3.5.1. ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ

С понятием биодоступности тесно связано понятие биоэквивалентности. Два лекарственных средства считаются биоэквивалентными, если они обеспечивают одинаковую биодоступность лекарственного вещества после назначения в одинаковой дозе и одинаковой лекарственной форме.

По регламенту ВОЗ (1994, 1996) и ЕС (1992) различия в фармакокинетических показателях для биоэквива- лентных препаратов не должны превышать 20 %.

В настоящее время изучение биоэквивалентности является основным видом медико-биологического контроля качества генерических препаратов. Внедрение определения биоэквивалентности как метода позволяет сделать обоснованное заключение о качестве, эффективности и безопасности сравниваемых препаратов на основании меньшего объема первичной информации и в более сжатые сроки, чем при проведении клинических испытаний.

На сегодняшний день существуют регламенты изучения биоэквивалентности ВОЗ (1996), ЕС (1992), Российской Федерации (1995, 2000). В них изложены основные обоснования необходимости проведения исследований биоэквивалентности. Эти исследования обязательно проводят, если существует риск отсутствия биоэквивалентности или риск снижения фармакотерапевтического действия и клинической безопасности препарата.

Например, обязательно оцениваются препараты для лечения состояний, при которых необходим гарантированный терапевтический эффект; препараты с небольшой терапевтической широтой; препараты, фармакокинетика которых осложнена снижением абсорбции менее 70 % или с высокой элиминацией (более 79 %); препараты с неудовлетворительными физико-химическими свойствами (низкая растворимость, нестабильность, полиморфизм); препараты с задокументированным подтверждением существования проблемы биодоступности.

Исследования биоэквивалентности (фармакокинетической эквивалентности) ни в коей мере не следует рассматривать как альтернативу испытаниям фармацевтической эквивалентности - эквивалентности генерических препаратов по качественному и количественному составу лекарственных средств, оцениваемому по фармакопейным тестам, поскольку фармацевтическая эквивалентность не гарантирует эквивалентности фармакокинетической. Вместе с тем, исследования биоэквивалентности предполагают, что биоэквивалентные оригиналу генерические препараты обеспечивают одинаковую эффективность и безопасность фармакотерапии, то есть являются терапевтическими эквивалентами.

Оценка биоэквивалентности базируется на результатах изучения относительной биодоступности лекарственного вещества в сравниваемых препаратах. По своей сущности исследования биоэквивалентности представляют собой особый вид фармакокинетического исследования. Прежде всего необходимо подчеркнуть, что изучение биоэквивалентности - это клинические испытания, где субъектом исследования выступает человек. Поэтому к таким исследованиям предъявляются все те официальные требования и положения, что и ко всем другим клиническим испытаниям. Планировать и проводить исследования по определению биоэквивалентности должен коллектив специалистов различного профиля: клинические фармакологи, врачи-клиницисты, биохимики, химики-аналитики. Изучение биоэквивалентности должно проходить в полном соответствии с принципами «Надлежащей клинической практики» (GLP) в целях гарантии качества представляемых данных и защиты прав, здоровья и благополучия исследуемых.

Исследования биоэквивалентности на животных не получили широкого признания и практически не используются. К ним прибегают только на этапе доклинических исследований или в случае изучения препаратов, предназначенных для использования в ветеринарии. Как правило, термин «биоэквивалентность» в этом случае заменяется термином «фармакокинетическая эквивалентность».

При определении эквивалентности противомикробных препаратов возможно использование методов in vitro, однако и в этом случае термин «биоэквивалентность» предпочитают не использовать.

В настоящее время в Украине имеется достаточная материально-техническая база, используются высокоэффективные методы для определения фармакокинетических параметров, проводится подготовка специалистов в области исследований биоэквивалентности, что позволяет решать актуальную задачу по оценке эффективности и безопасности генерических препаратов отечественного и зарубежного производства.

3.5.2. ОБЪЕКТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ

Объектами исследования на биоэквивалентность являются генерические препараты, предназначенные для внесосудистого введения (прием внутрь, под язык и другие) при условии, что действие этих препаратов опосредовано появлением лекарственного вещества в системном кровотоке. В качестве препарата сравнения следует использовать соответствующий оригинальный препарат или его аналог, нашедший широкое медицинское применение (желательно тот, который производится по лицензии авторов оригинального препарата).

В ряде случаев подтверждения эквивалентности не требуется. Например, для фармацевтических аналогов разрешенных средств системного действия в виде растворов - инъекционные растворы, растворы для наружного применения, глазные капли.

Для препаратов, к которым концепция биодоступности не применима (препараты несистемного действия - наружного, глазного, вагинального и другого), рекомендуется проводить сравнительные клинические или фармакодинами- ческие исследования.

3.5.3. КОНТИНГЕНТ ИССЛЕДУЕМЫХ

ПРИ ИЗУЧЕНИИ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ

Учитывая тот факт, что на параметры биодоступности значительное влияние могут оказывать индивидуальные анатомо-физиологические особенности, контингент исследуемых при изучении биоэквивалентности должен быть максимально однородным. Чтобы снизить разброс получаемых данных, испытания препаратов проводятся на здоровых добровольцах. Могут привлекаться лица обоего пола в возрасте от 18 до 55 лет. Масса тела испытуемых не должна выходить за 20 %-ные пределы возрастной физиологической нормы для данного пола. Предпочтительно, чтобы испытуемые были некурящими. Перед началом исследований необходимо провести тщательный сбор анамнеза, а также обследовать испытуемых с помощью стандартных лабораторных тестов для исключения лиц с нарушениями функции элиминирующих органов (печень, почки) и сердечнососудистой системы. До и в процессе испытаний можно проводить специальные медицинские обследования, необходимость которых обусловлена особенностями фармакологических свойств изучаемого препарата.

