Воспалительный процесс практически во всех случаях сопровождает ревматическую патологию, существенно снижая качество жизни больного. Именно поэтому одним из ведущих направлений терапии заболеваний суставов является противовоспалительное лечение. Этим эффектом обладают несколько групп препаратов: нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), глюкокортикоиды для системного и местного применения, отчасти, только в составе комплексного лечения, – хондропротекторы.

В данной статье мы рассмотрим группу лекарственных средств, указанную первой, - НПВС.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

Это группа препаратов, эффектами которых является противовоспалительный, жаропонижающий и обезболивающий. Степень выраженности каждого из них у разных лекарственных средств различна. Нестероидными эти препараты называют потому, что они отличаются по структуре от гормональных препаратов, глюкокортикоидов. Последние также оказывают мощное противовоспалительное действие, но при этом им присущи негативные свойства стероидных гормонов.

Механизм действия НПВС

Механизм действия НПВС заключается в неизбирательном или же избирательном угнетении (ингибировании) ими разновидностей фермента ЦОГ – циклооксигеназы. ЦОГ содержится во многих тканях нашего организма и отвечает за выработку различных биологически активных веществ: простагландинов, простациклинов, тромбоксана и других. Простагландины же, в свою очередь, являются медиаторами воспаления, и чем их больше, тем более выражен воспалительный процесс. НПВС, ингибируя ЦОГ, снижают уровень содержания в тканях простагландинов, и воспалительный процесс регрессирует.

Схема назначения НПВС

Некоторые НПВС обладают рядом достаточно серьезных побочных эффектов, а другие препараты этой группы таковыми не характеризуются. Это обусловлено особенностями механизма действия: влияния лекарственных веществ на различные разновидности циклооксигеназы – ЦОГ-1, ЦОГ-2 и ЦОГ-3.

ЦОГ-1 у здорового человека обнаруживается практически во всех органах и тканях, в частности, в пищеварительном тракте и почках, где выполняет свои важнейшие функции. Например, синтезированные ЦОГ простагландины активно участвуют в поддержании целостности слизистой желудка и кишечника, поддерживая адекватный кровоток в ней, уменьшая секрецию соляной кислоты, увеличивая рН, секрецию фосфолипидов и слизи, стимулируя пролиферацию (размножение) клеток. Препараты, ингибирующие ЦОГ-1 вызывают снижение уровня простагландинов не только в очаге воспаления, но и во всем организме, что может повлечь за собой негативные последствия, о которых будет сказано ниже.

ЦОГ-2, как правило, в здоровых тканях отсутствует или же обнаруживается, но в незначительном количестве. Повышается ее уровень непосредственно при воспалении и в самом его очаге. Препараты, избирательно угнетающие ЦОГ-2, хоть и принимаются зачастую системно, но действуют именно на очаг, уменьшая воспалительный процесс в нем.

ЦОГ-3 также участвует в развитии болевого синдрома и лихорадки, однако к процессам воспаления она отношения не имеет. Отдельные НПВС воздействуют именно на этот вид фермента и слабо влияют на ЦОГ-1 и 2. Некоторые авторы, однако, считают, что ЦОГ-3, как самостоятельной изоформы фермента, не существует, и является она вариантом ЦОГ-1: эти вопросы нуждаются в проведении дополнительных исследований.

Классификация НПВС

Существует химическая классификация нестероидных противовоспалительных средств, основанная на особенностях структуры молекулы действующего вещества. Однако широкому кругу читателей биохимические и фармакологические термины наверняка малоинтересны, поэтому мы предлагаем вам другую классификацию, которая основана на избирательности ингибирования ЦОГ. Согласно ей, все НПВС делятся на:
1. Неселективные (оказывают воздействие на все виды ЦОГ, но преимущественно, на ЦОГ-1):

• Индометацин;
• Кетопрофен;
• Пироксикам;
• Аспирин;
• Диклофенак;
• Ациклофенак;
• Напроксен;
• Ибупрофен.

2. Неселективные, воздействующие равно на ЦОГ-1 и ЦОГ-2:

• Лорноксикам.

3. Селективные (ингибируют ЦОГ-2):

• Мелоксикам;
• Нимесулид;
• Этодолак;
• Рофекоксиб;
• Целекоксиб.

Некоторые из перечисленных выше препаратов противовоспалительным действием практически не обладают, а оказывают в большей степени обезболивающее (Кеторолак) или жаропонижающее действие (Аспирин, Ибупрофен), поэтому говорить в данной статье об этих препаратах мы не будем. Поговорим же о тех НПВС, противовоспалительный эффект которых выражен наиболее ярко.

Коротко о фармакокинетике

Нестероидные противовоспалительные средства применяются внутрь или внутримышечно.
При приеме внутрь хорошо всасываются в пищеварительном тракте, биодоступность их составляет порядка 70-100%. Лучше всасываются в кислой среде, а сдвиг рН желудка в щелочную сторону замедляет всасывание. Максимальная концентрация действующего вещества в крови определяется через 1-2 часа после приема препарата.

При внутримышечном введении препарат связывается с белками крови на 90-99%,образуя функционально активные комплексы.

Хорошо проникают в органы и ткани, особенно в очаг воспаления и синовиальную жидкость (находится в полости сустава). НПВС выделяются из организма с мочой. Период полувыведения широко варьируется в зависимости от препарата.

Противопоказания к применению НПВС

Препараты данной группы нежелательно применять при следующих состояниях:

• индивидуальная гиперчувствительность к компонентам;
• , а также другие язвенные поражения пищеварительного тракта;
• лейко- и тромбопении;
• тяжелые и ;
• беременность.

Основные побочные эффекты НПВС

Таковыми являются:

• ульцерогенное действие (способность препаратов данной группы провоцировать развитие ЖКТ);
• диспепсические расстройства (дискомфорт в области желудка, и другие);
• бронхоспазм;
• токсическое воздействие на почки (нарушение их функции, повышение артериального давления, нефропатии);
• токсическое воздействие на печень (повышение активности в крови печеночных трансаминаз);
• токсическое воздействие на кровь (снижение количества форменных элементов вплоть до апластической анемии, проявляющееся );
• пролонгация беременности;
• (кожные высыпания, анафилаксия).

Количество сообщений о побочных реакциях препаратов группы НПВС, полученных в 2011-2013 гг

Особенности терапии НПВС

Поскольку препараты этой группы в большей или меньшей степени оказывают повреждающее воздействие на слизистую желудка, большинство из них необходимо принимать обязательно после приема пищи, запивая достаточным количеством воды, и, желательно, с параллельным применением препаратов для поддержания желудочно-кишечного тракта. Как правило, в этой роли выступают ингибиторы протонной помпы: Омепразол, Рабепразол и другие.

Лечение НПВС должно проводиться в течение минимально допустимого времени и минимально эффективными дозами.

Лицам с нарушениями функции почек, а также пожилым пациентам, как правило, назначают дозу ниже средней терапевтической, поскольку процессы у данных категорий больных замедлены: действующее вещество и оказывает действие, и выводится в более продолжительный срок.
Рассмотрим отдельные препараты группы НПВС подробнее.

Индометацин (Индометацин, Метиндол)

Форма выпуска – таблетки, капсулы.

Обладает выраженным противовоспалительным, обезболивающим и жаропонижающим действием. Тормозит агрегацию (склеивание друг с другом) тромбоцитов. Максимальная концентрация в крови определяется через 2 часа после приема, период полувыведения составляет 4-11 часов.

Назначают, как правило, внутрь по 25-50 мг 2-3 раза в сутки.

Побочные эффекты, перечисленные выше, у данного препарата достаточно ярко выражены, поэтому в настоящее время он применяется относительно редко, уступив первенство другим, более безопасным в этом отношении препаратам.

Диклофенак (Алмирал, Вольтарен, Диклак, Диклоберл, Наклофен, Олфен и другие)

Форма выпуска – таблетки, капсулы, раствор для инъекций, суппозитории, гель.

Оказывает выраженное противовоспалительное, обезболивающее и жаропонижающее действие. Быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация действующего вещества в крови достигается через 20-60 минут. Почти на 100% всасывается с белками крови и транспортируется по организму. Максимальная концентрация препарата в синовиальной жидкости определяется через 3-4 часа, период полувыведения его из нее равен 3-6 часов, из плазмы крови– 1-2 часа. Выводится с мочой, желчью и калом.

Как правило, рекомендованная взрослым доза диклофенака составляет 50-75 мг 2-3 раза в день внутрь. Максимальная суточная доза равна 300 мг. Форма ретард, равная 100 г препарата в одной таблетке (капсуле), принимается однократно в сутки. При внутримышечном введении разовая доза составляет 75 мг, кратность введения – 1-2 раза в сутки. Препарат в форме геля наносят тонким слоем на кожу в области места воспаления, кратность нанесения – 2-3 раза в сутки.

Этодолак (Этол форт)

Форма выпуска – капсулы по 400 мг.

Противовоспалительные, жаропонижающие и обезболивающие свойства этого препарата также достаточно ярко выражены. Обладает умеренной селективностью – действует преимущественно на ЦОГ-2 в очаге воспаления.

Быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта при приеме внутрь. Биодоступность не зависит от приема пищи и антацидных препаратов. Максимальная концентрация действующего вещества в крови определяется через 60 минут. На 95% связывается с белками крови. Период полувыведения из плазмы крови равен 7 часам. Выделяется из организма преимущественно с мочой.

Применяется для неотложной или продолжительной терапии ревматологической патологии: , а также в случае болевого синдрома любой этиологии.
Рекомендовано принимать препарат по 400 мг 1-3 раза в сутки после приема пищи. В случае необходимости продолжительной терапии, дозу лекарственного средства следует корректировать 1 раз в 2-3 недели.

Противопоказания стандартные. Побочные эффекты аналогичны таковым других НПВС, однако в силу относительной избирательности действия препарата, они появляются реже и выражены в меньшей степени.
Снижает эффект некоторых гипотензивных препаратов, в частности, ингибиторов АПФ.

Ацеклофенак (Аэртал, Диклотол, Зеродол)

Выпускается в форме таблеток по 100 мг.

Достойный аналог диклофенака с аналогичным ему противовоспалительным и обезболивающим эффектом.
После приема внутрь быстро и практически на 100% всасывается слизистой желудка. При одновременном приеме пищи скорость всасывания замедляется, однако степень его остается прежней. Связывается с белками плазмы практически полностью, в таком виде распространяясь по организму. Концентрация препарата в синовиальной жидкости достаточно высока: достигает 60% от концентрации его в крови. Средний период полувыведения равен 4-4.5 часам. Выводится преимущественно почками.

Из побочных эффектов следует отметить диспепсию, повышение активности печеночных трансаминаз, головокружение: эти симптомы встречаются достаточно часто, в 1-10 случаях из 100. Другие нежелательные реакции отмечаются гораздо реже, в частности, – менее, чем у одного пациента на 10000.

Снизить вероятность развития побочных эффектов можно, назначая больному минимальную эффективную дозу в максимально короткий срок.

В период беременности и кормления грудью принимать ацеклофенак не рекомендуется.
Снижает антигипертензивный эффект гипотензивных лекарственных средств.

