования, как правило, проводятся на начальном этапе фармацевтической разработки и, таким образом, как правило, проводятся не в соответствии с Принципами надлежащей лабораторной практики (GLP). Результаты этих исследований могут быть использованы при выборе дозы как для доклинических, так и для клинических исследований.

4 Токсикокинетические и фармакокинетические исследования

До начала клинических исследований, как правило, следует оценить метаболический профиль и степень связывания с белками плазмы животных и человека in vitro , а также данные о системной экспозиции (Руководство ICH S3A по токсикокинетическим исследованиям ) у видов животных, используемых в токсикологических исследованиях с многократным введением. До начала клинических исследований у большого количества испытуемых или в течение длительного периода времени (как правило, до начала фазы III клинических исследований) должны быть получены данные о фармакокинетике (ФК) (то есть сведения об абсорбции, распределении, метаболизме и выведении) у исследуемых видов животных и биохимические данные, получаемые in vitro , значимые для выявления потенциальных лекарственных взаимодействий. Эти данные используются для сравнения метаболитов у человека и животных и определения необходимости проведения дополнительных исследований.

Доклиническая характеристика свойств метаболита(ов) у человека необходима только тогда, когда его (их) экспозиция превышает 10% от совокупной экспозиции лекарственного препарата и величина экспозиции у человека значительно превышает таковую, наблюдавшуюся в токсикологических исследованиях. Такие исследования должны быть проведены для получения разрешения на проведение III фазы клинических исследований. Для лекарственных препаратов, вводимая суточная доза которых не превышает 10 мг, такие исследования могут потребоваться при более высоких долях метаболитов. Некоторые метаболиты не представляют собой объекты токсикологических исследований (например, большинство конъюгатов с метионином) и не требуют изучения. Необходимость доклинического изучения метаболитов, которые могут обладать возможными токсикологическими эффектами (например, свойственный только человеку метаболит), необходимо рассматривать в индивидуальном порядке.

5 Исследования острой токсичности

Традиционно данные об острой токсичности получают из исследований токсичности при однократном введении препарата на двух видах млекопитающих с использованием предлагаемого для клинического применения и парентеральных способов введения. Однако эту информацию также можно получить из надлежащим образом проведенных исследований с эскалацией доз или краткосрочных исследований с использованием диапазона доз, в которых определяют MTD для животных, используемых при изучении общетоксического действия .

В тех случаях, когда информация об острой токсичности может быть получена из других исследований, отдельные исследования с однократным введением препарата проводить не рекомендуется. Исследования, обеспечивающие получение сведений об острой токсичности, могут быть ограничены использованием только путем введения, предлагаемым для клинического применения, и могут быть проведены не в соответствии с требованиями GLP, если в исследованиях токсичности с многократным введением, проведенных в соответствии с требованиями GLP, использовался путь введения препарата, предлагаемый для клинического использования. Летальность не должна являться обязательной конечной точкой в исследованиях острой токсичности. В некоторых особых случаях (например, при исследовании микродоз, см. раздел 7) исследования острой токсичности или исследования с однократным введением дозы могут служить главным обоснованием возможности проведения клинических исследований у человека. В этих случаях выбор высокой дозы может отличаться от описанного в разделе 1.1, но должен учитывать предполагаемую клиническую дозу и путь введения препарата. Эти исследования необходимо проводить в соответствии с требованиями GLP.

Информация об острой токсичности лекарственных препаратов может использоваться для прогнозирования последствий передозировки у человека, она должна быть доступна перед началом клинических исследований III фазы. Более ранняя оценка острой токсичности может потребоваться для препаратов, предлагаемых для терапии групп пациентов, имеющих высокий риск передозировки (например, депрессия, боль, деменция), в клинических исследованиях, проводимых амбулаторно.

6 Исследования токсичности с многократным введением

Рекомендуемая продолжительность исследований токсичности с многократным введением зависит от продолжительности, показаний к применению и направленности планируемого последующего клинического исследования. Как правило, продолжительность исследований токсичности на животных, проводимых на двух видах животных (один из которых негрызуны), должна быть равной или превышать планируемую продолжительность клинических исследований вплоть до рекомендованной максимальной продолжительности исследований токсичности с многократным введением (таблица 1). Ограниченные высокие дозы/экспозиции, которые считаются пригодными для исследований токсичности при многократном введении, описаны в 2.1.

В тех случаях, когда в клинических исследованиях наблюдается значительный терапевтический эффект, их продолжительность в индивидуальном порядке может быть увеличена по сравнению с длительностью исследований токсичности с многократным введением, использованных в качестве оснований для проведения клинических исследований.

6.1 Исследования, необходимые для проведения клинической разработки

Как правило, для обоснования возможности любых клинических исследований продолжительностью до двух недель достаточно проведения исследования токсичности с многократным введением на двух видах (один из которых негрызуны) с минимальной продолжительностью в две недели (таблица 1). Для обоснования клинических исследований большей продолжительности требуются исследования токсичности по меньшей мере такой же длительности. Для обоснования клинических исследований с продолжительностью более 6 месяцев требуется проведение 6-месячного исследования на грызунах и 9-месячного исследования на негрызунах (исключения указаны в примечаниях к таблице 1).


Таблица 1 - Рекомендуемая продолжительность токсикологических исследований с многократным введением, необходимых для обоснования проведения клинических испытаний

Максимальная продолжительность клинического исследования
	Грызуны	Негрызуны
До двух недель	2 недели
От двух недель до шести месяцев		Такая же, как в клинических исследованиях
Более шести месяцев	6 месяцев	9 месяцев
В США для обоснования клинических исследований с однократным введением дозы лекарственного препарата допускается в качестве альтернативы 2-недельных исследований использование расширенного изучения токсичности с однократным введением дозы препарата (см. примечание "с" к таблице 3). Клинические исследования продолжительностью менее 14 дней могут быть обоснованы исследованиями токсичности такой же длительности. В некоторых случаях клинические исследования с продолжительностью большей, чем 3 месяца, могут быть начаты при наличии результатов 3-месячных исследований на грызунах и негрызунах при условии, что результаты завершенных исследований хронической токсичности на грызунах и негрызунах в соответствии с национальными регуляторными требованиями к клиническим исследованиям могут быть представлены до превышения клинического применения лекарственного препарата свыше 3 месяцев. Для серьезных или угрожающих жизни заболеваний или в индивидуальном порядке такое продление возможно при наличии результатов полностью завершенных исследований хронической токсичности на грызунах и результатов прижизненных исследований и данных некропсии в исследованиях на негрызунах. Полные патогистологические данные у негрызунов должны быть получены в течение последующих 3 месяцев. Возможны случаи, когда препарат предназначен для педиатрического применения, а имеющиеся доклинические исследования на животных (токсикологические или фармакологические) указывают на потенциальное влияние на процессы развития органов-мишеней. В этих случаях могут потребоваться долгосрочные исследования токсичности, начатые на неполовозрелых животных (см. раздел 12). В Европейском союзе токсикологические исследования в течение 6 месяцев на негрызунах считаются достаточными. Однако если проведены исследования большей продолжительности, проведение дополнительных исследований в течение 6 месяцев неприемлемо. Далее приведены примеры, когда исследования на негрызунах 6-месячной продолжительности также пригодны для обоснования клинических исследований в Японии и США: Если иммуногенность или непереносимость препятствует проведению долгосрочных исследований; При краткосрочной экспозиции с многократным введением, даже если продолжительность клинического исследования превышает 6 месяцев, например при нерегулярном применении при мигрени, эректильной дисфункции или простом герпесе; Лекарственные препараты, применяемые длительно для снижения риска рецидива онкологических заболеваний; Лекарственные препараты, применяемые по показаниям, для которых установлена короткая ожидаемая продолжительность жизни.

6.2 Государственная регистрация

Учитывая большое количество пациентов группы риска и относительно менее контролируемые условия применения препаратов в медицинской практике в отличие от клинических исследований, для обоснования возможности медицинского применения препарата необходимы доклинические исследования с большей продолжительностью, чем для обоснования клинических исследований. Продолжительность исследований токсичности с многократным введением, необходимая для обоснования разрешения к медицинскому применению препаратов с различной продолжительностью лечения, приведена в таблице 2. В отдельных случаях для небольшого количества патологических состояний, когда рекомендуемая продолжительность применения препарата составляет от 2 недель до 3 месяцев, но существует большой клинический опыт, предполагающий более широкое и длительное клиническое применение (например, при тревожных состояниях, сезонном аллергическом рините, боли), могут потребоваться токсикологические исследования с продолжительностью, больше соответствующей случаям, когда рекомендуемая продолжительность применения лекарственного препарата превышает 3 месяца.


Таблица 2 - Рекомендуемая продолжительность токсикологических исследований с многократным введением, необходимая для государственной регистрации лекарственного препарата*

Продолжительность применения по показанию		Негрызуны
До двух недель
Свыше двух недель до одного месяца
Свыше одного месяца до трех месяцев	6 месяцев	6 месяцев
Свыше трех месяцев	6 месяцев	9 месяцев
* Разъяснения приведены в примечаниях к таблице 1.

7 Определение величины первой дозы у человека

Определение величины дозы, впервые вводимой человеку, - важный элемент обеспечения безопасности субъектов, участвующих в первых клинических исследованиях. При определении рекомендуемой стартовой дозы для человека должны быть оценены все значимые доклинические данные, включая фармакологические дозозависимые эффекты, фармакологический/токсикологический профиль, фармакокинетические данные.

В целом наиболее важную информацию дает высокая нетоксическая доза (ВНТД, NOAEL), установленная в доклинических исследованиях безопасности на наиболее подходящих видах животных. Предполагаемая клиническая стартовая доза также может зависеть от разных факторов, включая фармакодинамические параметры, индивидуальные свойства действующего вещества, а также дизайн клинических исследований. Отдельные подходы представлены в национальных руководствах.

Поисковые клинические исследования (раздел 8) у человека могут быть начаты при меньшем или ином объеме доклинических исследований, чем требуется для исследований клинической разработки (6.1), в связи с чем определение клинической стартовой (и максимальной) дозы может отличаться. Рекомендуемые критерии для выбора стартовых доз в различных поисковых исследованиях приведены в таблице 3.

8 Поисковые клинические исследования

В ряде случаев наличие ранних данных, полученных у человека, может обеспечить лучшее понимание физиологических/фармакологических характеристик препарата для человека, свойств разрабатываемого лекарственного препарата и соответствия терапевтических мишеней данному заболеванию. Рациональные ранние поисковые исследования могут решить такие задачи. В рамках данного стандарта под поисковыми клиническими исследованиями понимаются исследования, проводимые в начале I фазы, предполагающие ограниченную экспозицию и не предусматривающие оценку терапевтической эффективности и клинической переносимости. Их проводят для изучения различных параметров, таких, как ФД, ФК препарата и другие биомаркеры, которые могут включать рецепторное связывание и замещение, определяемое с помощью ПЭТ, или другие диагностические параметры. Субъектами этих исследований могут являться как пациенты из целевой популяции, так и здоровые добровольцы.

В этих случаях объем и вид необходимых доклинических данных будут зависеть от величины экспозиции у человека с учетом максимальной клинической дозы и продолжительности применения. Пять различных примеров поисковых клинических исследований сгруппированы и более подробно описаны далее и в таблице 3, включая программы доклинических исследований, которые могут быть рекомендованы в этих случаях. Также допускается использовать альтернативные подходы, не описанные в данном стандарте, включая подходы для обоснования клинических исследований биотехнологических лекарственных препаратов. Альтернативные подходы к поисковым клиническим исследованиям рекомендуется обсудить и согласовать с соответствующими регуляторными органами. Применение любого из этих подходов может привести к общему уменьшению использования лабораторных животных при разработке лекарственных средств.

Рекомендуемые исходные дозы и максимальные дозы для использования в токсикологических исследованиях приведены в таблице 3. Во всех случаях установление ФД и фармакологических параметров с использованием моделей in vivo и/или in vitro крайне важно, как указано в таблице 3 и разделе 2, и эти данные должны использоваться при обосновании выбранной дозы для человека.

8.1 Клинические исследования с использованием микродозы

Приведенные в данном разделе два различных подхода с использованием микродоз более подробно описаны в таблице 3.

При первом подходе общая доза препарата должна быть не более 100 мкг, которые вводятся каждому субъекту исследования одномоментно (одна доза) или в несколько приемов. Исследование проводят с целью изучения связывания рецепторов-мишеней или распределения вещества в тканях с помощью ПЭТ. Также целью такого исследования может быть изучение ФК с использованием или без использования радиоактивной метки.

При втором подходе субъектам исследования вводится 5 и менее доз в количестве не более 100 мг (в общем количестве 500 мкг одному субъекту). Такие исследования проводятся с аналогичными целями, как и при использовании вышеуказанного подхода, но при наличии менее активных ПЭТ-лигандов.

В некоторых случаях может быть приемлемо проведение клинического исследования с использованием микродоз и внутривенным введением препарата, предназначенного для приема внутрь, и наличием полного объема доклинических токсикологических данных для перорального пути введения. При этом внутривенно вводимая микродоза может рассматриваться по наличию токсикологических данных для перорального пути введения, как описано в таблицах 1 и 3, как подход 3, при котором были достигнуты приемлемые уровни экспозиции. В этом случае не рекомендуется исследовать внутривенную местную переносимость действующего вещества, так как вводимая доза крайне низкая (не более 100 мкг). Если в составе вводимого внутривенно препарата используется новый растворитель, местная переносимость растворителя должна быть изучена.

8.2 Клинические исследования с однократным введением дозы в диапазоне субтерапевтических значений или в ожидаемом терапевтическом диапазоне

При этом подходе (подход 3) проводят клиническое исследование с однократным введением дозы препарата, обычно начиная с субтерапевтических доз и впоследствии повышая ее до фармакологически эффективного или ожидаемого терапевтического диапазона (см. таблицу 3). Определение допустимой максимальной дозы должно быть основано на доклинических данных, но в дальнейшем она может быть ограничена на основе получаемых в ходе проводимого исследования клинических данных. Использование данного подхода может позволить, например, определить параметры ФК с введением препарата без радиоактивной метки в прогнозируемой фармакодинамически эффективной дозе или близкой к ней. Другим примером применения этого подхода является оценка действия на мишень или фармакологического действия после однократного введения. Исследования с применением данного подхода не предназначены для обоснования переносимой максимальной клинической дозы (см. исключения, примечание "а" к таблице 1).

8.3 Клинические исследования с использованием нескольких доз

Для обоснования клинических исследований с использованием нескольких доз для проведения доклинических исследований используют два разных подхода (подходы 4 и 5 в таблице 3). Исследования на их основе позволяют обосновать продолжительность введения препаратов в дозах терапевтического диапазона в течение 14 дней для оценки параметров ФК и ФД у человека, но их не используют для обоснования определения переносимой максимальной клинической дозы.

При применении подхода 4 проводится двухнедельное токсикологическое исследование с многократным введением препарата грызунам и негрызунам. Выбор вводимой животным дозы основан на кратной дозе экспозиции на уровне ожидаемой AUC при максимальной клинической дозе.