В некоторых случаях вместо здоровых добровольцев в исследуемую группу включаются пациенты с определенными заболеваниями. Такая ситуация может возникнуть, если исследуемое лекарственное средство обладает известными побочными действиями и здоровью добровольцев может быть нанесен серьезный ущерб (например, изучение лекарственных препаратов, применяемых в онкологии, при лечении ВИЧ-инфекции и др.).

Минимальное число испытуемых, необходимое для исследования биоэквивалентности, составляет 12 человек. Банк добровольцев, отвечающих вышеуказанным критериям, формируется с учетом участия кандидатов в других исследованиях и донорстве. Минимальный интервал между участием в других исследованиях и донорстве составляет 3 месяца. Все добровольцы должны быть информированы о целях и процедуре проведения испытаний, что документируется в специальном «Информированном согласии».

Планирование и проведение исследования должны базироваться на знаниях фармакокинетики и фармакодинамики исследуемого лекарственного вещества.

За 2 недели до начала испытаний добровольцы приглашаются для повторного сбора анамнеза. В том случае, если в период, предшествующий беседе, доброволец перенес какие-либо заболевания, которые могут повлиять на результаты исследования, его не включают в группу испытуемых.

В ходе подготовки к исследованию осуществляется также подбор дублеров на случай непредвиденной замены выбывших из исследования добровольцев. Число дублеров составляет 25 % от числа добровольцев.

Для всех испытуемых должны быть созданы стандартные условия, а именно:

> пищевой и водный режим (стандартная диета в течение 1-х суток до исследования и в течение всего его проведения);

> полное исключение приема каких-либо других лекарственных средств в течение 2-х суток до приема изу-

чаемых препаратов и в период проведения фармакокинетического исследования;

> исключение употребления алкоголя, кофеина, наркотических средств, концентрированных соков;

> стандартный двигательный режим и режим дня.

Состояние здоровья добровольцев, соблюдение ими режима,

организация питания, правильность отбора образцов крови и их обработка контролируются исследователями-клиницистами.

Исследования биоэквивалентности проводятся с одной дозировкой (желательно наибольшей) данного генерического препарата в данной лекарственной форме, даже если для регистрации она заявлена в нескольких дозировках. В случае лекарственных форм пролонгированного типа действия биоэквивалентность следует проверять для каждой дозы отдельно. Оценка биоэквивалентности может основываться как на данных, полученных при однократном введении препаратов, так и при их многократном (курсовом) применении. В последнем случае необходимо, чтобы испытуемые получали препараты в одинаковой разовой дозе с одинаковым интервалом дозирования (в соответствии с инструкцией по медицинскому применению данного лекарственного средства) вплоть до достижения стационарного состояния.

Особенностью дизайна исследований биоэквивалентности является то, что каждый из испытуемых получает как изучаемый препарат, так и препарат сравнения. При отборе добровольцев в группы предпочтение отдается перекрестному методу с рандомизированным распределением добровольцев.

Интервал времени между приемом изучаемого препарата и препарата сравнения зависит от длительности циркуляции лекарственного средства в организме и должен составлять не менее 6 периодов полувыведения (Т 1/2)- Время после окончания первого периода исследования до начала второго добровольцы проводят дома, но должны придерживаться в этот период установленного режима.

3.5.4. ОТБОР ПРОБ КРОВИ ПРИ ИЗУЧЕНИИ

БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ

Биоматериалом, в котором следует определять концентрацию лекарственного средства при исследованиях биоэквивалентности, являются плазма, сыворотка или цельная

кровь. Схема отбора проб, как в любом фармакокинетическом исследовании, определяется формой кривой «концентрация лекарственного средства - время». Чем сложнее форма, тем чаще следует отбирать пробы. Время отбора проб должно обеспечивать получение для каждого фрагмента фармакокинетической кривой нескольких точек - не менее двух для фазы первоначального возрастания концентрации и не менее пяти - для фазы ее снижения. Общая продолжительность наблюдения за концентрацией лекарственного средства должна быть не менее чем в 4 раза больше периода полувыведения.

При отборе проб крови должны строго соблюдаться следующие условия:

> кровь забирается из локтевой вены через специальный кубитальный катетер;

> первая порция крови (исходная, то есть до приема препарата) берется утром натощак через 5-10 мин после установки катетера в локтевой вене;

> время отбора последующих проб соответствует программе исследования и зависит от фармакокинетики изучаемого препарата;

> пробы крови тщательно маркируются (шифр испытуемого, номер пробы и название препарата);

> промежуток времени между забором проб крови и ее обработкой не должен превышать 5 мин;

> образцы плазмы или сыворотки крови должны храниться при температуре не выше -20 °С;

> первый прием пищи допускается не ранее чем через 4 ч после приема лекарственного препарата;

> при возникновении непредвиденных ситуаций, исключающих возможность"отбора крови в установленном временном интервале, работа с данным испытуемым продолжается, но шифрованная пробирка остается пустой.

