Catad_pgroup Статины и другие гиполипидемические средства

Мертенил - инструкция по применению

Регистрационный номер: ЛСР-000278/10

Торговое название: Мертенил ®

Международное непатентованное название: розувастатин

Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав на 1 таблетку:

Действующее вещество: розувастатин кальция 5,2/10,4/20,8/41,6 мг эквивалентно розувастатину 5/10/20/40 мг,
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 12 21,55/ 43,1/86,2/172,4 мг, лактозы моногидрат 43,5/87,0/174,0/348,0 мг, магния гидроксид 3,75/ 7,5/15,0/30,0 мг, кросповидон (Тип А) 0,25/0,5/1,0/2,0 мг, магния стеарат 0,75/1,5/3,0/6,0 мг;
состав пленочной оболочки:
Опадрай II белый 3,0/5,0/10,0/20,0 мг (тальк 0,444/0,740/1,480/2,960 мг, макрогол-3350 0,606/1,010/2,020/4,040 мг, титана диоксид Е171 0,75/1,250/2,500/5,0 мг, поливиниловый спирт 1,2/2,0/4,0/8,0 мг).

Описание

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 5 мг:
Круглые таблетки двояковыпуклой формы, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. На одной стороне таблетки выгравирована надпись С33.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 10 мг:
Круглые таблетки двояковыпуклой формы, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. На одной стороне таблетки выгравирована надпись С34.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 20 мг:
Круглые таблетки двояковыпуклой формы, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. На одной стороне таблетки выгравирована надпись С35.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 40 мг:
Овальные таблетки двояковыпуклой формы, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. На одной стороне таблетки выгравирована надпись С36.

Фармакотерапевтическая группа: гиполипидемическое средство – ГМГ-КоА-редуктазы ингибитор

Код АТХ: С10АА07

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Розувастатин представляет собой селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА редуктазы, фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарилкоэнзим А в мевалонат, который является предшественником холестерина. Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез холестерина (ХС) и катаболизм липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).
Розувастатин увеличивает число «печеночных» рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛПНП.
Он также тормозит синтез холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) в клетках печени, тем самым снижая общее содержание ЛПНП и ЛПОНП.
Розувастатин снижает повышенное содержание холестерина – ЛПНП (ХС-ЛПНП), общего холестерина и триглицеридов (ТГ), повышает содержание холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), а также снижает содержание аполипопротеина В (АпоВ), ХС-неЛПВП (содержание общего холестерина за вычетом содержания холестерина ЛПВП, ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и увеличивает уровень аполипопротеина A-I (АпоА-I). Розувастатин снижает соотношение ХС-ЛПНП/ ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и АпоВ/АпоА-I.
Терапевтический эффект может быть достигнут в течение одной недели после начала лечения, через 2 недели достигается 90% от максимально возможного эффекта. Обычно максимально возможный терапевтический эффект достигается через 4 недели и поддерживается при дальнейшем приеме препарата.
Клиническая эффективность
Розувастатин эффективен при лечении взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без симптомов гипертриглицеридемии, вне зависимости от их расовой принадлежности, пола или возраста, а также при лечении особой категории пациентов, пациентов с сахарным диабетом или наследственной формой семейной гиперхолестеринемии.
Розувастатин эффективен для лечения пациентов с гиперхолестеринемией типа IIа и IIb по Фредериксону (средний исходный уровень ХС-ЛПНП около 4,8 ммоль/л). У 80% пациентов, получавших 10 мг розувастатина, были достигнуты целевые значения уровня ХС-ЛПНП, установленные Европейским обществом по исследованию атеросклероза (менее 3 ммоль/л).
У пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимавших розувастатин в дозах от 20 до 80 мг по схеме форсированного титрования доз, все принимаемые дозы оказали существенное влияние на изменение параметров, характеризующих содержание липидов, и на достижение цели терапии. В результате титрования доз до 40 мг в сутки (12 недель терапии) содержание ХС-ЛПНП снизилось на 53%. У 33% пациентов были достигнуты значения ХС-ЛПНП (ниже 3 ммоль/л), соответствующие целевым нормам руководства Европейского общества по исследованию атеросклероза.
У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимавших розувастатин в дозах 20 и 40 мг, среднее снижение содержания ХС-ЛПНП составило 22%.
У пациентов с гипертриглицеридемией с начальной концентрацией ТГ от 273 до 817 мг/дл, получавших розувастатин в дозе от 5 мг до 40 мг один раз в сутки в течение 6-ти недель, значительно снижалась концентрация ТГ в плазме крови.
Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом в отношении содержания ТГ и с никотиновой кислотой (более 1 г в сутки) в отношении содержания ХС-ЛПВП.
Исследования по влиянию розувастатина на снижение количества осложнений, вызываемых липидными нарушениями, такими как ишемическая болезнь, пока не завершены.
У пациентов с низким уровнем риска заболевания ишемической болезнью сердца (определенным, как риск по Фрамингему менее 10% за период более 10 лет), со средним значением содержания ХС-ЛПНП 4,0 ммоль/л (154,5 мг/дл) розувастатин в дозе 40 мг/сутки значительно замедлял увеличение максимальной величины, характеризующей утолщение стенки сонной артерии в 12-ти сегментах, по сравнению с плацебо со скоростью -0,0145 мм/год (95% доверительный интервал (CI): от -0,0196 до – 0,0093, при р <0,0001). Дозу 40 мг следует назначать только пациентам с тяжелой формой гиперхолестеринемии и высокой степенью риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Фармакокинетика
Абсорбция: максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается через 5 ч после приема внутрь соответствующей дозы. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%.
Распределение: розувастатин метаболизируется преимущественно печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса метаболизма ХС-ЛПНП.
Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.
Метаболизм: подвергается ограниченному метаболизму (примерно 10%). Розувастатин является достаточно непрофильным субстратом для метаболизма ферментами системы цитохрома Р450. CYP2C9 является основным изоферментом, участвующим в метаболизме, в то время как изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основной метаболит – N-десметил, который на 50% менее активен, чем розувастатин. Лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное – его метаболитами.
Выведение: примерно 90% от принимаемой дозы розувастатина выводится в неизмененном виде из организма через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин), а оставшаяся часть выводится в неизмененном виде почками. Период полувыведения (Т 1/2) составляет 19 ч, не изменяется при увеличении дозы препарата. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7%). Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы, в процесс «печеночного» захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик холестерина через мембраны – транспортный протеин с органических анионов. Данный переносчик играет большую роль в выведении розувастатина печенью.
Линейность: системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе.
Изменений фармакокинетических параметров при приеме препарата несколько раз в сутки не отмечается.
Возраст и пол: пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры розувастатина.
Этнические группы: сравнительные исследования фармакокинетики показали двукратное увеличение среднего значения AUC (площадь под кривой «концентрация – время») и ТС max (время достижения максимальной концентрации препарата в плазме крови) у пациентов монголоидной расы (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) по сравнению с показателями у представителей европеоидной расы. У индийцев было отмечено превышение примерно в 1,3 раза среднего значения AUC и С max . При этом анализ показателей фармакокинетики для всей исследуемой популяции не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике препарата среди представителей европеоидной, негроидной рас, латиноамериканцев.
Почечная недостаточность: у пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности плазменная концентрация розувастатина или N-десметил метаболита существенно не меняется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметил метаболита в 9 раз выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, была примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.
Печеночная недостаточность: у пациентов с различной степенью печеночной недостаточности с баллом 7 и ниже по шкале Чайлд-Пью не выявлено увеличение Т 1/2 розувастатина. Однако у 2-х пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлд-Пью было отмечено удлинение Т 1/2 примерно в 2 раза превышающее аналогичный показатель для пациентов с более низкими показателями по шкале Чайлд-Пью. Опыт применения розувастатина у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствует.
Генетический полиморфизм
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе, Мертенил ® , связываются с транспортными белками ОАТР1В1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующих в захвате статинов гепатоцитами) и BCRP (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLC01B1 (ОАТР1В1) c.521CC и ABCG2 (BCRP) c.421AA отмечалось увеличение экспозиции (AUC) к розувастатину в 1,6 и 2,4 раза, соответственно, по сравнению с носителями генотипов SLC01B1 c.521ТТ и ABCG2 c.421СС4.

Показания к применению

• Гиперхолестеринемия и комбинированные (смешанные) дислипидемические состояния для снижения повышенной концентрации общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, аполипопротеина В и триглицеридов в сыворотке крови в качестве дополнения к диетотерапии, когда диета и другие немедикаментозные методы (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными.
• Семейная гомозиготная гиперхолестеринемия в качестве дополнения к диетотерапии и другим методам липидснижающей терапии (например, ЛПНП-аферез) или в случаях, когда подобная терапия недостаточно эффективна.
• Гипертриглицеридемия (тип IV по Фредриксону) в качестве дополнения к диете.
• Для замедления прогрессирования атеросклероза в качестве дополнения к диете у пациентов, которым показана терапия для снижения концентрации общего ХС и ХС-ЛПНП.
• Первичная профилактика основных сердечно-сосудистых осложнений (сердечно-сосудистой смерти, инсульта, инфаркта, нестабильной стенокардии и артериальной реваскуляризации) у взрослых пациентов без клинических признаков ишемической болезни сердца (ИБС), но с повышенным риском ее развития (возраст старше 50 лет для мужчин и старше 60 лет для женщин, повышенная концентрация С-реактивного белка (≥2 мг/л) при наличии, как минимум одного из дополнительных факторов риска, таких как артериальная гипертензия, низкая концентрация ХС-ЛПВП, курение, семейный анамнез раннего начала ИБС).

Противопоказания

Для таблеток 5, 10 и 20 мг

• тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин);
• миопатия;
• у женщин детородного возраста, не применяющих надежные средства контрацепции;

Для таблеток 40 мг

• повышенная чувствительность к розувастатину или любому из компонентов препарата;
• заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение активности «печеночных» трансаминаз, а также любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы;
• почечная недостаточность средней степени тяжести (КК миопатия;
• одновременный прием циклоспорина;
• у пациентов, предрасположенных к развитию миотоксических осложнений;
• беременность и период грудного вскармливания;
• гипотиреоз;
• личный или семейный анамнез мышечных заболеваний;
• миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе;
• чрезмерное употребление алкоголя;
• состояния, которые могут приводить к повышению концентрации розувастатина в плазме крови;
• пациентам монголоидной расы;
• одновременный прием фибратов;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• пациентам с печеночной недостаточностью с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

Для таблеток 5, 10 и 20 мг
Наличие риска развития миопатии / рабдомиолиза – почечная недостаточность, гипотиреоз;
личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез мышечной токсичности при использовании других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы или фибратов; чрезмерное употребление алкоголя; состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина;
возраст старше 65 лет; заболевания печени в анамнезе; сепсис; артериальная гипотензия;
обширные хирургические вмешательства; травмы; тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения; неконтролируемая эпилепсия; расовая принадлежность (монголоидная раса); одновременный прием фибратов.
Для таблеток 40 мг
Наличие риска развития миопатии / рабдомиолиза – почечная недостаточность слабой степени тяжести (КК > 60 мл/мин); возраст старше 65 лет; заболевания печени в анамнезе; сепсис; артериальная гипотензия; обширные хирургические вмешательства; травмы; тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения, неконтролируемая эпилепсия.

Применение в педиатрической практике
Эффективность и безопасность применения препарата у детей до 18 лет не установлена.
Опыт применения препарата в педиатрической практике ограничен небольшим количеством детей (от 8 лет и старше) семейной гомозиготной гиперхолестеринемией.
В настоящее время препарат Мертенил ® не рекомендуется применять у детей до 18 лет.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Препарат Мертенил ® противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.
Женщинам детородного возраста следует применять надежные и адекватные средства контрацепции.
Поскольку холестерин и продукты биосинтеза холестерина имеют большое значение для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от его применения при беременности.
В случае возникновения беременности прием препарата следует немедленно прекратить.
Данные о выделении розувастатина с грудным молоком отсутствуют. При необходимости назначения препарата грудное вскармливание следует прекратить.

Способ применения и дозы

Перед началом лечения пациенту следует соблюдать стандартную диету с применением продуктов с низким содержанием холестерина, которая должна быть продолжена и во время всего периода лечения. Дозы препарата следует подбирать индивидуально в соответствии с целью проводимого лечения и терапевтическим ответом пациента на проводимую терапию, учитывая современные общепринятые рекомендации по целевым уровням липидов.
Внутрь, в любое время суток, независимо от приема пищи, не разжевывать и не измельчать, проглатывать целиком, запивая водой.
Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 5 мг или 10 мг 1 раз в сутки как для пациентов ранее не принимавших статины, так и для пациентов, переведенных на прием данного препарата после терапии другими ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы.
Выбирая начальную дозу препарата, следует учитывать уровень холестерина у каждого конкретного пациента, а также возможный риск развития сердечно-сосудистых осложнений и потенциальный риск возникновения побочных эффектов. В случае необходимости через 4 недели можно провести коррекцию дозы.
В связи с увеличением риска побочных эффектов повышение дозы до 40 мг следует проводить только у пациентов с тяжелой формой гиперхолестеринемии и высоким риском возникновения сердечно-сосудистых осложнений (особенно у пациентов с наследственной гиперхолестеринемией), у которых при приеме дозы в 20 мг не был достигнут целевой уровень холестерина, и которые будут находиться под врачебным наблюдением. При назначении дозы 40 мг рекомендовано тщательное наблюдение врача. Не рекомендуется назначение дозы 40 мг пациентам, ранее не обращавшимся к врачу!

Пожилые пациенты
Рекомендуемая начальная доза для пациентов старше 70 лет составляет 5 мг.
Пациенты с почечной недостаточностью
У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 5 мг для пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК менее 60 мл/мин). Назначение препарата Мертенил ® в любых дозах противопоказано пациентам с тяжелой степенью почечной недостаточности (см. раздел «Противопоказания»). Пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести назначение препарата в дозе 40 мг противопоказано.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Повышения системной концентрации розувастатина у пациентов с баллом по шкале Чайлд-Пью, равным 7 и ниже, не выявлено. Однако повышение системной концентрации препарата наблюдалось у пациентов с баллами по шкале Чайлд-Пью 8 и 9. У таких пациентов следует контролировать функцию печени на фоне терапии. Данные о приеме препарата пациентами с баллом по шкале Чайлд-Пью выше 9 отсутствуют. Пациентам с заболеваниями печени в активной фазе препарат Мертенил ® противопоказан.
Этнические группы
У пациентов монголоидной расы отмечено повышение системной концентрации розувастатина и при рекомендуемых дозах препарата в 10-20 мг, пациентам этой группы начальная доза составляет 5 мг препарата Мертенил ® . Применение препарата в дозе 40 мг таким пациентам противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Генетический полиморфизм
У носителей генотипов SLC01B1 (ОАТР1В1) c.521CC и ABCG2 (BCRP) c.421AA отмечалось увеличение экспозиции (AUC) к розувастатину по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1 c.521TT и ABCG2 c.421СС. Для пациентов-носителей генотипов c.521CC или c.421AA рекомендуемая максимальная доза препарата Мертенил ® составляет 20 мг один раз в сутки (см. раздел «Фармакокинетика»).
Пациенты, предрасположенные к миопатии
При рекомендуемых дозах препарата в 10-20 мг, пациентам с предрасположенностью к миопатии начальная доза составляет 5 мг.
Применение препарата в дозе 40 мг таким пациентам противопоказано.
Сопутствующая терапия
Розувастатин связывается с различными транспортными белками (в частности, с ОАТР1В1 и BCRP). При совместном применении препарата Мертенил ® с лекарственными препаратами (такими как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы ВИЧ, включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), повышающими концентрацию розувастатина в плазме за счет взаимодействия с транспортными белками, может повышаться риск миопатии (включая рабдомиолиз) (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). В таких случаях следует оценить возможность назначения альтернативной терапии или временного прекращения приема препарата Мертенил ® . Если же применение указанных выше препаратов необходимо, следует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии препаратом Мертенил ® и рассмотреть возможность снижения его дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Побочное действие

Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), наблюдаемые при применении розувастатина, обычно слабо выражены и носят временный характер. В контролируемых клинических исследованиях менее 4% пациентов, получавших розувастатин, были исключены из исследования по причине развития НЛР.
На основании данных клинических исследований и обширного опыта постмаркетингового применения, в нижеприведенной таблице 1 представлен профиль НЛР на розувастатин. НЛР классифицированы по частоте их возникновения и по классам систем органов.
Частота НЛР представлена следующим образом: часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Таблица 1. Нежелательные лекарственные реакции

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения побочных эффектов носит дозозависимый характер.
Частота возникновения рабдомиолиза, выраженных побочных эффектов со стороны почек и печени увеличивается у пациентов при приеме розувастатина в дозе 40 мг.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: при приеме розувастатина наблюдалась протеинурия, преимущественно канальцевого происхождения. Изменения содержания белка в моче (от отсутствия или наличия следовых количеств до уровня ++ и выше) были обнаружены у менее чем 1% пациентов, принимавших 10 и 20 мг розувастатина, и примерно у 3% пациентов, принимавших препарат в дозе 40 мг.
Минимальное изменение количества белка в моче, выраженное в изменении от нулевого уровня или наличия следов до уровня +, наблюдалось при приеме препарата в дозе 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшалась и самостоятельно проходила в процессе лечения. При анализе данных клинических исследований не выявлена причинная связь между протеинурией и острыми или прогрессирующими заболеваниями почек.
У ряда пациентов, проходивших курс лечения розувастатином, наблюдалась гематурия, но данные клинических исследований показали, что частота возникновения таких случаев очень низкая.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: действие на скелетные мышцы, вызывающее миалгию, миопатию (включая миозит) и в редких случаях – рабдомиолиз с развитием или без развития острой почечной недостаточности, наблюдалось у пациентов, принимавших любую дозу розувастатина, в особенности дозу выше 20 мг.
Повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) в зависимости от принимаемой дозы выявлено у пациентов, принимавших розувастатин, но в большинстве случаев эти проявления были незначительными, бессимптомными и временными. Если активность КФК в 5 раз превышает верхнюю границу нормы, то лечение следует прекратить (см. раздел «Особые указания»).
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: как и при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, повышение активности «печеночных» трансаминаз в зависимости от принимаемой дозы было выявлено у незначительного числа пациентов, принимавших розувастатин. При этом в большинстве случаев это повышение было умеренно выраженным, бессимптомным и преходящим.
При применении некоторых статинов сообщалось о следующих НЛР:

• сексуальная дисфункция;
• в исключительно редких случаях интерстициальное заболевание легких, особенно при длительном применении препаратов;
• заболевания сухожилий, в ряде случаев осложненные разрывом.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований:
При применении розувастатина так же наблюдались следующие изменения лабораторных показателей: повышение концентрации глюкозы, билирубина, активности гамма-глутамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы, нарушения функции щитовидной железы.