При использовании подхода 5 проводится двухнедельное токсикологическое исследование на грызунах и подтверждающее токсикологическое исследование у негрызунов, целью которого является подтверждение отсутствия токсического эффекта ВНТД (NOAEL) для грызунов при введении негрызунам. Если при введении негрызунам ВНТД (NOAEL) для грызунов наблюдается токсический эффект, клиническое применение препарата должно быть отложено до получения данных последующих доклинических исследований у животных этого вида (как правило, стандартного токсикологического исследования, раздел 5).


Таблица 3 - Рекомендуемые доклинические исследования для обоснования возможности проведения поисковых клинических исследований

Клинические исследования		Доклинические исследования
Вводимые дозы	Исходная и максимальная дозы	Фармакология	Общетоксические исследования	Исследование генотоксич- ности/Другие
Общая доза 100 мкг (без интервала между приемом дозы), и общая доза 1/100-я NOAEL и 1/100-я фармакологи- чески эффективная доза (в пересчете на мг/кг для внутривенного введения и мг/м - при пероральном введении)	Исходная и максимальная дозы могут быть одинаковыми, но не должны превышать общую дозу 100 мкг	Профиль мишеней/рецепторов in vitro должен быть оценен	Расширенное токсикологическое исследование с однократным введением дозы (см. примечания с и d) животным одного вида, как правило, грызуны, с предлагаемым для использования в клинике пути введения с получением токсикокинетичес- ких данных или внутривенным введением. Может быть использована максимальная доза, 1000-кратная клинической дозе с пересчетом в мг/кг для внутривенного введения и мг/м для перорального пути введения	Для эффективных радиоактивных меток (например, меток для ПЭТ) должны быть представлены соответствую- щие оценки ФК параметров меток и дозиметрические данные
Общая кумулятивная доза 500 мкг, не более 5 введений препарата с периодом отмывания между введениями (6 и более фактических или прогнозируе- мых периодов полувыведения), и каждая доза 100 мг, и каждая доза 1/100-я NOAEL, и 1/100-я фармакологи- чески эффективная доза	Исходная и максимальная дозы могут быть одинаковыми, но не должны превышать 100 мкг	Профиль мишеней/рецепторов in vitro должен быть оценен Для обоснования выбора дозы для применения у человека должны быть получены с использованием фармакологически релевантной модели детальные данные об основных (первичных) фармакологических параметрах (механизм действия и/или эффекты	Токсикологическое исследование продолжительностью 7 дней с многократным введением животным одного вида, как правило, грызунам, с предлагаемым для использования в клинике пути введения с получением токсикокинетичес- ких данных или внутривенным введением Должны быть получены гематологические, лабораторные клинические данные, данные некропсии и гистопатологического исследования Может быть использована максимальная доза, 1000-кратная клинической дозе с пересчетом в мг/кг для в/в введения и мг/м для перорального пути введения.	Проведение исследования генотоксичности необязательно, но проведенные любые исследования или оценки SAR должны быть включены в документы на получение разрешения на проведение клинического исследования Для эффективных радиоактивных меток (например, меток для ПЭТ) должны быть представлены соответствующие оценки ФК параметров меток и дозиметрические данные
Исследования с одной дозой в субтерапев- тическом диапазоне или в ожидаемом терапевти- ческом диапазоне	Выбор исходной стартовой дозы должен быть основан на типах токсикологических данных, полученных у наиболее чувствительных видов лабораторных животных и данных о фармакологически эффективной дозе. Также должны быть учтены национальные рекомендации по выбору исходной начальной дозы для человека Максимальная доза может быть установлена на уровне до 1/2 NOAEL экспозиции у наиболее чувствительных видов лабораторных животных в случаях, когда проявление любого значимого токсического эффекта, отмеченного у животных, возможно и обратимо у человека	Профиль мишеней/рецепторов in vitro должен быть оценен Для обоснования выбора дозы для применения у человека должны быть получены с использованием фармакологически релевантной модели детальные данные об основных (первичных) фармакологических параметрах (механизм действия и/или эффекты) Основной набор фармакологических исследований безопасности (см. раздел 2)	Расширенное токсикологическое исследование с однократным введением дозы (см. примечания с) по предполагаемому клиническому пути введения препарата с получением токсикокинетических, гематологических, лабораторных клинических данных, данных некропсии и гистопатологического исследования. В этом случае в качестве высокой дозы используют MTD, MFD или ограниченно высокую дозу (см. 1.1)	альных препаратов)
Введение препарата в течение 14 дней в терапевти- ческих дозах, но оно не предназначено для оценки клинической MTD	При проявлении токсических эффектов у обоих видов лабораторных животных следует выполнять национальные требования по выбору начальной клинической дозы. Если токсические эффекты не наблюдались ни у одного из видов лабораторных животных (то есть NOAEL представляют наивысшие исследованные дозы в доклинических исследованиях, и использованные дозы не были ничем ограничены, например не представляют собой MFD) или отмечены только у одного вида лабораторных животных, то стартовой клинической дозой должна быть одна из доз, обеспечивающая достижение прогнозируемого значения клинической AUC (основанного или на моделировании ФК у различных видов, или на пересчете мг/м), которая составляет 1/50-ю AUC при использовании NOAEL у животных и при которой получали меньшую экспозицию При отсутствии токсических эффектов у обоих видов животных рекомендуется использовать максимальную клиническую дозу, не превышающую 1/10-ю более низкой экспозиции (AUC) у любого вида, полученную у животных любого вида при введении наивысшей дозы Если токсические эффекты наблюдаются только у одного вида животных, максимальная клиническая доза не должна превышать NOAEL для животных того вида, у которых наблюдались токсические эффекты, или составлять 1/2 AUC при введении наивысшей вводимой дозы, при которой токсические эффекты отсутствовали (выбирается наименьшая из указанных). При наличии токсических эффектов у обоих видов животных выбор максимальной клинической дозы должен быть основан на стандартном подходе оценки рисков, и в таком особом случае может быть оценена клиническая MTD.	Профиль мишеней/рецепторов in vitro должен быть оценен Для обоснования выбора дозы для применения у человека должны быть получены с использованием фармакологически релевантной модели детальные данные об основных (первичных) фармакологических параметрах (механизм действия и/или эффекты) Основной набор фармакологических исследований безопасности (см. раздел 2) с использованием доз, аналогичных дозам в общетоксико- логических исследованиях	Токсикологическое исследование продолжительностью 14 дней с многократным введением грызунам и негрызунам со стандартным набором оцениваемых параметров; выбор используемой дозы основан на кратности экспозиции ожидаемой клинической AUC при максимальной дозе	Тест Эймса (или альтернативный тест, если проведение теста Эймса не приемлемо, например для антибакте- риальных препаратов) и испытание (in vitro или in vivo ), позволяющее выявить повреждение хромосом у млекопитающих
Введение препарата в течение 14 дней, без превышения продолжи- тельности доклинического исследования у негрызунов; препарат вводится в терапевти- ческих дозах; исследование не предназначено для оценки клинической MTD	Прогнозируемая экспозиция при введении стартовых доз не должна превышать 1/50-ю NOAEL у наиболее чувствительных видов животных в расчете мг/м. Следует учитывать национальные рекомендации по выбору начальной клинической дозы Максимальная экспозиция у человека не должна превышать AUC при NOAEL у негрызунов или 1/2 AUC при NOAEL у грызунов (выбирается наименьшая из указанных)	Профиль мишеней/рецепторов in vitro должен быть оценен Для обоснования выбора дозы для применения у человека должны быть получены с использованием фармакологически релевантной модели детальные данные об основных (первичных) фармакологических параметрах (механизм действия и/или эффекты) Основной набор фармакологических исследований безопасности (см. раздел 2) с использованием доз, аналогичных дозам в общетоксикологических исследованиях	Стандартное токсикологическое исследование продолжительностью 14 дней с многократным введением грызунам (с обоснованием выбора грызунов, как приемлемого вида лабораторных животных для данного исследования). В качестве высокой дозы используют MTD, MFD или ограниченно высокую дозу (см. 1.1) Подтверждающее исследование у негрызунов n=3) в ожидаемой NOAEL экспозиции для грызунов продолжительностью не менее 3 дней и наименьшей продолжительности предполагаемого клинического исследования Может быть проведено альтернативное исследование с эскалацией дозы у негрызунов продолжительностью не менее 3 дней и наименьшей продолжительности предполагаемого клинического исследования при введении дозы для достижения NOAEL экспозиции для грызунов	Тест Эймса (или альтернативный тест, если проведение теста Эймса не приемлемо, например для антибактери- альных препаратов) и испытание (in vitro или in vivo ), позволяющее выявить повреждение хромосом у млекопитающих. Если используется испытание in vivo , то оно может быть включено в план токсикологи- ческого исследования на грызунах
Общетоксические доклинические исследования должны проводиться в соответствии с правилами GLP. План исследования генотоксичности и выбор дозы описаны в руководстве ICH S2B . План расширенного исследования с однократным введением дозы, как правило, должен включать оценку гематологических, лабораторных клинических данных, данных некропсии и гистопатологического исследования (вводятся только контрольная и высокая дозы, если токсические эффекты препарата не наблюдаются при введении высокой дозы) после однократного введения, с последующим наблюдением в течение двух недель для оценки отсроченных токсических эффектов и/или их исчезновения. Стандартный дизайн исследования на грызунах включает проведение токсикологической оценки на 10 животных/пол/группа через день после введения препарата, на 5 животных/пол, получавших выбранные дозы (дозу), оцениваемые на 14-й день после введения. Стандартный дизайн исследования на негрызунах включает проведение оценки на 3 животных/пол/группа для всех групп на 2-й день после введения препарата и на 2 животных/пол, получавших выбранные дозы (дозу), оцениваемые на 14-й день после введения. Уровень одной дозы для оценки обратимости/отсрочки токсических эффектов на 14-й день после введения может использоваться для обоснования подхода с использованием микродоз. Используемый уровень дозы, вводимой животным, не следует устанавливать на уровне высокой дозы, это должна быть доза не менее 100-кратной клинической дозы. При отсутствии развития нежелательных эффектов при проведении клинических исследований эскалация доз выше данной AUC может быть приемлема, если данные токсикологических исследований позволяют считать возможные нежелательные эффекты у человека выявляемыми, обратимыми и низкой тяжести.

9 Исследования местной переносимости

Местную переносимость при предлагаемом способе введения в клинических исследованиях предпочтительно изучать в рамках исследования общетоксического действия; отдельные исследования обычно проводить не рекомендуется.

Для обоснования ограниченных клинических исследований альтернативного по терапевтическому способу введения (например, однократное в/в введение с целью определения абсолютной биодоступности лекарственного препарата, принимаемого внутрь) допустимо изучение переносимости однократной дозы на одном виде животных. В случаях, когда ожидаемая системная экспозиция (AUC и С) для нетерапевтического способа введения изучена в рамках уже проведенных токсикологических исследований, конечные точки исследования местной переносимости могут быть ограничены клиническими эффектами и макро- и микроскопическим обследованием места введения. Состав лекарственного препарата, предназначенного для изучения местной переносимости, может не быть идентичным, но должен быть подобным составу и лекарственной форме лекарственного препарата, используемого в клинических исследованиях.

Для в/в микродозового исследования, которое проводится при наличии токсикологических данных для перорального введения (см. раздел 7), оценка местной переносимости фармацевтической субстанции не требуется. Если в составе препарата для внутривенного введения будет использоваться новый растворитель, необходимо изучить его местную переносимость.

Для парентеральных лекарственных препаратов изучение местной переносимости в непредусмотренных местах инъекций, если требуется, необходимо провести до назначения лекарственного препарата большому количеству пациентов (например, до III фазы клинических исследований). Подход к планированию таких исследований в разных странах различен. Такие исследования не требуются в США (примером исключения может быть интратекальное введение при планируемом эпидуральном введении). В Японии и странах ЕС рекомендуется однократное паравенозное введение для в/в способа. Необходимость исследования других парентеральных путей введения оценивается индивидуально.

10 Исследования генотоксичности

Для обоснования всех клинических исследований с однократным введением лекарственного препарата достаточным считается проведение теста на генные мутации. Для обоснования клинических исследований с многократным введением лекарственного препарата необходимы дополнительные исследования, позволяющие выявить хромосомные повреждения у млекопитающих . Полный набор тестов иа генотоксичность необходимо выполнить до начала II фазы клинических исследований .

Если результаты исследования свидетельствуют о наличии генотоксического действия, необходимо их оценить и, возможно, провести дополнительные исследования , чтобы установить приемлемость дальнейшего применения лекарственного препарата для человека.

Исследования генотоксичности, рекомендуемые для обоснования поисковых клинических исследований с использованием различных подходов, обсуждаются в разделе 8 настоящего стандарта.

11 Исследования канцерогенности

Случаи, требующие изучения канцерогенности, обсуждаются в руководстве ICH S1A по оценке необходимости изучения канцерогенности лекарственных препаратов . В указанных случаях исследования канцерогенности должны быть проведены до начала процедуры государственной регистрации. В случаях, когда имеются веские причины, указывающие на канцерогенный риск, результаты исследований необходимо представить перед проведением клинических исследований. Большая продолжительность клинического исследования не рассматривается в качестве обязательной причины для исследований канцерогенности.

Необходимые исследования канцерогенности лекарственных препаратов, разрабатываемых для лечения серьезных заболеваний у взрослых и детей, допускается при согласовании с регуляторным органом проводить после их государственной регистрации.

12 Исследования репродуктивной токсичности

Исследования репродуктивной токсичности необходимо проводить, принимая во внимание популяцию пациентов, которая будет применять исследуемый лекарственный препарат.

12.1 Мужчины

Мужчины могут быть включены в клинические исследования фазы I и фазы II до проведения оценки репродуктивной системы самцов ввиду того, что оценка репродуктивной системы самцов проводится в исследованиях токсичности при многократном введении.

Примечание 2 - Оценка фертильности самцов и самок по стандартному гистологическому исследованию яичек и яичников в исследованиях токсичности (при многократном введении обычно грызунам) не менее 2-недельной продолжительности по способности выявлять токсические эффекты считается сопоставимой с исследованиями фертильности для выявления токсического действия на репродуктивные органы самцов и самок.


Исследования фертильности у самцов должны быть завершены до начала крупномасштабных или длительных клинических исследований (например, исследований III фазы).

12.2 Женщины, не обладающие детородным потенциалом

Если проведены соответствующие исследования токсичности при многократном введении (которые включают оценку репродуктивных органов самок), допускается включать в клинические исследования женщин, не обладающих детородным потенциалом (то есть перманентно стерилизованные, находящиеся в постменопаузе), без исследований репродуктивной токсичности. Постменопауза определяется как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без иных медицинских причин.

12.3 Женщины, обладающие детородным потенциалом

Для женщин, обладающих детородным потенциалом (ЖСДП, WOCBP), существует высокий риск непреднамеренного воздействия лекарственного препарата на эмбрион или плод до получения информации о соотношении потенциальной пользы и риска. Во всех странах, применяющих руководства ICH, существуют сходные рекомендации по срокам проведения исследований репродуктивной токсичности для включения ЖСДП в клинические исследования.