3.5.5. МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ КОНЦЕНТРАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ПРОБАХ КРОВИ ПРИ ИЗУЧЕНИИ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ

Для определения концентрации лекарственных средств в плазме, сыворотке или цельной крови могут быть использованы различные методы (физико-химические, иммунологические, микробиологические и другие), обеспечивающие возможность уверенного слежения за концентрацией препарата при выбранных условиях фармакокинетического исследования, в частности его длительности, и отвечающие общим требованиям избирательности, точности, воспроизводимости.

Если вследствие пресистемной элиминации лекарственного средства оно не обнаруживается в крови в неизмененном состоянии и (или) не обладает биологической активностью (пролекарство), необходимо определять концентрацию именно биологически активного метаболита, а не пролекарства.

3.5.6. АНАЛИЗ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ

ДАННЫХ. ОЦЕНКА БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ

Оценка биодоступности лекарственного средства или его основного биологически активного метаболита (если изученные препараты представляют собой пролекарства) основывается на сравнении значений фармакокинетических параметров, полученных в результате анализа кривых «концентрация С - время t» для исследуемого препарата и препарата сравнения.

Индивидуальные значения площади под кривыми «концентрация - время» - AUC (как в пределах длительности наблюдения за концентрацией лекарственного средства - AUQ, так и в пределах от 0 до °° - AUCL), максимальной концентрации С тах и времени ее достижения f max следует рассчитать по данным «концентрация - время», установленным у каждого испытуемого для каждого из изученных препаратов. Значения параметров А11С г, С тах и t max могут быть оценены как модельными методами (путем описания данных «концентрация лекарственного средства - время» математической моделью), так и внемодельными методами (наибольшее из измеренных значений концентрации - С тах и соответствующее время наблюдаемого максимума - i max). Величину AUC* рассчитывают с помощью метода обычных или логарифмических трапеций. Значения AUCL определяют по формуле: AUCL = AUC t + C t /K el где C t и К е1 - расчетные значения концентрации лекарственного средства в последней пробе и константы элиминации соответственно. Для вычисления C t и K e i конечный (моноэкспоненциальный) участок фармакокинетической кривой описывают с помощью нелинейного регрессионного анализа или уравнением прямой линии в координатах In С - t, используя метод линейной регрессии.

При достаточной длительности наблюдения, когда AUC t > > 80 % AUCoo, для оценки полноты всасывания исследуемого препарата следует использовать значения AUC*, а при условии, что AUCj Последующий анализ фармакокинетических данных предусматривает вычисление индивидуальных отношений AUC t или AUC, (соответственно f и f - оценки относительной степени всасывания) и С тах (/") для любых лекарственных форм, отношений C max /AUC* или C max /AUCoo как характеристик скорости всасывания - для обычных форм, а для форм пролонгированного действия - разностей между значениями С тах и минимальной концентрации C min , отнесенных к интегральной средней концентрации C ss = AUC t /t, где t - длительность наблюдения за концентрацией лекарственного вещества.

Оценка биоэквивалентности проводится по параметрам AUCf или AUC^, а также С тах - для любых лекарственных форм, по параметрам C max /AUC f или C raax /AUCoo - для обычных форм и по параметру (C max - C min)/C ss - для форм пролонгированного действия.

Препараты считаются биоэквивалентными, если 90 % -ный доверительный интервал для геометрического среднего, вычисленного для индивидуальных отношений логарифмически преобразованных значений каждого из перечисленных фармакокинетических параметров (за исключением С шах), для исследуемого препарата к таковым для препарата сравнения, находится в пределах 0,80...1,25. Для С шах соответствующие пределы составляют 0,70...1,43. Границы вышеупомянутого доверительного интервала рассчитывают с помощью двух односторонних тестов (предпочтительно по методу Schuirmann’a) после логарифмического преобразования значений фармакокинетических параметров.

Если названный доверительный интервал в случае параметров AUC* или AUCoo выходит за установленные пределы, препараты считаются небиоэквивалентными

План:

1. Введение

Биофармация как новое направление фармации Предпосылки возникновения.

Понятия о химических, биологических, терапевтических эквивалентах.

Биологическая и фармацевтическая доступность лекарственных веществ, методы определения.

Фармацевтические факторы и их влияние на биодоступность лекарственных веществ в различных лекарственных формах:

Простая химическая модификация лекарственных веществ;

Физическое состояние лекарственных и вспомогательных веществ;

Вспомогательные вещества;

Лекарственная форма;

Технологический процесс.

1. Введение

1.1. Биофармация - научное направление, изучающее биологическое действие лекарственных препаратов в зависимости от их физико-химических свойств, лекарственной формы, технологии изготовления и некоторых других факторов.

Как новое направление в фармации биофармация появилась в конце 50-х годов XX столетия на стыке смежных наук: химии, биологии, биохимии, медицины. Термин "биофармация" был впервые введен в 1961 г Основоположниками биофармации считают американских ученых Levy и Wagner. Период середины XX столетия характеризуется введением в медицинскую практику высокоэффективных лекарственных препаратов из групп антибиотиков, сульфаниламидов, гипотензивных средств, аналептиков. стероидных гормонов. При использовании этих препаратов, полностью отвечающих стандартам, было обнаружено явление «терапевтической неэквивалентности» лекарственных препаратов.

Что обозначает термин «неэквивалентность» с биофармацевтической точки зрения?

1.2. Различают химические, биологические и терапевтические эквиваленты.

Химические эквиваленты - лекарственные препараты, содержащие одни и те же лекарственные вещества в равных дозировках, в одинаковых лекарственных формах, полностью отвечающие требованиям нормативной документации, но изготовленные различными способами.