Пироксикам (Пироксикам, Федин-20)

Форма выпуска – таблетки по 10 мг.

Помимо противовоспалительного, анальгетического и жаропонижающего эффектов, оказывает еще и антиагрегантное действие.

Хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Одновременный прием пищи замедляет скорость всасывания, но на степень его воздействия не оказывает. Максимальная концентрация в крови отмечается через 3-5 часов. Концентрация в крови значительно выше при внутримышечном введении препарата, нежели после приема его перорально. На 40-50% проникает в синовиальную жидкость, обнаруживается в грудном молоке. Претерпевает ряд изменений в печени. Выводится с мочой и каловыми массами. Период полувыведения равен 24-50 часам.

Обезболивающий эффект проявляется уже через полчаса после приема таблетки и сохраняется в течение суток.

Дозировки препарата варьируются в зависимости от заболевания и составляют от 10 до 40 мг в сутки в один или несколько приемов.

Противопоказания и побочные эффекты стандартные.

Теноксикам (Тексамен-Л)

Форма выпуска – порошок для приготовления раствора для инъекций.

Применяют внутримышечно по 2 мл (20 мг препарата) в сутки. При остром – 40 мг 1 раз в сутки 5 дней подряд в одно и то же время.

Усиливает эффекты антикоагулянтов непрямого действия.

Лорноксикам (Ксефокам, Ларфикс, Лоракам)

Форма выпуска – таблетки по 4 и 8 мг, порошок для приготовления раствора для инъекций, содержащий 8 мг препарата.

Рекомендованная доза для приема внутрь 8-16 мг в сутки за 2-3 раза. Принимать таблетку следует перед едой, запивая большим количеством воды.

Внутримышечно или внутривенно вводят по 8 мг за 1 раз. Кратность введений в сутки: 1-2 раза. Раствор для инъекций требуется готовить непосредственно перед применением. Максимальная суточная доза – 16 мг.
Пациентам пожилого возраста нет необходимости снижать дозировку лорноксикама, однако, в связи с вероятностью развития побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, лицам с какой-либо гастроэнтерологической патологией следует принимать его с осторожностью.

Мелоксикам (Мовалис, Мелбек, Ревмоксикам, Рекокса, Мелокс и другие)

Форма выпуска – таблетки по 7.5 и 15 мг, раствор для инъекций по 2 мл в ампуле, содержащий 15 мг действующего вещества, суппозитории ректальные, также содержащие по 7.5 и 15 мг Мелоксикама.

Селективный ингибитор ЦОГ-2. Реже, чем другие препараты группы НПВС, вызывает побочные эффекты в виде поражения почек и гастропатии.

Как правило, в первые несколько дней лечения применяют препарат парентерально. Вводят глубоко в мышцу по 1-2 мл раствора. Когда острый воспалительный процесс немного стихает, больного переводят на таблеттированную форму мелоксикама. Внутрь он применяется независимо от приема пищи по 7.5 мг 1-2 раза в день.

Целекоксиб (Целебрекс, Ревмоксиб, Зицел, Флогоксиб)

Форма выпуска – капсулы по 100 и 200 мг препарата.

Специфический ингибитор ЦОГ-2, обладающий выраженным противовоспалительным и обезболивающим эффектом. При применении в терапевтических дозах негативного воздействия на слизистую желудочно-кишечного тракта практически не оказывает, поскольку к ЦОГ-1 обладает очень низкой степенью сродства, следовательно, нарушения синтеза конституциональных простагландинов не вызывает.

Как правило, целекоксиб принимают в дозировке 100-200 мг в сутки в 1-2 приема. Максимальная суточная доза – 400 мг.

Побочные эффекты возникают редко. В случае длительного приема препарата в высокой дозировке возможно изъязвление слизистой оболочки пищеварительного тракта, желудочно-кишечное кровотечение, агранулоцитоз и .

Рофекоксиб (Денебол)

Форма выпуска – раствор для инъекций в ампулах по 1 мл, содержащий 25 мг действующего вещества, таблетки.

Высокоселективный ингибитор ЦОГ-2 с выраженными противовоспалительными, обезболивающими и жаропонижающими свойствами. Практически не оказывает влияния на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта и на ткани почек.

С осторожностью назначают женщинами в 1-м и 2-м триместрах беременности, в период кормления грудью, лицам, страдающим или выраженной .

Риск развития побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта возрастает при приеме высоких дозировок препарата на протяжении длительного времени, а также у пожилых пациентов.

Эторикоксиб (Аркоксия, Эксинеф)

Форма выпуска – таблетки по 60 мг, 90 мг и 120 мг.

Селективный ингибитор ЦОГ-2. На синтез простагландинов желудка не влияет, на функцию тромбоцитов воздействия не оказывает.

Препарат принимают внутрь независимо от приема пищи. Рекомендованная доза напрямую зависит от тяжести заболевания и варьируется в пределах 30-120 мг в сутки в 1 прием. Пациентам пожилого возраста нет необходимости корректировать дозировку.

Побочные эффекты развиваются крайне редко. Как правило, их отмечают пациенты, принимающие эторикоксиб в течение 1 года и более (при серьезных ревматических заболеваниях). Спектр нежелательных реакций, возникающих в этом случае, чрезвычайно широк.

Нимесулид (Нимегезик, Нимесил, Нимид, Апонил, Нимесин, Ремесулид и другие)

Форма выпуска – таблетки по 100 мг, гранулы для приготовления суспензии для перорального приема в саше, содержащих 1 дозу препарата – по 100 мг, гель в тубе.

Высокоселективный ингибитор ЦОГ-2 с выраженным противовоспалительным, анальгетическим и жаропонижающим действием.

Принимают препарат внутрь по 100 мг дважды в сутки, после приема пищи. Продолжительность лечения определяется индивидуально. Гель наносят на область поражения, слегка втирая в кожу. Кратность нанесения – 3-4 раза в сутки.

При назначении Нимесулида пациентам пожилого возраста коррекции дозы препарата не требуется. Следует снизить дозу в случае тяжелого нарушения у больного функции печени и почек. Может оказывать гепатотоксическое действие, угнетая функции печени.

При беременности, особенно в 3-м триместре, принимать нимесулид категорически не рекомендуется. В период кормления грудью препарат также противопоказан.

Набуметон (Синметон)

Форма выпуска – таблетки по 500 и 750 мг.

Неселективный ингибитор ЦОГ.

Разовая доза для взрослого пациента составляет 500-750-1000 мг во время или после приема пищи. В особо тяжелых случаях доза может быть повышена до 2 грамм в сутки.

Побочные эффекты и противопоказания аналогичны таковым других неселективных НПВС.
При беременности и кормлении грудью принимать не рекомендуется.

Комбинированные нестероидные противовоспалительные препараты

Существуют препараты, содержащие в себе два и более действующих вещества из группы НПВС, либо НПВС в сочетании с витаминами или другими препаратами. Ниже перечислены основные их них.

• Доларен. Содержит 50 мг диклофенака натрия и 500 мг парацетамола. В данном препарате выраженное противовоспалительное действие диклофенака сочетается с ярким анальгетическим эффектом парацетамола. Принимают препарат внутрь по 1 таблетке 2-3 раза в сутки после приема пищи. Максимальная суточная доза составляет 3 таблетки.
• Нейродикловит. Капсулы, содержащие по 50 мг диклофенака, витамина В1 и В6, а также 0.25 мг витамина В12. Здесь обезболивающий и противовоспалительный эффект диклофенака усиливается витаминами группы В, улучшающими обмен веществ в нервной ткани. Рекомендованная доза препарата составляет 1-3 капсулы в сутки в 1-3 приема. Принимать препарат после еды, запивая достаточным количеством жидкости.
• Олфен-75, выпускаемый в форме раствора для инъекций, помимо диклофенака в количестве 75 мг содержит еще и 20 мг лидокаина: благодаря присутствию в растворе последнего, инъекции препарата становятся менее болезненными для больного.
• Фаниган. Его состав аналогичен составу Доларена: 50 мг диклофенака натрия и 500 мг парацетамола. Рекомендовано принимать по 1 таблетке 2-3 раза в день.
• Фламидез. Очень интересный, отличный от других лекарственный препарат. Помимо 50 мг диклофенака и 500 мг парацетамола содержит еще и 15 мг серратиопептидазы, являющейся протеолитическим ферментом и оказывающей фибринолитическое, противовоспалительное и противоотечное действие. Выпускается в форме таблеток и геля для местного применения. Таблетку принимают внутрь, после приема пищи, запивая стаканом воды. Как правило, назначают по 1 таблетке 1-2 раза в сутки. Максимальная суточная доза равна 3-м таблеткам. Гель используют наружно, нанося его на пораженный участок кожи 3-4 раза в сутки.
• Максигезик. Препарат, аналогичный по составу и действию Фламидезу, описанному выше. Различие заключается в компании-производителе.
• Дипло-П-Фармекс. Состав этих таблеток аналогичен составу Доларена. Дозировки те же.
• Долар. То же самое.
• Долекс. То же самое.
• Оксалгин-ДП. То же самое.
• Цинепар. То же самое.
• Диклокаин. Как и Олфен-75, содержит диклофенак натрия и лидокаин, но оба действующих вещества – в половинной дозировке. Соответственно, является более слабым по действию.
• Доларен гель. Содержит в своем составе диклофенак натрия, ментол, льняное масло и метилсалицилат. Все эти компоненты в той или иной степени оказывают противовоспалительное действие и потенцируют эффекты друг друга. Гель наносят на пораженные участки кожи 3-4 раза в течение суток.
• Нимид форте. Таблетки, содержащие 100 мг нимесулида и 2 мг тизанидина. В данном препарате удачно сочетаются противовоспалительный и обезболивающий эффекты нимесулида с миорелаксантным (расслабляющим мышцы) действием тизанидина. Применяется при острой боли, вызванной спазмом скелетных мышц (по-народному – при ущемлении корешков). Принимают препарат внутрь после приема пищи, запивая большим количеством жидкости. Рекомендованная доза составляет 2 таблетки в сутки в 2 приема. Максимальная продолжительность лечения – 2 недели.
• Низалид. Как и нимид форте, содержит нимесулид и тизанидин в аналогичных дозировках. Рекомендованные дозы те же.
• Алит. Растворимые таблетки, содержащие 100 мг нимесулида и 20 мг дицикловерина, являющегося миорелаксантом. Принимают внутрь после еды, запивая стаканом жидкости. Рекомендовано принимать по 1 таблетке 2 раза в день не дольше 5 дней.
• Наноган. Состав этого препарата и рекомендованные дозировки аналогичны таковым препарата Алит, описанного выше.
• Оксиган. То же самое.