При включении в исследования ЖСДП необходимо определить и минимизировать риск непреднамеренного воздействия на эмбрион или плод. Первый подход к достижению поставленной цели заключается в проведении исследований репродуктивной токсичности для оценки риска применения лекарственного препарата и принятия надлежащих мер предосторожности в клинических исследованиях у ЖСДП. Второй подход заключается в ограничении рисков путем принятия мер по предупреждению наступления беременности во время клинических исследований. К таким мерам относятся тесты на беременность (например, по свободной (3-субъединице ХГЧ), использование высоконадежных методов контрацепции (примечание 3) и включение в исследование только после подтверждения наличия менструаций. Тесты на беременность, проводимые в ходе клинического исследования, и обучение пациентов должны быть достаточными, чтобы обеспечить выполнение мероприятий, направленных на предупреждение беременности в период экспозиции лекарственного препарата (который может превышать продолжительность исследования). Для обеспечения этих подходов информированное согласие должно основываться на всей имеющейся информации по репродуктивной токсичности, как то: общая оценка потенциальной токсичности лекарственных препаратов, имеющих сходное строение, или фармакологические эффекты. Если значимая информация о влиянии на репродукцию отсутствует, необходимо информировать пациента о потенциальном невыявленном риске для эмбриона или плода.

Во всех странах, применяющих руководство ICH, при определенных условиях допускается включать ЖСДП в клинические исследования ранних фаз без доклинического изучения онтогенетической токсичности (например, без исследования возможного влияния на эмбриональное и фетальное развитие). Одним из таких условий является надлежащий контроль риска наступления беременности во время краткосрочных (например, 2-недельных) клинических исследований. Другим условием может быть преобладание заболевания среди женщин, когда невозможно достичь цели исследования без включения ЖСДП, при этом приняты достаточные меры по предупреждению беременности (см. выше).

Примечание 3 - Высоконадежными методами контрацепции считаются как одиночные, так и комбинированные препараты, обеспечивающие низкую частоту наступления беременности (то есть менее 1% в год) при их постоянном и правильном применении. Для пациентов, применяющих гормональные контрацептивные препараты, необходимо представить информацию о влиянии исследуемого лекарственного препарата на контрацепцию.


Дополнительным обоснованием возможности проведения исследований у ЖСДП без доклинических исследований онтогенетической токсичности являются сведения о механизме действия лекарственного препарата, его свойствах, продолжительности воздействия на плод или сложности проведения исследований онтогенетической токсичности на подходящей модели животных. Например, для моноклональных антител, которые, по имеющимся современным научным данным, оказывают слабое эмбриональное и фетальное воздействие в период органогенеза, исследования онтогенетической токсичности допускается проводить во время III фазы клинических исследований. Отчет о завершенном исследовании необходимо представить в составе регистрационного досье.

В целом при наличии предварительных данных о репродуктивной токсичности на двух видах животных (примечание 4) и при принятии мер по предупреждению беременности (см. выше) допускается включение ЖСДП (до 150 субъектов), получающих исследуемый лекарственный препарат в течение относительно короткого периода (до 3 месяцев), до проведения специальных исследований репродуктивной токсичности. Основанием для этого являются очень низкая частота наступления беременности в контролируемых исследованиях такого размера и продолжительности (примечание 5) и способность надлежащим образом спланированных предварительных исследований выявить наиболее важные онтогенетические токсические эффекты, которые могут выявить риски при включении ЖСДП в клинические исследования. На количество ЖСДП, включаемых в исследование, и продолжительность исследования могут повлиять характеристики популяции, которые снижают вероятность наступления беременности (например, возраст, заболевание).

Примечание 4 - Если дозы адекватны, для достижения этой цели целесообразно предварительное исследование эмбрионального и фетального развития, которое включает оценку выживаемости плодов, массы тела, внешнее изучение и изучение внутренних органов с использованием не менее шести самок на группу при наличии самок, получавших лекарственный препарат в период органогенеза. Такие предварительные доклинические исследования должны проводиться по высоким научным стандартам с простым доступом к данным или в соответствии с требованиями GLP.

Примечание 5 - Частота наступления беременности у женщин, впервые предпринимающих попытку забеременеть, составляет примерно 17% на менструальный цикл. Частота наступления беременности в исследованиях III фазы, проведенных у женщин, обладающих детородным потенциалом, составляет <0,1% на менструальный цикл. В ходе этих исследований пациентов следует предупредить о нежелательности наступления беременности и необходимости соблюдения мер по предупреждению беременности. По имеющимся данным, частота наступления беременности во II фазе ниже, чем в III фазе, но в силу ограниченного количества включенных женщин величину снижения установить невозможно. Основываясь на данных III фазы, частота наступления беременности во II фазе исследований, включающих 150 женщин с сохраненным детородным потенциалом и продолжительностью до 3 месяцев, значительно меньше 0,5 беременностей на лекарственный препарат, находящийся в разработке.


В США исследования эмбрионального и фетального развития могут быть отсрочены до III фазы исследований с включением ЖСДП при принятии мер по предупреждению беременности (см. выше). В ЕС и Японии (за исключением ситуаций, описанных выше в этом разделе) специальные исследования онтогенетической токсичности необходимо завершить до включения в исследование ЖСДП.

Во всех странах, применяющих руководства ICH, допускается включать ЖСДП в клинические исследования I и II фаз с многократным введением лекарственного препарата до проведения исследования фертильности у самок, учитывая то, что оценка органов репродуктивной системы у животных осуществляется в рамках исследований токсичности при многократном введении (примечание 2). Для включения ЖСДП в крупномасштабные и продолжительные клинические исследования (например, исследования фазы III) необходимо провести специальные доклинические исследования фертильности у самок .

Во всех странах, применяющих руководства ICH, для государственной регистрации лекарственного препарата необходимо представить результаты исследований пре- и постнатального отногенетического развития.

До включения в любые исследования ЖСДП, которые не пользуются высокоэффективными методами контрацепции (примечание 3) или с неизвестным гестационным статусом, требуется представление данных завершенного исследования репродуктивной токсичности и стандартный набор тестов на генотоксичность .

12.4 Беременные женщины

До включения беременных женщин в клинические исследования необходимо провести полное исследование репродуктивной токсичности и стандартный набор тестов на генотоксичность . Помимо этого, необходимо оценить имеющиеся данные о безопасности применения лекарственного препарата для человека.

13 Клинические исследования у педиатрических пациентов

При обосновании возможности включения в клинические исследования педиатрических пациентов наиболее значимую информацию представляют данные по безопасности из предшествующих исследований на взрослых пациентах - она должна быть доступна до начала исследований у детей. Достаточность и объем данных клинических исследований у взрослых для данного решения определяются в индивидуальном порядке. До начала применения у детей достаточные данные об опыте применения у взрослых могут отсутствовать (например, при исключительно педиатрических показаниях к применению).

До начала исследований у детей должны быть получены результаты исследований токсичности при многократном введении соответствующей продолжительности на взрослых животных (см. таблицу 1), проведены основной набор исследований фармакологической безопасности и стандартный набор тестов на генотоксичность. Также могут быть необходимы данные репродуктивной токсичности, соответствующие возрасту и полу исследуемых детей, представляющие информацию о прямом токсическом риске или влиянии на развитие (например, исследования фертильности, пре- и постнатального развития). Исследования эмбрионального и фетального развития не являются критичными для обоснования возможности проведения клинических исследований у пациентов мужского пола или препубертатных пациентов женского пола.

Необходимость проведения любых исследований на неполовозрелых животных следует рассматривать, только если предшествующие данные у животных и данные по безопасности у человека, включая эффекты других лекарственных препаратов данного фармакологического класса, расцениваются как недостаточные для обоснования возможности проведения клинического исследования у детей. Если такое доклиническое исследование необходимо, достаточно использования одного вида животных, предпочтительно грызунов. При достаточном научном обосновании допускается исследование на негрызунах.

Для краткосрочных ФК-исследований у детей (например, 1-3 дозы) исследования токсичности на неполовозрелых животных, как правило, не считаются информативными.

В зависимости от показаний к применению, возраста детей, включаемых в клиническое исследование, и данных по безопасности применения для взрослых животных и пациентов следует рассмотреть вопрос о необходимости получения результатов исследований на неполовозрелых животных до начала краткосрочных клинических исследований эффективности с использованием большого диапазона доз и безопасности лекарственного препарата. Одним из наиболее важных вопросов является возраст участников исследования по отношению к продолжительности исследования (то есть доля периода развития, в течение которого участники исследования принимают лекарственный препарат). Данный фактор является определяющим в оценке необходимости проведения доклинических исследований на неполовозрелых животных, и, если они необходимы, следует установить сроки их проведения по отношению к клиническим исследованиям.

До начала длительных клинических исследований у педиатрических пациентов, для обоснования которых потребовалось проведение исследования токсичности на неполовозрелых животных, эти доклинические исследования должны быть завершены.

Возможны ситуации, когда педиатрические пациенты являются основной терапевтической популяцией, а имеющиеся экспериментальные данные указывают на потенциальное влияние исследуемого препарата на развитие органов-мишеней (токсикологическое пли фармакологическое). В некоторых из этих случаев могут потребоваться длительные исследования на неполовозрелых животных. Допустимым является длительное токсикологическое исследование на животных соответствующего вида и возраста (например, 12-месячное исследование на собаках или 6-месячное исследование на крысах). 12-месячное исследование может охватывать весь период развития у собак. Для других видов лабораторных животных этот дизайн можно адаптировать для замены соответствующего стандартного хронического исследования и отдельного исследования на неполовозрелых животных при определенных условиях.

До начала длительных клинических исследований у детей требуется определить необходимость изучения канцерогенности. Однако, если существенные основания (например, доказательства гепатотоксичности по разным тестам или наличие проканцерогенного риска, обусловленного механизмом действия или эффектами, выявленными при изучении общетоксического действия) отсутствуют, изучение канцерогенности для проведения клинических исследований у детей не требуется.

14 Исследование иммунотоксичности

Как указано в руководстве ICH S8 по исследованиям иммунотоксичности лекарственных препаратов , все новые лекарственные препараты подлежат оценке на наличие иммунотоксического потенциала с использованием стандартных токсикологических исследований и дополнительных исследований иммунотоксичности, проводимых на основании обзора совокупности доказательств, включая иммуноопосредованные сигналы, выявленные в стандартных токсикологических исследованиях. Если существует необходимость проведения дополнительных исследований иммунотоксичности, их необходимо завершить до начала применения исследуемого лекарственного препарата у больших популяций пациентов (например, клинические исследования III фазы).

15 Исследование фотобезопасности

Необходимость или время проведения исследования фотобезопасности в зависимости от экспозиции у человека определяются:

- фотохимическими свойствами (например, фотоабсорбцией и фотостабильностью) молекулы;

- информацией о фототоксическом потенциале химически сходных соединений;

- распределением в тканях;

- клиническими или доклиническими данными, указывающими на наличие фототоксичности.

Должна быть проведена начальная оценка фототоксического потенциала, основанная на фотохимических свойствах лекарственного препарата и его фармакологическом/химическом классе. Если оценка всех доступных данных и предполагаемого плана клинических исследований указывает на значимый риск фототоксичности для человека, необходимо предусмотреть меры защиты пациента в ходе амбулаторных клинических исследований. Кроме того, для предоставления сведений о риске для человека и потребности в дальнейшем изучении необходимо выполнить последующую доклиническую оценку распределения действующего вещества в коже и глазах. Тогда, если применимо, экспериментальную оценку (доклиническая, in vitro или in vivo , или клиническая) фототоксического потенциала следует провести до начала применения лекарственного препарата к большому количеству пациентов (клинические исследования III фазы).

Альтернативно вместо вышеописанного пошагового подхода можно провести прямую оценку фототоксического потенциала в доклинических или клинических исследованиях. Если результаты этих исследований отрицательные, то ранняя оценка распределения лекарственного препарата в глазах/коже и профилактические меры при проведении клинического исследования не требуются.

Если результаты оценки фототоксичности указывают на возможный фотоканцерогенный потенциал, у пациентов этот риск обычно должным образом контролируется с помощью защитных мер, включающих предупреждение в информированном согласии и инструкции по применению (см. примечание 6).

Примечание 6 - Изучение фотоканцерогенности на негрызунах с использованием доступных в настоящее время моделей (например, безволосых грызунов) при разработке лекарственных препаратов считается нецелесообразным и, как правило, не требуется. Если исследования фототоксичности указывают на возможный фотоканцерогенный риск и становится доступным соответствующий метод изучения, исследование обычно необходимо завершить до начала процедуры государственной регистрации, а его результаты необходимо учитывать при оценке риска для человека.

16 Доклиническая оценка риска развития лекарственной зависимости

Для лекарственных препаратов, влияющих на ЦНС, независимо от показаний к применению, требуется определить необходимость оценки риска развития лекарственной зависимости. Доклинические исследования необходимы для обоснования дизайна клинических исследований, определения особой категории, применяемой в стране (например, списки наркотических и психотропных веществ и др.), и составления инструкции по применению. При формировании набора необходимых исследований следует руководствоваться национальными руководствами по доклинической оценке, риску развития лекарственной зависимости.

Доклинические данные, собранные на ранних этапах разработки лекарственного препарата, могут быть информативны в отношении выявления ранних индикаторов потенциала развития зависимости. Данные о таких ранних индикаторах должны быть получены до первого применения лекарственного препарата к человеку; они включают ФК/ФД-профиль для определения продолжительности действия, сходства химической структуры с лекарственными препаратами, вызывающими развитие лекарственной зависимости, профиль рецепторного связывания и поведенческие/клинические симптомы из доклинических исследований in vivo. Если по результатам этих ранних исследований потенциал развития лекарственной зависимости не обнаружен, расширенное доклиническое изучение на моделях лекарственной зависимости может не потребоваться. Как правило, если действующее вещество проявляет признаки, сходные с известными паттернами лекарственной зависимости, или у него имеется новый механизм действия на ЦНС, перед началом больших клинических исследований (например, клинические исследования III фазы) рекомендуется проведение дальнейших доклинических исследований.

Если профиль метаболитов и мишень действия лекарственного препарата у грызунов соответствует таковым у человека, доклиническую оценку риска развития лекарственной зависимости проводят на грызунах. Нечеловекообразных приматов допускается использовать только в тех редких случаях, когда есть неоспоримые доказательства, что такие исследования позволят прогнозировать подверженность человека лекарственной зависимости, а модели на грызунах неадекватны. Для оценки риска развития лекарственной зависимости наиболее часто проводятся три вида исследований: предпочтение лекарственного препарата, самостоятельное введение лекарственного препарата и оценка состояния после его отмены. Исследования предпочтения и самостоятельного введения лекарственного препарата обычно проводятся как отдельные эксперименты. Исследования с оценкой отмены иногда могут быть включены в исследование токсичности при многократном введении (группа оценки обратимости токсического действия). Максимальная доза, которая позволяет достичь концентрации в плазме крови лабораторных животных, в несколько раз превышающей таковую для терапевтической клинической дозы у человека, рассматривается как подходящая для таких доклинических оценок риска развития лекарственной зависимости.

17 Прочие исследования токсичности

Если полученные ранее доклинические или клинические данные о лекарственном препарате или сходных лекарственных препаратах указывают на вероятность особых проблем в отношении безопасности, могут потребоваться дополнительные доклинические исследования (например, для определения потенциальных биомаркеров, для выяснения механизма действия).

