Препараты подгрупп исключены . Включить

Описание

Основными средствами этой группы являются винбластин, винкристин, винорелбин, доцетаксел, иринотекан, паклитаксел, тенипозид, топотекан, этопозид и др.

Согласно классификации Д.А. Харкевича, противоопухолевые средства растительного происхождения могут быть представлены следующими группами:

1. Алкалоиды барвинка розового — винбластин, винкристин.

2. Алкалоиды тисового дерева (таксаны) — паклитаксел, доцетаксел.

3. Подофиллотоксины, выделяемые из подофилла щитовидного,- этопозид, тенипозид.

4. Алкалоиды безвременника великолепного — демекольцин (колхамин), колхицин.

Большинство алкалоидов являются фазоспецифичными противоопухолевыми средствами, т.е. эффективны в определенных фазах клеточного цикла.

Алкалоиды можно разделить на две группы по точке приложения действия:

Действующие на микротрубочки клетки (колхицин, винкаалкалоиды, таксаны);

Ингибиторы топоизомераз (этопозид, тенипозид, иринотекан, топотекан).

Винкаалкалоиды — структурно родственные вещества, в химической структуре которых присутствуют две полициклические единицы — виндолин и катарантин. К винкаалкалоидам относятся винбластин и винкристин — алкалоиды, выделенные из растения барвинок розовый (Vinca rosea L.) , а также виндезин и винорелбин — полусинтетические производные винбластина. Винорелбин отличается по структуре от других алкалоидов барвинка наличием 8-членного кольца катарантина (вместо 9-членного). Противоопухолевое действие этих алкалоидов обусловлено влиянием на клетки в М-фазе клеточного цикла (фаза митоза).

При нормальном (правильном) течении митоза в стадии профазы начинается формирование ахроматинового веретена, которое завершается в стадии метафазы. К концу клеточного деления веретено распадается (митотическое веретено образуется при каждом делении эукариотической клетки и регулирует ориентацию и распределение хромосом в двух дочерних клетках). В построении нитей веретена деления (микротрубочек) участвует цитоплазматический глобулярный белок тубулин.

Тубулин представляет собой димерный белок, состоящий из двух сходных, но не идентичных субъединиц — альфа-тубулин и бета-тубулин. Обе субъединицы имеют молекулярную массу около 50кД каждая (53 кД и 55 кД) и несколько различаются по изоэлектрической точке. При определенных условиях, в зависимости от потребностей клетки димеры тубулина полимеризуются и образуют линейные цепочки, состоящие из чередующихся молекул альфа-тубулина и бета-тубулина (протофиламенты), из которых формируются микротрубочки.

Микротрубочки составляют основу митотического аппарата (митотическое веретено) в период деления клетки, а также являются важным компонентом цитоскелета клетки. Они необходимы для осуществления многих клеточных функций в интерфазе, в т.ч. для поддержания пространственной формы клеток, внутриклеточного транспорта органелл. В нейронах пучки микротрубочек участвуют в передаче нервных импульсов.

Каждая микротрубочка — это цилиндр с наружным диаметром около 24 нм и внутренним каналом около 15 нм в диаметре, длина микротрубочки — несколько микрон. Стенки построены из 13 протофиламентов, расположенных в виде спирали вокруг центральной полости. Микротрубочки представляют собой динамические полярные структуры с (+)- и (-)-концами. Как полимеризация, так и деполимеризация тубулина происходит на концах микротрубочек, при этом наибольшие изменения происходят на (+)-конце.

Антимитотическое действие винкаалкалоидов опосредовано преимущественно действием на микротрубочки: связываясь с молекулами тубулина микротрубочек (благодаря выраженному сродству), они препятствуют полимеризации этого белка, тормозят образование веретена деления (сборку микротрубочек) и останавливают митоз на стадии метафазы. Винкаалкалоиды могут также изменять метаболизм аминокислот, цАМФ , глютатиона, активность кальмодулинзависимой Ca 2+ транспортной АТФазы, клеточное дыхание, биосинтез нуклеиновых кислот и липидов.

Считают, что в механизме действия разных алкалоидов барвинка имеются некоторые отличия, что может быть обусловлено различиями в их химической структуре, взаимодействием с разными участками молекулы тубулина и различным взаимодействием с белками, ассоциированными с микротрубочками. Эти белки могут изменять характер взаимодействия алкалоидов с тубулином микротубул, что в результате также определяет некоторые нюансы в действии разных алкалоидов. Так, в условиях in vitro , винбластин, винкристин и винорелбин обладают примерно сходной активностью в отношении сборки тубулина в микротубулы, однако винорелбин не оказывает специфического действия в отношении индукции образования спиралей.

При экспериментальном сравнительном исследовании действия винбластина, винкристина и винорелбина на микротрубочки митотического веретена и микротрубочки аксонов у эмбрионов мышей на ранней стадии развития нейронов было показано, что винорелбин более избирательно действует на микротрубочки митотического веретена.

Природные винкаалкалоиды (винкристин, винбластин) применяют для лечения быстро пролиферирующих новообразований. Один из широко используемых винкаалкалоидов — винкристин применяют в основном в комбинированной химиотерапии острого лейкоза, лимфогранулематоза, а также других опухолевых заболеваний (вводят в/в 1 раз в неделю). Нейротоксическое действие винкристина может проявляться нарушением нервно-мышечной передачи, неврологическими осложнениями, в т.ч. парестезией, двигательными расстройствами, выпадением сухожильных рефлексов, возможен парез кишечника с возникновением запоров, вплоть до паралитического илеуса и др.

В отличие от винкристина, другой алкалоид барвинка — винбластин, является менее нейротоксичным лекарственным средством, но вызывает миелосупрессию, имеет выраженный раздражающий эффект с риском развития флебита, некроза (при экстравазальном попадании). Как и винкристин, винбластин применяется в комплексной терапии ряда опухолевых заболеваний, включая болезнь Ходжкина, лимфо- и ретикулосаркомы.

К алкалоидам безвременника великолепного (Colchicum Speciosum Stev.) семейства лилейных (Liliaceae) относятся демекольцин (колхамин) и близкий к нему по строению колхицин, содержащиеся в клубнелуковицах растения.

В средние века настой семян и клубней безвременника применяли в качестве средства от подагры, ревматизма, невралгии. В настоящее время демекольцин и колхицин применяются ограниченно.

Оба алкалоида обладают антимитотической активностью. Механизм действия колхицина обусловлен в первую очередь тем что, связываясь с тубулином, он приводит к дезагрегации митотического аппарата и вызывает т.н. К-митоз (колхициновый митоз) — клеточное деление нарушается на стадии метафазы и последующей анафазы, при этом хромосомы не могут разойтись к полюсам клетки, в результате образуются полиплоидные клетки. Колхицин широко используется в экспериментальных исследованиях в качестве мутагена, а также для получения полиплоидных форм растений.

Демекольцин, являющийся в 7-8 раз менее токсичным, чем колхицин, применяют в основном в качестве наружного средства (в виде мази) при опухолях кожи (ингибирует рост опухолевой ткани, при непосредственном контакте вызывает гибель опухолевых клеток). Колхицин используют для купирования и предупреждения приступов подагры. Колхицин, наряду с антимитотической активностью, обладает способностью препятствовать образованию амилоидных фибрилл и блокировать амилоидоз, оказывает урикозурическое действие, препятствует развитию воспалительного процесса (тормозит митотическое деление гранулоцитов и других подвижных клеток, уменьшает их миграцию к очагу воспаления). Назначают колхицин при подагре, главным образом, при неэффективности НПВС или противопоказаниях к ним.

К средствам, антимитотическая активность которых преимущественно обусловлена действием на микротрубочки клеток, относят, кроме винкаалкалоидов и алкалоидов безвременника великолепного, новую группу алкалоидов — таксаны.

Таксаны — химиотерапевтические средства, получившие широкое распространение в клинической практике в 1990-е гг.

Паклитаксел — первое таксановое производное с противоопухолевой активностью, был выделен в 1967 г. из коры тиса тихоокеанского (Taxus brevifolia), в 1971 г. была расшифрована его химическая структура (является дитерпеноидным таксаном). В настоящее время паклитаксел получают также полусинтетическим и синтетическим путем.

Доцетаксел, близкий к паклитакселу по структуре и механизму действия, получают путем химического синтеза из природного сырья — игл тиса европейского (Taxus baccata).

Таксаны относятся к классу препаратов, действующих на микротрубочки. В отличие от винкаалкалоидов, тормозящих образование митозного веретена, таксаны, связываясь со свободным тубулином, повышают скорость и степень его полимеризации, стимулируют сборку микротрубочек, стабилизируют сформировавшиеся микротрубочки, препятствуют деполимеризации тубулина и распаду микротрубочек. Таксаны нарушают функционирование клетки при митозе (М-фаза) и в интерфазе.

Образование чрезмерного количества микротрубочек и их стабилизация приводят к ингибированию динамической реорганизации сети микротрубочек, что в конечном итоге ведет к нарушению процесса формирования митотического веретена и ингибированию клеточного цикла в G 2 и М-фазах. Изменение функционирования клетки в интерфазе, в т.ч. нарушение внутриклеточного транспорта, передачи трансмембранных сигналов и пр. также является следствием нарушения микротубулярной сети.

Паклитаксел и доцетаксел имеют сходный механизм действия. Однако различия в химической структуре определяют некоторые нюансы в механизме действия этих веществ, обнаруженные в эксперименте. Например, доцетаксел обладает более выраженным эффектом в отношении активирования полимеризации тубулина и торможения его деполимеризации (примерно в два раза). При действии на клетку паклитаксела характерны некоторые изменения в строении микротрубочек, не обнаруженные при действии доцетаксела. Так, в экспериментальных исследованиях показано, что образовавшиеся в присутствии паклитаксела микротрубочки содержат только 12 протофиламентов (вместо 13 в норме) и имеют диаметр 22 нМ (в отличие от 24 в норме).

Кроме того, паклитаксел индуцирует аномальное расположение микротрубочек в виде пучков на протяжении всего клеточного цикла и образование множественных звездчатых сгущений (астеров) во время митоза.

Механизмы действия разных препаратов, влияющих на микротрубочки, остаются до конца не понятыми, несмотря на большое количество накопленной информации. Установлено, что участки связывания с тубулином различны для природных винкаалкалоидов, винорелбина, колхицина, таксанов. Так, в экспериментальных исследованиях паклитаксела показано, что он преимущественно связывается с бета-субъединицей тубулина, при этом его способность связываться с микротрубочками выше, чем у димеров тубулина.

Таксаны эффективны при раке молочной железы, яичников, немелкоклеточном раке легких, опухолях головы и шеи и др.