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) представляют собой обширную и разнообразную по химическому строению группу лекарственных средств, широко применяющихся в клинической практике. Исторически это наиболее старая группа противовоспалительных (антифлогистических) средств. Её изучение началось в первой половине прошлого столетия. В 1827 году из коры ивы, жаропонижающее действие которой было известно с давних пор, был выделен гликозид салицин. В 1838 году из него была получена салициловая кислота, а в 1860 году осуществлен полный синтез этой кислоты и ее натриевой соли. В 1869 году была синтезирована ацетилсалициловая кислота. В настоящее время имеется большой арсенал НПВС (более 25 наименований), а в практической медицине используется для лечения более 1000 созданных на их основе лекарственных средств. Большая "популярность" НПВС объясняется тем, что они обладают противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим эффектами и приносят облегчение больным с соответствующими симптомами (воспаление, боль, лихорадка), которые отмечаются при многих заболеваниях. Особенностью современных НПВС является многообразие лекарственных форм, в том числе для местного применения в виде мазей, гелей, спреев, а также свечей и препаратов для парентерального введения. Большинство препаратов группы НПВС относится, по современной терминологии, к "кислотным" противовоспалительным, названным так потому, что они являются производными органических кислот и сами являются слабыми кислотами с рН=4,0. Некоторые авторы придают указанной величине рН большое значение, считая, что это способствует накоплению этих соединений в очаге воспаления.

За последние 30 лет количество НВПС значительно возросло и в настоящее время данная группа насчитывает большое число препаратов, отличающихся по химической структуре, особенностям действия и применения.

^ КЛАССИФИКАЦИЯ НПВС (по химической структуре и активности).

I группа - НПВС с выраженной противовоспалительной активностью .

Салицилаты	а) ацетилированные: Ацетилсалициловая кислота (АСК) - (аспирин); Лизинмоноацетилсалицилат (аспизол, ласпал); б) неацетилированные: Салицилат натрия; - холинсалицилат (сахол); - салициламид; - долобид (дифлунизал); - дисалцид; - трилисат.
Пиразолидины	- азапропазон (реймокс); - клофезон; - фенилбутазон (бутадион); Оксифенилбутазон.
^ Производные индолуксусной кислоты	- индометацин (метиндол); - сулиндак (клинорил); Этодалак (лодин);
Производные фенилуксусной кислоты	- диклофенак натрия (ортофен, вольтарен); Диклофенак калия (вольтарен – рапид); Фентиазак (донорест); - лоназалак кальция (ирритен).
Оксикамы	- пироксикам (роксикам); - теноксикам (теноктин); Мелоксикам (мовалис); - лорноксикам (ксефокам).
Алканоны	- набуметон (релифекс).
^ Производные пропионовой кислоты	- ибупрофен (бруфен, нурофен, солпафлекс); Напроксен (напросин); - натриевая соль напроксена (апранакс); - кетопрофен (кнавон, профенид, орувель); Флурбипрофен (флугалин); - фенопрофен (фенопрон); Фенбуфен (ледерлен); - тиапрофеновая кислота (сургам).

II группа - НПВС со слабой противовоспалительной активностью.

^ Производные антраниловой кислоты (фенаматы)	- мефенамовая кислота (помстал); Меклофенамовая кислота (мекломет); Нифлумовая кислота (доналгин, нифлурил); Морнифлумат (нифлурил); Толфенамовая кислота (клотам).
Пиразолоны	- метамизол (анальгин); - аминофеназон (амидопирин); Пропифеназон.
^ Производные парааминофенола	- фенацетин; Парацетамол.
Производные гетероарилуксусной кислоты	- кеторолак; Толметин (толектин).
Разные	- проквуазон (биаризон); - бензидамин (тантум); Нимесулид (месулид); - целебрекс (целекоксиб).

^ КЛАССИФИКАЦИЯ НПВС

(по продолжительности действия)

1. Короткого действия (Т1/2 = 2-8 часов):

Ибупрофен; - кетопрофен; - индометацин; - фенопрофен;

Вольтарен; - фенаматы. - толметин;

2. Средней продолжительности действия (Т1/2 =10-20 часов):

Напроксен; - сулиндак; - дифлюнизал.

3. Длительного действия (Т1/2 = 24 и более часов):

Оксикамы; - фенилбутазон.
^ Классификация по степени селективности

ЦОГ-1 селективные низкие дозы ацетилсалициловой кислоты

ЦОГ-2 неселективные большинство НПВС

ЦОГ-2 селективные коксибы (рофекоксиб, целекоксиб, вальдекоксиб, эторикоксиб, лумиракоксиб), нимесулид, мелоксикам, этодолак

ЦОГ-3 селективные парацетамол
^ ФАРМАКОДИНАМИКА НПВС

С клинической точки зрения всем НПВС свойственен ряд общих черт:

1. Неспецифичность противовоспалительного эффекта, т.е. тормозящее влияние на любой воспалительный процесс независимо от его этиологических и нозологических особенностей.

2. Сочетание противовоспалительного, болеутоляющего и жаропонижающего действий.

3. Относительно хорошая переносимость, что связано, по-видимому, с быстрым выведением из организма.

4. Тормозящее влияние на агрегацию тромбоцитов.

5. Связывание с альбуминами сыворотки, причем между различными препаратами существует конкуренция за места связывания. Это имеет существенное значение, поскольку с одной стороны, несвязанные лекарства быстро выводятся из организма и не оказывают дополнительного действия, а с другой стороны, освобожденные из связи с альбумином лекарственные средства, могут создать необычно высокую концентрацию и вызвать побочные эффекты.

Основные узловые механизмы универсальны для большинства препаратов, хотя различная их химическая структура предполагает преимущественное воздействие на какие-то определенные процессы. Кроме того, большинство механизмов, перечисленных ниже, является многокомпонентными, т.е. в рамках каждого из них однотипное влияние разных групп лекарств может реализоваться неодинаковыми путями.

^ В действии НПВС выделяют следующие узловые звенья:

1. Предупреждение повреждения клеточных структур, уменьшение проницаемости капилляров, наиболее отчетливо ограничивающее экссудативные проявления воспалительного процесса (торможение перекисного окисления липидов, стабилизация лизосомальных мембран, препятствующая выходу в цитоплазму и во внеклеточное пространство лизосомальных гидролаз, способных разрушать протеогликаны, коллаген, хрящевую ткань).

2. Снижение интенсивности биологического окисления, фосфорилирования и гликолиза, что приводит к торможению выработки макроэргов, необходимых для биосинтеза веществ, транспорта жидкости и ионов металлов через клеточную мембрану, и для многих других процессов, играющих важную роль в патогенезе воспаления (снижение энергообеспечения воспалительной реакции). Кроме того, влияние на тканевое дыхание и гликолиз изменяет пластический обмен, т.к. промежуточные продукты окисления и гликолитических превращений субстратов служат строительным материалом для различных синтетических реакций (например, биосинтез кининов, мукополисахаридов, иммуноглобулинов).

3. Торможение синтеза или инактивация медиаторов воспаления (гистамин, серотонин, брадикинин, лимфокины, простагландины, факторы комплемента и другие, неспецифические эндогенные, повреждающие факторы).

4. Модификация субстрата воспаления, т.е. некоторое изменение молекулярной конфигурации тканевых компонентов, препятствующее вступлению их в реакцию с повреждающими факторами.

5. Цитостатическое действие, приводящее к торможению пролиферативной фазы воспаления и уменьшению поствоспалительной фазы склеротического процесса.

6. Торможение продукции ревматоидного фактора у больных ревматоидным артритом.

7. Нарушение проведения болевых импульсов в спинном мозге (метамизол).

8. Тормозящее влияние на гемокоагуляцию (прежде всего на угнетение агрегации тромбоцитов), оказывается дополнительным, вторичным фактором противовоспалительного эффекта: уменьшение интенсивности свертывания в капиллярах воспаленных областей препятствует нарушению микроциркуляции.
^ МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ НПВС

Несомненно, наиболее важным механизмом действия НПВС является способность ингибировать ЦОГ - фермент, катализирующий превращение свободных полиненасыщенных жирных кислот (например, арахидоновой) в простагландины (ПГ), а также другие эйкозаноиды - тромбоксаны (ТрА2) и простациклин (ПГ-I2) (рис. 1). Доказано, что простагландины имеют разностороннюю биологическую активность:

а) являются медиаторами воспалительной реакции : они накапливаются в очаге воспаления и вызывают локальное расширение сосудов, отёк, экссудацию, миграцию лейкоцитов и другие эффекты (в основном ПГ-Е2 и ПГ-I2);

б) сенсибилизируют рецепторы к медиаторам боли (гистамину, брадикинину) и механическим воздействиям, понижая порог чувствительности;

в) повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию эндогенных пирогенов (интерлейкина-1 и др.), образующихся в организме под влиянием микробов, вирусов, токсинов (главным образом ПГ-Е2);

г) играют важную физиологическую роль в защите слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (увеличение секреции слизи и щёлочи; сохранение целостности эндотелиальных клеток внутри микрососудов слизистой оболочки, способствующее поддержанию кровотока в слизистой; сохранение целостности гранулоцитов и, таким образом, сохранение структурной целостности слизистой оболочки);

д) влияют на функцию почек: вызывают вазоделятацию, поддерживают почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации, повышают высвобождение ренина, выделение натрия и воды, участвуют в гомеостазе калия.

В последние годы было установлено, что существует, как минимум, два изофермента циклооксигеназы, которые ингибируются НПВС. Первый изофермент - ЦОГ-1 - контролирует выработку ПГ, регулирующих целостность слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, функцию тромбоцитов и почечный кровоток, а второй изофермент - ЦОГ-2 - учавствует в синтезе ПГ при воспалении. Причём ЦОГ-2 в нормальных условиях отсутствует, а образуется под действием некоторых тканевых факторов, инициирующих воспалительную реакцию (цитокины и другие). В связи с этим предпологается, что противовоспалительное действие НПВС обусловлено ингибированием ЦОГ-2, а их нежелательные реакции - ингибированием ЦОГ-1. Соотношение активности НПВС в плане блокирования ЦОГ-1/ЦОГ-2 позволяет судить об их потенциальной токсичности. Чем меньше эта величина, тем более селективен препарат в отношении ЦОГ-2 и, тем самым, менее токсичен. Например, для мелоксикама она состовляет 0,33, диклофенака - 2,2, теноксикама - 15, пироксикама - 33, индометацина - 107.

Новейшие данные свидетельствуют, что НПВС не только угнетают циклооксигеназный метаболизм, но и активно влияют на синтез ПГ, связанный с мобилизацией Са в гладких мышцах. Так, бутадион, ингибирует превращения циклических эндоперекисей в простагландины Е2 и F2 , а фенаматы кроме этого могут блокировать рецепцию этих веществ в тканях.

Важную роль в противовоспалительном действии НПВС играет их влияние на метаболизм и биоэффекты кининов. В терапевтических дозах индометацин, ортофен, напроксен, ибупрофен, ацетилсалициловая кислота (АСК) на 70-80% снижают образование брадикинина. В основе данного эффекта лежит способность НПВС оказывать неспецифическое ингибирование взаимодействия калликреина с высокомолекулярным кининогеном. НПВС вызывают химическую модификацию компонентов реакции кининогенеза, в результате чего из-за стерических препятствий нарушается комплементарное взаимодействие белковых молекул и не происходит эффективного гидролиза высокомолекулярного кининогена калликреином. Снижение образования брадикинина приводит к торможению активации -фосфо-рилазы, что ведет к уменьшению синтеза арахидоновой кислоты и, как следствие проявлению эффектов продуктов ее метаболизма, представленных на рис. 1.