Передозировка

Специфическое лечение при передозировке не существует.
В случае передозировки рекомендуется проводить симптоматическое лечение и поддерживающие мероприятия. Следует контролировать функцию печени и степень активности КФК. Гемодиализ в данном случае, вероятно, малоэффективен.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Влияние применения других препаратов на розувастатин
Ингибиторы транспортных белков: розувастатин связывается с некоторыми транспортными белками, в частности, с ОАТР1В1 и BCRP. Сопутствующее применение препаратов, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме крови и повышенным риском развития миопатии (см. таблицу 2 и разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).
Циклоспорин: при одновременном приеме розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина увеличилась в 7 раз по сравнению со значениями, полученными у здоровых добровольцев (см. раздел «Противопоказания»). Совместное применение приводит к повышению концентрации розувастатина в плазме крови в 11 раз. При одновременном приеме препаратов изменения концентрации циклоспорина в плазме крови не выявлено.
Гемфиброзил и другие средства, снижающие уровень липидов: одновременный прием розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению в 2 раза С max и AUC розувастатина (см. раздел «Особые указания»).
На основании данных исследования специфических взаимодействий не ожидается соответствующего фармакокинетического взаимодействия с фенофибратами, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и никотиновая кислота в липидснижающих дозах (1 г или более в сутки) при одновременном приеме с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы увеличивали риск возникновения миопатии, возможно, в связи с тем, что они могут вызывать миопатию и при приеме в монотерапии. Одновременный прием 40 мг розувастатина и фибратов противопоказан (см. разделы «Особые указания» и «Противопоказания»). При одновременном приеме с гемфиброзилом и другими липидснижающими средствами начальная доза препарата Мертенил ® не должна превышать 5 мг.
Эзетимиб: одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией (см. Таблицу 2). Нельзя исключить увеличение риска развития побочных эффектов из-за фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом.
Ингибиторы протеаз: хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременный прием розувастатина с ингибиторами протеаз может привести к удлинению периода полувыведения розувастатина. В фармакокинетическом исследовании при одновременном приеме 20 мг розувастатина и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеаз (400 мг лопинавира / 100 мг ритонавира) здоровыми добровольцами выявлено повышение в 2 раза AUC (0-24) и в 5 раз С max розувастатина соответственно. Поэтому одновременно назначать розувастатин и ингибиторы протеаз при терапии пациентов с ВИЧ не рекомендуется.
Антациды: одновременный прием розувастатина и антацидов в суспензии, содержащих алюминия или магния гидроксид, может привести к снижению концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50%. Это действие выражено слабее, если антациды применяются через 2 ч после приема розувастатина. Клиническая значимость данного взаимодействия не изучена. Эритромицин: одновременный прием розувастатина и эритромицина может привести к уменьшению AUC (0-t) розувастатина на 20% и С max розувастатина – на 30%. Эта взаимосвязь может быть вызвана усилением моторики кишечника, обусловленной приемом эритромицина.
Изоферменты цитохрома Р450: результаты проведенных исследований in vitro и in vivo показывали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является достаточно слабым субстратом для этих ферментов. Не было выявлено клинически значимого взаимодействия между розувастатином и флуконазолом (ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4), либо кетоконазолом (ингибитором изоферментов CYP2A6 и CYP3A4). Совместное применение итраконазола (ингибитора изофермента CYP3A4) и розувастатина увеличивает AUC розувастатина на 28% (клинически незначимо). Поэтому какое-либо взаимодействие лекарственных средств, связанное с метаболизмом цитохромом Р450, не ожидается.

Взаимодействие с лекарственными средствами, которое требует коррекции дозы розувастатина (см. таблицу 2)
Дозу препарата Мертенил ® следует корректировать при необходимости его совместного применения с лекарственными средствами, увеличивающими экспозицию к розувастатину.
Если ожидается увеличение экспозиции в 2 раза и более, начальная доза препарата Мертенил ® должна составлять 5 мг один раз в сутки. Также следует корректировать максимальную суточную дозу препарата Мертенил ® так, чтобы ожидаемая экспозиция к розувастатину не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином. Например, максимальная суточная доза препарата Мертенил ® при одновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), с ритонавиром / атазанавиром – 10 мг (увеличение экспозиции в 3,1 раза).

Таблица 2. Влияние сопутствующей терапии на экспозицию к розувастатину (AUC, данные приведены в порядке убывания) – результаты опубликованных клинических исследований.

Режим сопутствующей терапии	Режим приема розувастатина	Изменение AUC розувастатина
Циклоспорин 75-200 мг 2 раза в сут., 6 мес.	10 мг 1 раз в сут., 10 дней	Увеличение в 7,1 раза
Атазанавир 300 мг / ритонавир 100 мг 1 раз в сут., 8 дней	10 мг однократно	Увеличение в 3,1 раза
Лопинавир 400 мг / ритонавир 100 мг 2 раза в сут., 17 дней	20 мг 1 раз в сут., 7 дней	Увеличение в 2,1 раза
Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сут., 7 дней	80 мг однократно	Увеличение в 1,9 раза
Элтромбопаг 75 мг 1 раз в сут., 10 дней	10 мг однократно	Увеличение в 1,6 раза
Дарунавир 600 мг / ритонавир 100 мг 2 раза в сут., 7 дней	10 мг 1 раз в сут., 7 дней	Увеличение в 1,5 раза
Типранавир 500 мг / ритонавир 200 мг 2 раза в сут., 11 дней	10 мг однократно	Увеличение в 1,4 раза
Дронедарон 400 мг 2 раза в сут.	Нет данных	Увеличение в 1,4 раза
Итраконазол 200 мг 1 раз в сут., 5 дней	10 мг или 80 мг однократно	Увеличение в 1,4 раза
Эзетимиб 10 мг 1 раз в сут., 14 дней	10 мг 1 раз в сут., 14 дней	Увеличение в 1,2 раза
Фосампренавир 700 мг /ритонавир 100 мг 2 раза в сут., 8 дней	10 мг однократно	Без изменений
Алеглитазар 0,3 мг 7 дней	40 мг, 7 дней	Без изменений
Силимарин 140 мг 3 раза в сут., 5 дней	10 мг однократно	Без изменений
Фенофибрат 67 мг 3 раза в сут., 7 дней	10 мг, 7 дней	Без изменений
Рифампин 450 мг 1 раз в сут., 7 дней	20 мг однократно	Без изменений
Кетоконазол 200 мг 2 раза в сут., 7 дней	80 мг однократно	Без изменений
Флуконазол 200 мг 1 раз в сут., 11 дней	80 мг однократно	Без изменений
Эритромицин 500 мг 4 раза в сут., 7 дней	80 мг однократно	Снижение на 28%
Байкалин 50 мг 3 раза в сут., 14 дней	20 мг однократно	Снижение на 47%

Влияние применения розувастатина на другие препараты
Антагонисты витамина К: как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, начало терапии розувастатином или увеличение дозы препарата у пациентов, получающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин или другие кумариновые антикоагулянты) может привести к увеличению международного нормализованного отношения (MHO). Отмена или снижение дозы розувастатина может вызвать уменьшение MHO. В таких случаях следует проводить мониторинг MHO.
Пероральные контрацептивы / гормонозаместительная терапия: одновременный прием розувастатина и пероральных контрацептивов может привести к увеличению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34% соответственно. Такое увеличение плазменных концентраций следует учитывать при выборе дозы пероральных контрацептивов. Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и препаратов гормонозаместительной терапии отсутствуют, поэтому нельзя исключить аналогичное действие при использовании данного сочетания. Однако такая комбинация препаратов достаточно широко использовалась женщинами в ходе проведения клинических исследований и хорошо переносилась.
Другие лекарственные средства: не ожидается клинически значимого взаимодействия при одновременном приеме розувастатина и дигоксина.

Особые указания

Почечные эффекты
Протеинурия, преимущественно канальцевого происхождения, отмечалась у пациентов при приеме высоких доз препарата Мертенил ® , в особенности 40 мг, но в большинстве случаев была периодической или кратковременной. Показано, что такая протеинурия не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек. Частота серьезных нарушений функции почек повышается при приеме 40 мг розувастатина.
Рекомендуется контролировать показатели функции почек во время терапии препаратом Мертенил ® .
Со стороны опорно-двигательного аппарата
При применении препарата Мертенил ® во всех дозировках, и в особенности при приеме препарата в дозе, превышающей 20 мг, выявлялась миалгия, миопатия и, в редких случаях, рабдомиолиз. Очень редко возникал рабдомиолиз при одновременном приеме эзетимиба и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. В этом случае нельзя исключить фармакологическое взаимодействие препаратов, поэтому совместно Мертенил ® и эзетимиб следует применять с осторожностью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Частота случаев рабдомиолиза при приеме 40 мг розувастатина увеличивается.
Определение креатинфосфокиназы
Определение активности КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок, вызывающих увеличение КФК, поскольку это может затруднить интерпретацию результатов. При повышении активности КФК до начала терапии более чем в 5 раз выше верхней границы нормы через 5-7 дней следует провести повторное измерение. Если повторное измерение подтверждает исходный показатель КФК (в 5 раз выше по сравнению с верхней границей нормы) терапию препаратом Мертенил ® начинать не следует.
До начала терапии
Препарат Мертенил ® , как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с особой осторожностью назначать пациентам с имеющимися факторами риска миопатии / рабдомиолиза. К таким факторам относятся:

• почечная недостаточность;
• гипотиреоз (для дозы 40 мг см. раздел «Противопоказания»);
• собственный или семейный анамнез мышечных заболеваний (для дозы 40 мг см. раздел «Противопоказания »);
• наличие в анамнезе миотоксичности на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов (для дозы 40 мг см. раздел «Противопоказания»);
• злоупотребление алкоголем (для дозы 40 мг см. раздел «Противопоказания»);
• возраст старше 65 лет;
• состояния, сопровождающиеся увеличением концентрации препарата в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами») (для дозы 40 мг см. раздел «Противопоказания»);
• одновременный прием фибратов (для дозы 40 мг см. раздел «Противопоказания»).
  У таких пациентов следует оценить соотношение риска и возможной пользы терапии и осуществлять клиническое наблюдение на протяжении всего курса терапии.

Во время терапии
Рекомендуется проинформировать пациентов о необходимости незамедлительно сообщать врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием или лихорадкой!
У таких пациентов следует обязательно осуществлять контроль активности КФК. Лечение следует прекратить, если активность КФК более чем в 5 раз превысила верхнюю границу нормы или если мышечные симптомы резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт в течение всего дня (даже если активность КФК в 5 раз меньше верхней границы нормы). Если симптомы исчезают и активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном назначении препарата Мертенил ® или назначении альтернативного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за пациентом. Регулярный контроль активности КФК у пациентов при отсутствии симптомов рабдомиолиза нецелесообразен.
Отмечены очень редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии с клиническими проявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения активности КФК в сыворотке крови во время лечения или при прекращении приема статинов, в том числе розувастатина. Может потребоваться проведение дополнительных исследований мышечной и нервной системы, серологических исследований, а также терапия иммунодепрессивными средствами.
Однако увеличение числа случаев миозита и миопатии было выявлено у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы совместно с производными фиброевой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту в липидснижающих дозах, противогрибковые препараты, ингибиторы протеаз и макролидные антибиотики. Гемфиброзил увеличивает риск возникновения миопатии при сочетанном назначении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Поэтому одновременный прием розувастатина и гемфиброзила не рекомендован. Должно быть тщательно оценено соотношение риска и возможной пользы при совместном применении розувастатина с фибратами или никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г).
Противопоказан одновременный прием розувастатина в дозе 40 мг и фибратов (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Побочное действие»).
Препарат Мертенил ® не следует назначать пациентам с острыми, тяжелыми заболеваниями, позволяющими предположить миопатию или с возможным развитием вторичной почечной недостаточности (например: сепсис, артериальная гипертензия, хирургическое вмешательство, травма, метаболический синдром, судороги, эндокринные нарушения, электролитные нарушения (см. раздел «С осторожностью»).
Печень
Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, препарат Мертенил ® следует с особой осторожностью назначать пациентам, злоупотребляющим алкоголем или имеющим в анамнезе заболевания печени.
Рекомендуется проводить определение показателей функции печени до и через 3 месяца после начала лечения. Если активность «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает верхнюю границу нормы, следует прекратить прием препарата или уменьшить принимаемую дозу (см. раздел «Способ применения и дозы»). Частота серьезных нарушений функции печени (связанных, в основном, с повышением активности «печеночных» трансаминаз), повышается при приеме 40 мг препарата.
Вторичная гиперхолестеринемия
У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза, нефротического синдрома терапия основного заболевания должна проводиться до начала лечения препаратом Мертенил ® .
Особые популяции. Этнические группы
В ходе фармакокинетических исследований выявлено увеличение системной концентрации розувастатина среди пациентов монголоидной расы по сравнению с данными, полученными среди пациентов – представителей европеоидной расы (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).
Ингибиторы протеаз
Одновременный прием розувастатина с ингибиторами протеаз не рекомендован (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Лактоза
Препарат не следует применять у пациентов с лактазной недостаточностью, непереносимостью галактозы и глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
Интерстициальное заболевание легких
При применении некоторых статинов, особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких. Проявлениями заболевания могут являться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (слабость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких следует прекратить терапию статинами.
Сахарный диабет 2-го типа
Имеются доказательства того, что статины, как класс, вызывают повышение концентрации глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета в будущем могут спровоцировать такой уровень гипергликемии, при котором показано стандартное лечение сахарного диабета. Однако этот риск перевешивается снижением риска развития сосудистых осложнений, поэтому нет причин прекращать лечение статинами. У пациентов, находящихся в группе риска гипергликемии (концентрация глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м², повышенная концентрация триглицеридов, артериальная гипертензия), следует проводить мониторинг клинических и биохимических показателей, в соответствии с национальными рекомендациями.

Влияние на способность управления транспортными средствами и работу с техникой

Исследования по изучению влияния препарата Мертенил ® на способность к управлению транспортным средством и использованию технических средств не проводились. Следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (во время терапии может возникать головокружение).

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 5 мг, 10 мг, 20 мг и 40 мг.
По 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой с дозировкой 5 мг; 10 мг; 20 мг и 40 мг в контурную ячейковую упаковку из фольги ПА/Ал/ПВХ и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 3, 6 или 9 контурных ячейковых упаковок для таблеток с дозировкой 5 мг, 10 мг, 20 мг и 40 мг вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Условия хранения

В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте!

Срок годности

3 года.
Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Владелец Регистрационного удостоверения

ОАО «Гедеон Рихтер», Будапешт, Венгрия

Производитель

ЗАО «ГЕДЕОН РИХТЕР - РУС»
140342 Россия, Московская область, пос. Шувое.

Претензии потребителей направлять по адресу:

Московское Представительство ОАО «Гедеон Рихтер»
119049 г. Москва, 4-й Добрынинский пер., дом 8.

Состав

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Действующее вещество:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг: розувастатин кальция 5,2 мг (эквивалентно 5 мг розувастатина);

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг: розувастатин кальция 10,4 мг (эквивалентно 10 мг розувастатина);

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг: розувастатин кальция 20,8 мг (эквивалентно 20 мг розувастатина).

Вспомогательные вещества:

Лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая 12, магния гидроксид, кросповидон тип А, магния стеарат.

Состав пленочной оболочки:

Опадрай II белый (поливиниловый спирт, титана диоксид Е171, макрогол 3350, тальк).

Описание

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг:

Белые или почти белые, круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, диаметром около. На одной стороне таблетки имеется гравировка «C33».