Подофиллотоксины. К противоопухолевым средствам растительного происхождения относят подофиллин (смесь природных веществ, выделяемая из корневищ с корнями подофилла щитовидного (Podophyllum peltatum L.) семейства барбарисовых (Berberidaceae) . Подофиллин содержит не менее 40% подофиллотоксина, альфа- и бета-пельтатины. Экстракт из корневищ подофилла издавна применялся в народной медицине как слабительное средств при хронических запорах, в качестве рвотного и противоглистного средства. В дальнейшем была обнаружена его цитостатическая активность, проявляющаяся блокадой митоза на стадии метафазы (по действию напоминает колхицин). Подофиллотоксин применяют местно при лечении папиллом и других новообразований кожи.

В клинической практике широко используются полусинтетические производные подофиллотоксина — эпиподофиллотоксины (этопозид и тенипозид), по механизму действия относящиеся к ингибиторам топоизомераз.

Топоизомеразы — ферменты, непосредственно участвующие в процессе репликации ДНК . Эти ферменты меняют топологическое состояние ДНК : осуществляя кратковременные разрывы и воссоединения участков ДНК , они способствуют быстрому раскручиванию и скручиванию ДНК в процессе репликации. При этом целостность цепей сохраняется.

Ингибиторы топоизомераз, связываясь с комплексом топоизомераза-ДНК, воздействуют на пространственную (топологическую) структуру фермента, снижают его активность и тем самым нарушают процесс репликации ДНК , тормозят клеточный цикл, задерживая пролиферацию клеток.

Ингибиторы топоизомераз оказывают фазоспецифичное цитотоксическое действие (в период S и G 2 фазы клеточного цикла).

Этопозид и тенипозид являются ингибиторами топоизомеразы II.

Камптотецины — полусинтетические производные алкалоида камптотецина, выделенного из стеблей кустарника Camptotheca acuminata, представлены иринотеканом и топотеканом. В соответствии с механизмом действия они относятся к группе ингибиторов топоизомераз. В отличие от эпиподофиллотоксинов, камптотецины являются ингибиторами топоизомеразы I. В настоящее время иринотекан является препаратом первой линии для лечения рака толстой кишки. Топотекан широко применяется при лечении рака легкого и яичников.

Препараты

Препаратов - 1733 ; Торговых названий - 97 ; Действующих веществ - 14

Действующее вещество	Торговые названия
Информация отсутствует

При проведении лекарственной терапии применяются лекар­ственные препараты, которые тормозят пролиферацию или нео­братимо повреждают опухолевые клетки. В 50-х годах прошлого века были разработаны и внедрены в клиническую практику пер­вые цитотоксические препараты, которые положили начало хи­миотерапии злокачественных новообразований в ее современном виде. Термин «химиотерапия» подразумевает использование раз­личных фармакологических средств.

Применение для лечения злокачественных опухолей гормональ­ных препаратов и их синтетических аналогов называют гормоно­терапией.

В настоящее время противоопухолевые препараты используют­ся в лечении большинства больных злокачественными новообра­зованиями. В некоторых случаях - для радикального лечения (как самостоятельно, так и в составе комбинированного и комп­лексного лечения), в ряде случаев - с паллиативной целью.

Одна только химиотерапия может излечить до 90 % больных хорикарциномой, более 75 % больных распространенным раком яичника, до 75 % больных распространенными формами лимфог­ранулематоза, до 50 % больных агрессивными неходжкинскими лимфомами.

При этом цитотоксическая терапия практически неэффективна в лечении больных раком почки и малоэффективна в лечении боль­ных раком поджелудочной железы, печени, пищевода, шейки мат­ки, влагалища и рядом других злокачественных новообразований.

Лекарственная терапия может применяться только при под­твержденном морфологическом диагнозе. Для ее назначения необ­ходимо строго определить показания, учитывая распространен­ность процесса и чувствительность опухоли к химиотерапии, выб­рать оптимальную дозу, режим и способ введения препарата, атакже учесть факторы, требующие коррекции дозы. В ходе лече­ния необходима возможность точной оценки его эффективности и полноценного мониторинга токсических эффектов.

В настоящее время для проведения химиотерапии редко ис­пользуется один препарат (монотерапия). Предпочтение отдается комбинированной химиотерапии (полихимиотерапии). Существу­ет большое количество схем, в которых соблюдается принцип ис­пользования цитостатиков с одинаковой противоопухолевой ак­тивностью, но с разным механизмом действия и разной токсично­стью. Название схемы определяют первые буквы препаратов, вхо­дящих в схему (например, СМГ -циклофосфан, метотрексат, фто-рурацил).

Основным показателем эффективности лечения считают выжи­ваемость больных злокачественными опухолями. Для оценки не­посредственного лечебного действия разработаны единые крите­рии объективного и субъективного эффекта. Критерием объектив­ного эффекта при лечении солидных опухолей является уменьше­ние размеров опухоли и метастазов, измеренных как произведе­ние 2 наибольших перпендикулярных диаметров. При невозмож­ности двух измерений определяют один размер.

Градации эффекта лечения при солидных опухолях, рекомен­дованные комитетом экспертов ВОЗ:

1. Полная регрессия - исчезновение всех поражений.

2. Частичная регрессия - большее или равное 50 % уменьшение всех или отдельных опухолей при отсутствии прогрессирования других очагов.

3. Стабилизация (без изменений) - уменьшение менее чем на 50 % при отсутствии новых поражений или увеличение не более чем на 25 %.

4. Прогрессирование - большее или равное 25 % увеличение размеров одной или более опухолей или появление новых пораже­ний.

Использование химиотерапии как основного лечебного воздей­ствия для достижения выраженного эффекта носит название ин­дукционной терапии. Применение индукционных схем для за­крепления результата называется консолидацией. Химиотерапия, проводимая перед операцией или облучением для уменьшения массы опухоли и определения чувствительности клеток опухоли к хими­отерапии, называется неоадъювантной терапией. Послеопераци­онная химиотерапия называется адъювантной (профилактичес­кой). Целью проведения адъювантной химиотерапии является борь­ба с имеющимися микрометастазами. Химиотерапия может быть также паллиативной и симптоматической.

По мере развития онкологии в задачи лечения стали включать не только полную регрессию опухоли, но и улучшение качества жизни пациента, для чего врач старается объективно оценить его состояние в процессе лечения.

Для оценки субъективного состояния пациента были разрабо­таны специальные критерии, которые помогают объективной оценке и помогают планировать дальнейшую терапию.

Оценка статуса по Карновскому:

100 - жалоб нет;

90 - сохранение способности к нормальной деятельности, легкие признаки или симптомы заболевания;

· 80 - нормальная деятельность сопряжена с усилиями;

· 70 - невозможность активно работать;

· 60 - требуется небольшая помощь в повседневной жизни;

· 50 - требуется значительная помощь или медицинское на­блюдение;

· 40 - инвалидность; требуются специальный уход и помощь;

· 30 - показана госпитализация.

· 20 - показаны госпитализация и активное поддерживаю­щее лечение;

· 10 - неизбежность летального исхода в ближайшее время;

· 0 - смерть.

· Шкала общего состояния ЕСОС:

· 0 - нормальная активность;

· 1 - имеются различные симптомы заболевания, но пациент может находиться дома;

· 2 - имеются различные симптомы заболевания, но пациент находится в постели менее 50 % дневного времени;

· 3 - имеются различные симптомы, но пациент находится в постели 50 % дневного времени;

· 4 - неспособен встать с постели.

Классификации цитостатиков носят условный характер, так как многие препараты, объединяемые в одну группу, имеют уни­кальный механизм действия и эффективны в отношении совер­шенно разных нозологических форм злокачественных новообра­зований (многие авторы относят одни и те же препараты к раз­ным группам).

6.3.1. КЛАССИФИКАЦИЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ПРЕПАРАТОВ И ЦИТОКИНОВ, ПРЕДЛОЖЕННАЯ ВОЗ

I. Алкилирующие препараты

1. Алкилсульфонаты (бусульфан, треосульфан).

2. Этиленимины (тиотепа).

3. Производные нитрозомочевины (кармустин, ломустин, мюстофоран, нимустин, стрептозотоцин).

4. Хлорэтиламины (бендамустин, хлорамбуцил, циклофос-фамид, ифосфамид, мелфалан, трофосфамид).

II. Антиметаболиты

1. Антагонисты фолиевой кислоты (метотрексат, ралитрексед).

2. Антагонисты пурина (кладрибин, флударабин, 6-меркап-топурин, пентостатин, тиогуанин).

3. Антагонисты пиримидина (цитарабин, 5-фторурацил, капецитабин, гемцитабин).

III. Алкалоиды растительного происхождения

1. Подофиллотоксины (этопозид, тенипозид).

2. Таксаны (доцетаксел, паклитаксел).

3. Винка-алкалоиды (винкристин, винбластин, виндезин, винорельбин).

IV. Противоопухолевые антибиотики

1. Антрациклины (даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, митоксантрон).

2. Другие противоопухолевые антибиотики (блеомицин, дактиномицин, митомицин, пликамицин).

V. Другие цитостатики

1. Производные платины (карбоплатин, цисплатин, оксалиплатин).

2. Производные камптотецина (иринотекан, топотекан),

3. Другие (альтретамин, амсакрин, L-аспарагиназа, дакарбазин, эстрамустин, гидроксикарбамид, прокарбазин, темозоломид).

VI. Моноклопальные антитела (эдерколомаб, ритуксимаб, трастузумаб).

VII. Гормоны

1. Антиандрогены (бикалутамид, ципротерона ацетат, флу-тамид).

2. Антиэстрогены (тамоксифен, торемифен, дролоксифен).

3. Ингибиторы ароматазы (форместан, анастрозол, экземес-

5. Прогестины (медроксипрогестерона ацетат, мегестрола аце­тат).

6. Агонисты LH-RH (бусерелин, госерелин, лейпролеина аце­тат, триптореблин).

7. Эстрогены (фосфестрол, полиэстрадиол).

VIII. Цитокины

1. Факторы роста (филграстим, ленограстим, молграмос­тин, эритропоэтин, тромбопоэтин).

2. Интерфероны (альфа-интерфероны, бета-интерфероны, гамма-интерфероны).

3. Интерлейкины (интерлейкин-2, интерлейкин-3, интерлейкин-11).

Алкилирующие соединения отличаются от других тем, что в основе механизма их действия лежит реакция алкилирования, т.е. замещения на алкильную группу, в частности с ДНК опухо­левых клеток. Препараты этой группы хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта, но оказывают раздражающее дей­ствие на его слизистую. Их назначают при раке молочной желе­зы, легкого, яичка, яичников, опухолях головного мозга.

Побочные эффекты при лечении алкилирующими препаратами выражаются в тошноте, рвоте, лейкопении, тромбоцитопении, нейротоксичности.

Антиметаболиты изменяют метаболизм в опухолевой клетке путем внедрения в нее во время ее деления антагонистов - ами­нокислот и оснований. Метотрексан является антагонистом фоли­евой кислоты, меркаптопурин - антагонист пурина, фторура-цил, фторофур, цитарабин - аналоги пиримидина. Эти препара­ты применяют при опухолях ЖКТ, раке молочной железы, яич­ников, лейкемиях, опухолях головного мозга.