Не менее важной является способность НПВС блокировать взаимодействие брадикинина с тканевыми рецепторами, что приводит к восстановлению нарушенной микроциркуляции, уменьшению перерастяжения капилляров, снижению выхода жидкой части плазмы, ее белков, провоспалительных факторов и форменных элементов, что опосредованно влияет на развитие других фаз воспалительного процесса. Поскольку калликреин-кининовая система играет наиболее важную роль в развитии острых воспалительных реакций, то и наибольшая эффективность НПВС отмечается в ранних стадиях воспаления при наличии выраженного экссудативного компонента.

Определенное значение в механизме противовоспалительного действия НПВС имеют ингибирование освобождения гистамина и серотонина, блокада тканевых реакций на эти биогенные амины, которые играют существенную роль в воспалительном процессе. Внутримолекулярное расстояние между реакционными центрами в молекуле антифлогистиков (соединений типа бутадиона) приближается к таковым в молекуле медиаторов воспаления (гистамина, серотонина). Это дает основание предположить возможность конкурентного взаимодействия упомянутых НПВС с рецепторами или ферментными системами, участвующими в процессах синтеза, высвобождения и превращения указанных веществ.

Как уже указывалось выше, НПВС обладают мембраностабилизирующим действием. Связываясь с G-белком в клеточной мембране, антифлогистики влияют на передачу через нее мембранных сигналов, подавляют транспорт анионов, влияют на биологические процессы, зависимые от общей подвижности мембранных липидов. Свое мембраностабилизирующее действие они реализуют путем повышения микровязкости мембран. Проникая через цитоплазматическую мембрану внутрь клетки, НПВС воздействуют также на функциональное состояние мембран клеточных структур, в частности лизосом и препятствуют провоспалительному эффекту гидролаз. Получены данные о количественных и качественных особенностях сродства отдельных препаратов к белковым и липидным компонентам биологических мембран, что может объяснить их мембранный эффект.

Одним из механизмов повреждения клеточных мембран является свободнорадикальное окисление. Свободные радикалы, образующиеся при перекисном окислении липидов, играют важную роль в развитии воспаления. Поэтому угнетение НПВС перекисного окисления в мембранах можно рассматривать как проявление их протививоспалительного действия. Надо учитывать, что одним из основных источников генерации свободных радикалов являются реакции метаболизма арахидоновой кислоты. Отдельные метаболиты её каскада вызывают накопление в очаге воспаления полиморфноядерных нейтрофилов и макрофагов, активация которых также сопровождается образованием свободных радикалов. НПВС, функционируя в качестве ловушек этих соединений, открывают возможность нового подхода к профилактике и терапии повреждений тканей, вызываемых свободными радикалами.

В последние годы значительное развитие получили исследования влияния НПВС на клеточные механизмы воспалительной реакции. НПВС уменьшают миграцию клеток в очаг воспаления и снижают их флогогенную активность, причем влияние на полиморфноядерные нейтрофилы коррелирует с угнетением липооксигеназного пути окисления арахидоновой кислоты. Этот альтернативный путь превращения арахидоновой кислоты ведет к образованию лейкотриенов (ЛТ) (рис. 1), которые соответствуют всем критериям медиаторов воспаления. Беноксапрофен обладает способностью влиять на 5-ЛОГ и блокировать синтез ЛТ.

Менее изучено влияние НПВС на клеточные элементы поздней стадии воспаления - мононуклеарные клетки. Некоторые НПВС уменьшают миграцию моноцитов, продуцирующих свободные радикалы и вызывающих тканевую деструкцию. Хотя важная роль клеточных элементов в развитии воспалительной реакции и лечебном эффекте противовосалительных средств несомненна, механизм действия НПВС на миграцию и функцию этих клеток ждет выяснения.

Существует предположение об освобождении НПВС естественных противовоспалительных веществ из комплекса с белками плазмы, которое исходит из способности этих препаратов вытеснять лизин из связи с альбумином.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) занимают лидирующие позиции по объёмам потребления в мире, что объясняется, в первую очередь, высокой эффективностью при болевом синдроме воспалительного происхождения.

Уникальность НПВС как класса лекарственных средств обусловлена сочетанием противовоспалительного, обезболивающего, жаропонижающего и антитромботического действия. При болях умеренной и высокой интенсивности анальгетическое действие НПВС сильнее, чем у простых анальгетиков (парацетамола), а у некоторых препаратов по силе сравнимо с опиатами.

Из-за большого количества представленных на рынке НПВС перед терапевтом и неврологом довольно часто встаёт вопрос рационального выбора конкретного препарата при состояниях, сопровождающихся болевым синдромом, в особенности при патологии суставов и костно-мышечного аппарата в целом.

Выбор препарата должен осуществляться с учётом риска осложнений фармакотерапии и делаться в пользу средств с наиболее благоприятной переносимостью.

Классификация и механизм действия НПВС

Существует несколько классификаций НПВС, наиболее сложной из которых является классификация по химической структуре, отражающая разнородность в строении молекулы разных НПВС.

В клинической практике принципиальное значение имеет деление НПВС по селективности воздействия на циклооксигеназу (ЦОГ), которая катализирует один из этапов синтеза простагландинов и тем самым отвечает за развитие воспалительной реакции.

Подавление ЦОГ приводит к усилению утилизации арахидоновой кислоты по липоксигеназному пути, т. е. к повышенному образованию лейкотриенов, которые сужают сосуды и ограничивают экссудацию.

В организме человека присутствует два подвида (изофермента) ЦОГ: ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

ЦОГ-1 присутствует практически во всех органах и является тем изоферментом, который работает не только в условиях воспаления, но и в отсутствие такового, и обеспечивает нормальные физиологические процессы (синтез защитной слизи желудка, некоторые этапы кроветворения, фильтрации и реабсорбции в почках). В условиях патологии ЦОГ-1 участвует в развитии воспаления.

ЦОГ-2 в высоких концентрациях обнаруживается в головном мозге, костях, органах женской половой системы, почках; её синтез сильно активируется в условиях воспаления. Считается, что именно ЦОГ-2 принимает участие в синтезе провоспалительных простагландинов, потенциирующих активность медиаторов воспаления (гистамина, серотонина, брадикинина), раздражающих болевые рецепторы в очаге воспаления, участвующих в управлении активностью центра тепловой регуляции, способствующих клеточной пролиферации, мутагенезу и деструкции.

Высокая активность ЦОГ-2 обнаружена в эпителиальных раковых клетках и атеросклеротических бляшках, где фермент соответственно тормозит естественные процессы апоптоза и способствует атерогенезу.

Угнетение ЦОГ-1 и ЦОГ-2 под воздействием неселективных НПВС способствует развитию побочных эффектов, связанных с угнетением физиологической роли ЦОГ, прежде всего, к гастропатиям (эрозиям и язвам желудка), что особенно актуально в случае необходимости регулярного и длительного приёма НПВС (как правило, при ревматических заболеваниях). Именно поэтому были разработаны селективные ингибиторы ЦОГ-2 – нимесулид, целекоксиб и другие, что позволило значительно снизить риск подобных осложнений.

Итак, подавление активности ЦОГ дает противовоспалительный, анальгетический и жаропонижающий эффект. Антиагрегантное действие объясняется способностью НПВС угнетать ЦОГ-1 в тромбоцитах, нарушая образование тромбоксана А2. В качестве антиагреганта в медицинской практике используется только ацетилсалициловая кислота.

У некоторых ингибиторов ЦОГ-2 (нимесулида, мелоксикама, целекоксиба) в клинических исследованиях выявлено противоопухолевое действие в отношении полипозных образований толстой кишки, некоторый антиатеросклеротический эффект, а также благоприятное терапевтическое воздействие при болезни Альцгеймера, однако приведенные свойства требуют дальнейшего изучения.

Подавляющее большинство НПВС являются слабыми органическими кислотами, поэтому всасываются в кислой среде желудка. В таблице 3 приводятся фармакокинетические параметры наиболее популярных НПВС.

Большинство НПВС имеют малый объём распределения и период полувыведения, однако продолжительность эффекта не всегда зависит от этих параметров, поскольку ключевое значение имеет способность проникать и накапливаться в очаге воспаления.

Короткий период полувыведения снижает риск медикаментозных осложнений. Скорость наступления эффекта в целом зависит от тропности тех или иных препаратов к органам и тканям.

Благодаря уникальному сочетанию фармакологических эффектов НПВС нашли широкое применение в медицине, основные показания к назначению обобщены в табл. 4.

Неблагоприятные побочные реакции

В связи со значительной популярностью НПВС в клинической практике, а также из-за высокого уровня самолечения этой группой препаратов клиницисту необходимо помнить о наиболее частых осложнениях терапии НПВС.

К наиболее распространённым побочным реакциям относится повреждение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (эрозии, язвы), которое наступает в результате угнетения синтеза защитной слизи. В связи с этим возрастает риск повреждения слизистой оболочки пищеварительными соками, прежде всего желудочным.

НПВС могут приводить к развитию так называемых «немых» язв , т. е. язв, протекающих без типичного болевого синдрома из- за наличия у препаратов анальгетической активности. Такие язвы после длительного бессимптомного существования могут манифестировать желудочно- кишечным кровотечением.

Риск развития «немых» язв велик у больных пожилого возраста, поэтому в этой группе пациентов при длительном приеме НПВС необходим регулярный эндоскопический контроль.

Следующим осложнением является «аспириновая астма» (синдром Видаля) — сочетание приступов удушья с крапивницей, ринитом и полипозом слизистой оболочки носа. Поскольку ЦОГ под воздействием НПВС угнетается, арахидоновая кислота утилизируется по пути образования лейкотриенов, которые и вызывают подобное осложнение.

Следует отметить, что многие НПВС (чаще всего неселективные ингибиторы ЦОГ) способны вызывать частичную бронхоконстрикцию или бронхоспазм, поэтому пациентам с бронхиальной астмой или бронхоспазмом на НПВС в анамнезе эти препараты назначают с большой осторожностью или не используют их вообще.

Неселективные НПВС блокируют ЦОГ-1 в почках, что ведёт к нарушению фильтрации и реабсорбции, провоцирует задержку воды, электролитов в организме и провоцирует отёки. Задержка жидкости опасна у больных с артериальной гипертензией и хронической сердечной недостаточностью, поэтому при применении НПВС им необходим более тщательный контроль гемодинамических показателей, а иногда и коррекция доз кардиологических лекарственных средств. Некоторые НПВС (например, диклофенак) обладают выраженной нефротоксичностью.

Геморрагический синдром чаще всего наблюдается при использовании ацетилсалициловой кислоты, поскольку препарат необратимо ингибирует агрегацию тромбоцитов и обладает антикоагулянтными свойствами. Тем не менее нужно помнить, что при совместном назначении НПВС и антитромботических средств риск кровотечений повышается.

Гепатотоксические реакции (от незначительного повышения уровня печёночных ферментов до более тяжёлых форм) могут наблюдаться при применении препаратов, метаболизирующихся в печени. Факторами риска являются злоупотребление алкоголем, наличие болезней печени и параллельный приём гепатотоксичных лекарств.