Биологические эквиваленты - те химические эквиваленты, применение которых обеспечивает одинаковую степень абсорбции (всасывания) препарата, определяемую по содержанию препарата в биожидкостях.

Терапевтические эквиваленты - биологические эквиваленты, обеспечивающие идентичное лечебное действие в отношении одного и того же заболевания.

Эти понятия были сформулированы позже.

2. Определение терапевтической эквивалентности -очень сложная задача. Поэтому на практике чаще определяют биологическую эквивалентность препарата. Мерой биологической эквивалентности препарата является биологическая доступность (БД). (Тенцова А.И., Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств. М., Медицина, 1974 г. с. 69).

БД определяется как относительное количество лекарственного вещества, достигшее системного кровотока и скорость, с которой этот процесс происходит. Относительное количество вещества, т.к. степень БД определяется в сравнении исследуемой лекарственной формы и стандартной. При этом используют одинаковые дозы стандартной и исследуемой лекарственной формы. СБД выражают в %.:

где А - количество лекарственного вещества, всосавшегося в организм после назначения стандартной лекарственной формы; В - количество лекарственного вещества, всосавшегося в организм после назначения исследуемой лекарственной формы.

Различают абсолютную БД, при этом в качестве стандартной лекарственной формы при определении применяют раствор для внутривенного введения. При этом способе введения вся доза лекарственного вещества поступает в большой круг кровообращения.

На практике чаще определяют относительную БД. В этом случае стандартом является хорошо всасываемая для данного способа применения лекарственная форма, например, раствор или суспензия для пероральных лекарственных форм (таблеток, гранул); раствор или суспензия в виде мйкроклизмы для ректальных лекарственных форм (суппозиториев).

БД определяют на живых организмах, т.е. в опытах « in vivo », - на животных при проведении доклинических испытаний, на людях -добровольцах при клинических испытаниях. Известны две группы методов определения БД: фармакодинамические и фармакокинетические.

Фармакодинамические - основаны на измерении эффектов, вызываемых лекарственным веществом, или биохимических реакций на лекарственное вещество или его активные метаболиты. Например, фиксируется реакция зрачка, изменение сердечного ритма, изменения болевых ощущений или биохимических показателей после введения лекарственного препарата.

Более объективны и менее сложны фармакокинетические методы, основанные на измерении уровня концентрации лекарственного вещества в крови в зависимости от времени, или его метаболитов в моче.

При фармакокинетических методах определения БД проводят последовательный забор проб крови, мочи и др. биожидкостей в течение определенного времени после введения препарата в пробах чувствительными аналитическими методами определяют концентрацию лекарственного вещества.

Разработаны более простые методы « in vitro » (в пробирке), позволяющие косвенно определить БД по скорости и степени высвобождения лекарственного вещества из лекарственной формы, или методы, моделирующие всасывание лекарственного вещества «in vitro».

При методах «in vitro» термин БД заменяют на термин «фармацевтическая доступность» (ФД).

Для определения фармацевтической доступности предложено множество методов и приборов.

Однокамерные приборы со статическими условиями растворения и с применением средств перемешивания, например, для определения фармацевтической доступности лекарственного вещества в таблетках, гранулах, драже, капсулах с твёрдым содержимым, используют тест «Растворение» с использованием приборов «вращающаяся корзинка» и «лопастная мешалка» (см. ОФС «Растворение»),

Для оценки фармацевтической доступности лекарственных веществ в мягких лекарственных формах используют методы, основанные на диффузии лекарственного вещества из лекарственной формы:

диализные методы (через мембраны);

метод прямой диффузии в различные среды: агаровый, коллагеновый гели.

Пути введения лекарственных веществ позволяют подойти к определению такого понятия, как биоэквивалентность. Ее имеет смысл определять только для препаратов, имеющих системное действие. Проблема биоэквивалентности тесно связана с появлением воспроизведенных препаратов. Как показал анализ фармацевтического рынка многих стран, значительную часть оборота составляют не оригинальные продукты, а их более дешевые копии или аналоги (так называемые дже- нерические формы, или дженерики). В США на дженерики приходится более 12% продаж лекарственных средств, в странах Западной Европы этот показатель колеблется в пределах от 30 до 60%, в России - до 90%83.
Одним из первых законов, регулирующих производство дже- нерических препаратов, можно считать закон, принятый в 1938 г. в США53. Первое современное определение этого термина было предложено во Франции в 1986 г. Под дженериками понимались "копии оригинального лекарственного препарата, производство и сбыт которых возможны по истечении срока действия патента, защищающего инновационный препарат"84. Позже было введено уточнение: "Препарат конкретного производителя, существенно схожий с оригинальным продуктом, представленный в той же лекарственной форме и имеющий тот же качественный и количественный состав активных ингредиентов и биоэквивалентность, как и оригинальный продукт"85.
Однако очевидно, что эти требования в ряде случаев могут быть недостаточными для определения терапевтической эквивалентности двух препаратов.
Одно из распространенных определений понятия "дженерик" сводится к тому, что это препарат, зарегистрированный на основании неполного досье (комплекта регистрационных документов). Иначе говоря, в мировой практике дженерики в подавляющем большинстве случаев не испытываются в клинике. В недавнем прошлом разрешение на их применение осуществлялось на основе допущения: "Если состав и лекарственная форма воспроизведенного препарата весьма близки таковым оригинального, то и терапевтические свойства также должны быть аналогичны". Однако со временем стали более строгими требования, связанные с подтверждением терапевтической эквивалентности воспроизведенных лекарственных средств их инновационным аналогам, т.е. препаратам, прошедшим клиническую оценку. Различают следующие виды эквивалентности:

• Фармацевтическая - полное воспроизведение препаратом- дженериком состава и лекарственной формы оригинального препарата. При этом препараты, имеющие фармацевтическую эквивалентность, могут иметь разную биодоступность, т.е. терапевтические эффекты.
• Фармакокинетическая (биоэквивалентность) - сходство фармакокинетических параметров.