Побочные эффекты - лейкопения, тромбоцитопения, алопе­ция, нейротоксичность, мукозиты.

В основе действия препаратов растительного происхождения

лежит денатурация белка тубулина, входящего в состав микро­трубочек, что приводит к остановке деления опухолевых клеток.

Наиболее распространенными из этой группы препаратов яв­ляются препараты, относящиеся к винкаалкалоидам: винкрис-тин, винбластин, навельбин, виндезин. Их применяют при раке молочной железы, легкого, гемобластозах.

В группу препаратов растительного происхождения входят так­же вепезид и тенипозид, синтезированные из растений семейства барбарисовых. Их назначают при раке молочной железы, легко­го, гематосаркомах, раке яичников, яичка, головного мозга.

Побочные эффекты - нарушения со стороны ЖКТ, перифери­ческие нейропатии, лейко-тромбопении.

Противоопухолевые антибиотики являются продуктами жиз­недеятельности грибов. Эти препараты подавляют синтез нуклеи­новых кислот в опухолевой клетке. Чаще других применяют пре­параты антрациклинового ряда - адриамицин, форморубицин, карминомицин, антибиотики группы флеомицинов (блеомицин).

Их назначают при раке молочной железы, раке легкого, лим-фомах и лимфосаркомах, гемабластозах, опухолях яичка.

Побочные эффекты - лейко-тромбопении, алопеция, тошнота, рвота, гипертермия, стоматиты, дерматиты, кардиотоксичность, пульмониты.

К числу активных противоопухолевых средств относятся пре­параты таксанового ряда (докситаксел, паклитаксел). Эти пре-" параты больше известны под названиями таксол и таксотер. В настоящее время они широко используются в клинической прак­тике при распространенном раке молочной железы, раке яични­ков, немелкоклеточном раке легкого, злокачественных опухолях головы и шеи.

Таксаны - противоопухолевые цитостатические препараты ра­стительного происхождения. Механизм их действия связан с бло­кированием деления опухолевой клетки в стадии митоза.

Медсестра, проводящая инфузии таксанов, должна четко знать методику приготовления и введения паклитаксела и доцетаксела. Доцетаксел используется в режиме одночасовой инфузии в стан­дартных дозах 75-100 мг/м 2 внутривенно в зависимости от режи­ма химиотерапии. Паклитаксел - в дозе 135-175 мг/м 2 в режиме

3- или 24-часовой инфузии. В зависимости от переносимости про­водят от 2 до 8 курсов. Перед применением этих препаратов про­водят премедекацию с целью предотвращения реакций гиперчув­ствительности.

Режим премедикации:

Для паклитаксела: дексаметазон (20 мг внутрь или внутри­мышечно за 12 и 6 час. до введения), димедрол 50 мг, Н2-гиста-миноблокаторы (зантак, циметидин, ранитидин) внутривенно за 30 мин. до введения препарата;

Для доцетаксела: дексаметазон 16 мг/сут внутрь в течение 3 дней, начиная с 1-го дня до проведения инфузии.

6.3.2. Методы введения химиопрепаратов при лечении онкологических заболеваний

Для проведения химиотерапии используются различные мето­ды введения в организм цитостатических препаратов: местный, пероральный, внутримышечный, внутривенный и др.

Местное воздействие химиопрепаратов (аппликация) приме­няется для лечения рака кожи. При этом препараты наносят на пораженное место 1-2 раза в день в течение 1-3 недель до появ­ления некроза опухолевой ткани. Местно наблюдается гиперемия и отек тканей с последующим отторжением некротизированных участков и развитием грануляций. Общие токсические проявле­ния при этом мало выражены, редко отмечается тошнота.

Медицинская сестра производит перевязки раны, наносит химиопрепараты, ведет наблюдение за состоянием очага поражения и окружающих тканей, объясняет пациенту характер лечения, утилизирует использованные материалы.

Пероральное введение химиопрепаратов. Этот путь введения химиопрепаратов удобен, экономически выгоден. Большинство пре­паратов, предназначенных для приема через рот, хорошо всасыва­ются из нормально функционирующего желудочно-кишечного трак­та. Часто при этом отмечается меньший токсический эффект.

Медицинская сестра должна строго следить за своевременным приемом пациентом нужной дозы химиопрепарата, знакомит па­циента с названием препарата и его синонимами, чтобы не допус­тить двойной прием, подробно инструктирует пациента о необхо­димости регулярного использования препарата.

Медицинская сестра должна знать, какие еще препараты при­нимает пациент и в каких лекарственных формах (таблетки, капсулы, растворы). Она рекомендует пациенту ежедневно вести запись о принятых им лекарственных средствах, о наблюдающих­ся при этом побочных явлениях, о пропущенных днях приема препарата и т. д. При этом пациент принимает активное участие в процессе лечения и вовремя обращается к врачу при появлении побочных реакций.

Внутриартериальное введение цитостатиков позволяет создать их высокую концентрацию в пораженном опухолью органе и одно­временно снизить выраженность системных токсических эффектов.

Вначале с помощью специальных аппаратов - инфузоматов, катетеризируют магистральную артерию, питающую орган, а за­тем производят введение химиопрепарата. В настоящее время раз­работаны варианты подкожной имплантации портативных инфу­зоматов, что позволяет проводить внутриартериальную терапию в течение нескольких месяцев.

Этот метод может быть использован при изолированных опу­холевых поражениях конечностей, опухолях головы и шеи, гепатоцеллюлярном раке, метастазах солидных опухолей в печень.

Интраперитонеальное (внутрибрюшинное) введение химио-препаратов применяется при некоторых опухолевых заболевани­ях органов брюшной полости (раке толстого кишечника, раке яичника). Лекарственные средства вводятся одномоментно через временно установленный в брюшную полость катетер или через. имплантированную подкожно перитонеальную порт-систему. Пос­ледний метод имеет следующие преимущества: существенно мень­ший риск инфицирования и удобство для пациента.

Кроме токсического действия препарата возможны боли в живо­те, дискомфорт, нарушение прохождения катетера вследствие от­ложения в нем фибрина, миграция катетера, инфицирование, Экстравазация лекарственных препаратов в ткани брюшной стенки.

Внутриплевральное, внутриперикардиальное введение. При развитии экссудативного плеврита опухолевого генеза производят пункцию и/или дренирование плевральной полости с последую­щим введением раствора цитостатика (цисплатин, блеомицин, митоксатрон, тиофосфамид) или склерозирующего препарата (тальк). Внутриплевральное введение химиопрепаратов осложня­ется болевым синдромом, одышкой, поэтому этот метод требует адекватного обезболивания, применения дополнительной симпто­матической терапии (седативные, кислород, дыхательные аналептики).

При экссудативном перикардите, вызванном опухолевым пора­жением, дренирование полости перикарда и удаление экссудата может быстро облегчить состояние пациента. Введение цитостати­ков (блеомицина) иногда может остановить накопление жидкости.

Внутрипузырное введение при поверхностном раке мочевого пузыря проводят 1 раз в неделю на протяжении 4-12 недель. В мочевой пузырь по катетеру вводят 50-60 мл раствора (доксору-бицин, митомицин, тиофосфамид) на 1-2 часа, в течение которых пациент должен часто изменять положение тела, чтобы раствор распределился по стенкам мочевого пузыря. Перед удалением ка­тетера необходимо собрать мочу, содержащую химиопрепарат, чтобы утилизировать ее как цитотоксический агент.

Интратекальное и интравентрикулярное введение использу­ют при поражении центральной нервной системы в спинномозго­вой канал при люмбальной пункции или в полость желудочков мозга (тиофосфамид, метотрексат, цитарабин, интерферон).

Внутривенное введение цитостатиков применяется наиболее широко. Медицинская сестра выбирает место предстоящей вено-пункции, подбирает иглу нужного размера или катетер. Исполь­зование иглы большого диаметра позволяет быстрее ввести лекар­ство, при небольшом диаметре пунктируемой вены уменьшается риск развития флебита. Иглы меньшего диаметра позволяют пун­ктировать большее число вен, подходящих для процедуры. Вли­вание через иглу используют при проведении кратковременных инфузий (несколько минут, часов).

Периферические катетеры применяются для длительного (в те­чение нескольких дней и более) введения лекарственных препара­тов, не ограничивая движения пациента, но они более травматич­ны, чем иглы. Катетер, укрепленный пластырем-фиксатором, обес­печивает простой и удобный доступ к вене в течение нескольких дней. К побочным эффектам при использовании катетеров относя частые флебиты и последующую облитерацию вены.

Не рекомендуется введение цитостатиков, особенно обладаю­щих выраженным раздражающим действием, в вены локтевой ямки, так как попадание препарата под кожу в этой области приводит к глубоким некрозам с последующим образованием грубых рубцов и нарушением функции руки. Нельзя также использовать для про­ведения химиотерапии вены нижних конечностей.

В последние годы все чаще предпочитают использовать цент­ральные венозные катетеры и имплантируемые порт-системы. Их изготавливают из устойчивых к различным воздействиям ма­териалов, не обладающих пирогенными и аллергогенными свой­ствами. Они минимально травмируют компоненты крови и сосуды и поэтому могут находиться в организме и использоваться для введения лекарств в течение многих месяцев, иногда - несколько лет.

Катетеры устанавливают в центральную вену (подключичную, наружную яремную) или проводят через крупную периферичес­кую вену так, чтобы катетер достиг устья полой вены в правом предсердии.

В связи с длительностью использования этих систем необходи­мо обучить самих пациентов и их близких правилам ухода за катетером.

Ведущим осложнением является инфицирование в месте распо­ложения катетера, может развиться системная инфекция. Инфек­цию можно купировать своевременным назначением антибактери­альной терапии.

Возможна закупорка (окклюзия) просвета катетера тромбом, кристаллизатом лекарственного препарата, а также тромбирование сосуда или сужение его, начинающееся от места входа катете­ра в сосуд, за счет отложения фибрина на его стенках. Закупори­вания просвета катетера можно избежать, регулярно промывая катетер раствором гепарина и исключая смешивание в просвете катетера различных лекарственных препаратов. Образование тром­ба в сосуде и нарастание фибринного «рукава» обусловлено нали­чием у онкологических больных коагулопатий и хронического ДВС-синдрома.

К осложнениям относятся также изменение положения дис-тального конца катетера, нарушение целостности его стенки. Крайне редко встречаются воздушная эмболия правого предсердия или мелких артерий легочной артерии.

6.3.3. Роль медицинской сестры в профилактике и лечении побочных реакций и осложнений химиотерапии

Использование всех противоопухолевых препаратов сопровож­дается развитием побочных реакций, так как у большинства из них низкий терапевтический индекс (интервал между максималь­но переносимой и токсичной дозой).

Различают 5 степеней интенсивности побочного действия про­тивоопухолевых препаратов.

Степень 0 - нет изменений самочувствия больного и лабора­торных данных.