Тяжёлым осложнением является синдром Рейе , который представляет собой острую токсическую энцефалопатию с отёком головного мозга и жировую дегенерацию внутренних органов, прежде всего печени. При этом явления воспалительного заболевания головного мозга отсутствуют.

Побочная реакция встречается при назначении ацетилсалициловой кислоты на фоне вирусной инфекции (грипп, ветряная оспа, корь). Симптоматика может развиться в любом возрасте, но в подавляющем большинстве случаев страдают дети до 15 лет. Заболевание может остановиться на начальной стадии, но чаще всего отягощается до прекоматозного или коматозного состояния.

Число случаев синдрома Рейе в развитых странах очень мало в связи с запретом на назначение ацетилсалициловой кислоты детям с лихорадкой, вызванной гриппом.

НПВС способны снижать фертильность и оказывать негативное влияние на плод, поэтому их применение у беременных женщин и женщин, планирующих беременность, нежелательно.

Заключение

НПВС обладают уникальным сочетанием противовоспалительного, анальгетического, жаропонижающего и антитромботического действия, что позволяет контролировать течение многих заболеваний.

Успех фармакотерапии во многом зависит от знания особенностей действия отдельных НПВС, которое обеспечивает индивидуальный подход при подборе препарата конкретному больному. К этим особенностям прежде всего относится степень проникновения в ткани, на которые необходимо воздействовать фармакологически, а также профиль переносимости, учёт которого важен для профилактики развития осложнений терапии, особенно со стороны желудочно-кишечного тракта при длительном лечении.

Н.В. Стуров, В.И. Кузнецов

Механизм действия

Главным и общим элементом механизма действия НПВС является угнетение синтеза простагландинов (ПГ) из арахидоновой кислоты путем ингибирования фермента циклооксигеназы (ПГ-синтетазы) (рис. 1).

Рис. 1.

ПГ имеют разностороннюю биологическую активность:

• 1. являются медиаторами воспалительной реакции: вызывают локальное расширение сосудов, отек, экссудацию, миграцию лейкоцитов и другие эффекты (в основном ПГ-Е 2 и ПГ-I 2);
• 2. сенсибилизируют рецепторы к медиаторам боли (гистамину, брадикинину) и механическим воздействиям, понижая порог болевой чувствительности;
• 3. повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию эндогенных пирогенов (интерлейкина-1 и других), образующихся в организме под влиянием микробов, вирусов, токсинов (главным образом - ПГ-Е 2).

В последние годы было установлено, что существуют, как минимум, два изофермента циклооксигеназы, которые ингибируются НПВС. Первый изофермент - ЦОГ-1 (СОХ-1 - англ.) - контролирует выработку простагландинов, регулирующий целостность слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, функцию тромбоцитов и почечный кровоток, а второй изофермент - ЦОГ-2 - участвует в синтезе простагландинов при воспалении. Причем, ЦОГ-2 в нормальных условиях отсутствует, а образуется под действием некоторых тканевых факторов, инициирующих воспалительную реакцию (цитокины и другие). В связи с этим предполагается, что противовоспалительное действие НПВС обусловлено ингибированием ЦОГ-2, а их нежелательные реакции - ингибированием ЦОГ. Соотношение активности НПВС в плане блокирования ЦОГ-1/ЦОГ-2 позволяет судить об их потенциальной токсичности. Чем меньше эта величина, тем более селективен препарат в отношении ЦОГ-2 и, тем самым, менее токсичен. Например, для мелоксикама она составляет 0,33, диклофенака - 2,2, теноксикама - 15, пироксикама - 33, индометацина - 107:

• 1. Выраженная селективность в отношении ЦОГ-1
• o Аспирин
• o Индометацин
• o Кетопрофен
• o Пироксикам
• o Сулиндак
• 2. Умеренная селективность в отношении ЦОГ-1
• o Диклофенак
• o Ибупрофен
• o Напроксен
• 3. Примерно равноценное ингибирование ЦОГ-1 и ЦОГ-2
• o Лорноксикам
• 4. Умеренная селективность в отношении ЦОГ-2
• o Этодолак
• o Мелоксикам
• o Нимесулид
• o Набуметон
• 5. Выраженная селективность в отношении ЦОГ-2
• o Целекоксиб
• o Рофекоксиб

Другие механизмы действия НПВС

Противовоспалительное действие может быть связано с торможением перекисного окисления липидов, стабилизацией мембран лизосом (оба этих механизма предупреждают повреждение клеточных структур), уменьшением образования АТФ (снижается энергообеспечение воспалительной реакции), торможением агрегации нейтрофилов (нарушается высвобождение из них медиаторов воспаления), торможением продукции ревматоидного фактора у больных ревматоидным артритом. Анальгезирующий эффект в определенной степени связан с нарушением проведения болевых импульсов в спинном мозге (метамизол).

Основные эффекты

Противовоспалительный эффект

НПВС подавляют преимущественно фазу экссудации. Наиболее мощные препараты - индометацин, диклофенак, фенилбутазон - действуют также на фазу пролиферации (уменьшая синтез коллагена и связанное с этим склерозирование тканей), но слабее, чем на экссудативную фазу. На фазу альтерации НПВС практически не влияют. По противовоспалительной активности все НПВС уступают глюкокортикоидам, которые, ингибируя фермент фосфолипазу А 2 , тормозят метаболизм фосфолипидов и нарушают образование как простагландинов, так и лейкотриенов, также являющихся важнейшими медиаторами воспаления.

Анальгезирующий эффект

В большей степени проявляется при болях слабой и средней интенсивности, которые локализуются в мышцах, суставах, сухожилиях, нервных стволах, а также при головной или зубной боли. При сильных висцеральных болях большинство НПВС менее эффективны и уступают по силе анальгезирующего действия препаратам группы морфина (наркотическим анальгетикам). В то же время, в ряде контролируемых исследований показана достаточно высокая анальгетическая активность диклофенака, кеторолака, кетопрофена, метамизола при коликах и послеоперационных болях. Эффективность НПВС при почечной колике, возникающей у больных мочекаменной болезнью, во многом связана с торможением продукции ПГ-E 2 в почках, снижением почечного кровотока и образования мочи. Это ведет к уменьшению давления в почечных лоханках и мочеточниках выше места обструкции и обеспечивает длительный анельгезирующий эффект. Преимуществом НПВС перед наркотическими анальгетиками является то, что они не угнетают дыхательный центр, не вызывают эйфорию и лекарственную зависимость, а при коликах имеет значение еще и то, что они не обладают спазмогенным действием.

Жаропонижающий эффект

НПВС действуют только при лихорадке. На нормальную температуру тела не влияют, чем отличаются от "гипотермических" средств (хлорпромазин и другие).

Антиагрегационный эффект

В результате ингибирования ЦОГ-1 в тромбоцитах подавляется синтез эндогенного проагреганта тромбоксана. Наиболее сильной и длительной антиагрегационной активностью обладает аспирин, который необратимо подавляет способность тромбоцита к агрегации на всю продолжительность его жизни (7 дней). Антиагрегационный эффект других НПВС слабее и является обратимым. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 не влияют на агрегацию тромбоцитов.

Иммуносупрессивный эффект

Выражен умеренно, проявляется при длительном применении и имеет "вторичный" характер: снижая проницаемость капилляров, НПВС затрудняют контакт иммунокомпетентных клеток с антигеном и контакт антител с субстратом.

Фармакокинетика

Все НПВС хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте. Практически полностью связываются с альбуминами плазмы, вытесняя при этом некоторые другие лекарственные средства, а у новорожденных - билирубин, что может привести к развитию билирубиновой энцефалопатии. Наиболее опасны в этом отношении салицилаты и фенилбутазон. Большинство НПВС хорошо проникают в синовиальную жидкость суставов. Метаболизируются НПВС в печени, выделяются через почки.

Лекарственные взаимодействия

Довольно часто больным, которые получают НПВС, назначают и другие лекарственные препараты. При этом обязательно следует учитывать возможность их взаимодействия друг с другом. Так, НПВС могут усиливать действие непрямых антикоагулянтов и пероральных гипогликемических средств. В то же время, они ослабляют эффект антигипертензивных препаратов, повышают токсичность антибиотиков-аминогликозидов, дигоксина и некоторых других лекарственных средств, что имеет существенное клиническое значение и влечет за собой ряд практических рекомендаций.

Следует, по-возможности, избегать одновременного назначения НПВС и диуретиков, ввиду, с одной стороны, ослабления диуретического эффекта и, с другой, риска развития почечной недостаточности. Наиболее опасной является комбинация индометацина с триамтереном.

Многие препараты, назначаемые одновременно с НПВС, в свою очередь, могут влиять на их фармакокинетику и фармакодинамику:

Натрия бикарбонат усиливает всасывание НПВС в желудочно-кишечном тракте;

Противовоспалительное действие НПВС усиливают глюкокортикоиды и "медленно действующие" (базисные) противовоспалительные средства (препараты золота, аминохинолины);

Анальгезирующий эффект НПВС усиливают наркотические анальгетики и седативные препараты.

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Введение

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) представляют собой группу лекарственных средств, которые широко применяются в клинической практике, причем многие из них можно купить без рецепта. Более тридцати миллионов людей в мире ежедневно принимают НПВС, причем 40% этих пациентов имеют возраст старше 60 лет (1). Около 20% стационарных больных получают НПВС.

Большая «популярность» НПВС объясняется тем, что они обладают противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим эффектами и приносят облегчение больным с соответствующими симптомами (воспаление, боль, лихорадка), которые отмечаются при многих заболеваниях.

За последние 30 лет количество НПВС значительно возросло и в настоящее время данная группа насчитывает большое число препаратов, отличающихся по особенностям действия и применения.

НПВС классифицируются в зависимости от выраженности противовоспалительной активности и химической структуры. В первую группу включены препараты с выраженным противовоспалительным действием. НПВС второй группы, оказывающие слабый противовоспалительный эффект, часто обозначаются терминами «ненаркотические анальгетики» или «анальгетики-антипиретики».

С практической точки зрения важным является то, что препараты, относящиеся к одной и той же группе и даже близкие по химической структуре, несколько различаются как по силе эффекта, так и по частоте развития и характеру нежелательных реакций. Так, среди НПВС первой группы наиболее мощной противовоспалительной активностью обладают индометацин и диклофенак, а наименьшей - ибупрофен. Индометацин, являющийся производным индолуксусной кислоты, более гастротоксичен, чем этодолак, также относящийся к данной химической группе. Клиническая эффективность препарата может зависеть от вида и особенностей течения заболевания у конкретного больного, а также от его индивидуальной реакции.

Применение НПВС для лечения человека насчитывает несколько тысячелетий.

Цельс (1 век до н.э.) описал 4 классических признака воспаления:

гиперемия, повышение температуры, боль, отек

и использовал экстракт коры ивы для облегчения этих симптомов.

В 1827 г. из коры ивы был выделен гликозид салицин.

В 1869 г. сотрудник компании « Bayer » (Германия) Феликс Хофман синтезировал ацетилсалициловую кислоту (по просьбе отца, страдающего тяжелым ревматизмом) с более приемлемым вкусом, чем чрезвычайно горький экстракт коры ивы.