• Терапевтическая - аналогичные оригинальному препарату эффективность и безопасность у препарата-дженерика при фармакотерапии.

Наиболее широко для определения сходства дженерика с оригинальным препаратом используется термин "биоэквивалентность". Важность определения биоэквивалентности вызвана следующими соображениями86:

• Оригинальные препараты, выпускаемые известными фармацевтическими компаниями, производятся в соответствии с требованиями Good Medical Practices (GMP); как правило, они прошли широкие клинические испытания. Для дженериков бывает трудно установить соответствие требованиям GMP, клинические испытания этих препаратов проводятся редко.
• Стоимость сырья для препаратов-дженериков составляет порядка 50% себестоимости производства, что может побудить недобросовестных производителей к поиску более дешевого (и менее качественного сырья). Дополнительные материальные затраты при производстве препаратов-дженериков могут быть связаны с географической удаленностью от фирм- производителей качественного сырья.
• При создании препаратов-дженериков следует требовать сохранения оригинального состава вспомогательных веществ, который, однако, не всегда известен. Использование вспомогательных средств в препаратах-дженериках регламентируется на основе рекомендаций Всемирной организации здра- воохранения87, 88.

Вне зависимости от фирмы-производителя к дженерическим формам точно так же, как к оригинальным продуктам, должны быть применимы следующие требования:

• качество;
• эффективность;
• безопасность.

При получении положительных результатов определения биоэквивалентности считается, что широкие клинические испытания проводить не обязательно, поскольку терапевтическое действие активного ингредиента препарата-дженерика известно и соответствует таковому у оригинального препарата89. Исследование биоэквивалентности позволяет "уравнять в правах" оригинальный дорогой фармацевтический продукт и дешевый дженерический препарат90.
Необходимо отметить, что в настоящее время имеются различающиеся методики определения биоэквивалентности препаратов, разработанные Фармакологическим комитетом Министерства здравоохранения Российской Федерации91, FDA США92, Всемирной организацией здравоохранения, Европейским агентством по оценке медикаментов93, а также другие международные и национальные документы.
Согласно требованиям Фармакологического комитета Минздрава России, "два лекарственных препарата являются биоэк- вивалентными, если они обеспечивают одинаковую биодоступность лекарственного средства". Сходные требования даются Скандинавским медицинским советом94. Очевидно, что такая

формулировка не является достаточной, так как она не учитывает времени достижения максимальной концентрации, скорости выведения препаратов. Более строгое определение дает ВОЗ: "Два фармацевтических продукта биоэквивалентны, если они эквивалентны фармацевтически и параметры их биодоступности (скорость и степень доступности) после введения в одинаковой молярной дозе сходны в такой степени, которая позволяет предполагать, что их воздействие будет по существу одинаковым". Подобные требования предъявляются и FDA, при этом биоэквивалентность проверяется с помощью немодельного метода непосредственно по фармакокинетическим кривым (рис. 1.31); рассматриваются следующие параметры95:

• AUC0-t - площадь под фармакокинетической кривой с момента введения фармакологического препарата до времени t;
• AUC0-™ - площадь под фармакокинетической кривой с момента введения фармакологического препарата до времени

(бесконечность);

• значение максимальной концентрации Ст,^ и времени ее достижения Т^^;
• биодоступность, вычисленная как отношение площадей под фармакокинетическими кривыми (см. рис. 1.9).

Рис. 1.31. Примеры биоэквивалентных (а) и небиоэквивалентных (б) фармакокинетических кривых для оригинального препарата (1) и дженерика (2)
Как следует из приведенных требований, учитывается не только поступление, но и выведение фармакологического препарата.
В правилах определения биоэквивалентности, разработанных FDA, большое внимание уделяется дизайну исследования. Дизайн проводится двойным слепым перекрестным методом парного сравнения АВ/ВА. Изучается как эффект от однократного введения препарата, так и влияние длительной терапии.
В методических рекомендациях ВОЗ по определению взаимозаменяемости аналогичных препаратов, доступных из различных источников (так называемые многоисточниковые лекарственные средства), отмечается, что для подтверждения терапевтической эквивалентности чаще всего используется биоэквивалентность. Вместе с тем возможны и другие подхо-

ды. В частности, речь может идти о сравнительном определении фармакодинамических характеристик (т.е. фармакологических свойств, например, расширение зрачка, изменение сердечного ритма или кровяного давления), сравнительных клинических испытаниях в ограниченном объеме, испытаниях in vitro, например, определение растворимости дозированной формы (dissolution test), в том числе и в форме профиля растворимости, установленного по нескольким точкам. Однако при этом согласованность результатов, полученных in vitro и in vivo, в меньшей степени определяется растворимостью лекарственных веществ в воде и в большей степени - их проницаемостью через стенку тонкого кишечника (табл. 1.22), поэтому существует "золотой стандарт" веществ, проницаемость которых хорошо изучена (табл. 1.23).
Таблица 1.22. Корреляция биофармацевтических параметров в экспериментах in vitro и in vivo для препаратов с немедленным высвобождением действующего вещества