В рекомендациях ICH Q3A и Q3B представлены подходы к квалификации примесей и продуктов разложения действующего вещества . Если для квалификации примесей и продуктов распада необходимы специальные исследования, их проведение, как правило, не требуется до начала клинических исследований III фазы, за исключением случаев, при которых вносимые в ходе разработки изменения приводят к появлению практически нового профиля примесей (например, новые пути синтеза, новые продукты разложения, образующиеся в результате взаимодействия между компонентами лекарственного препарата). В таких случаях для обоснования проведения клинических исследований II фазы или более поздних этапов разработки могут потребоваться соответствующие исследования по квалификации примесей и продуктов распада.

18 Изучение токсичности комбинированных лекарственных препаратов

Настоящий раздел распространяется на комбинированные лекарственные препараты, которые предназначены для одновременного применения и вкладываются в одну упаковку или для приема в одной лекарственной форме ("фиксированная комбинация"). Изложенные ниже принципы также могут быть применены к некомбинированным лекарственным препаратам, которые согласно инструкции по применению могут применяться одновременно с определенным лекарственным препаратом, в том числе и не в виде "фиксированной комбинации", а также для лекарственных препаратов, не имеющих достаточных клинических данных по комбинированному применению.

Настоящий стандарт применяют к следующим комбинациям:

1) два или более веществ, находящихся на поздних этапах разработки (соединения со значительным опытом клинического применения (то есть III фаза клинического исследования или пост-регистрационные исследования);

2) одно или более веществ, находящихся на поздних этапах разработки, и одно или более веществ, находящихся на ранних этапах разработки (имеется ограниченный опыт клинического применения, например клиническое исследование II фазы и более ранние фазы исследования), или

3) более одного вещества, находящихся на ранних этапах разработки.

Для большинства комбинаций, содержащих два вещества, находящихся на поздних этапах разработки, но для которых отсутствует значительный клинический опыт совместного применения, для обоснования возможности проведения клинических исследований или государственной регистрации не требуется проведение комбинированных токсикологических исследований, если нет причин предполагать возможный совместный токсикологический эффект (например, наличие одинаковых для токсического эффекта органов-мишеней). Указанные причины могут изменяться в зависимости от уровня безопасности и возможности мониторинга нежелательных эффектов у человека. Если доклиническое исследование требуется для оценки возможных совместных токсикологических эффектов комбинации, то оно должно быть завершено до начала проведения клинических исследований комбинации.

Для комбинаций, содержащих два вещества, находящихся на поздних этапах разработки, но для которых отсутствует приемлемый клинический опыт совместного применения, для обоснования возможности проведения относительно краткосрочных клинических исследований (например, исследования II фазы продолжительностью до 3 месяцев) доклинические исследования комбинации, как правило, не требуются, если мнение об отсутствии возможных токсикологических эффектов комбинации основано на достаточных имеющихся данных. Вместе с тем для продолжительных и крупномасштабных клинических исследований, а также для процедуры государственной регистрации проведение доклинических исследований подобных комбинаций обязательно.

Для комбинаций веществ, находящихся на ранних этапах разработки с клиническим опытом применения, с веществами, находящимися на поздних стадиях разработки, для комбинации которых отсутствуют существенные токсикологические опасения, токсикологические исследования комбинации для обоснования возможности исследований по "проверке клинической концепции" продолжительностью до 1 месяца не требуются. Клинические исследования комбинации не должны по продолжительности превышать клинический опыт применения отдельных компонентов. Для клинических исследований более поздних стадий и большей продолжительности доклинические исследования комбинаций обязательны.

Для комбинаций, содержащих вещества, находящиеся на ранних этапах разработки, проведение доклинических исследований их комбинации для обоснования возможности проведения клинических исследований необходимо.

Если для каждого из компонентов комбинации проведена полная программа доклинических исследований, а доклиническое токсикологическое изучение комбинации необходимо для обоснования возможности проведения клинического исследования, продолжительность исследования комбинации должна быть эквивалентной продолжительности клинического исследования (но не более 90 дней). Также это доклиническое исследование будет пригодно для процедуры государственной регистрации. Доклиническое исследование комбинации меньшей продолжительности также может быть приемлемо для процедуры государственной регистрации в зависимости от продолжительности предполагаемого клинического применения.

Дизайн доклинических исследований, рекомендуемых для изучения комбинации, зависит от фармакологического, токсикологического и фармакокинетического профилей отдельных компонентов, показаний к применению, предлагаемой целевой популяции пациентов и имеющихся клинических данных.

Доклинические исследования комбинации обычно проводятся на одном подходящем виде животных. При выявлении неожиданных токсичных эффектов может потребоваться проведение дополнительных исследований.

В тех случаях, когда полная программа доклинических исследований для отдельных компонентов не выполнена, допускается проведение полной доклинической токсикологической программы только в отношении комбинации при условии, что отдельные компоненты предназначены только для применения в комбинации.

Если отдельные компоненты были изучены в соответствии с действующими стандартами, то для проведения клинических исследований или процедуры государственной регистрации исследования генотоксичности, фармакологической безопасности и канцерогенности комбинации, как правило, не требуются. В случаях, когда популяция пациентов включает ЖСДП, а исследования отдельных компонентов (компонента) указывают на эмбриональный и фетальный риск, исследования комбинации не рекомендуются, поскольку потенциальный вред для эмбрионального и фетального развития человека уже был установлен. Если доклинические исследования эмбрионального и фетального развития указывают на то, что ни один из компонентов не несет риска онтогенетическому развитию человека, исследования комбинации не требуются при отсутствии опасений, основанных на свойствах отдельных компонентов, что их комбинация может обладать рисками безопасности для человека. В случаях, когда влияние отдельных компонентов композиции на эмбриональное и фетальное развитие изучено, но требуются исследования комбинации, результаты последних необходимо представить к началу процедуры государственной регистрации.

Сокращения

	Area Under the Curve	Площадь под фармакокинетической кривой
	Maximum Plasma Concentration	Максимальная концентрация в плазме крови
		Европейский союз
	Good Laboratory Practices	Надлежащая лабораторная практика
	Human Chorionic Gonadotropin	Хорионический гонадотропин человека
	Human Immunodeficiency Virus	Вирус иммунодефицита
	International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use	Международная конференция по гармонизации технических требований для регистрации лекарственных средств для медицинского применения
		Внутривенный
	Maximum Feasible Dose	Максимальная допустимая доза
	Maximum Tolerated Dose	Максимальная переносимая доза
ВНТД (NOAEL)	No Observed Adverse Effect Level	Высокая нетоксичная доза
	Positron Emission Tomography	Позитронно-эмиссионная томография
	Pharmacokinetics	Фармакокинетика
	Pharmacodynamics	Фармакодинамика
	Structure-Activity Relationship	Взаимосвязи, обусловленные активностью молекулярной структуры
	Small Interfering RNA	Малая интерферирующая РНК
ЖСДП (WOCBP)	Women of Childbearing Potential	Женщины, обладающие детородным потенциалом

Библиография

ICH S6 Guideline: Preclinical Safety Evaluation for Biotechnological-Derived Pharmaceuticals; July 1997.

ICH E8 Guideline: General Considerations for Clinical Trials; July 1997.

ICH S5(R2) Guideline: Detection of Toxicity to Reproduction for Medicinal Products and Toxicity to Male Fertility; June 1993.

ICH S1 C(R2) Guideline: Dose Selection for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals; March 2008.

ICH S7A Guideline: Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals; November 2000.

ICH S7B Guideline: The Nonclinical Evaluation of the Potential for Delayed Ventricular Repolarization (QT Interval Prolongation) By Human Pharmaceuticals; May 2005.

ICH S3A Guideline: Note for Guidance on Toxicokinetics: The Assessment of Systemic Exposure in Toxicity Studies; October 1994.

National Centre for the Replacement, Refinement and Reduction of Animals in Research. Challenging Requirements for Acute Toxicity Studies: Workshop Report; May 2007.

Robinson S., Delongeas JL., Donald E., Dreher D., Festag M., Kervyn S. et al. A European pharmaceutical company initiative challenging the regulatory requirement for acute toxicity studies in pharmaceutical drug development. Regul Toxicol Pharmacol 2008;50:345-352.

ICH S2B Guideline: Genotoxicity: A Standard Battery for Genotoxicity Testing for Pharmaceuticals; July 1997.

ICH S1A Guideline: Guideline on the Need for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals; November 1995.

ICH Q3A(R2) Guideline: Impurities in New Drug Substances; October 2006.

ICH Q3B(R2) Guideline: Impurities in New Drug Products; June 2006.

ICH S8 Guideline: Immunotoxicity Studies for Human Pharmaceuticals; September 2005.

Sakai Т., Takahashi M., Mitsumori K., Yasuhara K., Kawashima K., Mayahara H. et al. Collaborative work to evaluate toxicity on male reproductive organs by 2-week repeated-dose toxicity studies in rats. Overview of the studies. J Toxicol Sci 2000;25:1-21.

Sanbuissho A., Yoshida M., Hisada S., Sagami F., Kudo S., Kumazawa T. et al. Collaborative work on evaluation of ovarian toxicity by repeated-dose and fertility studies in female rats. J Toxicol Sci 2009;34:1-22.

Приложение ДА (справочное). Сведения о соответствии ссылочных международных документов национальным стандартам Российской Федерации

Приложение ДА
(справочное)

Таблица ДА.1

Обозначение ссылочного международного документа	Степень соответствия	Обозначение и наименование соответствующего национального стандарта
ICH S3A Guideline		ГОСТ Р 56702-2015 "Лекарственные средства для медицинского применения. Доклинические токсикологические и фармакокинетические исследования безопасности"
ICH S6 Guideline "Лекарственные средства для медицинского применения. Доклинические фармакологические исследования безопасности"
OECD Principles of good laboratory practice		ГОСТ Р 53434-2009 "Принципы надлежащей лабораторной практики"
Примечание - В настоящей таблице использованы следующие условные обозначения степени соответствия стандартов: IDT - идентичные стандарты; MOD - модифицированные стандарты.

УДК 615.038:615.012/.014:615.2:006.354
Ключевые слова: лекарственные средства, доклинические исследования безопасности, клинические исследования, государственная регистрация, безопасность

Электронный текст документа
подготовлен АО "Кодекс" и сверен по:
официальное издание
М.: Стандартинформ, 2016

При применении ЛC эффективность должна превышать потенци­альную опасность развития побочных эффектов (нежелательных ре­акций). «Клиническое впечатление» об эффективности препарата может быть ложным, частично вследствие субъективности врача и больного, а также необъективности критериев оценки.

Клинические исследования ЛC служат основой доказательной фармакотерапии. Клиническое исследование - любое исследование ЛC, проводимое для получения доказательств его безопасности и эффективности с участием людей в качестве субъектов, направлен­ное на выявление или подтверждение фармакологического эффекта, нежелательных реакций, изучение фармакокинетики. Однако до на­чала клинических испытаний потенциальное ЛС проходит сложный этап доклинических исследований.

Доклинические исследования

Независимо от источника получения исследование биологически активного вещества (БАВ) заключается в определении его фармакодинамики, фармакокинетики, токсичности и безопасности.

Для определения активности и селективности действия вещест­ва используют различные скрининговые тесты, проводимые в срав­нении с эталонным препаратом. Выбор и количество тестов зависят от задач исследования. Так, для изучения потенциальных антигипертензивных ЛС, действующих предположительно как антагонисты а-адренорецепторов сосудов, изучают in vitro связывание с этими рецепторами. Далее изучают антигипертензивную активность со­единения на моделях экспериментальной артериальной гипертензии на животных, а также возможные побочные эффекты. В результа­те этих исследований может возникнуть необходимость химической модификации молекул вещества для достижения более желательных фармакокинетических или фармакодинамических свойств.

Далее проводят токсикологическое исследование наиболее актив­ных соединений (определение острой, субхронической и хроничес­кой токсичности), их канцерогенных свойств. Определение репро­дуктивной токсичности проводят в три фазы: изучение общего влияния на фертильность и репродуктивные свойства организма; воз­можных мутагенных, тератогенных свойств ЛС и эмбриотоксичнос- ти, а также влияния на имплантацию и эмбриогенез; длительные ис­следования на пери- и постнатальное развитие. Возможности для определения токсических свойств ЛС ограничены и дорогостоящи. При этом следует учитывать, что полученные сведения нельзя в пол­ной мере экстраполировать на человека, а редкие побочные эффек­ты обычно выявляют лишь на этапе клинических испытаний. В на­стоящее время в качестве альтернативы экспериментальной доклинической оценке безопасности и токсичности ЛС на животных иногда используют культуры клеток (микросомы, гепатоциты или образцы тканей).

Заключительная задача доклинических исследований - выбор способа производства исследуемого препарата (например, химичес­кий синтез, генная инженерия). Обязательным компонентом докли­нической разработки ЛС служит разработка лекарственной формы и оценка её стабильности, а также аналитических методов контроля.

Клинические исследования

В наибольшей степени влияние клинической фармакологии на процесс создания новых ЛС проявляется при проведении клиничес­ких исследований. Многие результаты фармакологических исследо­ваний на животных раньше автоматически переносили на человека. Затем, когда всеми была осознана необходимость проведения иссле­дований на человеке, клинические испытания обычно проводили на пациентах без их согласия. Известны случаи проведения заведомо опасных исследований над социально незащищёнными лицами (зак­лючёнными, душевнобольными и т.д.). Потребовалось длительное время, чтобы сравнительный дизайн исследования (наличие «опыт­ной» группы и группы сравнения) стал общепринятым. Вероятно, именно ошибки в планировании исследований и анализе их резуль­татов, а порой фальсификации последних стали причиной ряда гу­манитарных катастроф, связанных с выпуском токсических препа­ратов, например раствора сульфаниламида в этиленгликоле (1937), а также талидомида (1961), который назначали в качестве противорвотного средства на ранних сроках беременности. В это время врачи не знали о способности талидомида тормозить ангиогенез, что привело к рождению более 10000 детей с фокомелией (врождённой аномали­ей нижних конечностей). В 1962 г. талидомид был запрещён для ме­дицинского применения. В 1998 г. талидомид получил одобрение аме­риканской FDA (Федеральная Комиссия по пищевым продуктам и лекарственным препаратам, Food and Drug Administration) для ис­пользования при лечении лепры, в настоящее время проводят его клинические испытания для терапии множественной рефрактерной миеломы и глиомы. Первой государственной организацией, регули­рующей вопросы клинических испытаний, стала американская FDA, предложившая в 1977г. концепцию качественной клинической прак­тики (Good Clinical Practice, GCP). Важнейшим документом, опреде­ляющим права и обязанности участников клинических исследований, явилась Хельсинкская Декларация Всемирной Медицинской Ассо­циации (1968). После многочисленных доработок появился итоговый документ - Руководство по качественной клинической практике (ICH Guidelines for Good Clinical Practice, ICH GCP). Положения ICH GCP согласуются с требованиями к проведению клинических испытаний Л С в РФ и отражены в Федеральном Законе «О лекар­ственных средствах» (№86-ФЗ от 22.06.98 с изменениями от 02.01.2000). Другой официальный документ, регламентирущий проведение кли­нических испытаний в РФ, отраслевой стандарт «Правила проведе­ния качественных клинических испытаний в Российской Федерации».