В 1899 г. компания «Bayer » начала коммерческое производство аспирина.

В настоящее время насчитывается более 80 нестероидных противовоспалительных препаратов

Препараты получили общее название нестероидные противовоспалительные, поскольку отличаются от стероидных противовоспалительных глюкокортикоидов по химическим свойствам и механизму действия.

Ежегодно в мире НПВС принимают более 300 миллионов человек, из них 200 миллионов приобретают препараты без рецепта врача.

30 млн. человек вынуждены принимать их постоянно.

1 . Классификация

А) Классификация НПВС по активности и химической структуре:

НПВС с выраженной противовоспалительной активностью

Кислоты

Салицилаты

Ацетилсалициловая кислота (аспирин)

Дифлунизал

Лизинмоноацетилсалицилат

Пиразолидины

Фенилбутазон

Производные индолуксусной кислоты

Индометацин

Сулиндак

Этодолак

Производные фенилуксусной кислоты

Диклофенак

Оксикамы

Пироксикам

Теноксикам

Лорноксикам

Мелоксикам

Производные пропионовой кислоты

Ибупруфен

Напроксен

Флурбипрофен

Кетопрофен

Тиапрофеновая кислота

Некислотные производные

Алканоны

Набуметон

Производные сульфонамида

Нимесулид

Целекоксиб

Рофекоксиб

НПВС со слабой противовоспалительной активностью

Производные антраниловой кислоты

Мефенамовая кислота

Этофенамат

Пиразолоны

Метамизол

Аминофеназон

Пропифеназон

Производные парааминофенола

Фенацетин

Парацетамол

Производные гетероарилуксусной кислоты

Кеторолак

Б) Классификация по механизму действия:

I. Селективные ингибиторы ЦОГ-1

Ацетилсалициловая кислота в низких дозах (0,1-0,2 в сутки)

II. Неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2

Ацетилсалициловая кислота в высоких дозах (1,0-3,0 в сутки и более)

Фенилбутазон

Ибупрофен

Кетопрофен

Напроксен

Нифлумовая кислота

Пироксикам

Лорноксикам

Диклофенак

Индометацин и ряд других НПВС

III. Селективные ингибиторы ЦОГ-2

Мелоксикам

Нимесулид

Набуметон

IV. Высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2

Целекоксиб

Парекоксиб

V. Селективные ингибиторы ЦОГ-3

Ацетаминофен

Метамизол

Неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2, действующие преимущественно в ЦНС

Парацетамол

2. Фармакодинамика

Механизм действия

Главным и общим элементом механизма действия НПВС является угнетение синтеза простагландинов (ПГ) из арахидоновой кислоты путем ингибирования фермента циклооксигеназы (ПГ-синтетазы) (рис. 1).

Рис. 1. Метаболизм арахидоновой кислоты

ПГ имеют разностороннюю биологическую активность:

а) являются медиаторами воспалительной реакции: вызывают локальное расширение сосудов, отек, экссудацию, миграцию лейкоцитов и другие эффекты (в основном ПГ-Е 2 и ПГ-I 2);

6) сенсибилизируют рецепторы к медиаторам боли (гистамину, брадикинину) и механическим воздействиям, понижая порог болевой чувствительности;

в) повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию эндогенных пирогенов (интерлейкина-1 и других), образующихся в организме под влиянием микробов, вирусов, токсинов (главным образом - ПГ-Е 2).

В последние годы было установлено, что существуют, как минимум, два изофермента циклооксигеназы, которые ингибируются НПВС. Первый изофермент - ЦОГ-1 (СОХ-1 - англ.) - контролирует выработку простагландинов, регулирующий целостность слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, функцию тромбоцитов и почечный кровоток, а второй изофермент - ЦОГ-2 - участвует в синтезе простагландинов при воспалении. Причем, ЦОГ-2 в нормальных условиях отсутствует, а образуется под действием некоторых тканевых факторов, инициирующих воспалительную реакцию (цитокины и другие). В связи с этим предполагается, что противовоспалительное действие НПВС обусловлено ингибированием ЦОГ-2, а их нежелательные реакции - ингибированием ЦОГ, классификация НПВС по селективности в отношении различных форм циклооксигеназы представлена в таблице 2. Соотношение активности НПВС в плане блокирования ЦОГ-1/ЦОГ-2 позволяет судить об их потенциальной токсичности. Чем меньше эта величина, тем более селективен препарат в отношении ЦОГ-2 и, тем самым, менее токсичен. Например, для мелоксикама она составляет 0,33, диклофенака - 2,2, теноксикама - 15, пироксикама - 33, индометацина - 107.

Классификация НПВС по селективности в отношении различных форм циклооксигеназы (Drugs Therapy Perspectives , 2000, с дополнениями)

Другие механизмы действия НПВС

Противовоспалительное действие может быть связано с торможением перекисного окисления липидов, стабилизацией мембран лизосом (оба этих механизма предупреждают повреждение клеточных структур), уменьшением образования АТФ (снижается энергообеспечение воспалительной реакции), торможением агрегации нейтрофилов (нарушается высвобождение из них медиаторов воспаления), торможением продукции ревматоидного фактора у больных ревматоидным артритом. Анальгезирующий эффект в определенной степени связан с нарушением проведения болевых импульсов в спинном мозге (метамизол).

Основной механизм действия НПВС расшифровали в 1971 г . Вэйн, Смит.

В основе - угнетающее влияние на биосинтез простагландинов.

НПВС вызывают

Блок или

Ингибирование перехода циклооксигеназы в активный фермент.

В результате резко уменьшается образование провоспалительных ПГ типов Е и F .

Воспаление.

1) Основные компоненты воспаления

Альтерация,

Гиперемия,

Экссудация

Пролиферация.

Совокупность этих явлений лежит в основе местных признаков воспаления:

Покраснение,

Повышение температуры,

Нарушение функции.

В результате генерализации процесса наряду с местными изменениями развиваются и общие

Интоксикация,

Лихорадка,

Лейкоцитоз,

Реакция иммунной системы.

2) По характеру течения воспаление может быть острым и хроническим .

Острое воспаление длится от нескольких дней до нескольких недель.

Для него характерны:

Яркая выраженность признаков воспаления и

Преобладание либо альтерации, либо сосудисто-экссудативных явлений.

Хроническое воспаление - это более вялый, длительно текущий процесс.

Преобладают:

Дистрофические и

Пролиферативные явления.

В процессе воспаления под влиянием различных повреждающих факторов

(микробы, их токсины, ферменты лизосом, гормоны)

включается «каскад» арахидоновой кислоты

(при воспалении высвобождается арахидоновая кислота из мембранных фосфолипидов).

1) активируется фосфолипаза А 2 ,

которая из фосфолипидов клеточных мембран освобождает арахидоновую кислоту.

Арахидоновая кислота - предшественник простагландинов (ПГ) - медиаторов воспаления.

2 ) П ростагландины

в очаге воспаления принимают участие в развитии

Вазодилатации,

Гиперемии,

Лихорадки.

3 ) А рахидоновая кислота вовлекается в процесс метаболизма :

циклооксигеназный и липооксигеназный.

При участии циклооксигеназы арахидоновая кислота превращается в медиаторы воспаления

Циклические эндопероксиды 1

Простагландины 2

Простациклины

Тромбоксаны 3

При участии липооксигеназы

Арахидоновая кислота превращается в лейкотриены - медиаторы аллергических реакций немедленного типа и медиаторы воспаления.

Циклооксигеназа (ЦОГ) - ключевой фермент метаболизма арахидоновой кислоты.

Этот фермент катализирует две независимые реакции:

1) циклооксигеназную присоединение молекулы кислорода к молекуле арахидоновой кислоты с образованием ПГG2

2) пероксидазную - приводит к конверсии ПГG2 в более стабильный ПГН2

Синтез эндопероксидов, простагландинов и лейкотриенов сопровождается

появлением свободных радикалов кислорода , способствующих

Развитию воспалительного процесса,

Повреждению клеток

Повреждению субклеточных структур

Возникновению болевых реакций

Сами простагландины (Е 1 , I 2) наиболее активные медиаторы воспаления:

Повышают активность медиаторов воспаления и боли (гистамина, серотонина, брадикинина)

Расширяют артериолы

Увеличивают проницаемость капилляров

Участвуют в развитии отека и гиперемии

Участвуют в нарушении микроциркуляции

Участвуют в формировании болевых ощущений

Простагландины F 2 и тромбоксан А 2

Вызывают сужение венул

Тромбоксан А 2

Способствует образованию тромбов, усугубляющих нарушения микроциркуляции

Простагландиновые рецепторы расположены

- н а мембранах клеток в периферических тканях

- н а окончаниях чувствительных нервов

- в ЦНС

Большинство простагландиновых рецепторов выполняет активирующую функцию.

Усиление образования простагландинов в ЦНС (локальное) облегчает проведение болевых импульсов, приводит к гипералгез ии, повышению температуры тела.

3. Фармакокинетика

Все НПВС хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте. Практически полностью связываются с альбуминами плазмы, вытесняя при этом некоторые другие лекарственные средства (см. главу «Лекарственные взаимодействия»), а у новорожденных - билирубин, что может привести к развитию билирубиновой энцефалопатии. Наиболее опасны в этом отношении салицилаты и фенилбутазон. Большинство НПВС хорошо проникают в синовиальную жидкость суставов. Метаболизируются НПВС в печени, выделяются через почки.

Фармакокинетика НПВС является весьма важной их характеристикой, поскольку влияет и на фармакодинамику препаратов. Препараты этой группы могут вводиться различными путями и выпускаются в разнообразных лекарственных формах. Многие препараты применяются ректально (в свечах) или местно (в гелях и мазях). Не все НПВС можно вводить инъекционно, однако большое количество их выпускается в виде растворов для внутримышечного введения, а ряд препаратов - и для внутривенного введения (ацетилсалициловая кислота, парацетамол, кеторолак, кетопрофен, лорноксикам). Но наиболее частый и простой путь введения, обычно приемлемый для пациента - прием внутрь. Все НПВС могут применяться энтерально - в капсулах, драже или таблетках. При пероральном приеме все препараты этой группы хорошо (до 80-90% и более) абсорбируются в верхних отделах кишечника, однако скорость всасывания и время достижения максимальной концентрации в плазме может значительно отличаться у отдельных препаратов. Большинство НПВС являются производными слабых органических кислот. Благодаря кислотным свойствам, эти препараты (и / или их метаболиты) обладают высоким сродством к белкам (связываются с белками плазмы более чем на 90%), более активно накапливаются в воспаленной ткани, в слизистой желудка и в его просвете, в печени, корковом слое почек, в крови и костном мозге, но создают низкие концентрации в ЦНС (Brune K, Glatt M, Graf P, 1976; Rainsford KD, Schweitzer A, Brune K. 1981). Такой характер фармакокинетики играет важную роль для проявления не только противовоспалительных, но и нежелательных, побочных эффектов НПВС. Высокое сродство к белкам плазмы является причиной конкурентного вытеснения из связи с альбуминами лекарственных средств других групп (см. раздел «Взаимодействие НПВС с другими лекарственными препаратами»). При снижении уровня альбуминов в крови возрастает свободная (несвязанная) фракция НПВС, что может привести к усилению эффектов НПВС вплоть до токсических. Некислотные производные, нейтральные (парацетамол, целекоксиб) или слабо-щелочные (пиразолоны - метамизол) препараты распределяются в организме достаточно равномерно, за исключением просвета ЖКТ, почек и печени, где они могут накапливаться; в отличие от кислот они не накапливаются в воспаленной ткани, но создают достаточно высокую концентрацию в ЦНС, при этом побочных эффектов в отношении ЖКТ не вызывают или вызывают крайне редко (Brune K, Rainsford KD, Schweitzer A., 1980; Hinz B, Renner B, Brune K, 2007). Пиразолоны создают относительно высокие концентрации в костном мозге, коже и слизистой полости рта. Время достижения стабильной концентрации НПВС в плазме при постоянном приеме обычно составляет 3-5 периодов полувыведения.