Класс препаратов	Растворимость	Проницаемость	Корреляция параметров in vitro и in vivo
I	Высокая	Высокая	Существует, если скорость растворения ниже, чем скорость выхода из желудка, иначе корреляция слабая или отсутствует
II	Низкая	Высокая	Существует, если скорости растворения in vitro и in vivo одинаковы, при условии, что доза не слишком высока
III	Высокая	Низкая	Корреляция определяется всасыванием (проницаемостью), корреляция с растворимостью слабая или отсутствует
IV	Низкая	Низкая	Корреляция слабая или отсутствует

Таблица 1.23. Рекомендуемые маркеры для классификации проницаемости активных компонентов дженериков
Маркер	Проницаемость	Примечания
а-метилдопа	Низкая	Переносчик аминокислот
Антипирин	Высокая	Маркер проницаемости
Атенолол	Низкая	Стандарт межклеточной проницаемости
Верапамил	Высокая	-
Гипотиазид	Низкая	Класс IV (табл. 1.22)
Карбамазепин	Высокая	-
Кетопрофен	Высокая	-
Кофеин	Высокая	-
Маннитол	Высокая	Маркер границ проницаемости
Метопролол	Высокая	Внутренний стандарт от низкой до высокой проницаемости
Напроксен	Высокая	-
Полиэтиленгликоль	От низкой (молекулярная масса 4000) до высокой (молекулярная масса 400)	Может использоваться как невсасывающийся маркер

Таблица 1.23. Окончание

Проницаемость

Пропанолол

Внутренний стандарт

Теофиллин

Класс IV (табл. 1.22)

Специальных доказательств терапевтической эквивалентности не требуется в тех случаях, если все химические показатели (например, профиль примесей), фармацевтические (например, стабильность) и производственные соответствуют таковым избранного эталона. Иными словами, считается, что соответствие технических параметров само по себе гарантирует терапевтическую эквивалентность.
Отметим, что речь идет о сравнительных испытаниях с препаратами, терапевтическая ценность которых считается доказанной. В связи с этим возникает вопрос о выборе препарата сравнения, иначе эталона, или "компаратора" по терминологии ВОЗ. Общепризнанно, что сравнение биоэквивалентности препарата-дженерика следует осуществлять с оригинальным продуктом. Однако проблема в том, что в отношении препаратов, давно введенных в практику, бывает трудно установить, какой именно "бренд" первым вышел на мировой рынок. В некоторых случаях инновационный препарат известен, но перестал производиться, а потому его образцы фактически недоступны для использования в сравнительных испытаниях. Причин такого положения может быть несколько: это продажи или обмен патентами, слияния фармацевтических компаний, неофициальные соглашения между фирмами о разделе сегментов рынка и т.п.
С учетом этого широко используются альтернативные подходы к выбору эталонов. Нередко ориентируются на препарат данного ряда, зарегистрированный первым в какой-либо стране (а не в мире), или же на аналог, получивший наиболее широкое признание у врачей и пациентов (так называемый лидер рынка). Ясно, что при таком подходе в разных странах выбор эталонов может быть различным. Кроме того, и первый зарегистрированный препарат, и лидер рынка в отдельно взятой стране сами могут быть дженериками. Подобная ситуация особенно характерна для бывших социалистических стран. В этих случаях регистрация новых дженериков напоминает фотокопирование с копий, что, как известно, приводит к появлению текстов или рисунков, все меньше похожих на оригинал. Исходя из этих соображений, в рамках ВОЗ проведена большая работа по выявлению оригинальных препаратов, которые могут использоваться в качестве "золотого стандарта" при определении биоэквива- лентности61, 96.
В 1999 г. первый вариант перечня компараторов, содержавший без малого 300 позиций, обсуждался на заседании комитета экспертов ВОЗ, был им одобрен и включен с необходимыми поясне-

ниями в текст итогового документа. Перечень разбит на две почти равные по объему части. Первая из них (список А*) содержит собственно рекомендуемые компараторы. Вторая часть (список В) - остаток, включающий препараты, по которым эталонных "брендов" найти не удалось, например, таблетки дигоксина, резерпина, фенобарбитала, а также средства, в отношении которых специальных доказательств эквивалентности может не требоваться (парацетамол, хлорохин и др.). Перечень компараторов (т.е. список А) был опубликован в бюллетене ВОЗ68.
Вторая часть перечня (список В) появится в виде приложения к докладу комитета экспертов. Следует подчеркнуть, что в процессе использования рекомендаций ВОЗ в данной области вторая часть перечня (список В) играет не менее важную роль, нежели первая, что видно из схемы принятия решений о выборе препарата сравнения.

Проблема биоэквивалентности тесно связана с появлением воспроизведенных препаратов-дженериков. Для сравнения дженерических препаратов с оригинальными изучается их фармакокинетическая эквивалентность или биоэквивалентность.
Это исследование включает определение нескольких параметров, которые отражают процессы всасывания, распределения и выведения из организма сравниваемых ЛВ:

1. значения площадей под фармакокинетическими кривыми;
2. их отношения;
3. значение максимальной концентрации ЛВ и времени ее достижения.