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10мг:

Белые или почти белые, круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, диаметром около. На одной стороне таблетки имеется гравировка «С34».

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг:

Белые или почти белые, круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, диаметром около. На одной стороне таблетки имеется гравировка «С35».

Фармакотерапевтическая группа

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.

Код ATX : С10АА07

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Розувастатин представляет собой селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, превращающего З-гидрокси-З-метилглютарилкоэнзим А в мевалонат, который является предшественником холестерина. Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез холестерина (ХС) и катаболизм липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).

Розувастатин увеличивает число «печеночных» рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛПНП.

Он также тормозит синтез холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) в клетках печени, тем самым снижая общее содержание ЛПНП и ЛПОНП.

Фармакодинамические эффекты

Розувастатин снижает повышенное содержание холестерина - ЛПНП (ХС-ЛПНП), общего холестерина и триглицеридов (ТГ), повышает содержание холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), а также снижает содержание аполипопротеина В (АпоВ), ХС-неЛПВП (содержание общего холестерина за вычетом содержания холестерина ЛПВП), ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и увеличивает уровень аполипопротеина А-I (АпоА-I) (см. таблицу 1). Розувастатин снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и АпоВ/АпоА-I.

Таблица 1. Дозозависимый эффект у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (тип IIa и IIb) (среднее скорректированное процентное изменение по сравнению с исходным значением).

Доза	Количество пациентов	ХС-ЛПНП	Общий ХС	ХС-ЛПВП	ТГ	ХС-неЛПВП	Апо В	Апо А-I
Плацебо	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5 мг	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10 мг	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20 мг	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40 мг	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

Терапевтический эффект может быть достигнут в течение одной недели после начала лечения, через 2 недели достигается 90% от максимально возможного эффекта. Обычно максимально возможный терапевтический эффект достигается через 4 недели и поддерживается при дальнейшем приеме препарата.

Клиническая эффективность

Розувастатин эффективен при лечении взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без симптомов гипертриглицеридемии, вне зависимости от их расовой принадлежности, пола или возраста, а также при лечении особой категории пациентов - больных сахарным диабетом или наследственной формой семейной гиперхолестеринемии.

Розувастатин эффективен для лечения пациентов с гиперхолестеринемией типа IIa и IIb по Фредериксону (средний исходный уровень ХС-ЛПНП около 4,8 ммоль/л). У 80% пациентов, получавших 10 мг розувастатина, были достигнуты целевые значения уровня ХС-ЛПНП, установленные Европейским обществом по исследованию атеросклероза (менее 3 ммоль/л).

У пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимавших розувастатин в дозах от 20 до 80 мг по схеме форсированного титрования доз, все принимаемые дозы оказали существенное влияние на изменение параметров, характеризующих содержание липидов, и на достижение цели терапии. В результате титрования доз до 40 мг в сутки (12 недель терапии) содержание ХС-ЛПНП снизилось на 53%. У 33% пациентов были достигнуты значения ХС-ЛПНП (ниже 3 ммоль/л), соответствующие целевым нормам руководства Европейского общества по исследованию атеросклероза.

У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимавших розувастатин в дозах 20 и 40 мг, среднее снижение содержания ХС-ЛПНП составило 22%.

Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом в отношении снижения содержания ТГ и с никотиновой кислотой (более в сутки) в отношении повышения содержания ХС-ЛПВП.

У пациентов с низким уровнем риска заболевания ишемической болезнью сердца (определенным, как риск по Фрамингему менее 10% за период более 10 лет), со средним значением содержания ХС-ЛПНП 4,0 ммоль/л (154,5 мг/дл) розувастатин в дозе 40 мг/сутки значительно замедлял увеличение максимальной величины, характеризующей утолщение стенки сонной артерии в 12-ти сегментах, по сравнению с плацебо со скоростью -0,0145 мм/год (95% доверительный интервал (CI): от -0,0196 до -0,0093, при р

У пациентов с высоким уровнем риска заболевания ишемической болезнью сердца (риск по Фрамингему более 20%) при лечении розувастатином отмечалось значительное снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта и инфаркта миокарда. Показатель общей смертности не изменился в этой группе риска.

Дети и подростки

В двойном слепом рандомизированном многоцентровом, плацебо-контролируемом 12-недельном исследовании (N=176, 97 мальчиков и 79 девочек в возрасте 10-17 лет, по шкале Таннера, девочки не ранее через год после менархе) ХС-ЛПНП снижалась на 38,3%, 44,6% и 50,0% при однократном ежедневном приеме розувастатина в дозе 5, 10 или 20 мг соответственно по сравнению с 0,7% в группе плацебо.

В конце 40 недели последующего титрования дозы до максимальной - 20 мг один раз в день, - в 40,5% достигнут уровень ХС-ЛПНП менее 2,8 ммоль /л.

Влияния розувастатина на рост, массу тела, ИМТ (индекс массы тела) или половое созревание после 52 недель лечения выявлено не было. Опыт применения розувастатина у детей и подростков ограничен, долгосрочные эффекты розувастатина (более 1 года) на половое созревание неизвестны.

Фармакокинетика

Абсорбция : максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается через 5 ч после приема внутрь соответствующей дозы. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%.

Распределение : розувастатин поглощается преимущественно печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса метаболизма ХС-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно. 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.

Метаболизм : подвергается ограниченному метаболизму (примерно 10%). Розувастатин является достаточно непрофильным субстратом для метаболизма ферментами системы цитохрома Р450. CYP2C9 является основным изоферментом, участвующим в метаболизме, в то время как изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основной метаболит - N-десметил, который на 50% менее активен, чем розувастатин. Лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами.

Выведение: примерно 90% от принимаемой дозы розувастатина выводится в неизменном виде из организма через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин), а оставшаяся часть выводится в неизменном виде почками. Период полувыведения (T1/2) составляет 19 ч, не изменяется при увеличении дозы препарата. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7%). Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс «печеночного» захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик холестерина через мембраны - транспортный протеин С органических анионов. Данный переносчик играет большую роль в выведении розувастатина печенью.

Линейность : системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Изменений фармакокинетических параметров при приеме препарата несколько раз в сутки не отмечается.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Возраст и пол : пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры розувастатина у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с семейной гиперхолестеринемией не отличалась от таковой у здоровых взрослых добровольцев.

Расовая принадлежность : сравнительные исследования фармакокинетики показали двукратное увеличение среднего значения AUC (площадь под кривой «концентрация - время») и Cmax (максимальная концентрация розувастатина в плазме крови) у пациентов азиатского происхождения (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) по сравнению с показателями у представителей европеоидной расы. У индийцев было отмечено превышение примерно в 1,3 раза среднего значения AUC и Cmax. При этом анализ показателей фармакокинетики для всей исследуемой популяции не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике препарата среди представителей европеоидной, негроидной рас, латиноамериканцев.

Почечная недостаточность: у пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности плазменная концентрация розувастатина или N-десметил метаболита существенно не меняется. У пациентов с выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметил метаболита в 9 раз выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, была примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

Печеночная недостаточность: у пациентов с различной степенью печеночной недостаточности с баллом 7 и ниже по шкале Чайлд-Пью не выявлено увеличение экспозиции розувастатина. Однако у 2-х пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлд-Пью было отмечено увеличение системной экспозиции, примерно в 2 раза превышающее аналогичный показатель для пациентов с более низкими показателями по шкале Чайлд-Пью. Опыт применения розувастатина у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствует.

Генетический полиморфизм: в фармакокинетику ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе и розувастатина, вовлекаются и транспортные белки ОАТР1В1 и BCRP. У пациентов с полиморфизмом генов SLCO1B1 (ОАТР1В1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышения экспозиции розувастатина. Индивидуальный полиморфизм SLCO1B1 c.521СС и ABCG2 c.421АА связан с соответствующим увеличением экспозиции розувастатина (AUC) по сравнению с генотипами SLCO1B1 c.521ТТ или ABCG2 с.421СС. В клинической практике данный тип генотипирования не установлен, но для пациентов, у которых, как известно, имеются подобные типы полиморфизма, рекомендуется более низкая суточная доза розувастатина.

Дети и подростки : фармакокинетические параметры розувастатина у детей с семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 10 до 17 лет полностью не описаны. Результаты небольшого фармакокинетического исследования розувастатина (с участием 18 детей) показывают, что экспозиция розувастатина у детей не отличается от таковой у взрослых пациентов, также не ожидается больших отклонений фармакокинетических параметров в зависимости от дозы.

Показания к применению

Лечение гиперхолестеринемии

Первичная гиперхолестеринемия у взрослых, детей и подростков 10 лет и старше (тип IIa, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанная дислипидемия (тип IIb) как дополнение к диетотерапии, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными. Семейная гомозиготная гиперхолестеринемия в качестве дополнения к диетотерапии и другим методам липидснижающей терапии (например, ЛПНП-аферез) или в случаях, когда такая терапия недостаточно эффективна.

для снижения риска возникновения тяжелых сердечно-сосудистых осложнений у взрослых пациентов без клинических признаков ИБС, но с повышенным риском ее развития (возраст старше 50 лет для мужчин и старше 60 лет для женщин, повышенная концентрация С-реактивного белка (>2 мг/л) при наличии, как минимум одного из дополнительных факторов риска, таких как артериальная гипертензия, низкая концентрация ХС-ЛПВП, курение, семейный анамнез раннего начала ИБС).

Противопоказания

повышенная чувствительность к розувастатину или любому из компонентов препарата; заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение активности «печеночных» трансаминаз, а также любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы; выраженные нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин); миопатия; одновременный прием циклоспорина; беременность и период грудного вскармливания; женщины детородного возраста, не применяющие надежные средства контрацепции; непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Применение розувастатина в дозе 40 мг противопоказано пациентам с факторами, предрасполагающими к развитию миопатии/рабдомиолиза.

Такие факторы включают:

Умеренно выраженные нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 60 мл/мин); гипотиреоз; наличие в индивидуальном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний; миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзим А-редуктазы) или фибратов в анамнезе; злоупотребление алкоголем; состояния, которые могут приводить к повышению концентрации розувастатина в плазме крови; принадлежность к монголоидной расе; одновременный приём фибратов.

С осторожностью

Розувастатин во всех дозах, особенно в дозе 40 мг, следует принимать с осторожностью в следующих случаях: наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза - почечная недостаточность, гипотиреоз; личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез мышечной токсичности при использовании других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; чрезмерное употребление алкоголя; состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина; возраст старше 70 лет; заболевания печени в анамнезе; сепсис; артериальная гипотензия; обширные хирургические вмешательства; травмы; тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения; неконтролируемая эпилепсия; расовая принадлежность (монголоидная раса); одновременный прием фибратов.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Мертенил противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.

Женщинам детородного возраста следует применять надежные и адекватные средства контрацепции.

Беременность

Поскольку холестерин и продукты биосинтеза холестерина имеют большое значение для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от его использования при беременности.

В случае возникновения беременности прием препарата следует немедленно прекратить.

Период грудного вскармливания

Данные о выделении розувастатина с грудным молоком отсутствуют. При необходимости назначения препарата в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

Фертильность

Имеются ограниченные данные репродуктивной токсичности (результаты исследований на животных).

Способ применения и дозы

Перед началом лечения пациенту следует соблюдать стандартную диету с использованием продуктов с низким содержанием холестерина, которая должна быть продолжена и во время всего периода лечения.

Дозы препарата следует подбирать индивидуально в соответствии с целью проводимого лечения и терапевтическим ответом пациента на проводимую терапию, учитывая современные общепринятые рекомендации по целевым уровням липидов.

Способ применения

Внутрь, в любое время суток, независимо от приема пищи, не разжевывать и не измельчать, проглатывать целиком, запивая водой.

Лечение гиперхолестеринемии

Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 5 мг или 10 мг 1 раз в сутки как для пациентов ранее не принимавших статины, так и для пациентов, переведенных на прием данного препарата после терапии другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы.

Выбирая начальную дозу препарата, следует учитывать уровень холестерина у каждого конкретного пациента, а также возможный риск развития сердечно-сосудистых осложнений и потенциальный риск возникновения побочных эффектов. При необходимости через 4 недели дозу можно увеличить.

Поскольку в случае применения дозы 40 мг побочные реакции возникают чаще, чем при применении меньших доз, титровать дозу до максимальной 40 мг следует только для пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким сердечно-сосудистым риском (в частности, у лиц с семейной гиперхолестеринемией), у которых не удалось достичь желаемого результата при приеме дозы 20 мг и которые будут находиться под наблюдением специалиста. В начале применения дозы 40 мг рекомендовано наблюдение специалиста.

Профилактика сердечно-сосудистых осложнений

В исследовании снижения риска сердечно-сосудистых событий розувастатин применялся в дозе 20 мг в сутки.

Дети и подростки

Применение розувастатина у детей должно проводиться только специалистом.

Дети и подростки от 10 до 17 лет (мальчики - с вторичными половыми признаками по шкале Таннера II стадии и выше, девочки - не ранее чем через год после первой менструации).

Обычно начальная доза для детей и подростков с семейной гетерозиготной гиперхолестеринемией составляет 5 мг в сутки. Обычный диапазон дозы 5 - 20 мг внутрь 1 раз в сутки.

Титрация дозы должна проводиться индивидуально в соответствии терапевтическим ответом пациента на проводимую терапию и учетом переносимости, согласно рекомендациям лечения у детей и подростков. Перед началом лечения пациенту следует соблюдать стандартную диету с использованием продуктов с низким содержанием холестерина, которая должна быть продолжена и во время всего периода лечения.

Безопасность и эффективность доз, превышающих 20 мг, у детей не изучались.

Дети до 10 лет

Опыт применения розувастатина у детей до 10 лет ограничен. Поэтому Мертенил не рекомендуется применять у детей до 10 лет.

Пожилые пациенты

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 5 мг для пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК менее 60 мл/мин). Назначение препарата Мертенил в любых дозах противопоказано пациентам с тяжелой степенью почечной недостаточности (см. раздел «Противопоказания» и «Фармакокинетика»). Пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести применение препарата в дозе 40 мг противопоказано.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Повышения системной концентрации розувастатина у пациентов с баллом по шкале Чайлд-Пью, равным 7 и ниже, не выявлено. Однако повышение системной концентрации препарата наблюдалось у пациентов с баллами по шкале Чайлд-Пью 8 и 9. У таких пациентов следует контролировать функцию печени на фоне терапии. Данные о приеме препарата пациентами с баллом по шкале Чайлд-Пью выше 9 отсутствуют. Пациентам с заболеваниями печени в активной фазе Мертенил противопоказан.

Расовая принадлежность

У пациентов монголоидной расы возможно повышение системной концентрации розувастатина. При назначении доз 10 и 20 мг рекомендуемая начальная доза препарата для пациентов монголоидной расы составляет 5 мг. Применение препарата в дозе 40 мг таким пациентам противопоказано.

Генетический полиморфизм

Известно, что определенные типы генетического полиморфизма могут приводить к увеличению экспозиции розувастатина (см. раздел «Фармакокинетика»), Для пациентов, у которых, как известно, имеются подобные типы полиморфизма, рекомендуется более низкая суточная доза розувастатина.

Пациенты, предрасположенные к миопатии

Для пациентов, предрасположенных к миопатии, начальная доза препарата составляет 5 мг (см. раздел «Меры предосторожности»).

Сопутствующая терапия

Розувастатин является субстратом для различных транспортных белков (например, ОАТР1В1 и BCRP). При совместном применении препарата Мертенил с лекарственными препаратами (такими как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы ВИЧ, включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), повышающими концентрацию розувастатина в плазме крови за счет взаимодействия с транспортными белками, может повышаться риск миопатии (включая рабдомиолиз) (см. разделы «Меры предосторожности» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). В таких случаях следует оценить возможность назначения альтернативной терапии или временного прекращения приема препарата Мертенил. Если же применение указанных выше препаратов и розувастатина необходимо, следует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии и рассмотреть возможность снижения дозы препарата Мертенил (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Побочное действие

Побочные эффекты, связанные с приемом препарата Мертенил, обычно легкие и кратковременные. В ходе проведения контролируемых клинических исследований менее 4% пациентов, принимавших розувастатин, прекратили лечение из-за развития побочных эффектов.

На основании данных клинических исследований и обширного опыта постмаркетингового применения, в нижеприведенной Таблице 2 представлен профиль нежелательных лекарственных реакций (НЛР) на розувастатин.