НПВС активно метаболизируются в организме, лишь незначительные количества препаратов выводятся в неизмененном виде. Метаболизм НПВС протекает в основном в печени путем глюкуронирования. Ряд препаратов - диклофенак, ацеклофенак, ибупрофен, пироксикам, целекоксиб - предварительно гидроксилируется при участии цитохрома P -450 (преимущественно изоферментов семейства CYP 2С). Метаболиты и остаточные количества препарата в неизмененной форме выводятся почками с мочой и, в меньшей степени, печенью с желчью (Венгеровский А.И., 2006). Длительность периода полувыведения (Т 50) у разных НПВС может значительно отличаться, от 1-2 ч у ибупрофена, до 35-45 ч у пироксикама. Показатели периода полувыведения препарата в плазме и в очаге воспаления (например, в полости сустава) также могут быть различны, в частности, для диклофенака они составляют 2-3 ч и 8 ч, соответственно. Поэтому длительность противовоспалительного эффекта не всегда коррелирует с клиренсом препарата из плазмы.

Ряд НПВС являются препаратами безрецептурного отпуска не только в России, но и за рубежом. Свободный отпуск таких средств основан на особенности фармакодинамики (преимущественное, но не селективное ингибирование ЦОГ-2) и, что более важно, особенностях фармакокинетических характеристик, которые делают их наиболее безопасными препаратами, если они используются в низких дозах и ограниченным (несколько дней) курсом приема. Такие НПВС, как, например, диклофенак и ибупрофен являются весьма активными, но при этом относительно безопасными средствами в связи с особенностями их распределения и метаболизма. Эти особенности заключаются в накоплении и длительном присутствии препаратов в воспаленной ткани (эффективный компартмент) и, одновременно, быстром клиренсе их из центрального компартмента, включая кровь, сосудистую стенку, сердце и почки, то есть из компартмента возможных побочных эффектов. Поэтому такие препараты лучше подходят для безрецептурного отпуска, чем другие НПВС (Brune K., 2007).

Для снижения риска системных побочных эффектов многие НПВС выпускаются в форме гелей или мазей для наружного применения (индометацин, диклофенак, кетопрофен, ибупрофен и др.). Биодоступность и концентрации НПВС в плазме при наружном применении составляют от 5 до 15% от значений, достигаемых при системном ведении (Heyneman CA, Lawless-Liday C, Wall GC, 2000), но в месте нанесения (в области очага воспаления) создается достаточно высокая концентрация. Ряд работ подтверждают высокую эффективность НПВС при наружном применении как на экспериментальных моделях боли у человека, так и в клинических условиях (McCormack K, Kidd BL, Morris V., 2000; Steen KH, Wegner H, Meller ST. 2001; Moore RA, et al., 1998; Heyneman CA, Lawless-Liday C, Wall GC, 2000). Однако при наружном применении НПВС относительно высокие концентрации препаратов создаются в дерме, тогда как в мышцах эти концентрации эквивалентны уровню, достигаемому при системном введении (Heyneman CA, Lawless-Liday C, Wall GC, 2000). Нанесенные на кожу в области суставов, НПВС достигают синовиальной жидкости, но остается неясным, что это - эффект местного проникновения препарата или следствие его попадания в системный кровоток. (Vaile JH, Davis P, 1998) При остеоартрите и ревматоидном артрите местное применение НПВС дает весьма вариабельный (колебания эффективности от 18 до 92%, Heyneman CA, Lawless-Liday C, Wall GC, 2000), но в целом достаточно умеренный эффект. Такой разброс может объясняться большими колебаниями уровня кожной абсорбции, а также выраженным плацебо-эффектом препаратов при ревматических заболеваниях.

Показания к применению

1. Ревматические заболевания

Ревматизм (ревматическая лихорадка), ревматоидный артрит, подагрический и псориатический артриты, анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева), синдром Рейтера.

Следует учитывать, что при ревматоидном артрите НПВС оказывают только симптоматический эффект , не влияя на течение заболевания. Они не способны приостановить прогрессирование процесса, вызвать ремиссию и предупредить развитие деформации суставов. В то же время, облегчение, которое НПВС приносят больным ревматоидным артритом, настолько существенно, что ни один из них не может обойтись без этих препаратов. При больших коллагенозах (системная красная волчанка, склеродермия и другие) НПВС часто малоэффективны.

2. Неревматические заболевания опорно-двигательного аппарата

Остеоартроз, миозит, тендовагинит, травма (бытовая, спортивная). Нередко при этих состояниях эффективно применение местных лекарственных форм НПВС (мази, кремы, гели).

3. Неврологические заболевания. Невралгия, радикулит, ишиас, люмбаго.

4. Почечная, печеночная колика.

5. Болевой синдром различной этиологии, в том числе, головная и зубная боль, послеоперационные боли.

6. Лихорадка (как правило, при температуре тела выше 38,5°С).

7. Профилактика артериальных тромбозов.

8. Дисменорея.

НПВС применяют при первичной дисменорее для купирования болевого синдрома, связанного с повышением тонуса матки вследствие гиперпродукции ПГ-F 2a . Помимо анальгезирующего действия НПВС уменьшают объем кровопотери.

Хороший клинический эффект отмечен при применении напроксена , и особенно его натриевой соли, диклофенака , ибупрофена , кетопрофена . НПВС назначают при первом появлении болей 3-дневным курсом или накануне месячных. Нежелательные реакции, учитывая кратковременный прием, отмечаются редко.

4.2. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

НПВС противопоказаны при эрозивно-язвенных поражениях желудочно-кишечного тракта, особенно в стадии обострения, выраженных нарушениях функции печени и почек, цитопениях, индивидуальной непереносимости, беременности. При необходимости, наиболее безопасными (но не перед родами!) являются небольшие дозы аспирина (3).

Индометацин и фенилбутазон не следует назначать амбулаторно лицам, профессии которых требуют повышенного внимания.

4.3. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

НПВС должны с осторожностью назначаться больным бронхиальной астмой, а также лицам, у которых ранее выявлялись нежелательные реакции при приеме любых других НПВС.

Для больных гипертензией или сердечной недостаточностью следует выбирать те НПВС, которые в наименьшей степени влияют на почечный кровоток.

У лиц пожилого возраста необходимо стремиться к назначению минимальных эффективных доз и коротких курсов НПВС.

4. Нежелательные реакции

Желудочно-кишечный тракт:

Основным негативным свойством всех НПВС является высокий риск развития нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. У 30-40% больных, получающих НПВС, отмечаются диспептические расстройства, у 10-20% - эрозии и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, у 2-5% - кровотечения и перфорации (4).

В настоящее время выделен специфический синдром - НПВС-гастродуоденопатия (5). Он лишь отчасти связан с локальным повреждающим влиянием НПВС (большинство из них - органические кислоты) на слизистую и в основном обусловлен ингибированием изофермента ЦОГ-1 в результате системного действия препаратов. Поэтому гастротоксичность может иметь место при любом пути введения НПВС.

Поражение слизистой желудка протекает в 3 стадии:

1) торможение синтеза простагландинов в слизистой;

2) уменьшение опосредованной простагландинами выработки защитной слизи и бикарбонатов;

3) появление эрозий и язв, которые могут осложняться кровотечением или перфорацией.

Повреждение чаще локализуется в желудке, преимущественно в антральном или препилорическом отделе. Клинические симптомы при НПВС-гастродуоденопатии почти у 60% больных, особенно пожилых, отсутствуют, поэтому диагноз во многих случаях устанавливают при фиброгастродуоденоскопии. В то же время, у многих пациентов, предъявляющих диспепсические жалобы, повреждения слизистой не выявляется. Отсутствие клинической симптоматики при НПВС-гастродуоденопатии связывают с анальгезирующим действием препаратов. Поэтому больные, в особенности пожилого возраста, у которых при длительном приеме НПВС не отмечается нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, рассматриваются как группа повышенного риска развития серьезных осложнений НПВС-гастродуоденопатии (кровотечение, тяжелая анемия) и требуют особо тщательного контроля, включающего эндоскопическое исследование (1).

Факторы риска гастротоксичности: женщины, возраст старше 60 лет, курение, злоупотребление алкоголем, семейный язвенный анамнез, сопутствующие тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, сопутствующий прием глюкокортикоидов, иммуносупрессантов, антикоагулянтов, длительная терапия НПВС, большие дозы или одновременный прием двух или более НПВС. Наибольшую гастротоксичность имеют аспирин, индометацин и пироксикам (1).

Методы улучшения переносимости НПВС.

I. Одновременное назначение препаратов , защищающих слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта.

По данным контролируемых клинических исследований, высокой эффективностью обладает синтетический аналог ПГ-Е 2 - мизопростол, прием которого позволяет предупредить развитие язв как в желудке, так и в двенадцатиперстной кишке (табл. 3). Выпускаются комбинированные препараты, в состав которых входят НПВС и мизопростол (см. ниже).

Защитный эффект различных препаратов в отношении НПВС-индуцированных язв желудочно-кишечного тракта (По Champion G.D. и соавт., 1997 (1 ) с дополнениями)

+ профилактический эффект

0 отсутствие профилактического эффекта

Эффект не уточнен

* по последним данным, фамотидин эффективен в высокой дозе

Ингибитор протонного насоса омепразол имеет примерно такую же эффективность, как и мизопростол, но лучше переносится, быстрее устраняет рефлюксы, болевой синдром и нарушения пищеварения.

Н 2 -блокаторы способны предотвратить образование дуоденальных язв, но, как правило, неэффективны в отношении язв желудка. Однако есть данные, что высокие дозы фамотидина (40 мг два раза в день) снижают частоту развития и желудочных и дуоденальных язв.

Алгоритм профилактики и лечения НПВС-гастродуоденопатии.

По Loeb D.S. и соавт., 1992 (5) с дополнениями.

Цитопротекторный препарат сукральфат не уменьшает риск развития язв желудка, его эффект в отношении язв двенадцатиперстной кишки до конца не определен.