При выборе препарата сравнения (компаратора) ориентируются на список эталонных препаратов - "золотых стандартов" терапии, разработанный экспертами ВОЗ.

• Не имеет ничего общего с аптечными списками ядовитых и сильнодействующих лекарств.

Введение

1. Биофармация как новое направление фармации. Предпосылки возникновения.

   Понятия о химических, биологических, терапевтических эквивалентах.

Биологическая и фармацевтическая доступность лекарственных веществ, методы определения.

Фармацевтические факторы и их влияние на биодоступность лекарственных веществ в различных лекарственных формах:

1. Простая химическая модификация лекарственных веществ;

   Физическое состояние лекарственных и вспомогательных веществ;

   Вспомогательные вещества;

   Лекарственная форма;

   Технологический процесс.

1. Введение

1.1. Биофармация – научное направление, изучающее биологическое действие лекарственных препаратов в зависимости от их физико-химических свойств, лекарственной формы, технологии изготовления и некоторых других факторов.

Как новое направление в фармации биофармация появилась в конце 50-х годов  столетия на стыке смежных наук: химии, биологии, биохимии, медицины. Термин “биофармация” был впервые введен в 1961 г. Основоположниками биофармации считают американских ученых Levy и Wagner. Период середины XX столетия характеризуется введением в медицинскую практику высокоэффективных лекарственных препаратов из групп антибиотиков, сульфаниламидов, гипотензивных средств, аналептиков, стероидных гормонов. При использовании этих препаратов, полностью отвечающих стандартам, было обнаружено явление «терапевтической неэквивалентности» лекарственных препаратов.

Что обозначает термин «неэквивалентность» с биофармацевтической точки зрения?

1.2 . Различают химические, биологические и терапевтические эквиваленты.

Химические эквиваленты – лекарственные препараты, содержащие одни и те же лекарственные вещества в равных дозировках, в одинаковых лекарственных формах, полностью отвечающие требованиям нормативной документации, но изготовленные различными способами.

Биологические эквиваленты – те химические эквиваленты, применение которых обеспечивает одинаковую степень адсорбции (всасывания) препарата, определяемую по содержанию препарата в биожидкостях.

Терапевтические эквиваленты – биологические эквиваленты, обеспечивающие идентичное лечебное действие в отношении одного и того же заболевания.

Эти понятия были сформулированы позже.

2. Определение терапевтической эквивалентности очень сложная задача. Поэтому на практике чаще определяют биологическую эквивалентность препарата. Мерой биологической эквивалентности препарата является биологическая доступность (БД). (Тенцова А.И., Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств. М., Медицина, 1974 г. с. 69).

БД определяется как относительное количество лекарственного вещества, достигшее системного кровотока и скорость, с которой этот процесс происходит. Относительное количество вещества, т.к. степень БД определяется в сравнении исследуемой лекарственной формы и стандартной . При этом используют одинаковые дозы стандартной и исследуемой лекарственной формы. СБД выражают в %.:

СБД = ----  100% , где

А – количество лекарственного вещества, всосавшегося в организм после назначения стандартной лекарственной формы;

В - количество лекарственного вещества, всосавшегося в организм после назначения исследуемой лекарственной формы.

Различают абсолютную БД, при этом в качестве стандартной лекарственной формы при определении применяют раствор для внутривенного введения. При этом способе введения вся доза лекарственного вещества поступает в большой круг кровообращения.

На практике чаще определяют относительную БД. В этом случае стандартом является хорошо всасываемая, для данного способа применения, лекарственная форма, например, раствор или суспензия для пероральных лекарственных форм (таблеток, гранул); раствор или суспензия в виде микроклизмы для ректальных лекарственных форм (суппозиториев).

БД определяют на живых организмах, т.е. в опытах « in vivo » , – на животных при проведении доклинических испытаний, на людях – добровольцах при клинических испытаниях. Известны две группы методов определения БД: фармакодинамические и фармакокинетические.

Фармакодинамические – основаны на измерении эффектов, вызываемых лекарственным веществом, или биохимических реакций на лекарственное вещество или его активные метаболиты. Например, фиксируется реакция зрачка, изменение сердечного ритма, изменения болевых ощущений или биохимических показателей после введения лекарственного препарата.

Более объективны и менее сложны фармакокинетические методы, основанные на измерении уровня концентрации лекарственного вещества в крови в зависимости от времени, или его метаболитов в моче.

При фармакокинетических методах определения БД проводят последовательный забор проб крови, мочи и др. биожидкостей в течение определенного времени после введения препарата и в пробах чувствительными аналитическими методами определяют концентрацию лекарственного вещества.

Разработаны более простые методы « in vitro » (в пробирке), позволяющие косвенно определить БД по скорости и степени высвобождения лекарственного вещества из лекарственной формы, или методы, моделирующие всасывание лекарственного вещества «in vitro».

При методах «in vitro» термин БД заменяют на термин «фармацевтическая доступность» (ФД).

Для определения фармацевтической доступности предложено множество методов и приборов.

Однокамерные приборы со статическими условиями растворения и с применением средств перемешивания, например, для определения фармацевтической доступности лекарственного вещества в таблетках, гранулах, драже, капсулах с твёрдым содержимым, используют тест «Растворение» с использованием приборов «вращающаяся корзинка» и «лопастная мешалка» (см. ОФС «Растворение»).