Согласно этим документам, под качественной клинической прак­тикой понимают «стандарт планирования, выполнения, мониторин­га, аудита и документального оформления клинических испытаний, а также обработки и представления их результатов; стандарт, кото­рый служит для общества гарантией достоверности и точности по­лученных данных и представленных результатов, а также защищён­ности прав, здоровья и анонимности субъектов исследования».

Выполнение принципов качественной клинической практики обес­печивает соблюдение следующих основных условий: участие ква­лифицированных исследователей, распределение обязанностей между участниками исследования, научный подход к планированию исследования, регистрации данных и анализу представляемых ре­зультатов.

Выполнение клинических испытаний на всех его этапах подвер­гается многостороннему контролю со стороны заказчика исследо­вания, аудита, органов государственного контроля и независимого этического комитета, а вся деятельность в целом осуществляется в соответствии с принципами Хельсинкской Декларации.

При проведении клинических испытаний на людях исследователь решает три основные задачи:

1. Установить, насколько фармакологические эффекты, выявлен­ные в экспериментах на животных, соответствуют данным, которые могут быть получены при использовании ЛC у человека;

2. Показать, что применение ЛС оказывает значительное терапев­тическое действие;

3. Доказать, что новое ЛС достаточно безопасно для применения у людей.

Этические и правовые нормы клинических исследований. Гаран­тии прав пациентов и соблюдение этических норм - сложная про­блема клинических испытаний. Они регламентированы вышепере­численными документами, гарантом соблюдения прав пациентов служит Комитет по этике, одобрение которого необходимо получить до начала клинических испытаний. Основная задача Комитета - за­щита прав и здоровья испытуемых, а также гарантия их безопаснос­ти. Этический комитет рассматривает информацию о препарате, оце­нивает структуру протокола клинических испытаний, содержание информированного согласия и биографии исследователей с после­дующей оценкой потенциального риска для пациентов и соблюде­ния их гарантий и прав.

Пациент может участвовать в клинических испытаниях только при полном и сознательном добровольном согласии. Каждого пациента необходимо полностью проинформировать о возможных последстви­ях его участия в конкретном клиническом испытании. Он подписы­вает информированное письменное согласие, где изложены цели ис­следования, его преимущества для пациента в случае его участия в исследовании, нежелательные побочные реакции, связанные с иссле­дуемым препаратом, обеспечение испытуемого необходимой меди­цинской помощью в случае их выявления в ходе испытания, инфор­мация о страховании. Важная сторона защиты прав пациента - соблюдение конфиденциальности.

Участники клинического исследования. Первое звено клиничес­ких испытаний - разработчик ЛС или спонсор (обычно фармацев­тическая компания), второе - медицинское учреждение, на базе ко­торого проводят испытание, третье пациент. Связующим звеном между заказчиком и медицинским учреждением могут выступать контрактно-исследовательские организации, берущие на себя задачи и обязанности спонсора и осуществляющие контроль за данным ис­следованием.

Проведение клинических исследований. Надёжность результатов клинических испытаний полностью зависит от тщательности их пла­нирования, проведения и анализа. Любое клиническое испытание следует проводить по строго определённому плану (протоколу иссле­дования), идентичному для всех медицинских центров, принимаю­щих в нём участие.

Протокол исследования включает описание цели и дизайна иссле­дования, критериев включения (и исключения) в испытание и оцен­ки эффективности и безопасности проводимого лечения, методов ле­чения субъектов исследования, а также методов и сроков оценки, регистрации и статистической обработки показателей эффективнос­ти и безопасности.

Цели испытания должны быть точно сформулированы. При ис­пытании лекарственного препарата это обычно ответ на вопрос: «Насколько эффективен данный терапевтический подход при оп­ределённых условиях в сравнении с другими терапевтическими ме­тодами или отсутствием терапии вообще?», а также оценка коэф­фициента польза/риск (по крайней мере, по регистрации частоты побочных реакций). В некоторых случаях цель более узкая, напри­мер определение оптимального режима дозирования препарата. Независимо от цели необходимо чётко сформулировать, какой ко­нечный результат будет определён количественно.

Правила ICH GCP не допускают использования материальных сти­мулов для привлечения больных к участию в исследовании (за ис­ключением здоровых добровольцев, привлекаемых для исследова­ния фармакокинетики или биоэквивалентности ЛС). Больной должен соответствовать критериям исключения.

Обычно к участию в исследованиях не допускают беременных, кормящих грудью, больных с тяжёлыми нарушениями функций печени и почек, отягощённым аллергологическим анамнезом. Не­допустимо включение в исследование недееспособных пациен­тов без согласия попечителей, а также военнослужащих, заклю­чённых.

Клинические испытания на несовершеннолетних пациентах про­водят лишь в случаях, когда исследуемый препарат предназначен исключительно для лечения детских болезней или исследование проводят для получения информации об оптимальной дозировке препарата для детей. Необходимы предварительные исследования данного ЛC у взрослых или совершеннолетних с аналогичным заболеванием, результаты которых служат основой для плани­рования исследований у детей. При исследовании фармакоки- нетических параметров ЛC следует помнить о том, что по мере роста функциональные показатели детского организма быстро меняются.

В исследование следует включать больных с чётко верифициро­ванным диагнозом и исключать больных, не соответствующих определённым заранее критериям постановки диагноза.

Обычно из исследования исключают пациентов с определённым риском побочных реакций, например больных бронхиальной ас­тмой при испытании новых (З-адреноблокаторов, язвенной болез­нью - новых НПВС.

С определёнными проблемами сопряжено изучение действия ЛС у пациентов пожилого возраста в связи с наличием у них сопут­ствующих заболеваний, нуждающихся в фармакотерапии. При этом может возникать взаимодействие лекарственных препара­тов. Следует учитывать, что побочные эффекты у пожилых боль­ных могут возникнуть раньше и при применении меньших доз, чем у больных среднего возраста (например, лишь после широ­кого применения НПВС беноксапрофена было обнаружено, что он токсичен для больных пожилого возраста в дозах, относитель­но безопасных для более молодых).

В протоколе исследования для каждой группы испытуемых долж­ны быть представлены сведения о препаратах, дозы, пути и спосо­бы введения, периоды лечения, препараты, применение которых разрешено (включая неотложную терапию) или исключено про­токолом.

В разделе протокола «Оценка эффективности» необходимо пере­числить критерии оценки эффективности, методы и сроки регист­рации её показателей. Например, при испытании нового антигипертензивного препарата у больных с артериальной гипертензией в качестве критериев эффективности (помимо динамики клиничес­ких симптомов) используют 24-часовое мониторирование АД, из­мерение систолического и диастолического давления в положении больного лёжа и сидя, при этом эффективным считают среднее диастолическое давление в положении сидя менее 90 мм рт. ст. или снижение этого показателя на 10 мм рт. ст. и более после окончания лечения по сравнению с исходными цифрами.

Безопасность ЛC оценивают в течение всего исследования путём анализа физикальных данных, анамнеза, проведения функциональ­ных проб, ЭКГ, лабораторных анализов, измерения фармакокинетических параметров, регистрации сопутствующей терапии, а так­же побочных эффектов. Информацию о всех побочных реакциях, отмеченных во время исследования, следует внести в индивидуаль­ную регистрационную карту и карту о побочном явлении. Побоч­ное явление - любое нежелательное изменение состояния больно­го, отличное от состояния перед началом лечения, связанное или не связанное с изучаемым препаратом или любым другим препара­том, используемым в сопутствующей медикаментозной терапии.

Статистическая обработка данных клинического исследования необходима, так как обычно изучают не все объекты интересующей совокупности, а проводят случайный отбор вариантов. Предназна­ченные для решения этой статистической задачи методы называют методами рандомизации, то есть распределение испытуемых на опыт­ную и контрольную группы случайным образом. Процесс рандоми­зации, длительность лечения, последовательности периодов лечения и критерии прекращения испытания отражают в дизайне исследова­ния. С проблемой рандомизации тесно связана проблема «слепоты» исследования. Цель слепого метода - устранение возможности вли­яния (осознанного или случайного) врача, исследователя, пациента на получаемые результаты. Идеально испытание с использованием двойного слепого метода, когда ни пациент, ни врач не знают, какое лечение получает пациент. Для исключения субъективного фактора, влияющего на лечение, при проведении клинических испытаний ис­пользуют плацебо («пустышку»), что позволяет разграничить соб­ственно фармакодинамические и суггестивные эффекты препарата, отличить эффект ЛC от спонтанных ремиссий в течении заболевания и влияния внешних факторов, избежать получения ложноотрицательных заключений (например, равная эффективность исследуемого пре­парата и плацебо может быть связана с применением недостаточ­но чувствительного метода оценки эффекта или низкой дозой ЛC).

Индивидуальная регистрационная карта служит связующим ин­формационным звеном между исследователем и заказчиком ис­пытания и включает следующие обязательные разделы: скрининг, критерии включения/исключения, повизитные блоки, назначение ис­следуемого препарата, предшествующая и сопутствующая терапия, регистрация нежелательных лекарственных реакций и завершение клинического исследования.

Фазы клинического исследования. Клинические исследования ЛC проводят в учреждениях здравоохранения, имеющих лицензии на их проведение. Специалисты, участвующие в клинических испытани­ях, должны пройти специальную подготовку по правилам проведе­ния качественных клинических испытаний. Контроль за проведени­ем испытаний осуществляет Департамент государственного контроля ЛC и медицинской техники.

Последовательность изучения ЛC подразделяют на четыре фазы (табл. 9-1).

Таблица 9-1. Фазы клинических исследований

Фаза I - начальный этап клинических исследований, поиско­вый и особенно тщательно контролируемый. Обычно в этой фазе принимают участие 20-50 здоровых добровольцев. Цель I фазы - определение переносимости препарата, его безопасности при крат­ковременном применении, предполагаемой эффективности, фар­макологических эффектов и фармакокинетики, а также получение информации о максимальной безопасной дозе. Исследуемое соеди­нение назначают в низких дозах с постепенным их повышением до проявления признаков токсического действия. Начальную токси­ческую дозу определяют в доклинических исследованиях, у челове­ка она составляет Ую экспериментальной. Производят обязатель­ный мониторинг концентрации препарата в крови с определением безопасного диапазона, выявляют неизвестные метаболиты. Реги­стрируют побочные действия, исследуют функциональное состоя­ние органов, биохимические и гематологические показатели. До начала испытания проводят тщательное клинико-лабораторное об­следование добровольцев для исключения острых и хронических заболеваний. При невозможности испытания препарата на здо­ровых людях (например, цитотоксических препаратов, 1С против СПИДа) исследования проводят на больных.

Фаза II - ключевая, так как полученные сведения определяют це­лесообразность продолжения исследования нового ЛC на большем количестве больных. Цель её - доказательство клинической эффек­тивности J1C при испытании на определённой группе пациентов, установление оптимального режима дозирования, дальнейшее изу­чение безопасности препарата на большом количестве пациентов, а также изучение лекарственного взаимодействия. Сравнивают эф­фективность и безопасность изучаемого препарата с эталонным и плацебо. Обычно эта фаза продолжается около 2 лет.

Фаза III - полномасштабные, расширенные многоцентровые клинические испытания препарата в сравнении с плацебо или эталонными ЛС. Обычно проводят несколько контролируемых ис­следований в разных странах по единому протоколу клинических испытаний. Полученные сведения уточняют эффективность лекар­ственного препарата у больных с учётом сопутствующих заболева­ний, возраста, пола, лекарственного взаимодействия, а также по­казания к применению и режим дозирования. При необходимости изучают показатели фармакокинетики при различных патологичес­ких состояниях (если они не были изучены во II фазе). После завер­шения этой фазы фармакологическое средство приобретает статус ЛС после прохождения регистрации (процесса последовательных экспертных и административно-правовых действий) с занесени­ем в Государственный реестр и присвоением ему регистрацион­ного номера. Необходимые для регистрации нового ЛС документы рассматриваются Департаментом Государственного контроля ле­карственных средств и медицинской техники и направляются для экспертизы в специализированные комиссии Фармакологическо­го и Фармакопейного комитетов. Комиссии могут рекомендовать фирме-изготовителю проведение дополнительных клинических исследований, в том числе биоэквивалентности (для генерических препаратов). При положительной экспертной оценке представ­ленных документов комиссии рекомендуют Департаменту регист­рацию ЛС, после которой препарат поступает на фармацевтичес­кий рынок.

Фаза IV и постмаркетинговые исследования. Цель IV фазы - уточ­нение особенностей действия ЛC, дополнительная оценка его эф­фективности и безопасности у большого количества пациентов. Рас­ширенные пострегистрационные клинические исследования характеризуются широким применением нового лекарственного препарата в медицинской практике. Их назначение - выявить ра­нее неизвестные, особенно редкие побочные эффекты. Получен­ные данные могут послужить основанием для внесения соответству­ющих изменений в инструкцию по применению препарата.

Доказательная медицина

Предложенная в начале 90-х годов концепция доказательной меди­цины, или медицины, основанной на доказательствах (evidence-based medicine), подразумевает добросовестное, точное и осмысленное ис­пользование лучших результатов клинических исследований для вы­бора лечения конкретного больного. Подобный подход позволяет уменьшить количество врачебных ошибок, облегчить процесс приня­тия решения для практических врачей, администрации лечебных уч­реждений и юристов, а также снизить расходы на здравоохранение. Концепция доказательной медицины предлагает методы корректной экстраполяции данных рандомизированных клинических исследова­ний для решения практических вопросов, связанных с лечением кон­кретного больного. При этом доказательная медицина - концепция или метод принятия решений, она не претендует, чтобы её выводы полностью определяли выбор ЛC и другие аспекты лечебной работы.

Доказательная медицина призвана решать следующие важные вопросы:

Можно ли доверять результатам клинического исследования?

Каковы эти результаты, насколько они важны?

Можно ли использовать эти результаты для принятия решений при лечении конкретных больных?

Уровни (классы) доказательности. Удобным механизмом, позво­ляющим специалисту оценить качество любого клинического иссле­дования и достоверность полученных данных, служит предложенная в начале 90-х годов рейтинговая система оценки клинических иссле­дований. Обычно выделяют от 3 до 7 уровней доказательности, при этом с возрастанием порядкового номера уровня качество клиничес­кого исследования снижается, а результаты представляются менее достоверными или имеющими лишь ориентировочное значение. Ре­комендации из исследований различного уровня принято обозначать латинскими буквами А, В, С, D.

Уровень I (А) - хорошо разработанные, крупные, рандомизиро­ванные, двойные слепые, плацебоконтролируемые исследования. К этому же уровню доказательности принято относить данные, по­лученные в результате мета-анализа нескольких рандомизирован­ных контролируемых исследований.

Уровень II (В) - небольшие рандомизированные и контролируе­мые исследования (если статистически корректные результаты не получены из-за малого количества больных, включённых в иссле­дование).

Уровень III (С) - исследования «случай-контроль», или когорт- ные исследования (иногда их относят к уровню II).