Степень 1 - минимальные изменения, не влияющие на общую активность больного, изменения показателей не требуют коррекции.

Степень 2 - умеренные изменения, нарушающие нормальную активность больного, изменения лабораторных показателей тре­буют коррекции.

Степень 3 - резкие нарушения, требующие симптоматическо­го лечения, отсрочки или прекращения химиотерапии.

Степень 4 - непосредственная опасность для жизни больного, требуется немедленная отмена химиотерапии.

После ликвидации токсических явлений химиотерапия продол­жается, только в значительно сниженных дозах.

В современной онкологической практике важно не только дос­тижение противоопухолевого эффекта, но и улучшение качества жизни пациентов. Необходимо разъяснять пациентам и их род­ственникам, что происходит на фоне химиотерапии. Химиотера­пия должна стать общим делом врачей, медицинских сестер, са­мого пациента и его родственников.

Прежде всего медицинская сестра, проводящая химиотерапию, должна неукоснительно соблюдать технологию введения цитос-татиков и правила техники безопасности.

1. Для работы с цитостатиками (при возможности) необходимо выделить отдельное помещение с вытяжным шкафом с вертикаль­ным током воздуха, горизонтальный ток воздуха (т. е. проветри­вание) не рекомендуется, так как воздух из ампулы при этом выбрасывается на открывающего.

Если устройство вытяжного шкафа невозможно, то необходимо пользоваться вместо этого эффективным респиратором. Хирурги­ческие марлевые повязки не предотвращают вдыхание аэрозоля.

Еда, питье, курение, приготовление пищи в указанном помеще­нии и поблизости от него запрещается.

2. Рабочие плоскости в процедурном кабинете должны быть
покрыты пластиковыми моющимися покрытиями или абсорбиру-
ющей бумагой.

Пролитые капли цитостатиков тут же вытираются, если по­крытие бумажное, оно тут же выбрасывается и заменяется новым.

3. В работе с цитостатиками должны использоваться хирурги­ческие перчатки, сделанные из каучука, а не поливинилхлорида, так как последние впитывают в себя цитостатики. Перчатки дол­жны меняться через час работы, порванные перчатки использо­вать запрещено!

4. Ампулы должны открываться в сторону от лица медсестры через стерильную марлевую салфетку, чтобы снизить до миниму­ма выброс аэрозолей из ампулы.

5. При разведении цитостатиков жидкость во флакон должна вливаться медленно, струя должна быть направлена на стенку флакона.

6. Если игла вставлена во флакон с цитостатиком, она должна быть прикрыта стерильной салфеткой, чтобы свести испарения из ампулы до минимума.

7. Игла шприца также должна быть накрыта стерильной сал­феткой.

8. После разведения цитостатика, перед инъекцией игла долж­на быть сменена.

9. Поверхность ампул, флаконов и всех емкостей, применяе­мых в химиотерапии, должна быть прозрачной, маркированной и датированной.

10. Все использованные шприцы, ампулы, флаконы, салфетки и пробирки должны выбрасываться в баки с плотно подогнанны­ми крышками для предотвращения испарения цитостатиков.

11. Персонал, находящийся с пациентами, получившими хи­миотерапию в течение последних 2 суток, должен работать с ними в перчатках.

12. Руки после контакта с цитостатиками и пациентами, полу­чавшими химиотерапию, необходимо тщательно мыть.

Развитие побочных реакций при использовании противоопухо­левых препаратов создает определенные проблемы для медицинс­кого персонала, осуществляющего уход за этими пациентами. К одним из первых побочных эффектов по скорости возникновения относится реакция гиперчувствительности, которая бывает ост­рой или отсроченной.

Острая реакция гиперчувствительности характеризуется по­явлением у пациента одышки, хрипов, резкого паления артери­ального давления, тахикардии, ощущения жара, гиперемии кож­ных покровов. Реакция развивается уже через 10-15 минут после введения препарата. Действия медсестры: немедленно прекратить введение препарата, ввести дексаметазон (8-16 мг внутривенно), по показаниям - адреналин. Чтобы не пропустить начало разви­тия этих симптомов, медсестра должна постоянно наблюдать за пациентом. Через определенные интервалы времени она контро­лирует АД, пульс, частоту дыхания, состояние кожных покровов и любые другие изменения. Полученные данные необходимо вно­сить в лист наблюдения и затем передавать врачу. Мониторинг необходимо проводить при каждом введении противоопухолевых препаратов.

Отсроченная реакция гиперчувствительности проявляется устойчивой гипотонией, появлением сыпи.

Действия медсестры при появлении гипотонии: уменьшить ско­рость введения препарата, внутривенное вливание растворов под­держивающей терапии. При появлении сыпи - продолжение вве­дения препарата при уменьшении скорости вливания, примене­ние антигистаминных препаратов.

Медсестра несет ответственность за четкое проведение премедикации перед введением таксанов.

Из других побочных явлений, возникающих у пациентов, по­лучающих противопухолевые препараты, следует отметить нейтропению, миалгии, артралгии, мукозиты, желудочно-кишечную токсичность, периферическую нейропатию, алопецию, флебит, экстравазацию. У пациентов могут отмечаться нарушения спер­матогенеза и менструального цикла. Эти реакции возникают спус­тя несколько дней после проведения химиотерапии и доставляют много проблем как пациенту, так и медицинскому персоналу. От­ветственность последнего при этом возрастает, так как пациент находится дома, и его необходимо обучить адекватно реагировать на возникшие осложнения.

Медсестра должна принимать активное участие в обучении па­циента. Пациенту предлагают вести регулярные записи в дневни­ке, фиксируя все неблагоприятные явления, возникшие у него после курса химиотерапии, а также все лекарственные препара­ты, принимающиеся для коррекции осложнений (необходимо на­учить пациента правильно оценивать свое состояние, четко отра­жать все изменения и своевременно информировать о них лечаще­го врача). Пациент показывает этот дневник лечащему врачу пе­ред каждым курсом химиотерапии для оценки переносимости ле­чения. Пациент нуждается в психологической поддержке меди­цинской сестры и родственников.

Нейтропения - одно из наиболее частых побочных явлений, которое сопровождается снижением количества лейкоцитов, тром­боцитов, нейтрофилов, гипертермией и, как правило, присоедине­нием какого-либо инфекционного заболевания. Возникает обычно на 7-10 день после химиотерапии и длится 5-7 дней. Так как пациент находится в этот период дома, медсестра должна ознако­мить его с методами контроля над этой реакцией. Надо измерять температуру тела 2 раза в день. Раз в неделю, или 2-3 раза в неделю при глубокой нейтропении, необходимо проводить общий анализ крови.

Существует 5 степеней лейкопении (от 0 до V). При 0 ст. коли­чество лейкоцитов не опускается до 4000; при IV ст. их меньше 1000. При тромбопении нулевой степени количество тромбоцитов не опускается ниже 100 тыс.; при IV ст. их меньше 25 тысяч. При анемии нулевой степени содержание гемоглобина равно или больше 6,8 ммоль/л, при IV ст. - 4,0 ммоль/л или меньше.

При проведении стандартной химиотерапии глубокая лейкопе­ния наступает редко. При длительном лечении, использовании больших доз химиопрепаратов, при высокой чувствительности опухоли к химиотерапии порой возникают токсические эффекты, которые требуют неотложных мер - от введения препаратов, сти­мулирующих гемопоэз, до назначения антибиотиков широкого спектра действия, помещения пациента в стационар, переливания препаратов крови.

При лейкопении III-IV степени необходимо вводить нейпоген, лейкомакс, граноцит или колониестимулирующие факторы. Лей-комакс или молграмостим назначают в дозе 5-10 мг/кг массы тела пациента подкожно 1 раз в сутки в течение недели; нейпоген или филграстим - 0,5 млн ЕД/кг массы тела 1 раз всутки на 5-7 дней, чаще подкожно или внутримышечно, реже - внутривенно. Грано­цит или ленограстим вводят подкожно в дозе 150 мкг (19,2 млн ME) на 1 м 2 в течение 5-7 дней. Преднизолон, витамины групп В, С, РР оказывают небольшое гемостимулирующее влияние.

Тромбоцитопения опасна развитием кровотечений из носа, желудка, матки. При снижении количества тромбоцитов ниже критического уровня (> 25 тысяч) пациенту Необходимо немед­ленное переливание свежей крови, тромбоцитарной массы и на­значение кровоостанавливающих препаратов: викасола, аминокапроновой кислоты, этамзилата, дицинона.

Анемия приводит к появлению у пациента одышки, сонливос­ти, недомогания. Пациенту назначают ферроплекс (по 1-2 драже за 30 мин до еды 3-4 раза в день) или тардиферрон (по 1 таб. за час до еды 2 раза в день). При нарушении процессов всасывания препараты железа применяют внутримышечно или внутривенно (феррум лек, который вводится по 100 мг 1 раз/сут. в течение 7-10 дней).

Применяют также эритропоэтин подкожно иди внутривенно, а при отсутствии эффекта - переливание крови или эритроцитарной массы. Чтобы снизить риск инфицирования, пациент должен воздерживаться от излишней активности и соблюдать покой, ис­ключить контакты с больными респираторными инфекциями, не посещать места с большой скученностью людей, отслеживать при­знаки инфекции.

При выраженной нейтропении следует убедить пациента в не­обходимости приема соответствующих препаратов, так как следу­ющий курс химиотерапии возможен только после нормализации показателей крови.

Миалгии/артралгии (боли в мышцах и суставах) появляются через 2-3 суток после инфузии. Их выраженность зависит от дозы препарата. Боли могут сохраняться от 3 до 5 дней, часто не тре­буют лечения, но при выраженных болях пациенту назначают нертероидные противовоспалительные препараты или ненаркоти­ческие анальгетики.

Мукозиты/ стоматиты проявляются сухостью во рту, ощуще­нием жжения во время приема пищи, покраснением слизистой оболочки рта и появлением на ней язв. Мукозиты появляются на 7-й день и сохраняются в течение 7-10 дней. Пациент должен регулярно осматривать слизистую полости рта, губы, язык. При развитии стоматита необходимо пить больше жидкости. Часто по­лоскать рот (обязательно после приема пищи) раствором фураци-лина 1:5000 или 0,5 %-ным раствором перманганата калия, чис­тить зубы мягкой зубной щеткой, избегать острой, кислой, твер­дой и очень горячей пищи. При отсутствии эффекта от этих мер обратиться за помощью к лечащему врачу.

Желудочно-кишечная токсичность (анорексия, тошнота, рво­та, диарея) возникает в 1-3 сутки после лечения и сохраняется в течение 3-5 дней. Тошноту и рвоту вызывают почти все без ис­ключения противоопухолевые препараты, различают рвоту ост­рую, которая возникает в 1-е сутки после проведения химиотера­пии, и отсроченную - спустя 24 часа. Тошнота у пациентов мо­жет наступать лишь при одной мысли о химиотерапии или при виде таблетки, белого халата. Для купирования тошноты, рвоты легкой и средней интенсивности рекомендуются: церукал (по 2 таб. за 30 мин. до еды), домерон, сочетание церукала и дексамета-зона.