НЛР классифицированы по частоте их возникновения и по классам систем органов. Частота НЛР представлена следующим образом: часто (≥1/100 до

Таблица 2. Нежелательные лекарственные реакции

Класс системы органов	Часто	Нечасто	Редко	Очень редко	Частота неизвестна
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы			Тромбоцитопения
Нарушения со стороны иммунной системы			Реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек
Нарушения со стороны эндокринной системы	Сахарный диабет 2-го типа1
Нарушения психики					Депрессия
Нарушения со стороны нервной системы	Головная больГоловокружение			Полинейропатия Потеря памяти	Периферическая нейропатия Нарушения сна (включая бессонницу и «кошмарные» сновидения)
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения					Кашель Одышка
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Запор Тошнота Боли в животе		Панкреатит		Диарея
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей			Повышение активности «печеночных» трансаминаз	ЖелтухаГепатит
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей		Кожный зудСыпьКрапивница			Синдром Стивенса-Джонсона
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани	Миалгия		Миопатия (включая миозит) Рабдомиолиз	Артралгия	Иммуноопос редованная некротизиру ющая миопатияЗаболевания сухожилий в ряде случаев осложнены разрывом
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей				Гематурия
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы				Гинекомастия
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Астенический синдром				Периферические отёки
1 Частота будет зависеть от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы натощак ≥5,6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м2, повышенная концентрация триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения побочных эффектов носит дозозависимый характер.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: при приеме розувастатина наблюдалась протеинурия, преимущественно канальцевого происхождения. Изменения содержания белка в моче (от отсутствия или наличия следовых количеств до уровня ++ и выше) были обнаружены у менее чем 1% пациентов, принимавших 10 и 20 мг розувастатина, и примерно у 3% пациентов, принимавших препарат в дозе 40 мг.

Минимальное изменение количества белка в моче, выраженное в изменении от нулевого уровня или наличия следов до уровня +, наблюдалось при приеме препарата в дозе 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшалась и самостоятельно проходила в процессе лечения. При анализе данных клинических исследований и опыта постмаркетингового применения не выявлена причинная связь между протеинурией и острыми или прогрессирующими заболеваниями почек.

У ряда пациентов, проходивших курс лечения розувастатином, наблюдалась гематурия, но данные клинических исследований показали, что частота возникновения таких случаев низкая.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: действие на скелетные мышцы, вызывающее миалгию, миопатию (включая миозит) и в редких случаях - рабдомиолиз с развитием или без развития острой почечной недостаточности, наблюдалось у пациентов, принимавших любую дозу розувастатина, в особенности дозу выше 20 мг. Повышение содержания креатинфосфокиназы (КФК) в зависимости от принимаемой дозы выявлено у пациентов, принимавших розувастатин, но в большинстве случаев эти проявления были незначительными, бессимптомными и временными. Если содержание КФК в 5 раз превышает верхнюю границу нормы, то лечение следует прекратить (см. раздел «Меры предосторожности»).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: как и при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, повышение активности «печеночных» трансаминаз в зависимости от принимаемой дозы было выявлено у незначительного числа пациентов, принимавших розувастатин. При этом в большинстве случаев это повышение было незначительным бессимптомным и преходящим.

При применении некоторых статинов сообщалось о следующих НЛР:

Сексуальная дисфункция; в исключительно редких случаях интерстициальное заболевание легких, особенно при длительной терапии (см. раздел «Меры предосторожности»).

Частота случаев рабдомиолиза, серьезных нарушений со стороны почек и печени (преимущественно повышение активности «печеночных» трансаминаз) была выше при применении дозы 40 мг.

Дети и подростки

У детей и подростков после упражнений или значительных физических нагрузок чаще чем у взрослых отмечали повышение КФК >10 × ВГН и мышечные симптомы (см. раздел «Меры предосторожности»), хотя профиль безопасности применения розувастатина у детей, подростков и взрослых одинаковый.

Передозировка

Специфическое лечение при передозировке не существует.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Влияние применения других препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков: розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, включая транспортер печеночного захвата ОАТР1В1 и эффлюксный транспортер BCRP. Одновременное применение розувастатина и препаратов, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме крови и повышенным риском развития миопатии (см. разделы «Способ применения и дозы», «Меры предосторожности» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», Таблица 3).

Циклоспорин: при одновременном приеме розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина увеличилась в 7 раз по сравнению со значениями, полученными у здоровых добровольцев (см. Таблицу 3). Розувастатин противопоказан пациентам, получающим циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»), Одновременный прием препаратов не влияет на концентрации циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеаз: хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременный прием розувастатина с ингибиторами протеаз может привести к значительному повышению экспозиции розувастатина (см. Таблицу 3). В фармакокинетическом исследовании при одновременном приеме 10 мг розувастатина и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеаз (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира) здоровыми добровольцами выявлено повышение в 3 раза AUC в равновесном состоянии и в 7 раз Cmax розувастатина, соответственно. Сопутствующее применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеаз возможно после тщательного подбора дозы розувастатина, основанного на ожидаемом увеличении экспозиции розувастатина (см. разделы «способ применения и дозы», «Меры предосторожности» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», Таблицу 3).

Гемфиброзил и другие средства, снижающие уровень липидов: одновременный прием розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению в 2 раза Cmax и AUC розувастатина (см. раздел «Меры предосторожности»).

На основании данных исследований специфических взаимодействий не ожидается соответствующего фармакокинетического взаимодействия с фенофибратом, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и никотиновая кислота в липидснижающих дозах (1 г или более в сутки) при одновременном приеме с ингибиторами ГМГ-Ко А-редуктазы увеличивали риск возникновения миопатии, возможно, в связи с тем, что они могут вызывать миопатию и при приеме в виде монотерапии. Одновременный прием 40 мг розувастатина и фибратов противопоказан (см. разделы «Противопоказания» и «Меры предосторожности»). Начальная доза препарата Мертенил у пациентов данной группы не должна превышать 5 мг.

Эзетимиб: одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина в 1,2 раза у пациентов с гиперхолестеринемией (см. Таблицу 3). Нельзя исключить увеличение риска развития побочных эффектов из-за фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом (см. раздел «Меры предосторожности»).

Антациды: одновременный прием розувастатина и антацидов в суспензии, содержащих алюминия или магния гидроксид, может привести к снижению концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50%. Это действие выражено слабее, если антациды применяются через 2 ч после приема розувастатина. Клиническая значимость данного взаимодействия не изучена.

Эритромицин: одновременный прием розувастатина и эритромицина может привести к уменьшению AUC(0-t) розувастатина на 20% и Cmax розувастатина - на 30%. Эта взаимосвязь может быть вызвана усилением моторики кишечника, обусловленной приемом эритромицина.

Изоферменты цитохрома Р450: результаты проведенных исследований in vitro и in vivo показывали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является достаточно слабым субстратом для этих ферментов. Поэтому какое-либо взаимодействие лекарственных средств, связанное с метаболизмом цитохрома Р450, не ожидается. Не было выявлено клинически значимого взаимодействия между розувастатином и флуконазолом (ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4), либо кетоконазолом (ингибитором изоферментов CYP2A6 и CYP3A4). Совместное применение итраконазола (ингибитора изофермента CYP3A4) и розувастатина увеличивает AUC розувастатина на 28% (клинически незначимо).

Взаимодействие с лекарственными средствами, которое требует коррекции дозы розувастатина (см. Таблицу 3)

Дозу препарата Мертенил следует корректировать при необходимости его совместного применения с лекарственными средствами, увеличивающими экспозицию розувастатина. Если ожидается увеличение экспозиции (AUC) в 2 раза и более, начальная доза препарата Мертенил должна составлять 5 мг один раз в сутки. Также следует корректировать максимальную суточную дозу препарата Мертенил так, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином. Например, максимальная суточная доза препарата Мертенил® при одновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), с атазанавиром/ритонавиром - 10 мг (увеличение экспозиции в 3,1 раза).

Таблица 3. Влияние сопутствующей терапии на экспозицию к розувастатину (AUC, данные приведены в порядке убывания) - результаты опубликованных клинических исследований.

Режим сопутствующей терапии	Режим приема розувастатина	Изменение АИС розувастатина*
Циклоспорин 75-200 мг 2 раза в сут., 6 мес.	10 мг 1 раз в сут., 10 дней	Увеличение в 7,1 раза
Атазанавир 300 мг/ритонавир100 мг 1 раз в сут., 8 дней	10 мг однократно	Увеличение в 3,1 раза
Лопинавир 400 мг/ритонавир100 мг 2раза в сут., 17 дней	20 мг 1 раз в сут., 7 дней	Увеличение в 2,1 раза
Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сут., 7 дней	80 мг однократно	Увеличение в 1,9раза
Элтромбопаг 75 мг1 раз в сут., 10 дней	10 мг однократно	Увеличение в 1,6 раза
Дарунавир 600 мг/ритонавир100 мг 2раза в сут., 7 дней	10 мг 1 раз в сут., 7 дней	Увеличение в 1,5 раза
Типранавир 500 мг/ритонавир200 мг 2 раза в сут., 11 дней	10 мг однократно	Увеличение в 1,4 раза
Дронедарон 400 мг 2 раза в сут.	Нет данных	Увеличение в 1,4 раза
Итраконазол 200 мг 1 раз в сут., 5 дней	10 мг однократно	Увеличение в 1,4раза**
Эзетимиб 10 мг 1 раз в сут.,14 дней	10 мг 1 раз в сут.,14 дней	Увеличение в 1,2раза**
Фосампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сут., 8 дней	10 мг однократно	Без изменений
Алеглитазар 0,3 мг 7 дней	40 мг, 7 дней	Без изменений
Силимарин 140 мг 3 раза в сут.,5 дней	10 мг однократно	Без изменений
Фенофибрат 67 мг 3 раза в сут.,7 дней	10 мг, 7 дней	Без изменений
Рифампин 450 мг 1 раз в сут.,7 дней	20 мг однократно	Без изменений
Кетоконазол 200 мг 2 раза в сут.,7 дней	80 мг однократно	Без изменений
Флуконазол 200 мг 1 раз в сут.,11 дней	80 мг однократно	Без изменений
Эритромицин 500 мг 4 раза в сут., 7 дней	80 мг однократно	Снижение на 28%
Байкалин 50 мг 3 раза в сут.,14 дней	20 мг однократно	Снижение на 47%

* Данные, представленные как кратное изменение, показывают соотношение показателя AUC при совместном приеме к таковому при монотерапии розувастатином. Данные, представленные как % изменение, отражают разницу (%) по отношению к монотерапии розувастатином.

** Несколько исследований лекарственных взаимодействий были выполнены с различными дозами розувастатина; в таблице представлены самые значимые отклонения.

Влияние применения розувастатина на другие препараты

Антагонисты витамина К: как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, начало терапии розувастатином или увеличение дозы препарата у пациентов, получающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин или другие кумариновые антикоагулянты), может привести к увеличению международного нормализованного отношения (МНО). Отмена или снижение дозы розувастатина может вызвать уменьшение МНО. В таких случаях следует проводить мониторинг МНО.

Пероральные контрацептивы/гормонозаместителъная терапия: одновременный прием розувастатина и пероральных контрацептивов может привести к увеличению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34%, соответственно. Такое увеличение плазменных концентраций следует учитывать при выборе дозы пероральных контрацептивов. Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и препаратов гормонозаместительной терапии отсутствуют, поэтому нельзя исключить аналогичное действие при использовании данного сочетания. Однако такая комбинация препаратов достаточно широко использовалась женщинами в ходе проведения клинических исследований и хорошо переносилась.

Другие лекарственные средства: на основании данных исследований специфических взаимодействий не ожидается клинически значимого взаимодействия при одновременном приеме розувастатина и дигоксина.

Дети

Исследования взаимодействий были выполнены только у взрослых. Интенсивность взаимодействий у детей неизвестна.

Меры предосторожности

Почечные эффекты

Протеинурия, преимущественно канальцевого происхождения, отмечалась у пациентов при приеме высоких доз препарата Мертенил, в особенности 40 мг, но в большинстве случаев была периодической или кратковременной. Показано, что такая протеинурия не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек (см. раздел «Побочное действие»). Частота серьезных нарушений функции почек повышается при приеме 40 мг розувастатина. Рекомендуется контролировать показатели функции почек во время терапии препаратом Мертенил.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

При применении препарата Мертенил во всех дозировках, и в особенности при приеме препарата в дозе, превышающей 20 мг, выявлялась миалгия, миопатия и, в редких случаях, рабдомиолиз. Очень редко возникал рабдомиолиз при одновременном приеме эзетимиба и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. В этом случае нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие препаратов, поэтому совместно Мертенил и эзетимиб следует применять с осторожностью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Частота случаев рабдомиолиза при приеме 40 мг розувастатина увеличивается.

Определение креатинфосфокиназы

Определение активности КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или в случае другой альтернативной причины, вызывающей увеличение КФК, поскольку это может затруднить интерпретацию результатов. При повышении активности КФК до начала терапии более чем в 5 раз выше верхней границы нормы через 5-7 дней следует провести повторное измерение. Если повторное измерение подтверждает исходный показатель КФК (в 5 раз выше по сравнению с верхней границей нормы) терапию препаратом Мертенил начинать не следует.

До начала терапии

Мертенил, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с особой осторожностью назначать пациентам с имеющимися факторами риска миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся:

Почечная недостаточность; гипотиреоз; собственный или семейный анамнез мышечных заболеваний; наличие в анамнезе миотоксичности на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; злоупотребление алкоголем; возраст старше 70 лет; состояния, сопровождающиеся увеличением концентрации препарата в плазме крови (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Фармакокинетика»); одновременный прием фибратов.

У таких пациентов следует оценить соотношение риска и возможной пользы терапии и осуществлять клиническое наблюдение на протяжении всего курса терапии. Не следует начинать лечение в случае значительного повышения исходного показателя КФК (в 5 раз выше по сравнению с верхней границей нормы).

Во время терапии

Рекомендуется проинформировать пациентов о необходимости незамедлительно сообщать врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием или лихорадкой!

У таких пациентов следует обязательно осуществлять контроль активности КФК. Лечение следует прекратить, если активность КФК более чем в 5 раз превысила верхнюю границу нормы или если мышечные симптомы резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт в течение всего дня (даже если активность КФК в 5 раз меньше верхней границы нормы). Если симптомы исчезают, и активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном назначении препарата Мертенил или назначении альтернативного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за пациентом. Регулярный контроль активности КФК у пациентов при отсутствии симптомов рабдомиолиза нецелесообразен.

Отмечены очень редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии, клинически проявляющейся стойкой проксимальной мышечной слабостью и повышением активности креатинкиназы в сыворотке крови, во время лечения или после прекращения лечения статинами, включая розувастатин. Может потребоваться проведение дополнительных исследований мышечной и нервной системы, серологических исследований, а также терапия иммунодепрессивными средствами.

Однако увеличение числа случаев миозита и миопатии было выявлено у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы совместно с производными фиброевой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту в липидснижающих дозах, противогрибковые препараты группы азолов, ингибиторы протеаз и макролидные антибиотики. Гемфиброзил увеличивает риск возникновения миопатии при сочетанном назначении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Поэтому одновременный прием розувастатина и гемфиброзила не рекомендован. Должно быть тщательно оценено соотношение риска и возможной пользы при совместном применении розувастатина с фибратами или никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г). Противопоказан одновременный прием розувастатина в дозе 40 мг и фибратов (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Побочное действие»).

Мертенил не следует назначать пациентам с острыми, тяжелыми заболеваниями, позволяющими предположить миопатию, или с возможным развитием вторичной почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например: сепсис, артериальная гипотензия, хирургическое вмешательство, травма, тяжелый метаболический синдром, неконтролируемые судороги, эндокринные нарушения, электролитные нарушения (см. раздел «С осторожностью»).

Влияние на печень

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, Мертенил следует с особой осторожностью назначать пациентам, злоупотребляющим алкоголем или имеющим в анамнезе заболевания печени.

Рекомендуется проводить определение показателей функции печени до и через 3 месяца после начала лечения. Если активность «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает верхнюю границу нормы, следует прекратить прием препарата Мертенил или уменьшить принимаемую дозу (см. раздел «Способ применения и дозы»). Частота выраженных нарушений функции печени (связанных, в основном, с повышением активности «печеночных» трансаминаз), повышается при приеме 40 мг препарата.

У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома терапия основного заболевания должна проводиться до начала лечения препаратом Мертенил.

Расовая принадлежность

В ходе фармакокинетических исследований выявлено увеличение системной концентрации розувастатина среди пациентов монголоидной расы по сравнению с данными, полученными среди пациентов - представителей европеоидной расы (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Ингибиторы ВИЧ-протеаз

В ходе совместного приема розувастатина и комбинации различных ингибиторов ВИЧ- протеаз с ритонавиром наблюдается увеличение системной экспозиции розувастатина. Следует тщательно оценивать как пользу от снижения концентрации липидов в крови на фоне приема розувастатина, так и учитывать возможное повышение концентраций розувастатина в плазме крови в начале лечения и в период повышения дозы препарата у пациентов с ВИЧ, принимающих ингибиторы ВИЧ-протеаз. Одновременный прием с ингибиторами ВИЧ-протеаз не рекомендуется без коррекции дозы розувастатина (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует принимать пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Интерстициальное заболевание легких

При применении некоторых статинов, особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких (см. раздел «Побочное действие»). Проявлениями заболевания могут являться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (слабость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких следует прекратить терапию статинами.

Сахарный диабет 2-го типа

Имеются доказательства того, что статины, как класс лекарственных средств, вызывают повышение концентрации глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета в будущем могут спровоцировать такой уровень гипергликемии, при котором показано стандартное лечение сахарного диабета. Однако этот риск перевешивается снижением риска развития сосудистых осложнений, поэтому нет причин прекращать лечение статинами. У пациентов, находящихся в группе риска гипергликемии (концентрация глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м2, повышенная концентрация триглицеридов, артериальная гипертензия), следует проводить мониторинг клинических и биохимических показателей в соответствии с национальными рекомендациями.