Уровень IV (D) - сведения, содержащиеся в отчётах экспертных групп или консенсусах специалистов (иногда их относят к уровню III).

«Конечные точки» в клинических исследованиях. Для оценки эф­фективности нового J1C по результатам клинических исследований могут быть использованы первичные, вторичные и третичные «конеч­ные точки». Эти основные показатели оценивают в контролируемых сравнительных исследованиях по результатам лечения по крайней мере в двух группах: основной (больные получают новый способ лечения или новый препарат) и группе сравнения (больные не получают изуча­емый препарат или принимают известный препарат сравнения). Напри­мер, при исследовании эффективности лечения и профилактики ишемической болезни сердца (ИБС) выделяют следующие «конечные точки».

Первичные - основные показатели, связанные с возможностью увеличения продолжительности жизни больного. В клинических ис­следованиях к ним относят снижение общей смертности, смертно­сти от сердечно-сосудистых заболеваний, в частности инфаркта ми­окарда и инсульта.

Вторичные показатели - отражают улучшение качества жизни либо вследствие снижения заболеваемости, либо облегчения симптомов заболевания (например, уменьшение частоты приступов стенокар­дии, увеличение толерантности к физической нагрузке).

Третичные - показатели, связанные с возможностью профилакти­ки заболевания (например, у больных с ИБС - стабилизация АД, нормализация содержания глюкозы в крови, снижение концентра­ции общего ХС, ЛПНП и т. д.).

Мета-анализ - метод поиска, оценки и объединения результатов нескольких контролируемых исследований. В результате мета-анализа можно установить положительные или нежелательные эффекты ле­чения, которые не могут быть выявлены в отдельных клинических исследованиях. Необходимо, чтобы включённые в мета-анализ ис­следования были тщательно рандомизированы, их результаты опуб­ликованы с подробным протоколом исследования, указанием крите­риев отбора и оценки, выбора конечных точек. Например, в двух мета-анализах установлено благоприятное действие лидокаина при аритмии у больных с инфарктом миокарда, а в одном - увеличение количества смертельных случаев, что является наиболее важным по­казателем для оценки действия этого препарата.

Значение доказательной медицины в клинической практике. В на­стоящее время концепцию доказательной медицины широко исполь­зуют при решении вопроса о выборе ЛC в конкретных клинических ситуациях. Современные руководства по клинической практике, предлагая те или иные рекомендации, снабжают их рейтингом доказа­тельности. Существует также международная Кокрановская инициа­тива (Библиотека Кокрана), объединяющая и систематизирующая все накопленные в этой области сведения. При выборе ЛC наряду с реко­мендациями лекарственного формуляра используют международ­ные или национальные руководства по клинической практике, то есть систематически разработанные документы, предназначенные для об­легчения практикующему врачу, юристу и пациенту принятия решений в определённых клинических ситуациях. Однако исследования, про­ведённые в Великобритании, показали, что врачи общей практики да­леко не всегда склонны применять национальные рекомендации в сво­ей работе. Кроме того, создание чётких систем рекомендаций вызывает критику со стороны специалистов, полагающих, что их применение ограничивает свободу клинического мышления. С другой стороны, использование подобных руководств стимулировало отказ от рутин­ных и недостаточно эффективных методов диагностики и лечения и в конечном счёте повысило уровень медицинской помощи больным.

В заключение следует отметить, что результаты современных кли­нических исследований нельзя признать окончательными и абсолют­но надёжными. Очевидно, что эволюционные скачки в изучении но­вых ЛC происходили и будут происходить, что приводит и будет приводить к принципиально новым клинико-фармакологическим представлениям, а следовательно и к новым методическим подходам к изучению препаратов при проведении клинических испытаний.

ОСНОВЫ РАЦИОНАЛЬНОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ

Фармакотерапия - один из основных методов консервативного лечения. Современная фармакотерапия представляет собой быстро развивающееся направление клинической медицины и разрабатыва­ет научную систему применения ЛС. Фармакотерапия базируется в основном на клинической диагностике и клинической фармаколо­гии. Научные принципы современной фармакотерапии формируют­ся на основе фармакологии, патологической физиологии, биохимии, а также клинических дисциплин. Динамика симптомов заболевания в процессе фармакотерапии может быть критерием клинической оценки качества и степени достигаемого фармакологического эффекта.

Основные принципы фармакотерапии

Фармакотерапия должна быть эффективной, т. е. обеспечивать в определённых клинических ситуациях успешное решение поставлен­ных задач лечения. Стратегические цели фармакотерапии могут быть разными: излечение (в традиционном понимании), замедление раз­вития или купирование обострения, профилактика развития заболе­вания (и его осложнений) или устранение тягостных или прогности­чески неблагоприятных симптомов. При хронических заболеваниях медицинская наука определила основной целью лечения больных контроль над заболеванием при хорошем качестве жизни (т. е. субъек­тивно хорошем состоянии больного, физической подвижности, от­сутствии болей и дискомфорта, способности обслуживать самого себя, социальной активности).

Один из основных принципов современной фармакотерапии, про­водимой высокоактивными, действующими на различные функции организма ЛC, - безопасность лечения.

Принцип минимизации фармакотерапии предполагает использо­вание для достижения лечебного эффекта минимального количе­ства ЛC, т. е. ограничение фармакотерапии лишь тем количеством и такой длительностью применения ЛС, без которых лечение либо невозможно (недостаточно эффективно), либо требует применения более «опасных», чем фармакотерапия, методов лечения. Этот прин­цип подразумевает отказ от необоснованной полипрагмазии и по­литерапии. Выполнению этого принципа способствует верная оцен­ка возможности частичной замены фармакотерапии другими методами лечения (например, бальнео-, климато-, психо-, физио­терапией и т. д.).

Принцип рациональности предполагает оптимальное соотношение эффективности и безопасности фармакотерапии, благодаря которо­му обеспечивается максимально возможный терапевтический эффект при наименьшем риске развития нежелательных эффектов. При по­казаниях к сочетанному применению нескольких ЛC принцип ра­циональности предполагает проведение врачебной оценки сравни­тельной значимости эффективности и безопасности для ограничения количества назначаемых препаратов. Оценивают также возможные противопоказания к фармакотерапии, в том числе отсутствие диаг­ноза (например, боль в животе) и несовместимость лекарственных и нелекарственных способов лечения (например, дефибрилляция по по­воду аритмии сердца после предварительного применения сердечных гликозидов). В некоторых случаях неясность диагноза, напротив, мо­жет быть показанием к фармакотерапии для диагностики exjuvantibus. Принцип экономной фармакотерапии применяют в случаях, когда возможность этиотропной или патогенетической терапии исклю­чает (или сводит к минимуму) необходимость применения симпто­матических средств или ЛC, действующих на второстепенные зве­нья патогенеза.

Контролируемость фармакотерапии предусматривает непрерывный врачебный анализ и оценку как ожидаемых, так и непредвиденных результатов применения ЛC. Это позволяет своевременно внести коррективы в избранную тактику лечения (изменение дозы, пути введения ЛC, замена малоэффективного и/или вызвавшего побоч­ные эффекты препарата другим и т.д.). Соблюдение этого принци­па основано на использовании объективных критериев и методов оценки качества и степени терапевтического эффекта, а также ран­него выявления нежелательных и побочных действий ЛC. Принцип индивидуализации фармакотерапии осуществим не всегда, поэтому разработка научных предпосылок к его утверждению - одна из главных задач клинической фармакологии. Практическое осуществление принципа индивидуализации фармакотерапии ха­рактеризует высшую ступень владения методом фармакотерапии. Оно зависит от квалификации специалиста, обеспечения его пол­ной и достоверной информацией о действии ЛC, а также наличия современных методов контроля функционального состояния орга­нов и систем, а также действия ЛC.

Виды фармакотерапии

Выделяют следующие разновидности фармакотерапии:

1. Этиотропная (устранение причины заболевания).

2. Патогенетическая (влияющая на механизм развития заболе­вания).

3. Заместительная (компенсация недостатка в организме жизнен­но важных веществ).

4. Симптоматическая (устранение отдельных синдромов или сим­птомов заболевания).

5. Общеукрепляющая (восстановление нарушенных звеньев адап­тационной системы организма).

6. Профилактическая (предупреждение развития острого процес­са или обострения хронического).

При остром заболевании наиболее часто лечение начинают с этиотропной или патогенетической фармакотерапии. При обострении хронических заболеваний выбор вида фармакотерапии зависит от характера, тяжести и локализации патологического процесса, возра­ста и пола больного, состояния его компенсаторных систем, в боль­шинстве случаев лечение включает все виды фармакотерапии.

Успехи фармакотерапии последних лет тесно связаны с развити­ем принципов и технологий доказательной медицины (см. главу «Кли­нические исследования лекарственных средств. Доказательная меди­цина»). Результаты этих исследований (уровень доказательности А) способствуют внедрению в клиническую практику новых техноло­гий, направленных на замедление развития заболевания и отдаления тяжёлых и летальных осложнений (например, применение Р-адреноблокаторов и спиронолактона при хронической сердечной недоста­точности, ингаляционных глюкокортикоидов при бронхиальной ас­тме, ингибиторов АПФ при сахарном диабете и т. д.). Были расширены также обоснованные доказательной медициной показания к длитель­ному и даже пожизненному применению ЛC.

Связь между клинической фармакологией и фармакотерапией настолько тесная, что порой трудно провести между ними грань. Обе базируются на общих принципах, имеют общие цели и задачи, а имен­но: проведение эффективной, грамотной, безопасной, рациональной, индивидуализированной и экономной терапии. Различие состоит в том, что фармакотерапия определяет стратегию и цель лечения, а кли­ническая фармакология обеспечивает тактику и технологию дости­жения этой цели.

Цели и задачи рациональной фармакотерапии

Рациональная фармакотерапия конкретного больного включает решение следующих задач:

Определение показаний к фармакотерапии и её цели;

Выбор ЛC или комбинации ЛC;

Выбор путей и способов введения, а также форм выпуска ЛC;

Определение индивидуальной дозы и режима дозирования ЛC;

Коррекция режимов дозирования ЛC в процессе лечения;

Выбор критериев, методов, средств и сроков контроля фармако­терапии;

Обоснование сроков и длительности фармакотерапии;

Определение показаний и технологии отмены ЛC.

С чего необходимо начинать проведение фармакотерапии?

Перед началом фармакотерапии следует определить необходимость её проведения.

Если вмешательство в течение заболевания необходимо, препа­рат можно назначить при условии, что вероятность его терапев­тического эффекта больше вероятности нежелательных послед­ствий его применения.

Фармакотерапия не показана, если заболевание не изменяет ка­чества жизни больного, прогнозируемый её исход не зависит от применения ЛC, а также если нелекарственные способы лечения эффективны и безопасны, более предпочтительны или неизбежны (например, необходимость экстренной хирургической операции).

Принцип рациональности лежит в основе построения тактики фар­макотерапии в конкретной клинической ситуации, анализ которой позволяет обосновать выбор наиболее адекватных Л С, их лекар­ственных форм, доз и путей введения и (предположительно) дли­тельности применения. Последняя зависит от предполагаемого те­чения заболевания, фармакологического эффекта, вероятности формирования лекарственной зависимости.

Цели и задачи фармакотерапии в значительной степени зависят от её вида и могут различаться при этиотропном и патогенетическом лечении.

Например, цель и задача симптоматической фармакотерапии в ос­трой ситуации, как правило, одинаковы - ослабление тягостных симптомов, купирование боли, снижение температуры тела и т. д.

При патогенетической терапии в зависимости от течения заболе­вания (острое, подострое или хроническое) задачи фармако­терапии могут существенно различаться и определять разные технологии применения ЛC. Так, задача фармакотерапии при ги­пертоническом кризе - быстрое купирование его симптомов и снижение вероятности развития осложнений под контролем кли­нических симптомов и снижения АД до необходимых показате­лей. Поэтому ЛC или сочетание ЛС применяют в технологии «фармакологического теста» (см. ниже). При выраженной и стой­кой артериальной гипертензии может быть проведено ступенчатое снижение АД, и ближайшей целью патогенетической терапии будет устранение симптомов заболевания, а стратегической - про­дление жизни больного, обеспечение качества жизни, умень­шение риска развития осложнений. Во время патогенетической терапии используют различные технологии обеспечения индиви­дуализированной фармакотерапии.

Этапы рациональной фармакотерапии

Задачи фармакотерапии решают в несколько этапов.

На первом этапе выбор ЛС обычно осуществляют по основному за­болеванию (синдрому). Этот этап включает определение цели и за­дач лечения конкретного больного, учитывая характер и тяжесть за­болевания, общие принципы его лечения, возможные осложнения предшествующей терапии. Принимают во внимание прогноз забо­левания и особенности его проявления у конкретного больного. Очень важно для эффективности и безопасности фармакотерапии определение степени функциональных нарушений в организме и желаемого уровня их восстановления.

Например, при гипертоническом кризе у больного с ранее нор­мальными показателями АД желательный эффект - нормализа­ция АД в течение 30-60 мин, а у больного со стабильной артери­альной гипертензией - снижение АД до показателей, к которым он адаптирован. При выведении больного из острого отёка лёг­ких может быть поставлена задача достижения необходимого ди­уретического действия (1л мочи в течение 1 ч).

При лечении заболеваний подострого и хронического течения же­лаемый результат может быть различным на разных этапах терапии.

Сложнее выбор параметров контроля при проведении терапии «метаболического» типа. В этих случаях оценку действия ЛC мож­но проводить опосредованно с применением методик доказатель­ной медицины или мета-анализа. Например, чтобы доказать эф­фективность применения триметазидина при лечении ИБС, было необходимо проведение многоцентрового проспективного иссле­дования и оценить целесообразность его назначения, показав снижение частоты осложнений ИБС в группе исследования по сравнению с контрольной группой.

На первом этапе, исходя из особенностей течения заболевания (синдрома) и степени функциональных нарушений, определяют основные патофизиологические звенья, предполагаемые мише­ни и механизмы действия ЛС, т. е. спектр необходимых фармакодинамических эффектов ЛС у конкретного больного. Также оп­ределяют желательные (или необходимые) фармакокинетические параметры ЛС и необходимую лекарственную форму. Таким об­разом, получают модель оптимального лекарственного препара­та для конкретного больного.

Второй этап включает выбор фармакологической группы или групп ЛС с учётом их механизма действия и фармакологических свойств. Выбор конкретного ЛС зависит от механизма его действия, биодо­ступности, распределения в тканях и элиминации, а также наличия необходимых лекарственных форм.

Третий этап - выбор конкретного ЛС, определение его дозы, крат­ности введения и методов контроля за его эффективностью и безо­пасностью. Выбранное ЛС должно соответствовать «оптимально­му» (или приближаться к нему).

Четвёртый этап - коррекция в проводимой фармакотерапии вслед­ствие её неэффективности, появления новых симптомов или ослож­нений заболевания или достижения прогнозируемой стабилизации клинического состояния больного.