Из нового поколения противорвотных средств хорошо себя за­рекомендовали навобан, кетрил, зофран, эмисет, латран.

Отсроченную рвоту купируют применением комбинации навобана и дексаметазона.

У людей эмоциональных, высокоинтеллектуальных, с лабильной психикой актуально снятие условно-рефлекторной рвоты, ко­торая не поддаётся действию сильных противорвотных средств. Эти люди нуждаются в индивидуальном подходе, сочувствию со стороны не только родственников и знакомых, но и медицинского персонала. При условно-рефлекторной рвоте назначают лоразепам (по 2 мг 3 раза в день), френолон (1 мл внутримышечно 1-2 раза в сутки). Используют и другие препараты, снимающие чув­ство тревоги - антидепрессанты, транквилизаторы (феназепам, галоперидол, реланиум, аминазин).

Периферическая нейропатия характеризуется головокруже­нием, головной болью, онемением, парестезией мышц, мышечной слабостью, нарушением двигательной активности, запорами. Пе­риферическая нейропатия возникает после 3-6 курсов химиоте­рапии, сохраняется около 1-2 месяцев. Ослабляют ее проявления симптоматическая терапия, снижение дозы химиопрепаратов.

В обязанности медицинской сестры входит информирование пациента о возможности появления вышеназванных симптомов и рекомендации срочного обращения к врачу при их возникнове­нии.

Алопеция (облысение) возникает практически у всех больных, начиная со 2-3 недели лечения. Волосяной покров полностью восстанавливается через 3-6 месяцев после завершения лечения. Пациента необходимо психологически подготовить к потере волос (убедить купить парик или шляпу, использовать косынку, обу­чить некоторым косметическим приемам).

Флебит (воспаление стенки вены) относится к местным токси­ческим реакциям и является частым осложнением, которое раз­вивается после многократных курсов химиотерапии. Часто вызы­вают флебиты такие препараты как цисплатин, карбоплатин, 5-фторурацил, вепезид, дакарбазин. Флебит может длиться до не­скольких месяцев. Проявление флебита: припухлость, гиперемия по ходу вены, боль, исчерченность вен, уплотнение стенки вены и появление узелков. Медицинская сестра занимается профилакти­кой и лечением этого осложнения. Она должна регулярно осмат­ривать пациента, оценивать венозный доступ, выбирать подходя­щий медицинский инструментарий (иглы типа «бабочка», пери­ферические катетеры, центральные венозные катетеры).

Лучше использовать вену с максимально широким диаметром, что обеспечивает хороший кровоток. Не следует использовать вену одной конечности, сохраняя вены другой «на будущее». Чередо­вание вен должно быть непреложным правилом, если этому не препятствуют анатомические причины (лимфостаз).

Местно назначают гепариновую мазь, троксевазиновый гель, согревающий компресс, частичную иммобилизацию конечности, при ее отеке придают ей возвышенное положение. При выражен­ном флебите показана местная лазерная терапия. В некоторых случаях применяют и системное лечение (дезагреганты, противо­воспалительные и антигистаминные средства).

Своевременное и правильное лечение флебита помогает исклю­чить его переход в флебосклероз, который практически необра­тим.

Экстравазация (попадание, под кожу лекарственного средства) является технической ошибкой медицинского персонала. Причи­нами экстравазации также могут быть анатомические особенности венозной системы пациента, «ломкость» сосудов, разрыв вены при высокой скорости введения лекарства. Омертвение тканей вокруг места инъекции вызывают адриамицин, фарморубицин, митоми-цин, винкристин.

При малейшем подозрении на то, что игла находится вне вены, введение химиопрепарата прекращают.

При попадании под кожу цитостатиков, предназначенных толь­ко для внутривенного введения, необходимо:

прекратить введение препарата, не вынимая иглы из вены, попытаться отсосать введенное лекарственное средство;

через эту же иглу вводится антидот:

а) для адриабластина и митомицина «С» - 8,4 % - 5,0 мл бикарбоната натрия, лидаза 64-128 ед.,

в) для эмбихина (кариолизина) - тиосульфат натрия 2,9 % - 5,0 мл.

После введения антидота игла удаляется. При попадании под кожу этопозида, винкристина, винорельбина, винбластина реко­мендуются теплые компрессы, обкалывание гиалуронидазой (300-500 ЕД гиалуронидазы + физиологический раствор в количестве, равном количеству введенного химиопрепарата).

При попадании под кожу лекарств, вызывающих некроз, на­оборот, обкладывают пораженный участок кусочками льда, обкалывают его преднизолоном, дексаметазоном или гидрокортизоном. Охлаждение этого места проводят 4-6 раз в течение 24 часов. Только на 2-е сутки используют аппликации с димексидом и ком­прессы с мазью Вишневского. Кроме этого рекомендуется местная антикоагулянтная лазерная терапия, в тяжелых случаях прово­дят иссечение поврежденных тканей.

Для продолжения инфузии цитостатиков необходимо исполь­зовать другой венозный доступ.

Таким образом, наиболее важными моментами работы медсест­ры с цитостатиками являются:

Правильное приготовление растворов для инфузий,

Знание правил предварительной подготовки к лечению,

Мониторинг за жизненно важными функциями организма во время введения препаратов,

Обучение пациентов самоконтролю за побочными явлениями,

Предупреждение местных токсических реакций.

Соблюдение всех вышеперечисленных правил позволяет врачу

лучше оценить переносимость пациентом химиотерапии, четко провести ее, при необходимости вовремя откорректировать дозу лекарственного препарата.

Поэтому медсестры, работающие в кабинетах химиотерапии, должны постоянно пополнять свои знания.

Похожая информация.

Первый противоопухолевый антибиотик - дактиномицин - было получено в 1963 году. В дальнейшем скрининг продуктов жизнедеятельности микробов привел к открытию целого ряда эффективных химиотерапевтических противоопухолевых препаратов, являющихся продуктами разных видов почвенных грибов или их синтетическими производными.

В наше время с противоопухолевых антибиотиков наибольшее практическое применение имеют антрациклиновые антибиотики, относятся к самым эффективным противоопухолевых средств.

Механизм цитотоксического действия антрациклиновых антибиотиков обусловлен главным образом ингибированием синтеза нуклеиновых кислот, нарушением вторичной спирализации ДНК, а также связывания с липидами клеточных мембран, что сопровождается изменением транспорта ионов и клеточных функций. Такой механизм обусловливает высокую антимитотическое активность при низкой избирательности действия. Антрациклиновые антибиотики обладают также иммунодепрессивным (миелосупрессивной) и антибактериальным действием, но в качестве антимикробных средств не используются.

Фармакокинетику противоопухолевых антибиотиков почти не изучено, что можно объяснить методическими трудностями идентификации препаратов этой группы в биологических средах организма.

Фармакодинамика. Противоопухолевое действие большинства антибиотиков обусловлена главным образом их свойством образовывать комплексы с ДНК, что приводит к подавлению ее информационной (матричной) функции, то есть к нарушению синтеза РНК. Таким образом проявляют противоопухолевый эффект, в частности рубомицин гидрохлори- да, дактиномицин, блеомицина гидрохлорида, оливомицин .

Особенностью фармакодинамики блеомицина гидрохлорида является его выраженная ор ганотропнисть относительно легочной ткани, он не влияет на кроветворение. Для адриамицина свойственны иммунодепрессивный и кардиотоксическое эффекты. Кардиотоксич- ный влияние этого препарата может оказывать агликон, который образуется в процессе метаболизма антибиотика.

Практически все противоопухолевые антибиотики имеют и противомикробной активностью. их можно комбинировать с противоопухолевыми средствами других групп, в частности с алкилуючи- мы и антиметаболитами.

Показания. Оливомицин используют в виде натриевой соли при опухолях яичка, тонзиллярной опухолях, ретикулосаркоме с поражением периферических узлов, меланоме. Этот антибиотик привлекает внимание в связи с эффективностью его местного применения в виде мази при язвенных раковых опухолях и метастазах, которые не поддаются лечению другими методами.

Блеомицин назначают в случаях плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта, языка, миндалин, гортани, кожи, шейки матки, а также лимфогранулематоза и рака полового члена (в комбинации с винбластином).

Достаточно широкий спектр противоопухолевой активности имеет адриамицин; карцинома молочной железы, рак легких, мочевого пузыря щитовидной железы, яичников, саркома костей, мягких тканей.

Брунеомицин назначают больным лимфогранулематоз, ретикулосаркому, лим- фосаркому, хронический лимфолейкоз.

Побочное действие тошнота, рвота, анорексия, лейкопения, тромбоцитопения, блеоми- цин - выпадение волос, аллергическая сыпь на коже.

Противопоказания: лейкопения, тромбоцитопения, аллергические реакции (крапивница, отек Квинке), тяжелые нарушения функции почек, кровообращения, активная миелосупрессия после лучевой терапии.

Противоопухолевые средства растительного происхождения

Действующим началом противоопухолевых средств, которые получают из растительного сырья, является алкалоиды, разнообразные как по химическому строению, так и по механизму протибластом- ного эффекта. Одними из первых растительных препаратов, которые применяют в онкологической практике, были колхамин и экстракт березового гриба бефунгин , который используется в качестве симптоматического средства. Позже в медицинскую практику был введен винбластин и винкристин. Противоопухолевым алкалоидам свойственна очень высокая токсичность. их получают из различных растений: из барвинка розового (винбластин , винкристин ), с луковиц безвременника роскошного (колхамин ), подофил щитообразного (по-дофилин ) и др.

Алкалоиды розового барвинка - винкристин и винбластин - были выделены из растения Catharanthus roseus. Новую полусинтетическое производное винбластина назван вино- рельбином . Это фазоспецифични противоопухолевые средства, действующие преимущественно во время митоза. Связываясь с тубулином, они останавливают сбора микротрубочек.

Фармакокинетика. Фармакокинетические параметры растительных противоопухолевых средств практически не изучены, что, как и в отношении противоопухолевых антибиотиков, можно объяснить сложностью их идентификации в биологических средах.

Фармакодинамика. Цитостатический эффект алкалоидов заключается в выборочном угнетении транспортной РНК и синтеза ДНК, что приводит к блокированию митоза на стадии метафазы. Таким образом задерживается развитие опухолевой (и нормальной) ткани, быстро пролиферирует.

Цитостатическая эффект противоопухолевых алкалоидов заключается в угнетении лейко- стихов, эритропоэза и тромбоцитопоезу.

Показания: винбластин , винкристин - гемобластозы (гематосаркома, миеломная болезнь, острый лейкоз и др.); рак молочной железы, невробластома, хорионепите- лиома, лимфогранулематоз (отдельно, а также соединяются с другими противоопухолевыми средствами) колхамин : местно в мазях - рак кожи, в сочетании с Сарколизин - рак пищевода, высоко расположенный рак желудка; подофиллин - папилломатоз гортани, папиллома мочевого пузыря.