Дети и подростки от 10 до 17 лет

Известно, что влияние розувастатина на рост, массу тела, ИМТ и развитие вторичных половых признаков по шкале Таннера у детей и подростков в возрасте от 10 до 17 лет оценивалось лишь в течение одного года.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и на работу с механизмами

Исследования по изучению влияния препарата Мертенил на способность к управлению транспортными средствами и на работу с механизмами не проводились. Однако на основании фармакодинамических свойств препарата можно предположить, что Мертенил не должен оказывать такого воздействия. Вместе с тем при управлении транспортными средствами или другими механизмами необходимо учитывать, что во время лечения может возникать головокружение.

Форма выпуска

10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере из ПА/Ал/ПВХ-плёнки и фольги алюминиевой.

3 блистера в картонной коробке с инструкцией по применению.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30°C, в оригинальной упаковке для зашиты от воздействия света. Хранить в недоступном для детей месте!

Срок годности

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Производитель

Инструкция по применению

Дополнительная информация

Мертенил — препарат, действующим веществом, которого является розувастатин. Эти таблетки понижают общий и «плохой» холестерин в крови. Они тормозят развитие атеросклероза. Врачи назначают их для профилактики первого и повторного инфаркта, ишемического инсульта и других осложнений атеросклероза. Посмотрите видео, чтобы разобраться, нужно вам принимать это лекарство или нет.

Лечение розувастатином и другими статинами уменьшает вероятность, что придется делать операцию стентирования или коронарного шунтирования. Оригинальный препарат — Крестор фирмы AstraZeneca. Мертенил — таблетки розувастатина конкурирующего производителя (Gedeon Richter), которые стоят дешевле. Фирма Gedeon Richter старается доказать, что ее препарат по эффективности не уступает таблеткам Крестор. Ниже приводится инструкция по применению, написанная понятным языком. Прочитайте показания к применению, дозировки, противопоказания, взаимодействия с другими лекарствами. Узнайте, какого снижения холестерина можно ожидать, когда вы начнете принимать Мертенил. Разберитесь, какие бывают побочные эффекты, как их уменьшить или полностью устранить.

Карта препарата

Фармакологическое действие	Мертенил, как и другие препараты розувастатина, уменьшает «плохой» холестерин ЛПНП в крови, частично блокируя его выработку в печени. Повышает «хороший» холестерин ЛПВП. Уменьшает хроническое вялотекущее воспаление в сосудах. Улучшает показатели С-реактивного протеина и других маркеров воспаления. Результаты анализов крови начинают улучшаться через 1-2 недели, максимальный эффект — через 2-4 недели.
Фармакокинетика	Мертенил и другие таблетки розувастатина можно принимать вместе с пищей или натощак, эффективность от этого не меняется. Розувастатин выводится из организма на 90% печенью через кишечник, на 10% — почками. Он меньше, чем другие статины, нагружает системы печени, которые занимаются очисткой крови от действующих веществ лекарств. Благодаря этому, у него меньше негативных взаимодействий с другими препаратами, чем у статинов предыдущего поколения.
Показания к применению	Повышенный холестерин у взрослых и подростков. Торможение развития атеросклероза. Профилактика первого и повторного инфаркта, ишемического инсульта и других осложнений атеросклероза. После перенесенной операции по восстановлению кровотока в сосудах, пораженных атеросклерозом. Повышенный С-реактивный протеин в крови при наличии других факторов сердечно-сосудистого риска, даже если холестерин нормальный. Прием таблеток Мертенил не заменяет ведение здорового образа жизни. Изучите статью « » и делайте, что в ней написано. Иначе лекарство слабо поможет.

Читайте подробно о лечении заболеваний:

Посмотрите также видео:

Дозировка	Начинают с дозировки 5 или 10 мг в сутки. Через 4 недели дозу таблеток можно повысить, учитывая, как за это время изменились показатели холестерина в крови и как больной переносит лечение. Изучите . Обычно пациенты принимают розувастатин по 10-20 мг в сутки. Максимальную дозу 40 мг назначают, в основном, людям, у которых холестерин очень повышенный из-за генетических нарушений. Мертенил назначают в стандартных дозах пожилым людям, а также больным, у которых легкая почечная или печеночная недостаточность.
Побочные действия	Мертенил, как и другие статины, может вызвать боль в мышцах, слабость, утомляемость, нарушения памяти и мышления, сыпь, расстройства пищеварения. Изучите статью « » — узнайте, как облегчить неприятные симптомы или убрать их совсем. Препараты розувастатина имеют свои особые побочные эффекты. Подробнее читайте, . Людям, у которых высокий риск инфаркта и инсульта, статины приносят больше пользы, чем вреда. Отменять их следует, только если побочные эффекты непереносимые и облегчить их не получается. Опасность проблем с печенью преувеличена. Не беспокойтесь насчет них, если вы не злоупотребляете алкоголем.
Противопоказания	Заболевания печени в активной фазе. Значительное повышение ферментов печени АЛТ и АСТ в крови. Выраженные нарушения функции почек — клиренс креатинина менее 30 мл/мин. Повышенная чувствительность к розувастатину или другим веществам, входящим в состав таблеток. В русскоязычных странах возраст до 18 лет считается противопоказанием, хотя за рубежом препараты розувастатина назначают подросткам, начиная с 10 лет.
Беременность и грудное вскармливание	Мертенил, другие препараты розувастатина и все остальные статины категорически противопоказаны во время беременности. Женщины детородного возраста, которые лечатся статинами, должны применять надежные средства контрацепции. Если наступила незапланированная беременность, то прием таблеток от холестерина нужно сразу прекратить. На фоне лечения этим препаратом кормить грудью нельзя.
Лекарственное взаимодействие	Препараты розувастатина дают меньше негативных взаимодействий с другими лекарствами, чем статины предыдущего поколения. Но все равно сохраняется значительная опасность. Могут быть проблемы с антибиотиками, средствами, влияющими на иммунитет, противозачаточными таблетками, лекарствами, разжижающими кровь и многими другими препаратами. Это может вызвать тяжелые побочные эффекты — нарушения работы печени и почек. Обсудите с врачом! Прежде чем вам выпишут Мертенил, сообщите доктору обо всех лекарствах, БАДах и травах, которые принимаете.
Передозировка	Специфического лечения передозировки таблетками розувастатина не существует. Врачи проводят симптоматическое лечение и поддерживающие мероприятия, контролируя функцию печени и степень активности креатининфосфокиназы. Гемодиализ не помогает вывести розувастатин из организма.
Особые указания	Начав лечиться препаратом Мертенил, продолжайте соблюдать диету и вести здоровый образ жизни. Рекомендуется периодически контролировать работу почек с помощью анализов крови и мочи. Если обнаружится белок в моче или увеличится его концентрация — обратите на это внимание врача. Если у вас нехватка гормонов щитовидной железы, то не спешите принимать статины, а лечите гипотиреоз, чтобы привести в норму холестерин. Препараты розувастатина немного повышают сахар в крови у больных диабетом и преддиабетом.
Форма выпуска	Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 5, 10, 20 и 40 мг. В контурной ячейковой упаковке из фольги по 10 таблеток. В пачке из картона по 3 контурных ячейковых упаковки.
Условия и сроки хранения	Хранить в сухом, защищенном от света месте, недоступном для детей, при температуре не выше 30 °C. Срок годности — 3 года.
Состав	Действующее вещество — розувастатин кальция. Вспомогательные вещества — лактозы моногидрат, магния гидроксид, кросповидон (тип А), магния стеарат. Оболочка таблетки — тальк, макрогол, титана диоксид (Е171), поливиниловый спирт.

Многие пациенты интересуются, какие существуют аналоги препарата Мертенил подешевле. Таких лекарств в аптеке продается множество. Они выпускаются в РФ и странах СНГ, а также импортируются из Европы и Азии. Все это таблетки, у которых действующее вещество — розувастатин. Посмотрите видео о возможных заменителях препарата Мертенил, чтобы не ошибиться с выбором.

Имейте в виду, что лекарство Мертенил — это сочетание умеренной цены и хорошего европейского качества. Если оно вам помогает и вы нормально переносите его прием, то вряд ли имеет смысл переходить на аналоги с целью сэкономить немного денег. Возможно, лучше принимать Крестор — оригинальный препарат розувастатина. Однако он стоит дороже.

Читайте подробнее об аналогах лекарства Мертенил

Мертенил: отзывы

Применение лекарства Мертенил

Мертенил назначают людям, имеющим высокий сердечно-сосудистый риск. Прием этих таблеток уменьшает вероятность первого и повторного инфаркта, ишемического инсульта и других проявлений атеросклероза. Если у вас высокий риск, то препараты розувастатина принесут значительную пользу. Они защитят вас от инфаркта и инсульта так хорошо, как никакие другие препараты и БАДы не могут. Жизнь пациентов, которые принимают статины, оказывается на несколько лет длиннее, потому что они позже умирают от сердечно-сосудистых заболеваний. В то же время, не следует назначать Мертенил людям, у которых повышенный холестерин, но нет других факторов сердечно-сосудистого риска. Если риск инфаркта и инсульта низкий, то от приема статинов будет больше вреда, чем пользы.

Люди, имеющие высокий сердечно-сосудистый риск, — это те, у кого диагностирована артериальная гипертония, преддиабет или сахарный диабет, курильщики, а особенно больные, уже перенесшие инфаркт или инсульт. Людям, имеющим избыточный вес или плохие результаты анализа крови на С-реактивный протеин, также нужно принимать Мертенил и переходить на здоровый образ жизни, чтобы избежать сердечно-сосудистой катастрофы. Статины обязательно назначают людям, которым сделали операцию стентирования или коронарного шунтирования. Это уменьшает вероятность, что понадобится делать повторную операцию.

Польза статинов, в т. ч. розувастатина, была доказана по результатам десятков клинических исследований. В подавляющем большинстве этих испытаний участникам назначали оригинальный препарат Крестор. Для таблеток розувастатина других производителей доказательная база слабее, потому они и стоят дешевле. Фирма Gedeon Richter — это известный венгерский производитель лекарств. Она старается доказать, что препарат Мертенил не уступает по эффективности таблеткам . Для этого компания финансирует проведение небольших исследований и публикацию статей в медицинских журналах. Ниже об этом рассказано подробнее. Не следует полностью доверять результатам клинических испытаний лекарств, потому что все они оплачиваются фармацевтическими компаниями. Какой препарат розувастатина выбрать — это должен решать врач, с учетом финансовых возможностей пациента.

Снижение «плохого» холестерина

Считается, что чем выше «плохой» холестерин, тем больше у пациента риск инфаркта, инсульта и других осложнений атеросклероза. Мертенил и другие препараты розувастатина — это новейшие статины. Они снижают “плохой” холестерин ЛПНП сильнее, чем все лекарства, которые были изобретены раньше. Статьи в медицинских журналах рассказывают, что Мертенил позволяет снизить холестерин ЛПНП до целевого уровня у многих больных, которым статины раннего поколения помогали недостаточно.

На базе Белорусского государственного медицинского университета, а также других медицинских учреждений города Минска было проведено сравнительное исследование эффективности таблеток Мертенил и по снижению холестерина. По результатам этого исследования были опубликованы несколько статей в русскоязычных медицинских журналах. Одна из таких статей — «Сравнительная эффективность и безопасность Мертенила у пациентов с гиперлипидемией » в журнале «Международные обзоры: клиническая практика и здоровье» № 5/2013. Пациентов, у которых был повышенный холестерин, разделили на две группы по 30 человек. Тем, кто вошел в первую группу, назначили Мертенил по 10 мг в сутки, а во вторую — оригинальный препарат Крестор в такой же дозировке.

Сравнительная эффективность препаратов Мертенил и Крестор

Мертенил снизил «плохой» холестерин ЛПНП на 46%, а Крестор в своей группе — на 43%. Авторы исследования сделали вывод, что Мертенил по эффективности не уступает оригинальному препарату Крестор. Не следует полностью доверять этому результату, потому что исследование было оплачено фирмой-производителем. Также обратите внимание, что оба препарата в низкой дозировке 10 мг в сутки не оказали серьезного влияния на важные показатели триглицеридов и С-реактивного протеина. В зарубежных исследованиях обычно используются препараты розувастатина в более высоких дозировках — 20 или 40 мг в сутки.

Чтобы держать в норме свой «хороший» и «плохой» холестерин, а также триглицериды, перейдите на . Это позволит уменьшить дозировки таблеток Мертенил или даже полностью отказаться от лечения статинами. Низко-углеводная диета — сытная и вкусная. Она реально улучшает показатели холестерина в крови. «Обезжиренная» диета, которую обычно рекомендует врачи, вызывает мучительный хронический голод, да еще и ничуть не помогает снизить холестерин.

Атеросклероз

Мертенил, как и другие препараты розувастатина, назначают для лечения атеросклероза. Если удается взять атеросклероз под контроль, то у больного значительно снижается риск первого и повторного инфаркта, ишемического инсульта, необходимости делать операцию стентирования, коронарного шунтирования, хирургически восстанавливать кровоток в ногах. Жизнь продлевается и улучшается ее качество. Основным средством лечения атеросклероза является диетическое питание и регулярная физическая активность. Прием статинов, даже самого мощного из них розувастатина, может лишь дополнить переход на здоровый образ жизни, но не заменить его.

В 2006 году были опубликованы результаты исследования ASTEROID (A Study To Evaluate the Effect of Rosuvastatin On Intravascular ultrasound-Derived coronary atheroma burden). В этом исследовании ученые впервые смогли продемонстрировать способность статинов уменьшать размеры атеросклеротических бляшек в коронарных артериях. Это было сделано на примере розувастатина. Позже установили, что лечение аторвастатином тоже дает такой эффект. Статины III и IV поколения не только замедляют развитие атеросклероза, но и обладают уникальным свойством — влияют на холестериновые бляшки, которые уже успели образоваться. В зарубежных исследованиях эффективности розувастатина при атеросклерозе больным назначали . Не известно, могут ли таблетки Мертенил так же хорошо уменьшать размеры атеросклеротических бляшек, как Крестор.

После того, как у женщин наступает менопауза, у них ускоряется развитие атеросклероза из-за изменения гормонального фона. Риск сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в среднем возрасте меньше, чем у мужчин. Но в пожилом возрасте они по частоте случаев инфаркта и инсульта догоняют и даже опережают своих сверстников-мужчин. Причина — снижение уровня эстрогена. В период менопаузы женщин часто беспокоит гипертония. Современная медицина уделяет немало внимания проблеме возрастных нарушений обмена веществ у женщин.

В журнале «Артериальная гипертензия» №6/2013 была опубликована статья «Влияние Мертенила на состояние сосудистого русла у женщин с артериальной гипертензией и дислипидемией при гипоэстрогенемии в пременопаузе «. Гипоэстрогенемия — это уменьшение эстрогена в крови, вызванное наступлением менопаузы. Авторы статьи выяснили, какой эффект дает назначение розувастатина в дополнение к стандартному лечению гипертонии у женщин среднего возраста. В исследовании участвовали 52 пациентки. Из них 32 принимали Мертенил по 10 мг в сутки и таблетки от давления (Диротон), а 22 — только Диротон.

Чтобы оценить, как розувастатин повлиял на развитие атеросклероза, участницам делали УЗИ сонных артерий в начале исследования, а потом еще раз через 4 месяца. Измеряли толщину комплекса интима-медиа, рассчитывали коэффициент растяжимости, индекс жесткости артерий, максимальную систолическую скорость кровотока. Толщина комплекса интима-медиа — это ключевой показатель развития атеросклероза, который измеряют при проведении УЗИ сосудов. Чем меньше это значение, тем лучше.

Эффективность препарата Мертенил от атеросклероза

Добавление препарата Мертенил улучшило результаты стандартного лечения гипертонии у женщин среднего возраста. Чем меньше индекс жесткости и чем выше коэффициент растяжимости, тем благоприятнее прогноз. Потому что чем лучше артерии сохраняют свою естественную гибкость, тем более низкое давление требуется, чтобы прокачивать по ним кровь. А чем ниже артериальное давление, тем меньше изнашивается сердце. К сожалению, в статье не приведены сравнительные данные показателей холестерина у женщин, которые принимали розувастатин, и тех, кто ограничился лишь лекарством от гипертонии.

Об этом умалчивают в большинстве статей, но крупное зарубежное исследование SATURN показало, что лечение статинами увеличивает отложения кальция в артериях. Артерии, на стенках которых присутствует кальций, становятся жесткими, теряют свою природную гибкость. Это является продвинутой стадией атеросклероза. Получается, что в лечении атеросклероза препаратом Мертенил и другими статинами не все однозначно. Эти лекарства замедляют развитие атеросклероза, но ухудшают течение заболевания. Изучите подробный материал «Статины и атеросклероз: за и против». Узнайте, как нейтрализовать проблему кальция в артериях.

Мертенил, как и другие препараты розувастатина, замедляет развитие коронарного атеросклероза. Благодаря этому улучшается прогноз для пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца. Розувастатин, как и аторвастатин, не только тормозит появление новых холестериновых бляшек, но и уменьшает размеры тех, которые уже успели образоваться. Вероятно, лечение препаратом Мертенил уменьшает риск не только проблем с сердцем, но также нарушений мозгового кровообращения, боли в ногах и других проявлений системного атеросклероза.