При неэффективности терапии необходимо назначить ЛС с иным механизмом действия или комбинации ЛС. Следует прогнози­ровать и выявлять снижение эффекта некоторых ЛС вследствие тахифилаксии, индукции ферментов печени, образования AT к ЛC и т. д. В этих случаях в процессе наблюдения возможны различные решения, возможно кратковременное прерывание при­менения препарата (например, нитратов при стенокардии напря­жения), повышение его дозы (например, клонидина), назначение другого ЛC или комбинации ЛС.

При стабилизации состояния больного следует или отменить ЛС, или назначить его в качестве поддерживающей терапии. При отмене некоторых препаратов (например, антидепрессантов, противосудорожных ЛС, клонидина, метилдопы, р-адреноблокаторов, блокаторов медленных кальциевых каналов, блокаторов гистаминовых Н 2 -рецепторов, системных глюкокортикоидов) дозу следует снижать постепенно.

Фармакологический анамнез

На 2-м и 3-м этапах фармакотерапии существенное значение для принятия решений имеет тщательно и целенаправленно собранный фармакологический анамнез. Полученные сведения позволяют из­бежать ошибок (иногда непоправимых) при наличии непереносимо­сти ЛС, получить представление об эффективности или неэффектив­ности ранее применяемых препаратов (а иногда о причине низкой эффективности или развивавшихся нежелательных реакциях). На­пример, нежелательные лекарственные реакции, характерные для пе­редозировки теофиллина (тошнота, рвота, головокружение, тревога), при применении пациенткой теопэка в дозе 300 мг были вызваны тем, что больная тщательно разжёвывала таблетки и запивала их водой, что изменило кинетику пролонгированной формы препарата и при­вело к созданию высокой пиковой концентрации теофиллина в крови.

Фармакологический анамнез может оказать существенное влия­ние на выбор первичного ЛС или его начальной дозы, изменить тактику лекарственной терапии. Например, отсутствие в прошлом эф­фекта эналаприла в дозе 5 мг при артериальной гипертензии у боль­ного с сахарным диабетом типа 2, позволяет предположить необхо­димость назначения препарата в более высокой дозе. Упоминание об «ускользании» диуретического эффекта фуросемида при длительном применении у больного с хронической сердечной недостаточностью определяет целесообразность дополнительного назначения калийсберегающего диуретика или препаратов калия. Неэффективность ингаляционных глюкокортикоидов у больного бронхиальной астмой может быть следствием нарушения техники проведения ингаляций.

Выбор лекарственного средства и режима его дозирования

В последние годы лечение часто начинают с регламентированных ЛC. Регламентированные препараты первого выбора при многих рас­пространённых заболеваниях хорошо известны, их, как правило, и назначают. Препарат первого выбора включён в государственный перечень жизненно важных средств, имеется в формуляре лечебно­го учреждения и предлагается в утверждённых стандартных схемах лечения для рассматриваемой категории больных. Например, если оп­ределённый врачом «оптимальный» препарат приближается по фар- макодинамическим и фармакокинетическим показателям к регламен­тированному, последний может стать препаратом первого выбора.

3-й этап фармакотерапии сложен, возможны разные варианты ре­шения его задач. Так, при указании в анамнезе на непереносимость или достоверное отсутствие эффекта при применении регламенти­рованного препарата выбирают другой препарат, соответствующий «оптимальному». Он тоже может оказаться регламентированным пре­паратом, однако в конкретной клинической ситуации может возник­нуть необходимость в выборе нестандартного препарата.

После выбора препарата необходимо уточнить информацию о на­чале и времени развития максимального его действия, всех фармако­логических эффектах и обязательно соотнести риск развития неже­лательных эффектов с сопутствующими заболеваниями у конкретного больного. После этого уже на этом этапе иногда приходится отка­заться от применения выбранного ЛC. Например, при наличии всех показаний к применению у больного нитратов, их не назначают при сопутствующей глаукоме или повышении внутричерепного давления.

Лечение обычно начинают с регламентированной средней дозы и рекомендованного режима приёма препарата (с учётом пути введе­ния). При определении индивидуальной дозы препарата исходят из представления о его средней дозе, т. е. дозе, обеспечивающей тера­певтические концентрации ЛС в организме при избранном пути вве­дения у большинства больных. Индивидуальную дозу определяют как отклонение от средней, необходимой для конкретного случая. Необ­ходимость в уменьшении дозы возникает в связи с возрастными из­менениями, при нарушении функций органов, участвующих в элиминации ЛC, нарушении гомеостаза, изменении чувствительности рецепторов в органах-мишенях, индивидуальной гиперчувствительности и т. д.

Препарат в дозах, превышающих средние, назначают при сниже­нии биодоступности ЛC, низкой чувствительности к нему больно­го, а также применении препаратов, ослабляющих его эффекты (ан­тагонистов либо ускоряющих биотрансформацию или выведение). Индивидуальная доза ЛC может существенно отличаться от указан­ной в справочниках и руководствах. В процессе применения ЛC дозу корректируют.

С учётом предназначения и в зависимости от длительности дей­ствия вводимого ЛC определяют разовую, суточную, а иногда и кур­совую дозу. Дозы ЛС, для которых характерна материальная или функ­циональная кумуляция, могут быть различными в начале лечения (начальная, насыщающая доза) и при его продолжении (поддержи­вающая доза). Для подобных ЛC (например, сердечных гликозидов, амиодарона) разрабатывают различные схемы начального дозирова­ния, предусматривающие разную скорость наступления эффекта в зависимости от темпов насыщения. При определении разовой дозы критерием её адекватности служит требуемый терапевтический эффект в ожидаемые сроки действия ЛC после его однократного введения.

Индивидуальный режим дозирования ЛC следует разрабатывать в соответствии с хронофармакологией, что повышает эффективность и безопасность фармакотерапии. Хронофармакологической техноло­гией, повышающей эффективность фармакотерапии служит превен­тивная хронотерапия, учитывающая время начала максимального отклонения той или иной функции от нормальных значений и фармакокинетику соответствующих ЛC. Например, назначение эналаприла больному с артериальной гипертензией за 3-4 ч до «обычного» макси­мального повышения АД будет способствовать повышению эффек­тивности гипотензивной терапии. Хронофармакологический подход, учитывающий биологические ритмы, лежит в основе назначения всей суточной дозы системных глюкокортикоидов в первой половине дня для снижение риска вторичной надпочечниковой недостаточности.

Режим дозирования ЛC может быть стандартным, соответствую­щим инструкции к применению. Коррекцию режима дозирования проводят при особенностях течения заболевания, а также в соответ­ствии с результатами фармакологического теста. В некоторых случа­ях используют титрования дозы, т. е. медленное, ступенчатое повы­шение индивидуальной переносимой дозы при строгом объективном контроле прогнозируемых нежелательных реакций и фармакодинамических эффектов (например, подбор дозы p-адреноблокатора при хронической сердечной недостаточности).

Понятие о фармакологическом тесте

Лекарственная проба, или фармакологический тест, - оценка ин­дивидуальной реакции больного на первое применение ЛС. Это важ­ный технологический приём, используемый в фармакотерапии для индивидуализации лечения. Проведение пробы позволяет установить степень и обратимость функциональных нарушений, переносимость выбранного лекарственного препарата и во многих случаях прогно­зировать клинический эффект, а также определять режим дозирова­ния (особенно при наличии корреляции между первым эффектом препарата и последующим его действием).

Фармакологические тесты применяют в функциональной диаг­ностике, например стрессэхокардиографию с добутамином - для верификации диагноза ИБС и исследования состояния жизнеспо­собного миокарда у больных с хронической сердечной недостаточ­ностью, эхокардиографию с нитроглицериновым тестом - для выявления обратимости рестриктивной диастолической дисфункции левого желудочка; ЭКГ с атропиновой пробой - для дифференци­альной диагностики брадикардии функционального или органичес­кого происхождения; функция внешнего дыхания (ФВД) с пробой с р 2 -адреномиметиком - для выявления обратимости бронхиаль­ной обструкции.

Применение ЛС в острой клинической ситуации также можно счи­тать фармакологической пробой (врач оценивает эффективность и безопасность ЛС). Например, при внутривенном введении фуросемида необходимо контролировать не только количество выделен­ной мочи, но и АД в связи с опасностью развития выраженной ар­териальной гипотензии.

Проведение пробы включает динамическое наблюдение за пока­зателями, отражающими функциональное состояние системы, на которую влияет выбранный лекарственный препарат. Исследование сначала проводят в состоянии покоя до еды (можно при физической или иной нагрузке), а затем - после приёма лекарственного препа­рата. Длительность исследования определяют фармакодинамические, фармакокинетические свойства препарата и состояние пациента.

Фармакологический тест проводят с ЛC, для которых характерны эффект «первой дозы» и/или зависимость между концентрацией в крови и силой действия. Проба нерезультативна при применении JIC с длительным латентным периодом развития эффекта.

При проведении фармакологической пробы необходимо выбрать объективные и доступные методы контроля, соответствующие зада­чам исследования.

Контроль эффективности и безопасности при проведении фармакотерапии

Чтобы выбрать объективные и доступные методы контроля и оп­ределить периодичность их проведения при курсовой фармакотера­пии, необходимо ответить на следующие вопросы.

Каковы критерии, характеризующие стабилизацию состояния у дан­ного больного?

Каковы параметры, динамика которых отражает эффективность и безопасность действия выбранного лекарственного препарата?

Через какой период времени после приёма препарата следует ожи­дать изменений контролируемых параметров?

Когда можно ожидать максимального терапевтического эффекта?

Когда может наступить стабилизация клинических показателей?

Каковы критерии снижения дозы или отмены лекарственного пре­парата в связи с полученным клиническим эффектом?

Изменение каких показателей может свидетельствовать об «усколь­зании» эффекта проводимой терапии?

Динамика каких параметров отражает возможность возникновения побочных действий применяемого лекарственного препарата?

Через какой период времени после приёма лекарственного препа­рата возможно развитие прогнозируемых побочных эффектов и что усугубляет их проявление?

Ответы на поставленные вопросы должны содержаться в програм­ме проведения фармакотерапии у каждого больного. Она включает обязательные и факультативные методы исследования, определение их периодичности и последовательности, алгоритма применения.

В некоторых случаях проведение постоянного контроля за изме­нениями основных показателей на фоне лекарственной терапии абсолютно необходимо, и невозможность его проведения может

послужить противопоказанием к назначению ЛС (например, противоаритмического препарата при сложных нарушениях ритма сер­дца при отсутствии методов ЭКГ-мониторирования).

При проведении лекарственной терапии хронических заболеваний, даже если больной получает только профилактическую терапию и находится в стадии ремиссии, осмотр следует проводить не реже одного раза в 3 мес.

Особое внимание уделяют режиму дозирования при проведении длительной терапии ЛC с малой терапевтической широтой. Только лекарственный мониторинг позволяет избежать тяжёлых побочных реакций.

Клиническими критериями эффективности препарата могут слу­жить динамика субъективных ощущений больного (например, боли, зуда, жажды, качества сна, одышки) и объективных признаков за­болевания. Определение объективных критериев желательно даже при применении ЛC, эффект которых оценивается преимуществен­но субъективно (например, анальгетиков, антидепрессантов). Ос­лабление какого-либо симптома заболевания может сопровождаться увеличением функциональных возможностей больного (например, увеличением объёма движений в поражённом суставе после приёма анальгетика, изменением поведения после применения антидепрес­сантов), что может быть выявлено с помощью объективных тестов.

Приверженность больного лечению

Приверженность больного лечению, или комплаентность (от англ. compliance - согласие), предполагает сознательное участие больно­го в подборе и самоконтроле фармакотерапии. Основные факторы, неблагоприятно влияющие на приверженность больного лечению, следующие:

Непонимание больного данных врачом инструкций;

Низкий уровень образования больного;

Пожилой возраст;

Психические заболевания;

Сложная схема приёма ЛC;

Назначение одновременно большого количества ЛC;

Отсутствие доверия больного к врачу;

Нерегулярное посещение врача;

Непонимание больным тяжести своего состояния;

Нарушения памяти;

Улучшение самочувствия больного (может преждевременно пре­кратить лечение или изменить схему приёма ЛC);

Развитие нежелательных лекарственных реакций;

Искажённая информация о ЛC, полученная в аптеке, от родствен­ников, знакомых;

Плохое материальное положение больного. Неудовлетворительная приверженность больного лечению (напри­мер, самовольная отмена ЛC) может привести к нежелательным ле­карственным реакциям, вплоть до тяжёлых, опасных для жизни ос­ложнений. Не менее опасно и самовольное изменение режима дозирования JIC, а также самостоятельное включение в схему лече­ния других препаратов.

Что следует сделать врачу, чтобы повысить приверженность боль­ного лечению?

Отчётливо назвать ЛC.

Доступно объяснить цели приёма ЛC.

Указать предполагаемое время наступления ожидаемого эффекта.

Дать инструкции на случай пропуска очередного приёма ЛC.

Информировать о длительности лечения.

Объяснить, какие нежелательные лекарственные реакции могут развиться.

Предупредить, если JIC влияет на физическую и умственную ак­тивность.

Указать на возможное взаимодействие ЛC с алкоголем, пищей, ку­рением.

Пациентам пожилого возраста и при ухудшении памяти следует дать письменную инструкцию о всей схеме фармакотерапии. Этой же категории больных можно порекомендовать заблаговременно поместить ЛC в контейнеры (баночки, коробочки, бумажные или полиэтиленовые пакеты и т. д.) с указанным временем приёма. Перспективными направлениями повышения приверженности больных лечению служат разработка образовательных программ для больных бронхиальной астмой, сахарным диабетом, язвенной бо­лезнью и другими заболеваниями. Самоконтроль за лечением с ис­пользованием индивидуальных средств контроля (пикфлуометры, глюкометры, аппараты контроля АД, ЧСС и др.) способствует свое­временной самокоррекции лечения и своевременному обращению к врачу. Анализ представляемых больным дневников контроля лече­ния способствует повышению качества индивидуализированной терапии.

Фармакотерапия неотложных состояний

Особую сложность для врача представляет фармакотерапия нео­тложных состояний, когда у больного возможно развитие парадоксаль­ных реакций на вводимые лекарственные препараты и повышение риска развития их побочного действия. При неотложных состояниях врачу необходимы оперативность в выборе ЛC и применение его в адек­ватных дозах с учётом возможных лекарственных взаимодействий.

Выбор ЛC и его дозы зависит от конкретной клинической ситуации и динамики основных функциональных показателей больного. Так, цель фармакотерапии острого отёка лёгких - быстрое устранение перегрузки левого желудочка; в зависимости от тяжести состояния больного, патогенеза отёка, центральной и периферической гемо­динамики можно применить ЛC с различными фармакодинамическими эффектами: ЛC с положительным инотропным действием, сосудорасширяющие средства, уменьшающие преднагрузку (нит­раты, эналаприл), противоаритмические ЛC, диуретики или ком­бинацию этих ЛC. Выбранное ЛC должно быть водорастворимым, иметь короткий Т ]/2 , выпускаться в ампулах.

Длительная фармакотерапия

При длительной фармакотерапии изменение состояния больного может быть связано как с течением заболевания, так и с проводимой фармакотерапией. При её проведении возможно возникновение сле­дующих ситуаций.