Побочное действие дозолимитирующим побочное действие винкристина - нейротоксичность, что проявляется сенсорной и вегетативной нейропатии. Другая побочное действие винкристина - синдром гиперсекреции АДГ. Угнетение кроветворения этому препарату обычно не свойственно. В винбластина и винорелбина, наоборот, основным побочным эффектом служит гипоплазия костного мозга нейротоксическое действие они вызывают редко, по сравнению с винкристином.

Противопоказания: тяжелые сопутствующие заболевания, в том числе почек, печени, когда подавляется кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, анемия); колхаминова мазь - рак кожи ИН и IV стадии с метастазами.

Ферментные препараты с противоопухолевой активностью

Аспарагиназа - единственный фермент, используемый в качестве противоопухолевого средства. Под ее действием исчерпываются внеклеточные запасы аспарагина, в которых нуждаются опухолевые и нормальные лимфоциты, поскольку сами клетки почти не синтезируют аспарагин. Это положение стало основой для поиска средств, способных разрушать этот фермент и искусственно ограничивать поступления его к клеткам опухоли, и приводит к их гибели. Такими свойствами обладает фермент L-аспарагиназа .

Фармакокинетика. После введения фермент довольно длительное время циркулирует в крови: период его полувыведения составляет 8-30 ч. В крови L-аспарагиназа оказывается даже через несколько дней после отмены.

Фармакодинамика. Фермент расщепляет L-аспарагин к аспарагиновой кислоты и аммония. Таким образом образуется дефицит аминокислоты, тормозит синтез нуклеиновых кислот, а следовательно, и размножение клеток.

Показания: острый лимфобластный лейкоз, лимфосаркома.

Побочное действие L-аспарагиназа вызывает аллергические реакции, даже при первом применении, возможен анафилактический шок. Другие побочные эффекты - гепато- токсичность, нефротоксичность, нейротоксичность, панкреатит. Со временем может снижаться содержание фибриногена в крови, появиться склонность к геморрагии.

Противопоказания: беременность, тяжелые заболевания печени, почек, поджелудочной железы, центральной нервной системы, выраженная лейко- и тромбоцитопения.

СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЯХ ГЛАВА 42 ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ СРЕДСТВА

СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЯХ ГЛАВА 42 ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ СРЕДСТВА

Противоопухолевые (антибластомные) средства - это ЛВ, задерживающие развитие истинных опухолей (рак, саркома и др.) и гемо- бластозов (лейкозы и др.).

Лечение злокачественных новообразований противоопухолевыми средствами обозначают термином «химиотерапия». Химиотерапию используют для уменьшения вероятности метастазирования опухоли, а также для лечения онкологических заболеваний, недоступных для хирургического вмешательства.

В качестве противобластомных средств в медицинской практике используют ЛВ различного происхождения (синтетические препараты, антибиотики, гормоны, ферменты). Противобластомные средства классифицируют следующим образом:

Цитотоксические средства;

Гормональные и антигормональные средства;

Цитокины;

Ферменты;

Радиоактивные изотопы.

Основу современной лекарственной терапии злокачественных новообразований составляют цитотоксические и цитостатические средства. Механизм цитостатического действия реализуется либо путем прямого взаимодействия с ДНК, либо через ферменты, ответственные за синтез и функции ДНК. Однако подобный механизм не обеспечивает истинную избирательность противоопухолевого действия, поскольку уязвимыми для поражения цитостатиками являются не только злокачественные, но и активно пролиферирующие клетки нормальных тканей, что создает основу для развития осложнений.

42.1. ЦИТОТОКСИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

По происхождению и механизму действия выделяют следующие группы цитостатических средств:

Алкилирующие соединения;

Антиметаболиты;

Противоопухолевые антибиотики;

Препараты растительного происхождения.

Алкилирующие соединения

Алкилирующие соединения получили свое название в связи с их способностью образовывать ковалентные связи своих алкильных радикалов с гетероциклическими атомами пуринов и пиримидинов и, особенно, азотом гуанина в положении 7. Алкилирование молекул ДНК, образование сшивок и разрывов приводит к нарушениям ее матричных функций в процессе репликации и транскрипции и в конечном итоге к митотическим блокам и гибели опухолевых клеток. Все алкилирующие средства циклонеспецифичны, т.е. способны повреждать опухолевые клетки в различные фазы из жизненного цикла. Особенно выраженным повреждающим действием они обладают по отношению к быстро делящимся клеткам. Большинство алкилирую- щих средств хорошо всасываются в ЖКТ, но из-за сильного местнораздражающего действия многие из них вводятся внутривенно.

В зависимости от химической структуры выделяют несколько групп алкилирующих веществ:

производные хлорэтиламина:

Сарколизин, мелфалан, циклофосфамид (циклофосфан*), хлорамбуцил (лейкеран *);

Производные этиленимина:

Тиотепа (тиофосфамид *);

производные метансульфоновой кислоты:

Бусульфан (миелосан *);

производные нитрозомочевины:

Кармустин, ломустин;

металлоорганические соединения:

Цисплатин, карбоплатин;

производные триазена и гидразина:

Прокарбазин, дакарбазин.

Несмотря на общий механизм действия, большинство препаратов этой группы отличаются между собой по спектру противоопухолевого действия. Среди алкилирующих веществ имеются препараты (цик- лофосфан, тиотепа), эффективные как при гемобластозах, так и при

некоторых видах истинных опухолей, например, при раке молочной железы и яичников. Вместе с тем имеются алкилирующие вещества с более узким спектром противобластомного действия (производные нитрозомочевины и метансульфоновой кислоты). Производные нитрозомочевины за счет высокой растворимости в липидах проникают через ГЭБ, что обусловливает их применение в лечении первичных злокачественных опухолей головного мозга и метастазов в мозг других новообразований. Препараты платины являются базисными во многих схемах химиотерапии истинных опухолей, но высокоэметогенны и нефротоксичны.

Все алкилирующие соединения обладают высокой токсичностью, подавляют кроветворение (нейтропения, тромбоцитопения), вызыва- ют тошноту и рвоту, изъязвление слизистой оболочки рта и ЖКТ.

Антиметаболиты

Антиметаболиты - вещества, имеющие структурные сходства с природными продуктами обмена веществ (метаболитами), но не идентичные им. Механизм их действия в общем виде можно представить следующим образом: видоизмененные молекулы пуринов, пиримидинов, фолиевой кислоты вступают в конкуренцию с нор- мальными метаболитами, замещают их в биохимических реакциях, но выполнять их функцию не могут. Процессы синтеза нуклеиновых оснований ДНК и РНК блокируются. В отличие от алкилирующих агентов, они действуют только на делящиеся раковые клетки, т.е. являются циклоспецифичными препаратами.

Антиметаболиты, применяемые при злокачественных новообразованиях, представлены тремя группами:

антагонисты фолиевой кислоты:

Метотрексат;

антагонисты пуринов:

Меркаптопурин;

антагонисты пиримидинов:

Фторурацил (флуороурацил*), цитарабин (цитозар*). Действуют антиметаболиты на разных этапах синтеза нуклеиновых

кислот. Метотрексат ингибирует дигидрофолатредуктазу и тимидилсинтетазу, что приводит к нарушению образования пуринов и тимидила и, соответственно, угнетению синтеза ДНК. Меркаптопурин препятствует включению пуринов в полинуклеотиды. Фторурацил

в опухолевых клетках превращается в 5-фтор-2-дезоксиуридило- вую кислоту, которая ингибирует тимидилсинтетазу. Уменьшение образования тимидиловой кислоты приводит к нарушению синтеза ДНК. Цитарабин ингибирует ДНК-полимеразу, что также приводит к нарушению синтеза ДНК. Применяют метотрексат, меркаптопурин и цитарабин при острых лейкозах, фторурацил - при истинных опухолях (рак желудка, поджелудочной железы, толстого кишечника).

Осложнения, вызываемые антиметаболитами, в общем такие же, как и у препаратов предыдущей группы.

Антибиотики

Большую группу противоопухолевых препаратов составляют антибиотики - продукты жизнедеятельности грибов, которые делят на 3 группы, исходя из их химической структуры:

антибиотики-актиномицины:

Дактиномицин, митомицин;

антибиотики-антрациклины:

Доксорубицин (адриамицин *), даунорубицин (рубомицина гидрохлорид *);

антибиотики-флеомицины:

Блеомицин.

Механизм цитотоксического действия противоопухолевых антибиотиков включает ряд компонентов. Во-первых, молекулы антибиотика вклиниваются (интеркалируют) в ДНК между соседними парами оснований, что препятствует расплетению цепей ДНК с последующим нарушением процессов репликации и транскрипции. Во-вторых, антибиотики (группа антрациклинов) генерируют токсические кислородные радикалы, которые повреждают макромолекулы и клеточные мембраны опухолевых и нормальных клеток (в том числе и миакардиальных, что приводит к развитию кардиотоксического действия). В-третьих, некоторые антибиотики (в частности, блеомицин) подавля- ют синтез ДНК, вызывая образование ее одиночных разрывов.

Большинство противоопухолевых антибиотиков являются циклоспецифичными препаратами. Как и антиметаболиты, антибиотики проявляют некоторую тропность к определенным типам опухолей. Побочные эффекты: тошнота, рвота, сильная лихорадка с дегидратацией, артериальная гипотензия, аллергические реакции, угнетение кроветворения и иммунитета (кроме блеомицина), кардиотоксичность.

Цитостатики растительного происхождения

В лечении онкологических заболеваний используют цитостатики растительного происхождения, которые классифицируют по источникам получения:

алкалоиды барвинка розового (винкаалкалоиды):

Винбластин, винкристин, винорельбин p ; алкалоиды безвременника великолепного:

Демеколцин (колхамин *);

подофиллотоксины (комплекс веществ из корневищ с корнями подофилла щитовидного):

- природные:

Подофиллин * ;

- полусинтетические:

Этопозид (вепезид *), тенипозид (вумон *);

терпеноиды тисового дерева (таксозиды):

Паклитаксел (таксол *), доцетаксел; полусинтетические аналоги камптотецина:

Иринотекан (кампто *), топотекан.

Механизм цитостатического действия винкаалкалоидов сводится к денатурации тубулина - белка микротрубочек, что приводит к остановке митоза. Винкаалкалоиды отличаются спектром противоопухолевого действия и побочными эффектами. Винбластин применяют, главным образом, при лимфогранулематозе, а винкристин - при лимфомах и ряде солидных опухолей в качестве компонента комбинированной химиотерапии. Токсическое действие винбластина характеризуется, в первую очередь, миелодепрессией, а винкристина - неврологическими нарушениями и поражением почек. К новым винкаалкалоидам относится винорельбин ** .

Демеколцин (колхамин*) применяют местно (в виде мази) для лечения рака кожи.