Основой доказательной базы розувастатина стало исследование JUPITER, результаты которого были опубликованы в 2008 году. В исследовании участвовали более 15 тысяч пациентов. Половине из них назначили розувастатин по 20 мг в сутки, а второй половине — плацебо. У людей, которые принимали настоящее лекарство, «плохой» холестерин ЛПНП снизился в среднем на 50%, триглицериды — на 17%, С-реактивный протеин — на 37%. Но главное, что значительно уменьшилась частота сердечно-сосудистых заболеваний.

Результаты исследования JUPITER

Как видно, прием розувастатина значительно уменьшал риск осложнений ишемической болезни сердца. Всем участникам назначали . Нет точной информации, оказывают ли таблетки Мертенил насколько же хороший эффект. Исследование JUPITER критикуют за то, что его завершили раньше срока — через 2 года, а не через 5 лет, как планировали. Если бы исследование продолжалось 5 лет, то, вероятно, разница показателей в группах розувастатина и плацебо была бы не настолько значительной.

Пациенты, которым поставлен диагноз ишемическая болезнь сердца, — это люди, имеющие высокий сердечно-сосудистый риск. Им нужно принимать розувастатин или другие статины, чтобы снизить вероятность инфаркта и инсульта. Польза от лечения этими таблетками будет выше, чем возможные неприятности от побочных эффектов. Изучите также статью « » и выполняйте шаги, которые в ней описаны. Прием таблеток Мертенил не может заменить переход на здоровый образ жизни, а лишь дополняет соблюдение диеты, занятия физкультурой и управление стрессом

После перенесенного инфаркта

После перенесенного инфаркта больным обычно назначают розувастатин или другие статины, чтобы нормализовать холестерин, а также уменьшить воспаление и показатели С-реактивного белка в крови. Считается, что розувастатин понижает «плохой» холестерин сильнее, чем другие статины, поэтому он вызывает повышенный интерес у врачей и пациентов. В 2000-х годах этот препарат критиковали за то, что по нему недостаточно данных исследований, в которых принимали бы участие пациенты, перенесшие инфаркт. К настоящему времени такие исследования проведены, их результаты опубликованы.

В сентябре 2014 года на сайте Европейского общества кардиологии появился отчет о результатах IBIS-4 — исследования эффективности лечения высокими дозами розувастатина больных, перенесших инфаркт миокарда с подъемом сегмента QT. 103 пациента принимали оригинальный препарат Крестор по 40 мг в сутки в дополнение к стандартному лечению. Врачи наблюдали за ними в течение 13 месяцев. Больные регулярно сдавали анализы крови на холестерин. Также им делали УЗИ артерий в начале и в конце срока, чтобы оценить, развивается ли атеросклероз.

Через 13 месяцев у 85% больных уменьшились атеросклеротические бляшки, по крайней мере, в одной коронарной артерии, а у 56% — в обеих.»Плохой» холестерин ЛПНП в крови уменьшился в среднем на 43%. До проведения исследования IBIS-4 были доказаны преимущества назначения высоких доз статинов пациентам со стабильной ишемической болезнью сердца, а теперь — еще и тем, кто перенес инфаркт. Примечательно, что исследование спонсировали фирмы-производители аппаратов УЗИ, но не фармацевтические компании. Авторы отчета напоминают, что дозировки розувастатина по 40 мг в сутки еще не одобрены во многих европейских странах. Нет данных, насколько Мертенил является эквивалентом для людей, перенесших инфаркт.

Известно, что статины вместе с риском инфаркта снижают и вероятность инсульта. Исследование JUPITER стало основой доказательной базы розувастатина. Помимо прочих прорывных результатов, обнаружилось, что розувастатин снизил риск инсульта на целых 51% для пациентов, у которых был нормальный холестерин, но повышенный С-реактивный протеин в крови. В группе больных, принимавших оригинальный препарат Крестор, частота ишемического инсульта значительно снизилась, а геморрагического — не выросла. Исследование JUPITER критикуют за то, что его остановили раньше срока. За пациентами наблюдали всего 2 года. Если бы за ними следили дольше, то, вероятно, результаты получились бы не такие сенсационные.

Небольшие исследования показали целесообразность назначения симвастатина и аторвастатина как можно раньше после перенесенного инсульта. Но для розувастатина никаких данных к настоящему времени обнаружить не удалось. Врачи из Южной Кореи в 2010 году попробовали провести EUREKA — испытание раннего назначения розувастатина для профилактики повторного инсульта. Но исследование не состоялось, потому что не смогли уговорить участвовать в нем достаточное количество пациентов — нужно было минимум 507 человек.

Читайте подробные статьи:

Нет информации, оказывает ли Мертенил такой же эффект для профилактики первого инсульта, как . Что касается профилактики повторного инсульта, то нет данных даже для таблеток Крестор и тем более, для препаратов розувастатина других производителей. Поэтому на сегодняшний день, вероятно, для профилактики повторного инсульта лучше выбрать не розувастатин, а аторвастатин или симвастатин. Читайте также материал « «. Узнайте, какие лекарства понижают риск инсульта, насколько полезны таблетки от гипертонии.

Сахарный диабет 2 типа

Мертенил, как и другие препараты розувастатина, повышает сахар в крови у больных диабетом 2 типа. Также это лекарство повышает риск развития диабета для пациентов, у которых уже нарушен обмен углеводов. В то же время, оно приносит значительную пользу, уменьшая риск инфаркта и инсульта. Никакие другие лекарства и БАДы не могут так же хорошо помочь от сердечно-сосудистых проблем, как статины. Нужно старательно лечиться назначенным вам препаратом от холестерина. При этом принимайте несложные меры, чтобы держать свой сахар в норме.

Японские специалисты выяснили, насколько аторвастатин и розувастатин повышают сахар в крови у больных диабетом. 514 диабетиков принимали розувастатин, а еще 504 пациента — аторвастатин. Начинали с низких дозировок — оригинальное лекарство Крестор по 5 мг в сутки, а аторвастатин по 10 мг в сутки. Дозы статинов постепенно повышали, пока не удавалось понизить холестерин ЛПНП до рекомендуемых значений. Оказалось, что оба препарата практически одинаково повышают сахар у больных диабетом. Разница показателей глюкозы в плазме составила 0,16-0,22 ммоль/л.

За пациентами наблюдали всего 12 месяцев, поэтому смогли отследить только показатели глюкозы и холестерина, но не сердечно-сосудистый риск. В низких дозировках, указанных выше, аторвастатин и розувастатин одинаково понижали «плохой» холестерин. Испытание решили не затягивать, потому что и без того уже доказано, что статины уменьшают риск инфаркта и инсульта для больных диабетом. Не известно, влияет Мертенил на сахар в крови так же, как , или по-другому. Вероятно, разница если и существует, то не большая.

Мертенил при диабете: за и против

В 2015 году в авторитетном журнале Lancet были опубликованы результаты исследования PLANET I — сравнение эффективности аторвастатина и розувастатина по защите почек у больных диабетом 2 типа. В исследовании принимали участие 353 пациента. Все они на момент начала исследования уже имели признаки диабетического поражения почек, принимали лекарства — ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина-II. Участников разделили на 3 группы:

• розувастатин 10 мг в сутки;
• розувастатин 40 мг в сутки;
• аторвастатин 80 мг в сутки.

Аторвастатин оказал лучшее влияние на соотношение альбумина и креатинина в моче у пациентов, чем розувастатин в дозировках 10 и 40 мг в сутки. Побочные эффекты, связанные с почками, чаще случались в группе розувастатина, чем среди больных, которые принимали аторвастатин. Результаты этого исследования можно говорят в пользу аторвастатина для больных сахарным диабетом. Их можно считать достоверными, потому что испытание финансировала компания AstraZeneca — производитель розувастатина. Получается, что больным диабетом лучше выбрать какой-то из препаратов аторвастатина, а не Мертенил.

Розувастатин и другие статины повышают риск развития диабета у пациентов, которые предрасположены к этому заболеванию. Следует опасаться диабета людям, у которых диагностирован метаболический синдром или нарушенная толерантность к глюкозе. Метаболический синдром — это совокупность симптомов: избыточный вес, отложения жира вокруг талии, артериальная гипертония, плохие анализы крови на холестерин и триглицериды. Женщины, у которых уже наступила менопауза, и все люди, имеющие лишний вес, — это пациенты высокого риска по сахарному диабету. Как предотвратить диабет, узнайте в статье про метаболический синдром . Выполняйте шаги, указанные там. При этом продолжайте принимать Мертенил или другие статины, чтобы уменьшить свой риск инфаркта и инсульта. Читайте также подробную информацию « «. Узнайте, какие препараты несут минимальный риск диабета.

Системная красная волчанка

Системная красная волчанка — это аутоиммунное заболевание, которое постепенно разрушает жизненно важные органы и системы. Оно ограничивает социальную и профессиональную деятельность больных, часто приводит к преждевременной смерти. У больных красной волчанкой инфаркт миокарда развивается в 50 раз чаще, чем у их здоровых сверстников. Причина — раннее развитие атеросклероза на фоне аутоиммунных атак. При красной волчанке часто назначают статины, чтобы улучшить показатели холестерина и С-реактивного протеина в крови.

В журнале «Фундаментальные исследования» №5/2013 была опубликована сотрудников Тюменской государственной медицинской академии об эффективности назначения розувастатина больным системной красной волчанкой. В исследовании принимали участие 53 пациентки, из которых 29 назначали Мертенил по 10 мг в сутки в дополнение к стандартному лечению. Остальные больные, которые не принимали статины, вошли в контрольную группу. За всеми участниками наблюдали в течение 12 месяцев. Розувастатин улучшил показатели холестерина и триглицеридов, коэффициент атерогенности, уровень C-реактивного белка в крови.

Изменение липидов у больных красной волчанкой на фоне лечения Мертенилом

Больные красной волчанкой, которым назначили Мертенил, хорошо переносили лечение. У них улучшились не только показатели холестерина в крови, но и динамика развития атеросклероза, по результатам УЗИ артерий. Результаты исследования, приведенные выше, нельзя считать строго научными, потому что участвовали мало пациентов. Тем не менее, эта информация полезна для практики. Мертенил является одним из лекарств, подходящих для замедления развития атеросклеротического процесса.

Наследственная гиперхолестеринемия у взрослых

Наследственная гиперхолестеринемия — это тяжелое заболевание, при котором у людей значительно повышен общий и «плохой» холестерин из-за генетических нарушений. Диета практически не помогает. Сердечно-сосудистые заболевания у людей, страдающих этим генетическим нарушением, развиваются гораздо раньше, чем у их здоровых сверстников. Если не лечиться, то наследственная гиперхолестеринемия снижает продолжительность жизни как минимум на 8 лет. Поэтому больным рекомендуется еще в подростковом возраста начать лечиться статинами и принимать эти лекарства в максимально переносимых дозах.

Розувастатин — это самый мощный из статинов на сегодняшний день. Поэтому он может быть препаратом выбора для больных наследственной гиперхолестеринемией, которым желательно понижать «плохой» холестерин ЛПНП в крови на 50% и более от исходных значений. В журнале «Системные гипертензии» №2/2014 была опубликована статья «Эффективность и безопасность
Мертенила (розувастатина) 40 мг/сут у пациентов с семейной гиперхолестеринемией». В исследовании принимали участие 40 пациентов, у которых средний холестерин ЛПНП был 7,2 ммоль/л. Им назначили лекарство сразу в максимальной дозе 40 мг в сутки, а через 16 недель приема сделали повторные анализы крови.

Результаты приема Мертенила по 40 мг в сутки

Аполипопротеин А1 — это полезный белок, который способствует удалению холестерина со стенок сосудов. Прием розувастатина его практически не понизил. Аполипопротеин В — носитель «плохого холестерина». Его накопление в крови приводит к развитию атеросклероза. Лекарство благоприятно повлияло на этот показатель.

Ни у кого из пациентов, принимавших участие в исследовании, прием таблеток Мертенил в максимальной суточной дозе 40 мг не вызвал серьезных побочных эффектов. Показатели С-реактивного белка и мочевой кислоты в крови понижались, что означает благоприятное влияние лечения на обмен веществ. Таким образом, Мертенил можно рекомендовать людям, страдающим наследственной гиперхолестеринемией. Желательно начать лечиться статинами еще в молодом возрасте. Препараты розувастатина вызывают меньше негативных взаимодействий с другими лекарствами, чем симвастатин и аторвастатин. Это важно для больных наследственной гиперхолестеринемией, которым приходится принимать несколько сильнодействующих препаратов одновременно.

Повышенный холестерин у детей

У детей и подростков бывает значительно повышенный холестерин в крови из-за наследственного заболевания — семейной гиперхолестеринемии. Начиная с подросткового возраста, для лечения этого заболевания назначают статины. Розувастатин на сегодняшний день является самым мощным из статинов, поэтому он может быть подходящим лекарством для лечения семейной гиперхолестеринемии в юном возрасте.

В журнале Journal of the American College of Cardiology в марте 2010 года была опубликована статья — отчет о результатах исследования эффективности и безопасности розувастатина для лечения семейной гиперхолестеринемии у детей. В исследовании принимали участие 177 пациентов в возрасте 10-17 лет. Части из них назначили розувастатин сначала по 5 мг в сутки, а позже повышали дозировку до 10 и 20 мг в сутки. Также была контрольная группа больных, которые принимали плацебо, а не настоящее лекарство. За участниками наблюдали в течение 1 года.

Насколько розувастатин понижает холестерин ЛПНП у подростков

Препарат не вызывал серьезных побочных эффектов. Отклонений в росте и развитии подростков, участвовавших в исследовании, не было. Все участники принимали . Нет сведений, могут ли таблетки Мертенил дать такую же хорошую эффективность и переносимость у больных подросткового возраста. Принимая розувастатин по 5-20 мг в сутки, лишь 40% участников исследования смогли достигнуть целевого нормального уровня холестерина ЛПНП. Но дозировку этого препарата 40 мг в сутки запрещено назначать больным до 18 лет.

Выводы

В статье рассказано все, что нужно знать пациентам о применении лекарства Мертенил для улучшения показателей холестерина в крови. Больные, у которых высокий сердечно-сосудистый риск, принимают таблетки розувастатина для профилактики первого и повторного инфаркта, ишемического инсульта, проблем с ногами и других осложнений системного атеросклероза. Побочные эффекты статинов по большей части одинаковые, но розувастатин имеет свои нюансы.

Мертенил – это гиполипидемический синтетический препарат. Его применяют в качестве дополнения к диетотерапии, предназначенной для снижения холестерина в крови при лечении комбинированных дислипидемических состояний и гиперхолестеринемии.

Активное действующее вещество – розувастатин кальция, способен приводить к уменьшению уровня холестерина, является конкурентным и селективным ингибитором редуктазы. Являясь селективным и конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы (фермента – предшественника холестерина), розувастатин воздействует на печень, где происходит синтез холестерина и катаболизм липопротеинов низкой плотности

Эффект от применения Мертенил наступает через неделю с начала приема, максимальный лечебный результат достигается через 25-30 дней.

Показания к применению

От чего помогает Мертенил? Назначают препарат в следующих случаях:

• Первичная гиперхолестеринемия (тип IIa, за исключением семейной гетерозиготной гиперхолестеринемии) или смешанная дислипидемия (тип IIb) - как дополнение к диетотерапии, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например физические упражнения, уменьшение массы тела) недостаточны.
• Семейная гомозиготная гиперхолестеринемия - как дополнение к диетотерапии и другим методам липидоснижающей терапии (например ЛПНП-аферез) или в случаях, когда такая терапия недостаточно эффективна.
• Для снижения риска возникновения серьезных сердечно-сосудистых нарушений у взрослых пациентов с повышенным риском развития атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (например возраст, АГ, низкий уровень ХС ЛПВП, повышенный уровень СРБ в плазме крови, курение и наличие в семейном анамнезе раннего развития ИБС).
• При атеросклерозе с целью замедления или отсрочки прогрессирования заболевания у пациентов, которым показана липидоснижающая терапия.

Инструкция по применению Мертенил, дозировки

Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную гиполипидемическую диету, которую необходимо продолжать соблюдать и во время лечения. Дозу препарата требуется подбирать индивидуально, в зависимости от целей терапии и эффективности лечения, принимая во внимание текущие рекомендации по целевым уровням липидов.

По инструкции начальная дозировка – 1 таблетка Мертенил 5 \ 10 мг один раз в день. Ее коррекцию рекомендуется проводить не раньше, чем через месяц с момента начала лечения.

Применение в дозировке 40 мг возможно только под тщательным наблюдением врача, поскольку прием лекарства на фоне сопутствующих болезней почек может спровоцировать развитие протеинурии (преимущественно канальцевого происхождения).

Пожилым людям корректировка суточной дозы, как правило, не требуется. Для людей азиатского происхождения, а также на фоне предрасположенности к миопатии начальная доза не должна быть больше 1 таблетки Мертенил 5 мг, а применение в дозе 40 мг противопоказано.