Увеличение концентрации ЛC в крови вследствие изменения его фармакокинетических параметров и/или накопления активных ме­таболитов. Это обусловливает усиление фармакологического эффек­та и повышает вероятность развития побочного действия. В этом случае следует снизить дозу ЛC или отменить его.

Восстановление нарушений регуляции функций организма, усиле­ние компенсаторных реакций, что может способствовать усилению фармакологического эффекта при той же концентрации ЛC в кро­ви. И в этом случае следует снизить дозу ЛC или отменить его.

Уменьшение клинической эффективности лекарственного препа­рата, связанное или со снижением его концентрации в крови, или, например, с уменьшением чувствительности и/или плотности ре­цепторов (например, ослабление эффектов р-адреностимуляторов при бронхиальной астме). Дифференцировать причину «ускользания» эффекта ЛC и выбрать лечебную тактику можно лишь после определения его C ss в крови: если она снижена, дозу следует повы­сить, а если она соответствует терапевтической, необходима заме­на препарата на другой, имеющий иной механизм действия.

В некоторых случаях возникает необходимость в проведении дли­тельной (иногда пожизненной) поддерживающей фармакотерапии.

Если ЛC служит средством заместительной терапии (например, препарат инсулина при сахарном диабете I типа).

При формировании лекарственнозависимого течения заболевания с угрозой летального исхода при отмене препарата (например, глюкокортикоиды при гормонозависимом варианте бронхиальной астмы).

При коррекции устойчивых функциональных нарушений, суще­ственно влияющих на качество жизни больного и прогноз заболе­вания (например, применение ингибиторов АПФ при хронической сердечной недостаточности).

Ошибки при оценке действия лекарственных средств

Ошибки при оценке действия препарата наиболее часто связаны с тем, что врач не учитывает, что развивающиеся изменения состоя­ния больного, ожидаемые от действия ЛC, не всегда являются след­ствием его фармакологического действия. Они могут быть вызваны также следующими факторами:

Психотерапевтическим действием (аналогичен эффекту плацебо);

Эффектом, вызванным другим ЛC (например, исчезновение же­лудочковых экстрасистол при применении антиангинального препа­рата, не обладающего противоаритмической активностью);

Самопроизвольным восстановлением нарушенной функции или ослаблением проявлений патологического процесса вследствие на­чавшегося выздоровления либо прекращения воздействия патоген­ных факторов.

Адекватная оценка связи признаков улучшения состояния боль­ного с действием ЛC позволяет своевременно отменить ненужные препараты или заменить их на более эффективные.

Своевременная отмена ЛC - последний, очень важный этап фар­макотерапии. Возможны следующие обоснования к отмене ЛC или их комбинации.

Достижение цели фармакотерапии, т. е. купирование патологичес­кого процесса либо восстановление функции, нарушение которой служило основанием для назначения лекарственного препарата.

Ослабление или исчезновение терапевтического эффекта, что мо­жет быть связано с особенностями фармакологического действия препарата или формированием необратимых изменений в органах- мишенях.

Преобладание противопоказаний над показаниями к применению ЛC в результате развития патологического процесса или возраста­ния степени риска опасных последствий действия препарата. (Час­тный случай подобного обоснования - завершение курса приёма препаратов с регламентированной курсовой дозой или длительнос­тью применения.)

Проявление токсического или побочного действия ЛC, исключаю­щее возможность его замены на препарат аналогичного действия (например, дигиталисная интоксикация - абсолютное противопо­казание к применению всех сердечных гликозидов).

Отмена ЛC противопоказана, если оно служит единственным фак­тором поддержания жизненно важных функций организма или при его отмене возможна декомпенсация функций, обеспечивающих адаптацию больного к окружающей среде.

При показаниях к отмене ЛC и отсутствии к ней противопоказа­ний врач определяет необходимый темп отмены препарата с учётом изменений в организме, им вызванных. Это положение касается в пер­вую очередь гормональных препаратов и препаратов, влияющих на нейромедиаторные системы (например, при резкой отмене глюкокорти- коидов возможно развитие надпочечниковой недостаточности, при внезапной отмене клонидина - тяжёлых гипертонических кризов).

Возможны следующие варианты отмены ЛC в зависимости от ве­роятности развития синдрома отмены.

Прекращение применения ЛC - возможно для подавляющего боль­шинства препаратов при их кратковременном применении.

Постепенное снижение суточной дозы. Длительность этого этапа зависит от сроков, необходимых для восстановления вызванных ЛC функциональных изменений (например, повышенной чувствитель­ности адренорецепторов при приёме симпатолитиков или угнетён­ной функции коры надпочечников при длительном приёме глюко- кортикоидов).

Отмена ЛC «под прикрытием» другого ЛC, препятствующего раз­витию нежелательных последствий отмены (например, отмена клонидина на фоне p-адреноблокаторов или других антигипертензивных препаратов).

Комбинированное применение лекарственных средств

Показаниями к комплексной фармакотерапии может служить либо наличие у пациента двух и более разных патологических процессов, при каждом из которых необходимо лекарственное лечение, либо заболевание, при котором показана этиотропная, патогенетическая и/или симптоматическая фармакотерапия.

Цели комбинированного применения ЛС - усиление терапевти­ческого эффекта (при недостаточной эффективности одного препа­рата), снижение дозы препарата для ослабления его токсических или нежелательных эффектов либо нейтрализация нежелательного дей­ствия основного препарата (см. главу «Взаимодействие лекарствен­ных средств»).

Комбинированное применение ЛС также проводят в соответствии с вышеперечисленными общими принципами фармакотерапии на основании результатов изучения механизмов взаимодействия ЛС, анализа особенностей патогенеза заболевания и его проявлений у конкретного больного, оценки степени функциональных нарушений, наличия сопутствующих заболеваний, характера течения заболева­ния и других факторов.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПОВЫШАЮЩИЕ ТОНУС СОСУДОВ

ЛC, повышающие тонус сосудов, подразделяют на следующие группы.

1. ЛC центрального действия.

Психостимуляторы.

Аналептики.

Тонизирующие препараты.

2. ЛC, стимулирующие периферическую нервную систему.

Стимуляторы а- и (3-адренорецепторов: эпинефрин, эфедрин, дэфедрин.

Стимуляторы преимущественно а-адренорецепторов: норэпинефрин, фенилэфрин, этафедрин, мидодрин.

Стимуляторы дофаминовых, а- и (3-адренорецепторов: допамин.

3. ЛC преимущественно миотропного действия: ангиотензинамид. Препараты центрального действия в данном разделе не рассмот­рены, так как повышение тонуса сосудов не считают их основным фармакологическим эффектом.

Дата добавления: 2015-02-06 | Просмотры: 3426 | Нарушение авторских прав

| | | | | | | | 9 | | | | | | | | | | | | | | | | | |

1. Руководитель медицинской организации, которая проводит клиническое исследование лекарственного препарата для медицинского применения, назначает исследователя, ответственного за проведение такого исследования и имеющего лечебную специальность, соответствующую проводимому клиническому исследованию лекарственного препарата, со стажем работы по программам клинических исследований лекарственных препаратов не менее чем три года и по его предложению назначает соисследователей из числа врачей этой медицинской организации.

2. Исследователь осуществляет выбор пациентов, которые по медицинским показаниям могут быть привлечены к участию в клиническом исследовании лекарственного препарата для медицинского применения.

3. Исследователь и соисследователи должны быть ознакомлены с результатами доклинического исследования лекарственного средства, содержащимися в брошюре исследователя, проектом протокола клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения, разработанным разработчиком лекарственного препарата или иным юридическим лицом, привлекаемым к организации проведения клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения, и другими материалами такого исследования.

3.1. Руководитель медицинской организации в срок, не превышающий трех рабочих дней со дня начала проведения клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения, сообщает об этом в уполномоченный федеральный орган исполнительной власти, выдавший разрешение на проведение такого исследования, по установленной им форме.

4. Организации, осуществляющие организацию проведения клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения и указанные в части 3 статьи 38 настоящего Федерального закона, в случае необходимости внесения изменений в протокол клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения сообщают об этом в уполномоченный федеральный орган исполнительной власти, выдавший разрешение на проведение такого исследования, по установленной им форме.

(см. текст в предыдущей редакции)

4.1. Форма сообщения о внесении изменений в протокол клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения должна содержать следующие сведения:

1) наименование, идентификационный номер и дата протокола клинического исследования;

2) дата внесения изменений в протокол клинического исследования;

3) наименование и место нахождения заявителя;

4) наименование организации, привлеченной разработчиком лекарственного препарата к организации проведения клинического исследования (при наличии);

5) наименования и места нахождения медицинских организаций, в которых проводится клиническое исследование;

6) дата выдачи разрешения на проведение клинического исследования и номер этого разрешения;

7) изменения, вносимые в протокол клинического исследования.

5. В срок, не превышающий тридцати рабочих дней со дня получения указанного в части 4 настоящей статьи сообщения, уполномоченный федеральный орган исполнительной власти рассматривает это сообщение в установленном им порядке и принимает решение о внесении изменений в протокол клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения или об отказе во внесении таких изменений. При рассмотрении сообщения о необходимости внесения изменений в протокол клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения в целях оценки обоснованности предлагаемых изменений и определения степени риска для пациентов, принимающих участие в клинических исследованиях, уполномоченным федеральным органом исполнительной власти могут привлекаться эксперты совета по этике.

(см. текст в предыдущей редакции)

6. Клиническое исследование лекарственного препарата для медицинского применения может быть приостановлено или прекращено, если в процессе его проведения обнаружена опасность для жизни, здоровья пациентов. В случае возникновения опасности для жизни, здоровья пациента, участвующего в клиническом исследовании лекарственного препарата для медицинского применения, исследователи обязаны проинформировать об этом руководителя медицинской организации и организацию, получившую разрешение уполномоченного федерального органа исполнительной власти на организацию проведения клинического исследования лекарственного препарата. Решение о приостановлении клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения принимают руководитель медицинской организации и (или) организация, получившая разрешение уполномоченного федерального органа исполнительной власти на организацию проведения клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения, решение о прекращении такого исследования принимает уполномоченный федеральный орган исполнительной власти на основании сообщения в письменной форме руководителя медицинской организации или организация, получившая разрешение уполномоченного федерального органа исполнительной власти на организацию проведения клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения.

7. В срок, не превышающий пяти рабочих дней со дня завершения, приостановления или прекращения клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения, сообщение об этом направляется организациями, указанными в части 3 статьи 38 настоящего Федерального закона, в уполномоченный федеральный орган исполнительной власти по установленной им форме .

8. Форма сообщения о завершении, приостановлении или прекращении клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения должна содержать:

1) информацию о медицинской организации или медицинских организациях, проводивших данное исследование;

2) описание данного исследования;

3) данные исследователя (фамилия, имя, отчество, место работы, занимаемая должность, специальность, стаж работы по программам клинических исследований лекарственных препаратов, перечень клинических исследований лекарственных препаратов, в которых он принимал участие (периоды участия) в качестве исследователя или соисследователя);

(см. текст в предыдущей редакции)

4) результат данного исследования (завершение, приостановление или прекращение данного исследования с указанием их причин и влияния на оценку его результатов, общую оценку риска и ожидаемой пользы от применения исследуемого лекарственного препарата, а также предполагаемые дальнейшие действия).

8.1. При выявлении федеральным органом исполнительной власти, осуществляющим функции по контролю и надзору в сфере здравоохранения, нарушений правил надлежащей клинической практики при проведении клинического исследования лекарственного препарата, влияющих на полноту и (или) достоверность данного клинического исследования, указанный федеральный орган исполнительной власти приостанавливает проведение данного клинического исследования и выносит медицинской организации, в которой проводится данное клиническое исследование, предписание об устранении выявленных нарушений. При неустранении медицинской организацией выявленных нарушений в установленный в предписании срок указанный федеральный орган исполнительной власти принимает решение о прекращении проведения клинического исследования лекарственного препарата и направляет в федеральный орган исполнительной власти, осуществляющий функции по выработке и реализации государственной политики и нормативно-правовому регулированию в сфере здравоохранения, заключение о выявлении при проведении данного клинического исследования нарушений правил надлежащей клинической практики для принятия решения об отмене разрешения на организацию проведения данного клинического исследования с даты принятия решения о приостановлении проведения клинического исследования лекарственного препарата.

(см. текст в предыдущей редакции)

9. Уполномоченный федеральный орган исполнительной власти опубликовывает и размещает на своем официальном сайте в сети "Интернет" сообщение о завершении, приостановлении или прекращении клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения в срок, не превышающий пяти рабочих дней со дня его получения, в установленном им порядке.

1. Клинические исследования лекарственных препаратов для медицинского применения, в том числе международные многоцентровые, многоцентровые, пострегистрационные, проводятся в одной или нескольких медицинских организациях в соответствии с правилами надлежащей клинической практики, утвержденными уполномоченным федеральным органом исполнительной власти, соответственно в следующих целях:

1) установление безопасности лекарственных препаратов для здоровых добровольцев и (или) переносимости их здоровыми добровольцами, за исключением таких исследований лекарственных препаратов, произведенных за пределами Российской Федерации;

3) установление безопасности лекарственного препарата и его эффективности для пациентов с определенным заболеванием, профилактической эффективности иммунобиологических лекарственных препаратов для здоровых добровольцев;

4) изучение возможности расширения показаний для медицинского применения и выявления ранее неизвестных побочных действий зарегистрированных лекарственных препаратов.

2. В отношении воспроизведенных лекарственных препаратов для медицинского применения проводятся исследования биоэквивалентности и (или) терапевтической эквивалентности в порядке, установленном уполномоченным федеральным органом исполнительной власти.

3. Организацию проведения клинических исследований лекарственного препарата для медицинского применения вправе осуществлять:

1) разработчик лекарственного препарата или уполномоченное им лицо;

2) образовательные организации высшего образования, организации дополнительного профессионального образования;

(см. текст в предыдущей редакции)

3) научно-исследовательские организации.

4. Клинические исследования лекарственного препарата для медицинского применения проводятся на основании разрешения на проведение клинического исследования лекарственного препарата, выданного уполномоченным федеральным органом исполнительной власти. Уполномоченный федеральный орган исполнительной власти ведет реестр выданных разрешений на проведение клинических исследований лекарственного препарата, содержащий указание на их цель или цели, в установленном этим органом порядке.

(см. текст в предыдущей редакции)

(см. текст в предыдущей редакции)

6. К организации проведения клинических исследований лекарственного препарата для медицинского применения разработчиком лекарственного препарата могут привлекаться юридические лица любой организационно-правовой формы при условии обеспечения соответствия этих исследований требованиям настоящего Федерального закона.

7. Клинические исследования лекарственных препаратов для медицинского применения проводятся в медицинских организациях, аккредитованных уполномоченным федеральным органом исполнительной власти в порядке , установленном Правительством Российской Федерации.

8. Перечень медицинских организаций, имеющих право проводить клинические исследования лекарственных препаратов для медицинского применения, и реестр выданных разрешений на проведение клинических исследований лекарственных препаратов опубликовываются и размещаются уполномоченным федеральным органом исполнительной власти в установленном им порядке на своем официальном сайте в сети "Интернет".