К препаратам растительного происхождения относится также подофиллин*, применяемый местно при папилломатозе гортани и мочевого пузыря. В настоящее время используют полусинтетические производные подофиллина - эпиподофиллотоксины. К ним относят э т о п о з и д (вепезид *) и т е н и п о з и д (вумон *). Этопозид эффективен при мелкоклеточном раке легкого, а тенипозид - при гемобластозах.

В последние годы при лечении многих солидных опухолей стали широко использовать таксозиды - паклитаксел, доцетаксел, получа- емые из тихоокеанского и европейского тиса. Препараты применяют при раке легких, реже молочных желез, злокачественных опухолях головы и шеи, опухолях пищевода. Лимитирующим моментом в их применении является выраженная нейтропения.

Полусинтетические аналоги камптотецина - иринотекан, топотекан - представляют принципиально новую группу цитостатиков - ингибиторов топоизомеразы, отвечающих за топологию ДНК, ее пространственную структуру, репликацию и транскрипцию. Препараты, ингибируя топоизомеразу I типа, блокируют транскрипцию в опухолевых клетках, что приводит к торможению роста злокачественных новообразований. Иринотекан применяют при раке толстого кишечника, а топотекан - при мелкоклеточном раке легкого и раке яичников. Побочные эффекты этой группы средств в общем такие же, как и у других цитостатических средств.

42.2. ГОРМОНАЛЬНЫЕ И АНТИГОРМОНАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

Возникновение и развитие ряда злокачественных новообразований связано с нарушением естественного баланса гормонов в организме, в связи с чем введение последних, а иногда, наоборот, исключение тем или иным путем их действия способно изменить рост некоторых новообразований. Это создает предпосылки для применения гормонов, а также их синтетических аналогов и антагонистов в качестве противоопухолевых средств.

Препараты этой группы задерживают деление злокачественно перерожденных клеток и способствуют их дифференцировке.

Гормональные средства и их синтетические аналоги

Андрогены

Тестостерона пропионат, пролотестон*.

Андрогены применяют при раке молочной железы у женщин с сохраненной менструальной функцией и в том случае, когда менопауза не превышает 5 лет. Терапевтический эффект андрогенов при раке молочной железы связан с подавлением продукции эстрогенов.

При применении андрогенов могут возникать вирилизация, головокружение, тошнота и другие побочные эффекты.

Эстрогены

Диэтилстильбэстрол, фосфэстрол (хонван*), хлорталидон (Хлортрианизен*).

Способность эстрогенов подавлять продукцию естественных андрогенных гормонов используют при раке предстательной железы. Эстрогены также применяются при раке молочной железы у женщин с менопаузой более 5 лет. В данном случае эффект эстрогенов связан с подавлением гонадотропных гормонов гипофиза, которые опосредованно стимулируют рост опухоли.

Для снижения риска осложнений (гинекомастия, отеки, рвота, тромбозы и тромбоэмболия), возникающих при приеме эстрогенных препаратов, таких как гексэстрол (Синэстрол*) и диэтилстильбэстрол, предлагаются препараты с «транспортной функцией», доставляющие активное вещество непосредственно в опухолевую ткань. К таким средствам относят фосфэстрол.

Гестагены

Медроксипрогестерона ацетат (депо-провера*). Применяют гестагены при раке матки и раке молочной железы.

Антигормональные средства

Антиандрогены

Ципротерона ацетат (Андрокур*), флутамид.

К антиандрогенам относят ряд соединений стероидной или нестероидной структуры, способных подавлять физиологическую активность эндогенных андрогенов. Механизм их действия связан с конкурентной блокадой андрогенных рецепторов в тканях-мишенях.

В основном применяют средства этой группы при раке предстательной железы.

При длительном применении этих препаратов возможно развитие гинекомастии и нарушение функции печени.

Антиэстрогены

Тамоксифена цитрат (нолвадекс*).

Антиэстрогенные средства специфически связываются с эстрогенными рецепторами опухолей молочной железы и устраняют стимулирующее влияние эндогенных эстрогенов.

Применяют антиэстрогенные средства при эстрогензависимых опухолях молочной железы у женщин в менопаузном периоде. При применении тамоксифена возможны желудочно-кишечные расстройства, головокружение, кожная сыпь.

Аналоги гонадотропин-рилизинг гормона

Гозерелин (Золадекс*).

При создании стабильной концентрации этих препаратов в крови снижается секреция гонадотропных гормонов гипофиза, что приводит к уменьшению выброса эстрогенов и андрогенов.

Препараты применяются при гормонзависимом раке предстательной железы, раке молочной железы у женщин репродуктивного возраста и раке матки.

Антагонисты гормонов коры надпочечников

Аминоглютетимид**, Летрозол (Фемара*). В постменопаузном периоде эстрогены образуются из андрогенов, синтезируемых в коре надпочечников и в других тканях (рис. 42-1).

Рис. 42-1. Механизм действия ингибиторов гормонов коры надпочечников

Аминоглютетимид ** подавляет синтез глюкокортикостероидов, минералокортикостероидов и эстрогенов. Препарат применяется при синдроме Иценко-Кушинга, прогрессирующем раке молочной железы у женщин в постменопаузе. При применении препарата возможны вялость, сонли- вость, депрессия, артериальная гипотензия, аллергические реакции.

К препаратам, избирательно подавляющим активность ароматазы, относят летрозол (Фемара*). Летрозол применяют при раке молочной железы у женщин в постменопаузном периоде. Побочные эффекты: головная боль, головокружение, диспептические явления и др.

42.3. ЦИТОКИНЫ

Цитокины продуцируются различными клетками, в первую очередь клетками иммунной системы, и представляются естественными компонентами системы репарации и защиты организма. Ряд цитокинов используется при лечении злокачественных новообразований. Противоопухолевый эффект многих цитокинов связан с активацией цитотоксических Т-киллеров, естественных киллеров и выделения медиаторов иммунных реакций (ИЛ-2, ИФН-γ и др.).

В медицинской практике препарат ИЛ-2 алдеслейкин (Пролейкин*) применяют при карциноме почки. В комплексной терапии некоторых опухолей применяется ИФН-а -2Ъ человеческий рекомбинантный.

42.4. ФЕРМЕНТНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Ряд опухолевых клеток не способен синтезировать L-аспарагин и получают эту аминокислоту из сред и жидкостей организма. Введение аспарагиназы (L-аспарагиназа*) позволяет уменьшить поступление в опухолевые клетки L-аспарагина. Применяют препарат при лечении острого лимфобластного лейкоза. Из побочных эффектов наблюдают нарушения функции печени и аллергические реакции.

Злокачественные новообразования являются одной из ведущих проблем современной медицины . Ежегодно в мире погибает от этой патологии свыше 5 млн человек.

Диспансеризация больных с новообразованиями включает не только лечебно-профилактические мероприятия, но и их раннюю диагностику, т.е. выявление опухоли в той стадии, когда она еще доступна радикальному воздействию.

Современная химиотерапия опухолей основана на комбинированном применении (одновременном или последовательном) противоопухолевых препаратов разных химических групп. При определенных показаниях химиотерапию сочетают с хирургическим удалением опухоли и лучевой терапией. Современные противоопухолевые средства , как правило, обеспечивают лишь ремиссию заболевания. Опухолевые клетки способны становиться устойчивыми к воздействию препаратов, большинство из которых обладает малой избирательностью в отношении опухолевых клеток, и их применение сопровождается побочными эффектами. Противопоказаниями для назначения большинства противоопухолевых средств являются угнетение кроветворения, острые инфекции, нарушения функции печени, почек и др. По механизму действия противоопухолевые средства делятся на следующие группы:

1) алкилирующие средства ;

2) антиметаболиты ;

3) гормональные средства ;

4) антибиотики ;

5) ферменты ;

6) вещества растительного происхождения:

7) разные синтетические средства.

2.5.2.9.1. Алкилирующие средства

К этой группе противоопухолевых средств относятся представители 4 химических групп:

1. Хлорэтиламины - хлорэтиламиноурацил (допан ). мелфалан (сарколизин ), циклофосфамид (циклофосфан ), хлорамбуцил (хлорбутин ).

2. Этиленимины - тиотепа (тиофосфамид ), бензотэф , имифос .

3. Производные метансульфоновой кислоты - бусульфан (миелосан ).

4. Производные нитрозомочевины - N-нитрозометилмочевина.

Механизм цитотоксического действия алкилирующих средств обусловлен способностью части их молекул (дихлорэтиламин этиленимин и др.) взаимодействовать с нуклеофильными структурами ДНК, что приводит к алкилированию и нарушению ее структуры, стабильности и целостности. В конечном итоге алкилирование ДНК нарушает жизнедеятельность клеток, способность их к делению. Особенно выраженный цитостатический эффект проявляется в отношении быстропролиферирующих клеток. Возможно алкилирующие соединения действуют не только на нуклеиновые кислоты, но и способны угнетать некоторые ферменты , принимающие участие в клеточном делении.

Большинство алкилирующих соединений применяется при гемобластозах (лимфогранулематозе , лимфо- и ретикулосаркоме , хронической лейкемии). Одним из препаратов этой группы является хлорметил (эмбихин ), способный за счет алкилирующего действия подавлять развитие гиперплазированных тканей. Препарат применяют только внутривенно, так как он оказывает сильное местнораздражающее действие. Показателем эффективности лечения является положительный клинический и соответствующий гематологический эффект. В процессе лечения необходимо контролировать картину крови, так как возможно глубокое угнетение функции костного мозга вплоть до аплазии. Близкие к эмбихину по химической структуре и действию допан и хлорбутин назначают внутрь. Последний обладает избирательностью к лимфоидной ткани, и его используют в качестве иммунодепрессанта . Сарколизин отличаются высокой активностью при истинных опухолях (семинома, злокачественные новообразования челюстных костей и др.). При семиноме сарколизин дает положительный результат даже при наличии метастазов. Широкое применение нашел циклофосфан . В результате химических превращений (в печени) он активируется и приобретает цитостатические свойства. Препарат способен вызывать более или менее длительные ремиссии при гемобластозах, его часто назначают при различных видах рака челюстно-лицевой области.

Этиленимины (тиофосфамид , бензотэф , имифос ) как алкилирующие агенты блокируют митотическое деление опухолевых и здоровых клеток за счет образования поперечных связей между цепями ДНК. Эти соединения способны блокировать функцию РНК и белков-ферментов в фазе G. Основные показания к применению - истинные опухоли и гемобластозы. Имифос , единственный препарат из этой группы, способен угнетать избыточное размножение эритробластов. Тропность к красному ростку костного мозга обусловлена его избирательным накоплением в гемоглобиносодержащих эритробластах.

Миелосан - производное метасульфоновой кислоты - назначается при обострениях хронического миелолейкоза .

Производные нитрозомочевины - нитрозометилмочевина обладает противоопухолевой активностью, иногда дает эффект при устойчивости клеток к другим препаратам. Применяют при раке, лимфогранулематозе , лимфосаркоме , меланоме кожи.