Побочные эффекты

Согласно инструкции по применению, назначение Мертенил может сопровождаться следующими побочными эффектами:

• Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отек;
• Со стороны эндокринной системы: сахарный диабет1;
• Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение;
• Со стороны пищеварительной системы: запор, тошнота, боль в животе; панкреатит;
• Со стороны кожи и подкожной клетчатки: зуд, сыпь, крапивница;
• Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: миалгия; миопатия (в том числе миозит) и рабдомиолиз;
• Общие нарушения: астения.

Противопоказания

Противопоказано назначать Мертенил в следующих случаях:

• На фоне предрасположенности пациента к развитию миотоксических осложнений.
• При наличии миопатии.
• На фоне гиперчувствительности к составляющим препарата.
• При дефиците лактазы, глюкозо-галактозной мальабсорбции или непереносимости лактозы.
• При печеночной недостаточности.
• Пациентам в возрасте до 18 лет.
• При выраженных нарушениях функциональности почек.
• Беременным и кормящим женщинам, а также пациенткам детородного возраста, не применяющим надежные средства контрацепции.

С осторожностью назначают при неконтролируемой эпилепсии, на фоне тяжелых метаболических, эндокринных или электролитных нарушений, при заболеваниях печени в анамнезе, при наличии сепсиса, на фоне риска развития миопатии, при артериальной гипотензии, при наличии травм, на фоне обширных хирургических вмешательств, лицам старше 65 лет.

Передозировка

Специфического лечения передозировки препаратом не существует. Рекомендуется поддерживающие мероприятия и симптоматическое лечение.

Необходимо контролировать степень активности КФК и функцию печени. Гемодиализ малоэффективен.

Аналоги Мертенил, цена в аптеках

При необходимости, заменить Мертенил можно на аналог по активному веществу – это препараты:

1. Акорта,
2. Крестор,
3. Розулип,
4. Тевастор,
5. Розувастатин,
6. Розукард.

По АТХ коду:

• Реддистатин,
• Розистарк,
• Роксера,
• Сувардио,
• Тевастор.

Выбирая аналоги важно понимать, что инструкция по применению Мертенил, цена и отзывы на препараты схожего действия не распространяются. Важно получить консультацию врача и не производить самостоятельную замену препарата.

Цена в аптеках России: таблетки Мертенил 5 мг 30 шт. – от 462 до 531 рубля, 10мг 30 табл. – от 559 до 640 рублей.

Условия хранения – стандартные (температура до 30о С). Срок годности – 2 года. В аптеках продается по рецепту.

Действующее вещество

Розувастатин (в форме кальциевой соли) (rosuvastatin)

Форма выпуска, состав и упаковка

белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с выгравированной надписью "С33" на одной стороне.

Состав пленочной оболочки:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с выгравированной надписью "С34" на одной стороне.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 12, лактозы моногидрат, магния гидроксид, кросповидон (тип А), магния стеарат.

Состав пленочной оболочки: Опадрай II белый (тальк, макрогол 3350, титана диоксид (Е171), поливиниловый спирт).

10 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные с контролем первого вскрытия.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с выгравированной надписью "С35" на одной стороне.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 12, лактозы моногидрат, магния гидроксид, кросповидон (тип А), магния стеарат.

Состав пленочной оболочки: Опадрай II белый (тальк, макрогол 3350, титана диоксид (Е171), поливиниловый спирт).

10 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные с контролем первого вскрытия.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, овальные, двояковыпуклые, с выгравированной надписью "С36" на одной стороне.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 12, лактозы моногидрат, магния гидроксид, кросповидон (тип А), магния стеарат.

Состав пленочной оболочки: Опадрай II белый (тальк, макрогол 3350, титана диоксид (Е171), поливиниловый спирт).

10 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные с контролем первого вскрытия.

Фармакологическое действие

Розувастатин представляет собой селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарилкоэнзим А в мевалонат, который является предшественником холестерина. Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез холестерина (Хс) и катаболизм ЛПНП.

Розувастатин увеличивает число рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, повышая захват и катаболизм ЛПНП.

Он также тормозит синтез Хс-ЛПОНП в клетках печени, тем самым снижая общее содержание ЛПНП и ЛПОНП. Розувастатин снижает повышенное содержание Хс-ЛПНП, общего Хс и триглицеридов (ТГ), повышает содержание Хс-ЛПВП, а также снижает содержание аполипопротеина В (АпоВ), Хс-неЛПВП (содержание общего холестерина за вычетом содержания холестерина ЛПВП, ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП) и увеличивает уровень аполипопротеина A-I (АпоА-I). Розувастатин снижает соотношение Хc-ЛПНП/ Хc-ЛПВП, общий Хc/Хc-ЛПВП, Хc-неЛПВП/Хc-ЛПВП и АпоВ/АпоА-I.

Терапевтический эффект может быть достигнут в течение одной недели после начала лечения, через 2 недели достигается 90% от максимально возможного эффекта. Обычно максимально возможный терапевтический эффект достигается через 4 недели и поддерживается при дальнейшем приеме препарата.

Клиническая эффективность

Розувастатин эффективен при лечении взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без симптомов гипертриглицеридемии, вне зависимости от их расовой принадлежности, пола или возраста, а также при лечении особой категории пациентов, больных сахарным диабетом или наследственной формой семейной гиперхолестеринемии. Розувастатин эффективен для лечения пациентов с гиперхолестеринемией типа IIa и IIb по Фредриксону (средний исходный уровень Хc-ЛПНП около 4.8 ммоль/л). У 80% пациентов, получавших розувастатин в дозе 10 мг, были достигнуты целевые значения уровня Хc-ЛПНП, установленные Европейским обществом по исследованию атеросклероза (менее 3 ммоль/л).

У пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимавших розувастатин в дозах от 20 до 80 мг по схеме форсированного титрования доз, все принимаемые дозы оказали существенное влияние на изменение параметров, характеризующих содержание липидов, и на достижение цели терапии. В результате титрования доз до 40 мг/сут (12 недель терапии) содержание Хс-ЛПНП снизилось на 53%. У 33% пациентов были достигнуты значения Хс-ЛПНП (менее 3 ммоль/л), соответствующие целевым нормам руководства Европейского общества по исследованию атеросклероза.

У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимавших розувастатин в дозах 20 и 40 мг, среднее снижение содержания Хс-ЛПНП составило 22%. У пациентов с гипертриглицеридемией с начальной концентрацией ТГ от 273 до 817 мг/дл, получавших розувастатин в дозе от 5 мг до 40 мг 1 раз/сут в течение 6 недель, значительно снижалась концентрация ТГ в плазме крови.

Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом в отношении содержания ТГ и с (более 1 г/сут) в отношении содержания Хс-ЛПВП.

Исследования по влиянию розувастатина на снижение количества осложнений, вызываемых липидными нарушениями, такими как ишемическая болезнь, пока не завершены.

У пациентов с низким уровнем риска заболевания ИБС (определенным, как риск по Фрамингему менее 10% за период более 10 лет), со средним значением содержания Хс-ЛПНП 4 ммоль/л (154.5 мг/дл) розувастатин в дозе 40 мг/сут значительно замедлял увеличение максимальной величины, характеризующей утолщение стенки сонной артерии в 12 сегментах, по сравнению с плацебо со скоростью -0.0145 мм/год (95% доверительный интервал (CI): от -0.0196 до -0.0093, при р <0.0001). Дозу 40 мг следует назначать только пациентам с тяжелой формой гиперхолестеринемии и высокой степенью риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Фармакокинетика

Всасывание

Метаболизм

Розувастатин метаболизируется преимущественно в печени, которая является основным местом синтеза Хс и клиренса метаболизма Хс-ЛПНП. Подвергается ограниченному метаболизму (примерно 10%). Розувастатин является достаточно непрофильным субстратом для метаболизма ферментами системы цитохрома Р450. CYP2C9 является основным изоферментом, участвующим в метаболизме, в то время как изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основной метаболит - N-десметил, который на 50% менее активен, чем розувастатин. Лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами.

Выведение

Примерно 90% принимаемой дозы розувастатина выводится в неизмененном виде из организма через кишечник (включая абсорбированный и не абсорбированный розувастатин), а оставшаяся часть выводится в неизмененном виде почками. T 1/2 составляет 19 ч, не изменяется при увеличении дозы препарата. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21.7%). Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс "печеночного" захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик холестерина через мембраны - транспортный протеин С органических анионов. Данный переносчик играет большую роль в выведении розувастатина печенью.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Возраст и пол не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры розувастатина.

Сравнительные исследования фармакокинетики показали двукратное увеличение среднего значения AUC и T достижения C max у пациентов азиатского происхождения (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) по сравнению с показателями у представителей европеоидной расы. У индийцев было отмечено превышение примерно в 1.3 раза среднего значения AUC и С mах. При этом анализ показателей фармакокинетики для всей исследуемой популяции не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике препарата среди представителей европеоидной, негроидной рас, латиноамериканцев.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени плазменная концентрация розувастатина или N-десметил метаболита существенно не меняется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметил метаболита в 9 раз выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, была примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

У пациентов с различной степенью печеночной недостаточности (7 баллов и ниже по шкале Чайлд-Пью) не выявлено увеличение T 1/2 розувастатина. Однако у 2 пациентов (8 и 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) было отмечено удлинение T 1/2 примерно в 2 раза превышающее аналогичный показатель для пациентов с более низкими показателями по шкале Чайлд-Пью. Опыт применения розувастатина у пациентов с печеночной недостаточностью более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью отсутствует.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч. Мертенил, связываются с транспортными белками ОАТР1В1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующих в захвате статинов гепатоцитами) и ВСRP (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLCO1B1 (OATP1B1) с.521СС и АВCG2 (BCRP) с.421АА отмечалось увеличение экспозиции (AUC) к розувастатину в 1.6 и 2.4 раза, соответственно, по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1 с.521ТТ и ABCG2 с.421СС4.

Показания

— гиперхолестеринемия и комбинированные (смешанные) дислипидемические состояния для снижения повышенной концентрации общего Хс, Хс-ЛПНП, аполипопротеина В и ТГ в сыворотке крови в качестве дополнения к диетотерапии, когда диета и другие немедикаментозные методы (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными;

— семейная гомозиготная гиперхолестеринемия в качестве дополнения к диетотерапии и другим методам липидоснижающей терапии (например, ЛПНП-аферез) или в случаях, когда такая терапия недостаточно эффективна;

— гипертриглицеридемия (тип IV по Фредриксону) в качестве дополнения к диете;

— для замедления прогрессирования атеросклероза в качестве дополнения к диете у пациентов, которым показана терапия для снижения концентрации общего Хс и Хс-ЛПНП;

— первичная профилактика основных сердечно-сосудистых осложнений (сердечно-сосудистой смерти, инсульта, инфаркта, нестабильной стенокардии и артериальной реваскуляризации) у взрослых пациентов без клинических признаков ИБС, но с повышенным риском ее развития (возраст старше 50 лет для мужчин и старше 60 лет для женщин, повышенная концентрация С-реактивного белка (≥2 мг/л) при наличии, как минимум одного из дополнительных факторов риска, таких как артериальная гипертензия, низкая концентрация Хс-ЛПВП, курение, семейный анамнез раннего начала ИБС).

Противопоказания

— выраженные нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин);

— миопатия;

— беременность;

— период лактации;

— у женщин детородного возраста, не применяющих надежные средства контрацепции;

Для таблеток 40 мг

— заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение активности печеночных трансаминаз, а также любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с ВГН;

— печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);

— почечная недостаточность средней степени тяжести (КК менее 60 мл/мин);

— гипотиреоз;

— миопатия;

— личный или семейный анамнез мышечных заболеваний;

— миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе;

— у пациентов, предрасположенных к развитию миотоксических осложнений;

— одновременный прием циклоспорина;

— одновременный прием фибратов;

— состояния, которые могут приводить к повышению концентрации розувастатина в плазме крови;

— беременность;

— период лактации;

— возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);

— пациенты монголоидной расы;

— непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;

— повышенная чувствительность к розувастатину и другим компонентам препарата.

С осторожностью

Для таблеток 5 мг, 10 мг и 20 мг

— наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза - почечная недостаточность, гипотиреоз;

— личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез мышечной токсичности при использовании других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;

— чрезмерное употребление алкоголя;

— состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина;

— возраст старше 65 лет;

— сепсис;

— артериальная гипотензия;

— травмы;

— неконтролируемая эпилепсия;

— расовая принадлежность (монголоидная раса);

— одновременный прием фибратов.

Для таблеток 40 мг

— наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза - почечная недостаточность легкой степени тяжести (КК >60 мл/мин);

— возраст старше 65 лет;

— заболевания печени в анамнезе;

— сепсис;

— артериальная гипотензия;

— обширные хирургические вмешательства;

— травмы;

— тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения;

— неконтролируемая эпилепсия.

Использование в педиатрии

Эффективность и безопасность применения препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена. Опыт применения препарата в педиатрической практике ограничен небольшим количеством детей (от 8 лет и старше) с семейной гомозиготной гиперхолестеринемией.

Дозировка

Перед началом лечения пациенту следует соблюдать стандартную диету с применением продуктов с низким содержанием Хс, которая должна быть продолжена и во время всего периода лечения. Дозы препарата следует подбирать индивидуально в соответствии с целью проводимого лечения и терапевтическим ответом пациента на проводимую терапию, учитывая современные общепринятые рекомендации по целевым уровням липидов.

Препарат принимают внутрь, в любое время суток, независимо от приема пищи. Таблетки не следует разжевывать и измельчать, их необходимо проглатывать целиком, запивая водой.

Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 5 мг или 10 мг 1 раз/сут как для пациентов, ранее не принимавших статины, так и для пациентов, переведенных на прием данного препарата после терапии другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы.

Выбирая начальную дозу препарата, следует учитывать уровень Хс у каждого конкретного пациента, а также возможный риск развития сердечно-сосудистых осложнений и потенциальный риск возникновения побочных эффектов. В случае необходимости через 4 недели можно провести коррекцию дозы.

В связи с возможным развитием побочных эффектов при приеме дозы 40 мг по сравнению с более низкими дозами препарата, окончательное титрование до максимальной дозы 40 мг следует проводить только у пациентов с тяжелой формой гиперхолестеринемии и высоким риском возникновения сердечно-сосудистых осложнений (особенно у пациентов с наследственной гиперхолестеринемией), у которых при приеме дозы 20 мг не был достигнут целевой уровень холестерина, и которые будут находиться под врачебным наблюдением. При назначении дозы 40 мг рекомендовано тщательное наблюдение врача. Не рекомендуется назначение дозы 40 мг пациентам, ранее не обращавшимся к врачу.

У коррекция дозы не требуется. Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 5 мг для пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК менее 60 мл/мин) . назначение препарата в дозе 40 мг противопоказано. Назначение препарата Мертенил в любых дозах противопоказано пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени.

У не выявлено повышения системной концентрации розувастатина. Однако у пациентов с печеночной недостаточностью 8 и 9 баллов по шкале Чайлд-Пью было отмечено повышение системной концентрации препарата. У таких пациентов следует контролировать функцию печени на фоне терапии. Данные о применении розувастатина у пациентов с печеночной недостаточностью более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью отсутствуют. Пациентам с заболеваниями печени в активной фазе Мертенил противопоказан.

У пациентов монголоидной расы отмечено повышение системной концентрации розувастатина. При назначении в дозах 10 мг и 20 мг рекомендуемая начальная доза препарата для пациентов этой группы составляет 5 мг. Применение препарата в дозе 40 мг у таких пациентов противопоказано.

У носителей генотипов SLC01B1 (ОАТР1В1) с.521СС и ABCG2 (BCRP) с.421АА отмечалось увеличение экспозиции (AUC) розувастатина по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1 с.521ТТ и ABCG2 с.421СС. Для пациентов-носителей генотипов с.521СС или с.421АА рекомендуемая максимальная доза препарата Мертенил составляет 20 мг 1 раз/сут.

Розувастатин связывается с различными транспортными белками (в частности, с ОАТР1В1 и BCRP). При совместном применении препарата Мертенил с лекарственными препаратами (такими как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы ВИЧ, включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), повышающими концентрацию розувастатина в плазме за счет взаимодействия с транспортными белками, может повышаться риск миопатии (включая рабдомиолиз). В таких случаях следует оценить возможность назначения альтернативной терапии или временного прекращения приема препарата Мертенил. Если же применение указанных выше препаратов необходимо, следует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии препаратом Мертенил и рассмотреть возможность снижения его дозы.

Побочные действия

Побочные эффекты, связанные с приемом розувастатина, обычно умеренно выраженные и преходящие. В ходе проведения контролируемых клинических исследований менее 4% пациентов, принимавших розувастатин, прекратили лечение из-за развития побочных эффектов.

На основании данных клинических исследований и обширного опыта постмаркетингового применения в нижеприведенной таблице представлен профиль нежелательных лекарственных реакций на розувастатин, которые классифицированы по частоте их возникновения и по классам систем органов.