II. Изменение тактики применения НПВС , которое предполагает (а) снижение дозы; (б) переход на парентеральное, ректальное или местное введение; (в) прием кишечно-растворимых лекарственных форм; (г) использование пролекарств (например, сулиндака). Однако, в силу того, что НПВС-гастродуоденопатия является не столько местной, сколько системной реакцией, эти подходы не решают проблему.

III. Применение селективных НПВС.

Как отмечалось выше, существует два изофермента циклооксигеназы, которые блокируются НПВС: ЦОГ-2, ответственный за продукцию простагландинов при воспалении, и ЦОГ-1, который контролирует выработку простагландинов, поддерживающих целостность слизистой желудочно-кишечного тракта, почечный кровоток и функцию тромбоцитов. Следовательно, селективные ингибиторы ЦОГ-2 должны вызывать меньше нежелательных реакций. Первыми такими препаратами являются мелоксикам и набуметон . Контролируемые исследования, проведенные у больных ревматоидным артритом и остеоартрозом, показали, что они переносятся лучше, чем диклофенак, пироксикам, ибупрофен и напроксен, не уступая им по эффективности (6).

Развитие язвы желудка у больного требует отмены НПВС и применения противоязвенных препаратов. Продолжение приема НПВС, например, при ревматоидном артрите, возможно только на фоне параллельного назначения мизопростола и регулярном эндоскопическом контроле.

На рис. 2 приведен алгоритм профилактики и лечения НПВС-гастродуоденопатии.

Почки

Нефротоксичность является второй по значимости группой нежелательных реакций НПВС. Выявлены два основных механизма отрицательного влияния НПВС на почки.

I . Путем блокады синтеза ПГ-Е 2 и простациклина в почках НПВС вызывают сужение сосудов и ухудшение почечного кровотока. Это ведет к развитию ишемических изменений в почках, снижению клубочковой фильтрации и объема диуреза. В результате могут происходить нарушения водно-электролитного обмена: задержка воды, отеки, гипернатриемия, гиперкалиемия, рост уровня креатинина в сыворотке, повышение артериального давления.

Наиболее выраженным влиянием на почечный кровоток обладают индометацин и фенилбутазон.

II . НПВС могут оказывать прямое воздействие на паренхиму почек, вызывая интерстициальный нефрит (так называемая «анальгетическая нефропатия»). Наиболее опасным в этом отношении является фенацетин. Возможно серьезное поражение почек вплоть до развития тяжелой почечной недостаточности. Описано развитие острой почечной недостаточности при использовании НПВС как следствие острого аллергического интерстициалъного нефрита.

Факторы риска нефротоксичности: возраст старше 65 лет, цирроз печени, предшествующая почечная патология, снижение объема циркулирующей крови, длительный прием НПВС, сопутствующий прием диуретиков.

Гематотоксичность

Наиболее характерна для пиразолидинов и пиразолонов. Самые грозные осложнения при их применении - апластическая анемия и агранулоцитоз.

Коагулопатия

НПВС тормозят агрегацию тромбоцитов и оказывают умеренный антикоагулянтный эффект за счет торможения образования протромбина в печени. В результате могут развиваться кровотечения, чаще из желудочно-кишечного тракта.

Гепатотоксичность

Могут отмечаться изменения активности трансаминаз и других ферментов. В тяжелых случаях - желтуха, гепатит.

Реакции гиперчувствительности (аллергия)

Сыпи, отек Квинке, анафилактический шок, синдромы Лайелла и Стивенса-Джонсона, аллергический интерстициальный нефрит. Кожные проявления чаще отмечаются при использовании пиразолонов и пиразолидинов.

Бронхоспазм

Как правило, развивается у больных бронхиальной астмой и, чаще, при приеме аспирина. Его причинами могут быть аллергические механизмы, а также торможение синтеза ПГ-Е 2 , который является эндогенным бронходилататором.

Пролонгация беременности и замедление родов

Данный эффект связан с тем, что простагландины (ПГ-Е 2 и ПГ-F 2a) стимулируют миометрий.

5 . П равила дозирования и назначения

Индивидуализация выбора препарата.

Для каждого больного следует подбирать наиболее эффективный препарат с наилучшей переносимостью. Причем, это может быть любое НПВС , но в качестве противовоспалительного необходимо назначать препарат из I группы. Чувствительность больных к НПВС даже одной химической группы может варьировать в широких пределах, поэтому неэффективность одного из препаратов еще не говорит о неэффективности группы в целом.

При использовании НПВС в ревматологии, особенно при замене одного препарата другим, необходимо учитывать, что развитие противовоспалительного эффекта отстает по времени от анальгезирующего . Последний отмечается в первые часы, в то время как противовоспалительный - через 10-14 дней регулярного приема, а при назначении напроксена или оксикамов еще позднее - на 2-4 неделе.

Дозировка.

Любой новый для данного больного препарат необходимо назначать сначала в наименьшей дозе . При хорошей переносимости через 2-3 дня суточную дозу повышают. Терапевтические дозы НПВС находятся в широком диапазоне, причем в последние годы наметилась тенденция к увеличению разовых и суточных доз препаратов, характеризующихся наиболее хорошей переносимостью (напроксен, ибупрофен), при сохранении ограничений на максимальные дозы аспирина, индометацина, фенилбутазона, пироксикама. У некоторых больных лечебный эффект достигается только при использовании очень высоких доз НПВС.

Время приема.

При длительном курсовом назначении (например, в ревматологии) НПВС принимают после еды. Но для получения быстрого анальгезирующего или жаропонижающего эффекта предпочтительнее назначать их за 30 минут до или через 2 часа после еды, запивая 1/2-1 стаканом воды. После приема в течение 15 минут желательно не ложиться в целях профилактики развития эзофагита.

Момент приема НПВС может определяться также временем максимальной выраженности симптомов заболевания (боль, скованность в суставах), то есть с учетом хронофармакологии препаратов. При этом можно отходить от общепринятых схем (2-3 раза в день) и назначать НПВС в любое время суток, что нередко позволяет достичь большего лечебного эффекта при меньшей суточной дозе.

При выраженной утренней скованности целесообразен как можно более ранний (сразу после пробуждения) прием быстро всасывающихся НПВС или назначение длительно действующих препаратов на ночь. Наибольшей быстротой всасывания в желудочнокишечном тракте и, следовательно, более быстрым наступлением эффекта обладают напроксен-натрий, диклофенак-калий, водорастворимый («шипучий») аспирин, кетопрофен.

Монотерапия .

Одновременное применение двух или более НПВС не целесообразно по следующим причинам:

Эффективность таких комбинаций объективно не доказана;

В ряде подобных случаев отмечается снижение концентрации препаратов в крови (например, аспиринснижает концентрацию индометацина, диклофенака, ибупрофена, напроксена, пироксикама), что ведет к ослаблению эффекта;

Возрастает опасность развития нежелательных реакций. Исключением является возможность применения парацетамола в сочетании с каким-либо другим НПВС для усиления анальгезирующего эффекта.

У некоторых больных два НПВС могут назначаться в разное время суток, например, быстровсасывающийся - утром и днем, а длительнодействующий - вечером.

Заключение

Противовоспалительными средствами называются препараты, препятствующие развитию патофизиологических механизмов воспаления и устраняющие его признаки, но не влияющие на причину воспалительной реакции. Они представлены нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) и стероидными противовоспалительными средствами. Наиболее часто применяются НПВС. В России 3.5 млн. человек длительно принимают НПВС.

НПВС имеет как широкий ряд показаний, так и не меньше побочных эффектов и противопоказаний, о которых должен помнить врач при их назначении и медицинская сестра при наблюдении за пациентом. А так же большая роль в проведении фармакотерапии нестероидными противовоспалительными средствами отводится медицинской сестре, которая должна:

1 Неукоснительно выполнять назначения врача.

2 Уточнить у больных аллергологический анамнез, ведь аллергические реакции на НПВС нередкость.

3 У молодых женщин уточнить возможность беременности, т.к. НПВС могут негативно влиять на плод.

4 Обучить пациента правилам приема НСПВ (принимать после еды, запивая достаточным количеством воды), контролировать выполнение.

5 Если больной находится в стационаре ежедневно контролировать самочувствие, настроение пациента, состояние кожи и слизистых, наличие отеков, АД, цвет мочи, характер стула и при появлении изменений немедленно сообщить врачу!

6 В амбулаторных условиях медицинская сестра должна обучить больного контролировать возможные побочные эффекты.

7. Своевременно направлять пациента на исследования, назначенные врачом.

8. Объяснить больному опасность самолечении.

Список литературы

нестероидный противовоспалительный лекарственный дозирование

2) http://www.antibiotic.ru

3) Харкевич Д.А. «Фармакология» 2005

Размещено на Allbest.ru

...

Подобные документы

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства. Характеристика действия. Показания. Противопоказания. Побочные эффекты. Классификация. Проблематика фармацевтического консультирования при покупке нестероидных противовоспалительных средств.

курсовая работа , добавлен 16.09.2017


Основные показания и фармакологические данные по использованию нестероидных противовоспалительных лекарственных средств. Случаи запрещения их использования. Характеристика основных представителей нестероидных противовоспалительных лекарственных средств.

реферат , добавлен 23.03.2011


Классификация нестероидных противовоспалительных средств с выраженной противовоспалительной активностью. Исследование правил их назначения, дозирования и противопоказаний. Влияние на иммунную систему. Обзор видов биологической активности простагландинов.

презентация , добавлен 21.10.2013


Свойства и механизм действия ненаркотических анальгетиков. Классификация и номенклатура анальгетиков-антипиретиков, нестероидных противовоспалительных средств. Фармакологическая характеристика анальгина, парацетамола, баралгина, ацетилсалициловой кислоты.

лекция , добавлен 14.01.2013


История появления нестероидных противовоспалительных препаратов. Общее товароведческое описание потребительских свойств НПВС. Классификация, ассортимент, широта товарной линии. Особенности стандартизации и сертификации. Контроль качества при поступлении.

курсовая работа , добавлен 10.01.2010


Терапевтические возможности нестероидных противовоспалительных средств. Выраженность противовоспалительной активности и химической структуры. Угнетение синтеза простагландинов из арахидоновой кислоты путем ингибирования фермента циклооксигеназы.

презентация , добавлен 26.10.2014


Нестероидные противовоспалительные средства, классификация и фармакокинетическая характеристика. Аспирин и аспириноподобные лекарства. Анальгетический эффект препаратов. Фармакодинамика аспирина. Преимуществом НПВС перед наркотическими анальгетиками.

лекция , добавлен 28.04.2012


История появления и эволюция нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), их характеристика. Фармакодинамика и фармакологические эффекты НПВС. Характеристика и дозирование НПВС. Проблемы безопасности НПВС. Рациональный выбор НПВС в стоматологии.

презентация , добавлен 15.12.2016


Особенности стероидных и нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, их классификация и применение в стоматологии. Клинические признаки воспаления. Механизм противовоспалительного действия. Осложнения противовоспалительной фармакотерапии.

презентация , добавлен 21.08.2015


Механизм действия противогерпетических, противоцитомегаловирусных, противогриппозных химиопрепаратов, их спектр активности и фармакокинетика. Местные и системные нежелательные реакции, показания к применению. Предупреждения, лекарственные взаимодействия.