Алкилирующие соединения способны воздействовать не только на опухолевые клетки, но и на нормальные, особенно активно пролиферирующие ткани (костный мозг, половые клетки, слизистую оболочку пищевого канала и др.). В результате возможны лейкопения , тромбоцитопения , анемия . В крайних случаях приходится прекращать введение этих препаратов, либо снижать дозу. При необходимости прибегают к переливанию крови, введению эритроцитарной, лейкоцитарной или тромбоцитарной массы, назначают средства, стимулирующие кроветворение . Для предупреждения развития инфекций, связанных с подавлением иммунитета, используют антибиотики . Иногда при введении некоторых противоопухолевых средств внутривенно (эмбихин) возникают флебиты, тошнота , рвота , реже наблюдается понос .

2.5.2.9.2. Антиметаболиты

Противоопухолевые средства этой группы являются антагонистами естественных метаболитов. Антиметаболиты по своей химической структуре подобны аминокислотам , витаминам , коферментам или продуктам их метаболизма. Хотя их структуры и близки к естественным метаболитам, но не идентичны; включаясь в процессы обмена, они могут действовать как конкурентные ингибиторы.

К антиметаболитам относят следующие препараты: метотрексат (антагонист фолиевой кислоты), меркаптопурин (антагонист пурина), флуороурацил (фторурацил ), тегафур (фторафур ) - антагонисты пиримидина.

Торможение синтеза ДНК и РНК, нарушение структуры вследствие замещения естественных метаболитов - пуринов и пиримидинов - структурными аналогами, приводит к замедлению деления опухолевых клеток. К сожалению, по этому же механизму может тормозиться деление и клеток здоровых тканей, особенно быстропролиферирующих (клетки костного мозга, кишечного эпителия и др.).

Обязательным условием синтеза азотистых оснований нуклеиновых кислот является наличие фолиевой кислоты, из которой образуется активная форма - тетрагидрофолиевая кислота. Метотрексат является структурным аналогом фолиевой кислоты, активен в небольших дозах. Метотрексат применяют при хорионэпителиоме, лейкозах , раке молочной железы . Он является, пожалуй, наиболее распространенным противоопухолевым средством , используемым при опухолях головы и шеи и, в частности, при опухоли Беркита, поражающей кости челюстей. Из побочных эффектов достаточно рано развиваются стоматит или конъюнктивит , позднее - изменения со стороны крови (лейкопения , тромбоцитопения ), нарушения функции печени.

Часто метотрексат комбинируют с другими антиметаболитами (меркаптопурин ), антибиотиками (блеомицин ) или кортикостероидами для повышения цитостатического эффекта и снижения устойчивости опухолевых клеток.

Меркаптопурин - гомолог аденина (6-аминопурина). Механизм его цитостатического действия обусловлен нарушением синтеза ДНК и РНК за счет блокады включения в их структуру аденина. Меркаптопурин метаболизируется в печени, выводится мочой. Основные показания - острые лейкозы , хорионэпителиома матки. Его применение может сопровождаться угнетением кроветворения, нарушением функции печени, тошнотой, рвотой.

Фторурацил и фторафур (антагонисты пиримидина) обычно используют при истинных опухолях, неоперабельных формах рака желудка и кишечника. Весьма токсичны (фторафур - менее). У некоторых больных дают регрессию опухолей. Иногда применяют при злокачественных опухолях головы и шеи. Эффективность химиотерапии повышается при сочетании с лучевой.

2.5.2.9.3. Гормональные средства

Для лечения новообразований используют андрогены (тестостерона пропионат , тестэнат ), эстрогены (диэтилстильбэстрол , гексэстрол или синэстрол , фосфэстрол и др.), кортикостероиды (гидрокортизон , преднизолон , дексаметазон , триамцинолон ) или кортикотропин .

Уменьшить рост гормонозависимых опухолей можно с помощью гормонов противоположного пола. Так, развитие рака простаты тормозят эстрогены, а рак молочной железы у женщин - андрогены . Последние в высоких дозах преимущественно назначают при раке молочной железы женщинам с сохраненным менструальным циклом (чтобы подавить продукцию эстрогенов). У женщин в период менопаузы (более 5 лет) при раке молочной железы применяют. напротив, эстрогены; возможно, они подавляют продукцию гонадотропных гормонов гипофиза , способных стимулировать рост опухолевых клеток.

Обязательным условием гормонотерапии является ее непрерывность. При этом возможно развитие побочных эффектов, связанных с признаками феминизации (появление женских вторичных половых признаков) у мужчин и маскулинизации у женщин.

Среди андрогенов наиболее часто используют дростанолон (медротестерона пропионат ), который, однако, приходится вводить ежедневно (в течение 2-3 лет). В последние годы применяют препараты более длительного действия (тестэнат ) - 1 инъекция в 2 нед. Эстрогены тормозят стимуляцию андрогенами роста опухолей у мужчин (рак и аденома предстательной железы ). Фосфэстрол , в отличие от диэтилстильбэстрола и синэстрола , лишен эстрогенной активности. Однако в организме после отщепления фосфорной кислоты из него образуется диэтилстильбэстрол . Важно, что расщепление эфирной связи фосфэстрола происходит под влиянием фосфатазы, активность которой в опухолевой ткани простаты выше, чем в здоровой.

Выработка гормонов коркового вещества надпочечников стимулируется адренокортикотропином, что позволяет использовать его у онкологических больных наряду или вместо глюкокортикоидов . Угнетая процессы пролиферации, глюкокортикоиды тормозят продукцию форменных элементов кроветворной системы, преимущественно в клетках лимфоретикулярной формации. Необходимо помнить, что глюкокортикоиды способны подавлять реакции иммунитета , снижая при этом устойчивость организма к инфекции.

2.5.2.9.4. Противоопухолевые антибиотики

Некоторые антибиотики , наряду с противомикробной активностью, способны проявлять цитостатические свойства, угнетая синтез нуклеиновых кислот. Механизм действия обусловлен торможением репликации ДНК, что приводит к нарушению образования РНК, Без адекватной ретрансляции генетического кода на РНК невозможен синтез ферментных и других белков. Основным недостатком противоопухолевых антибиотиков является невысокая избирательность действия по отношению к опухолевым клеткам. Поэтому они способны вызывать нарушение функции кроветворных органов, пищеварения, токсически действуют на паренхиматозные органы. Большинство из них подавляют рост и размножение микроорганизмов в кишечнике, что в конечном итоге способствует развитию кандидамикоза и требует совместного назначения противогрибковых средств . Противоопухолевые антибиотики целесообразно комбинировать с кортикостероидами , а также использовать на фоне лучевой терапии.

К наиболее часто применяемым препаратам относится дактиномицин (актиномицин D ) и его аналог хризомаллин. Основными показаниями являются хорионэпителиома матки, опухоли Вильмса, лимфогранулематоз . Аналогичной активностью обладает даунорубицин (рубомицин ), способный вызывать ремиссии при хориоэпителиоме матки, остром лейкозе , ретикулосаркоме . Противобластомным действие оказывает оливомицин ; его назначают при эмбриональном раке, ретикулосаркоме , меланоме . Оба последних антибиотика также могут нарушать функции желудочно-кишечного тракта, вызывать стоматиты , провоцировать кандидамикозы, угнетать иммунную систему. Антибиотик блеомицин (блеоцин ) активен при плоскоклеточном раке кожи , лимфогранулематозе и некоторых других опухолях. Блеомицин (как и оливомицин ) в меньшей степени поражает кроветворную систему, что позволяет применять его у больных со сниженной функцией кроветворения.

Весьма активны антибиотики группы антрациклинов - доксорубицин (адриамицин ) и карубицин (карминомицин ), особенно при саркомах мезенхимального происхождения.

2.5.2.9.5. Ферментные препараты, применяемые при опухолях

Наиболее известным препаратом этой группы является аспарагиназа (L-аспарагиназа ), образуемая разными штаммами кишечной палочки. Препарат обладает антилейкемической активностью. Механизм противоопухолевого действия обусловлен способностью нарушать метаболизм аминокислоты аспарагина, которая необходима опухолевым клеткам. Основными показаниями для L-аспарагиназы (самостоятельно или в комбинации) являются лимфобластомный лейкоз , лимфо- и ретикулосаркома . В ряде случаев препарат оказывается более эффективным, чем другие противоопухолевые средства . Возможно развитие побочных эффектов: повышение температуры тела, рвота , нарушение функции печени и поджелудочной железы, иногда наблюдается склонность к геморрагиям.

2.5.2.9.6. Противоопухолевые средства растительного происхождения

Среди препаратов растительного происхождения наиболее часто используются алкалоиды: демекольцин (колхамин ), колхицин (безвременник ) и винбластин или винкристин (барвинок розовый ). Колхицин обладает высокой токсичностью и поэтому применяется только местно. Колхамин в 7- 8 раз менее токсичен (хотя угнетает кроветворение, возможно также выпадение волос , понос ), что обусловливает возможность получения резорбтивных эффектов. Обычно их назначают при раке пищевода , желудка, кожи (в виде мази). Винбластин и винкристин , подобно колхамину , избирательно подавляют митоз на стадии метафазы. Применяют при лимфогранулематозе , лимфосаркоме челюстно-лицевой области, хорионэпителиоме. Их прием приводит к расстройствам кроветворения, диспепсии. Винкристин в меньшей степени действует на кроветворение, однако может вызывать неврологические расстройства (невралгии, парестезии).

Противоопухолевой активностью обладает подофиллин , представляющий собой смесь веществ из корней подофилла щитовидного. В основном его используют местно в качестве вспомогательного средства при опухолях гортани, мочевого пузыря.

2.5.2.9.7. Разные синтетические средства

Прокарбазин (производное метилпиридина) способен избирательно накапливаться в опухолевых клетках, индуцируя процесс аутоокисления. Как результат в цитоплазме увеличивается концентрация свободных радикалов, оказывающие повреждающее действие на макромолекулы. Прокарбазин угнетает кроветворение, приводит к развитию неврологической симптоматики.

При папилломатозе верхних дыхательных путей, раке легкого , раке гортани используется проспидия хлорид (проспидин ). Препарат хорошо переносится, существенно не влияет на кроветворение, однако иногда вызывает повышение артериального давления, головокружение, парестезии.

Препараты:

Метотрексат

Назначают внутрь, внутримышечно, внутривенно внутриартериально, в спинномозговой канал.

Выпускается в таблетках, покрытых оболочкой, по 0,0025 г; ампулах по 0,005, 0,05 и 0,1 г.

Меркаптопурин .

Назначают внутрь.

Колхамин (демекольцин )

Применяют внутрь и наружно.

Выпускается в таблетках по 0,002 г; в виде мази 0,5%.

Винбластин

Вводят внутривенно 1 раз в неделю.

Выпускается в ампулах и флаконах по 0,005 г в лиофилизированном виде с приложением растворителя .