Частота нежелательных лекарственных реакций представлена следующим образом: часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (частоту невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Таблица 1. Нежелательные лекарственные реакции

Часто	Нечасто	Редко	Очень редко	Частота неизвестна
Со стороны системы кроветворения
		тромбоцитопения
Со стороны иммунной системы
		реакции повышенной чувствительности, включая ангионевротический отек
Со стороны эндокринной системы
сахарный диабет 2 типа 1
Нарушения психики
				депрессия
Со стороны нервной системы
головокружение, головная боль			полинейропатия, потеря памяти	нарушения сна (включая бессонницу и кошмарные сновидения)
Со стороны дыхательной системы
				кашель, одышка
Со стороны ЖКТ
запор, боли в животе, тошнота		панкреатит		диарея
Со стороны печени и желчевыводящих путей
		повышение активности печеночных трансаминаз	желтуха, гепатит
Со стороны кожных покровов
	кожный зуд, сыпь, крапивница			синдром Стивенса-Джонсона
Со стороны костно-мышечной системы
миалгия		миопатия (включая миозит), рабдомиолиз	артралгия	иммуноопосредованная некротизирующая миопатия
Со стороны мочевыделительной системы
			гематурия
Со стороны половых органов и молочной железы
			гинекомастия
Прочие
астенический синдром				периферические отеки
1 Частота будет зависеть от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы натощак ≥5.6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м 2 , повышенная концентрация триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения побочных эффектов носит дозозависимый характер.

Частота возникновения рабдомиолиза, выраженных побочных эффектов со стороны почек и печени увеличивается у пациентов при приеме розувастатина в дозе 40 мг.

Со стороны мочевыделительной системы: при приеме розувастатина наблюдалась протеинурия, преимущественно канальцевого происхождения. Изменения содержания белка в моче (от отсутствия или наличия следовых количеств до уровня ++ и выше) были обнаружены менее чем у 1% пациентов, принимавших розувастатин в дозах 10 мг и 20 мг, и примерно у 3% пациентов, принимавших препарат в дозе 40 мг.

Минимальное изменение количества белка в моче, выраженное в изменении от нулевого уровня или наличия следов до уровня +, наблюдалось при приеме препарата в дозе 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшалась и самостоятельно проходила в процессе лечения. При анализе данных клинических исследований не выявлена причинная связь между протеинурией и острыми или прогрессирующими заболеваниями почек. У ряда пациентов, проходивших курс лечения розувастатином, наблюдалась гематурия, но данные клинических исследований показали, что частота возникновения таких случаев очень низкая.

Со стороны костно-мышечной системы: действие на скелетные мышцы, вызывающее миалгию, миопатию (включая миозит) и в редких случаях - рабдомиолиз с развитием или без развития острой почечной недостаточности, наблюдалось у пациентов, принимавших любую дозу розувастатина, в особенности дозу более 20 мг. Повышение содержания КФК в зависимости от принимаемой дозы выявлено у пациентов, принимавших розувастатин, но в большинстве случаев эти проявления были незначительными, бессимптомными и временными. Если содержание КФК в 5 раз превышает ВГН, то лечение следует прекратить.

Со стороны печени: как и при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, повышение активности печеночных трансаминаз в зависимости от принимаемой дозы было выявлено у незначительного числа пациентов, принимавших розувастатин. При этом в большинстве случаев это повышение было умеренно выраженным, бессимптомным и преходящим.

Со стороны лабораторных показателей: повышение концентрации глюкозы, билирубина, активности ГГТП, ЩФ, нарушения показателей функции щитовидной железы.

При применении некоторых статинов сообщалось о следующих нежелательных лекарственных реакциях: сексуальная дисфункция; в исключительно редких случаях - интерстициальное заболевание легких, особенно при длительном применении препаратов; заболевания сухожилий, в ряде случаев осложненные разрывом.

Передозировка

Специфическое лечение при передозировке не существует.

Лекарственное взаимодействие

Влияние применения других препаратов на розувастатин

Розувастатин связывается с некоторыми транспортными белками , в частности, с ОАТР1В1 и BCRP. Сопутствующее применение препаратов, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме крови и повышенным риском развития миопатии (см. таблицу 2).

При одновременном приеме розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина увеличилась в 7 раз по сравнению со значениями, полученными у здоровых добровольцев. Совместное применение приводит к повышению концентрации розувастатина в плазме крови в 11 раз. При одновременном приеме препаратов изменения концентрации циклоспорина в плазме крови не выявлено.

гемфиброзила или других средств, снижающих уровень липидов, приводит к увеличению в 2 раза С mах и AUC розувастатина.

На основании данных исследования специфического взаимодействия не ожидается соответствующего фармакокинетического взаимодействия с фенофибратами, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и никотиновая кислота в липидснижающих дозах (1 г или более в сутки) при одновременном приеме с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы увеличивали риск возникновения миопатии, возможно, в связи с тем, что они могут вызывать миопатию и при приеме в монотерапии. Одновременный прием розувастатина в дозе 40 мг и фибратов противопоказан. При одновременном приеме препарата с гемфиброзилом и другими липидоснижающими средствами начальная доза препарата Мертенил не должна превышать 5 мг.

Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией (см. таблицу 2). Нельзя исключить увеличение риска развития побочных эффектов из-за фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом.

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременный прием розувастатина с ингибиторами протеаз может привести к удлинению T 1/2 розувастатина. В фармакокинетическом исследовании при одновременном приеме розувастатина в дозе 20 мг и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеаз (400 мг лопинавира/100 мг ритонавира) здоровыми добровольцами выявлено повышение в 2 раза AUC (0-24) и в 5 раз С mах розувастатина, соответственно. Поэтому одновременно назначать розувастатин и ингибиторы протеаз при терапии пациентов с ВИЧ не рекомендуется.

Одновременный прием розувастатина и антацидов в суспензии, содержащих алюминия или магния гидроксид , может привести к снижению концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50%. Это действие выражено слабее, если антациды применяются через 2 ч после приема розувастатина. Клиническая значимость данного взаимодействия не изучена.

Одновременный прием розувастатина и эритромицина может привести к уменьшению AUC (0-t) розувастатина на 20% и С mах розувастатина - на 30%. Эта взаимосвязь может быть вызвана усилением моторики кишечника, обусловленной приемом эритромицина.

Результаты проведенных исследований in vitro и in vivo показывали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является достаточно слабым субстратом для этих ферментов. Не было выявлено клинически значимого взаимодействия между розувастатином и флуконазолом (ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) либо кетоконазолом (ингибитором изоферментов CYP2A6 и CYP3A4). Совместное применение итраконазола (ингибитора изофермента CYP3A4) и розувастатина увеличивает AUC розувастатина на 28% (клинически не значимо). Поэтому какое-либо взаимодействие лекарственных средств, связанное с метаболизмом при участии изоферментов цитохрома Р450, не ожидается.

Взаимодействие с лекарственными средствами, которое требует коррекции дозы розувастатина

Дозу препарата Мертенил следует корректировать при необходимости его совместного применения с лекарственными средствами, увеличивающими экспозицию розувастатина. Если ожидается увеличение экспозиции в 2 раза и более, начальная доза препарата Мертенил должна составлять 5 мг 1 раз/сут. Также следует корректировать максимальную суточную дозу препарата Мертенил так, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином. Например, максимальная суточная доза препарата Мертенил при одновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (увеличение экспозиции в 1.9 раза), с ритонавиром/атазанавиром - 10 мг (увеличение экспозиции в 3.1 раза).

Таблица 2. Влияние сопутствующей терапии на экспозицию розувастатина (AUC, данные приведены в порядке убывания) - результаты опубликованных клинических исследований

Режим сопутствующей терапии	Режим приема розувастатина	Изменение AUC розувастатина
Циклоспорин 75-200 мг 2 раза/сут, 6 мес	10 мг 1 раз/сут, 10 дней	Увеличение в 7.1 раза
Атазанавир 300 мг/ мг 1 раз/сут, 8 дней	10 мг однократно	Увеличение в 3.1 раза
Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг 2 раза/сут, 17 дней	20 мг 1 раз/сут, 7 дней	Увеличение в 2.1 раза
Гемфиброзил 600 мг 2 раза/сут, 7 дней	80 мг однократно	Увеличение в 1.9 раза
Элтромбопаг 75 мг 1 раз/сут, 10 дней	10 мг однократно	Увеличение в 1.6 раза
Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг 2 раза/сут, 7 дней	10 мг 1 раз/сут, 7 дней	Увеличение в 1.5 раза
Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг 2 раза/сут, 11 дней	10 мг однократно	Увеличение в 1.4 раза
Дронедарон 400 мг 2 раза/сут	Нет данных	Увеличение в 1.4 раза
Итраконазол 200 мг 1 раз/сут, 5 дней	10 мг или 80 мг однократно	Увеличение в 1.4 раза
Эзетимиб 10 мг 1 раз/сут, 14 дней	10 мг 1 раз/сут, 14 дней	Увеличение в 1.2 раза
Фосампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг 2 раза/сут, 8 дней	10 мг однократно	Без изменений
Алеглитазар 0.3 мг 7 дней	40 мг, 7 дней	Без изменений
Силимарин 140 мг 3 раза/сут, 5 дней	10 мг однократно	Без изменений
Фенофибрат 67 мг 3 раза/сут, 7 дней	10 мг, 7 дней	Без изменений
Рифампин 450 мг 1 раз/сут, 7 дней	20 мг однократно	Без изменений
Кетоконазол 200 мг 2 раза/сут, 7 дней	80 мг однократно	Без изменений
Флуконазол 200 мг 1 раз/сут, 11 дней	80 мг однократно	Без изменений
Эритромицин 500 мг 4 раза/сут, 7 дней	80 мг однократно	Снижение на 28%
Байкалин 50 мг 3 раза/сут, 14 дней	20 мг однократно	Снижение на 47%

Влияние применения розувастатина на другие препараты

Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, начало терапии розувастатином или увеличение дозы препарата у пациентов, получающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин или другие кумариновые антикоагулянты) может привести к увеличению MHO. Отмена или снижение дозы розувастатина может вызвать уменьшение MHO. В таких случаях следует проводить мониторинг MHO.

Одновременный прием розувастатина и пероральных контрацептивов может привести к увеличению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34%, соответственно. Такое увеличение плазменных концентраций следует учитывать при выборе дозы пероральных контрацептивов. Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и препаратов гормонозаместительной терапии отсутствуют, поэтому нельзя исключить аналогичное действие при использовании данного сочетания. Однако такая комбинация препаратов достаточно широко использовалась женщинами в ходе проведения клинических исследований и хорошо переносилась.

Не ожидается клинически значимого взаимодействия при одновременном приеме розувастатина и дигоксина .

Особые указания

Влияние на почки

Протеинурия, преимущественно канальцевого происхождения, отмечалась у пациентов при приеме препарата Мертенил в высоких дозах, особенно в дозе 40 мг, но в большинстве случаев была периодической или кратковременной. Показано, что такая протеинурия не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек. Частота серьезных нарушений функции почек повышается при приеме розувастатина в дозе 40 мг. Рекомендуется контролировать показатели функции почек во время терапии препаратом Мертенил.

Опорно-двигательный аппарат

При применении препарата Мертенил во всех дозах, особенно при приеме препарата в дозе более 20 мг, выявлялась миалгия, миопатия и, в редких случаях, рабдомиолиз. Очень редко возникал рабдомиолиз при одновременном приеме эзетимиба и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. В этом случае нельзя исключить фармакологическое взаимодействие препаратов, поэтому совместно Мертенил и эзетимиб следует применять с осторожностью.

Частота случаев рабдомиолиза при приеме розувастатина в дозе 40 мг увеличивается.

Определение КФК

Определение активности КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок, вызывающих увеличение КФК, поскольку это может затруднить интерпретацию результатов. При повышении показателя КФК до начала терапии более чем в 5 раз выше ВГН через 5-7 дней следует провести повторное измерение. Если повторное измерение подтверждает исходный показатель КФК (в 5 раз выше по сравнению с ВГН) терапию препаратом Мертенил начинать не следует.

До начала терапии

Препарат Мертенил, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с особой осторожностью назначать пациентам с имеющимися факторами риска миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся:

— почечная недостаточность;

— гипотиреоз (противопоказание для дозы 40 мг);

— личный или семейный анамнез мышечных заболеваний (противопоказание для дозы 40 мг);

— наличие в анамнезе миотоксичности на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов (противопоказание для дозы 40 мг);

— злоупотребление алкоголем (противопоказание для дозы 40 мг);

— возраст старше 65 лет;

— состояния, сопровождающиеся увеличением концентрации препарата в плазме крови (противопоказание для дозы 40 мг);

— одновременный прием фибратов (противопоказание для дозы 40 мг).

У таких пациентов следует оценить соотношение риска и возможной пользы терапии и осуществлять клиническое наблюдение на протяжении всего курса терапии.

Во время терапии

Рекомендуется проинформировать пациентов о необходимости незамедлительно сообщать врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием или лихорадкой.

У таких пациентов следует обязательно осуществлять контроль активности КФК. Лечение следует прекратить, если уровень КФК более чем в 5 раз превысил ВГН или если мышечные симптомы резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт в течение всего дня (даже если активность КФК в 5 раз меньше ВГН). Если симптомы исчезают и активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном назначении препарата Мертенил или назначении альтернативного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за пациентом. Регулярный контроль активности КФК у пациентов при отсутствии симптомов рабдомиолиза нецелесообразен.

Отмечены очень редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии с клиническими проявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения активности КФК в сыворотке крови во время лечения или при прекращении приема статинов, в т.ч. розувастатина. Может потребоваться проведение дополнительных исследований мышечной и нервной системы, серологических исследований, а также терапия иммунодепрессивными средствами.

Однако увеличение числа случаев миозита и миопатии было выявлено у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы совместно с производными фиброевой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту в липидснижающих дозах, противогрибковые препараты, ингибиторы протеаз и макролидные антибиотики. Гемфиброзил увеличивает риск возникновения миопатии при сочетанном назначении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Поэтому одновременный прием розувастатина и гемфиброзила не рекомендован. Должно быть тщательно оценено соотношение риска и возможной пользы при совместном применении розувастатина с фибратами или никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г). Противопоказан одновременный прием розувастатина в дозе 40 мг и фибратов.

Препарат Мертенил не следует назначать пациентам с острыми, тяжелыми заболеваниями, позволяющими предположить миопатию или с возможным развитием вторичной почечной недостаточности (например, сепсис, артериальная гипертензия, хирургическое вмешательство, травма, метаболический синдром, судороги, эндокринные нарушения, электролитные нарушения.

Влияние на печень

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, препарат Мертенил следует с особой осторожностью назначать пациентам, злоупотребляющим алкоголем или имеющим в анамнезе заболевания печени.

Рекомендуется проводить определение показателей функции печени до и через 3 месяца после начала лечения. Если активность печеночных трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает ВГН, следует прекратить прием препарата или уменьшить принимаемую дозу. Частота выраженных нарушений функции печени (связанных, в основном, с повышением активности печеночных трансаминаз), повышается при приеме 40 мг препарата.

Вторичная гиперхолестеринемия

У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза, нефротического синдрома терапия основного заболевания должна проводиться до начала лечения препаратом Мертенил.

Этнические группы

В ходе фармакокинетических исследований выявлено увеличение системной концентрации розувастатина среди пациентов монголоидной расы по сравнению с данными, полученными среди пациентов - представителей европеоидной расы.

Ингибиторы протеаз

Одновременный прием розувастатина с ингибиторами протеаз не рекомендован.

Лактоза

Препарат не следует применять у пациентов с лактазной недостаточностью, непереносимостью галактозы и глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Интерстициальное заболевание легких

При применении некоторых статинов, особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких. Проявлениями заболевания могут являться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (слабость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких следует прекратить терапию статинами.

Сахарный диабет 2 типа

Имеются доказательства того, что статины, как класс, вызывают повышение концентрации глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета в будущем могут спровоцировать такой уровень гипергликемии, при котором показано стандартное лечение сахарного диабета. Однако этот риск перевешивается снижением риска развития сосудистых осложнений, поэтому нет причин прекращать лечение статинами. У пациентов, находящихся в группе риска гипергликемии (концентрация глюкозы натощак от 5.6 до 6.9 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м 2 , повышенная концентрация триглицеридов, артериальная гипертензия), следует проводить мониторинг клинических и биохимических показателей, в соответствии с национальными рекомендациями.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследования по изучению влияния препарата Мертенил на способность к управлению транспортным средством и использованию технических средств не проводились. Следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (во время терапии может возникать головокружение).

Беременность и лактация

Мертенил противопоказан к применению при беременности и в период лактации.

Женщинам детородного возраста следует применять надежные и адекватные средства контрацепции.

Поскольку Хс и продукты биосинтеза Хс имеют большое значение для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от его использования при беременности.

В случае возникновения беременности прием препарата следует немедленно прекратить.

Данные о выделении препарата с грудным молоком отсутствуют. При необходимости назначения препарата в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

Применение в детском возрасте

При нарушениях функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 5 мг для пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК менее 60 мл/мин.) . Назначение Мертенила в любых дозах противопоказано пациентам с тяжелой степенью почечной недостаточности. Пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести назначение препарата в дозе 40 мг противопоказано.

При нарушениях функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью 7 баллов и ниже по шкале Чайлд-Пью не выявлено повышения системной концентрации розувастатина. Однако у 2 пациентов с печеночной недостаточностью 8 и 9 баллов по шкале Чайлд-Пью