Для оценки фармацевтической доступности лекарственных веществ в мягких лекарственных формах используют методы, основанные на диффузии лекарственного вещества из лекарственной формы:

диализные методы (через мембраны)

метод прямой диффузии в различные среды: агаровый, коллагеновый гели.

Выше было отмечено, что на терапевтическую эффективность (биодоступность) и безопасность лекарственного средства может оказывать оказывает существенное влияние целый ряд экзогенных (фармацевтических) факторов. По современным биофармацевтическим представлениям лекарственный препарат воздействует на патологический процесс в организме всей совокупностью свойств, а не только лекарственным веществом. Это значит, что лекарственные препараты, содержащие одно и то же фармакологическое вещество в одинаковой дозе и в той же лекарственной форме, но от разных производителей могут быть неэквивалентны (от лат. aequivalens - равноценный, равнозначный). Действительно, как показывает клиническая практика, лекарственные препараты, содержащие одинаковые активные ингредиенты в тех же фармацевтических формах и дозах, но производящиеся на различных предприятиях, могут существенно отличаться как по терапевтической эффективности, так и по частоте возникновения побочных реакций, предусмотренных в инструкциях по их медицинскому применению. Для понимания серьезности проблемы рекомендую обратиться к докладу C.N. Nightingale на 5-й конференции по макролидным антибиотикам по исследованию эквивалентности оригинального препарата кларитромицина с 40 копиями, производимыми в 13 странах Латинской Америки, Азии и Африки (Nightingale CH. A survey of the Quility of Generic Clarithromydn Product from 13 Countries. Clin Drug Invest 2000;19:293-05.).

Необходимо отметить, что проблема эквивалентности лекарственных препаратов тесно связана с появлением воспроизведенных препаратов – так называемых "дженерических форм" или "дженериков"). Анализ фармацевтического рынка многих стран показывает, что значительную часть оборота лекарственных препаратов составляют не оригинальные продукты, а их более дешевые копии или аналоги. Например, в США на дженерики приходится более 12% продаж лекарственных средств, в странах Западной Европы этот показатель колеблется в пределах от 30 до 60 %. Дженерик (воспроизведенный препарат) это копия оригинального лекарственного средства, которую фармацевтические компании имеют право производить и выпускать на рынок после окончания срока патентой защиты оригинального лекарственного средства.

Для того чтобы понять суть этой серьезно проблемы необходимо определиться с такими понятиями как «оригинальное лекарственное средство» и «воспроизведенное лекарственное средство» (дженерик) с приведением официальных формулировок.

Согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ): «Оригинальное (инновационное) лекарственное средство – это ЛС, которое было впервые зарегистрировано на основе полной документации в отношении его качества, безопасности и эффективности, защищенное патентом на срок до 20 лет ». Воспроизведенные лекарственные средства имеют ряд равнозначных общеупотребляемых синонимов – «генерики», «дженерики», «генерические лекарственные средства». Генерический лекарственный препарат рассматривается как лекарственный препарат, имеющий такой же качественный и количественный состав активных субстанций и такую же лекарственную форму, как референтный препарат, и чья биоэквивалентность референтному препарату подтверждена соответствующими исследованиями биодоступности». По определению ВОЗ, под термином «генерик» понимают лекарственный препарат, используемый в медицинской практике взаимозаменяемо с инновационным (оригинальным) средством, производящийся, как правило, без лицензии от компании-создателя и реализуемый после истечения срока действия патента или других исключительных прав.

В тоже время ВОЗ в качестве основного понятия рекомендует употреблять термин «многоисточниковые лекарственные средства» (multisource drugs) – лекарственный препарат выпускаемый несколькими компаниями.

В Федеральном законе «Об обращении лекарственных средств» №61-ФЗ от 2010 г. эти понятия раскрыты полно и с учетом международных рекомендаций:

«Оригинальное лекарственное средство - лекарственное средство, содержащее впервые полученную фармацевтическую субстанцию или новую комбинацию фармацевтических субстанций, эффективность и безопасность которых подтверждены результатами доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований лекарственных препаратов».

«Воспроизведенное лекарственное средство - лекарственное средство, содержащее такую же фармацевтическую субстанцию или комбинацию таких же фармацевтических субстанций в такой же лекарственной форме, что и оригинальное лекарственное средство, и поступившее в обращение после поступления в обращение оригинального лекарственного средства».

Очевидно, что массовое производство дженериков имеет в первую очередь исключительно экономическую подоплеку:

☻ Не нужно создавать и поддерживать передовую научную инфраструктуру и вкладывать огромные средства в поиск оригинальных «хитов», их дорогостоящее (по требованиям GLP) доклиническое изучение;

☻ Не нужно покупать лицензию на производство у компании создателя – срок действия патента истек;

☻ Не требуется проведения широкомасштабных и весьма дорогостоящих клинических исследований (по требованиям GCP) для регистрации дженерика. Ведь дженерик это препарат, который регистрируется на основании неполного досье (комплекта регистрационных документов) - требуется лишь подтверждение его эквивалентности оригинальному средству.

Воспроизведенный препарат должен удовлетворять ряду требований:

Иметь аналогичную биодоступность;

Выпускаться в той же лекарственной форме;

Сохранять качество, эффективность и безопасность;

Не иметь патентной защиты;

Иметь более низкую стоимость по сравнению с оригинальным препаратом;

Соответствовать фармакопейным требованиям, производиться в условиях GMP (надлежащей производственной практики);

Иметь те же показания к применению и меры предосторожности.

Несмотря на широкое использование понятия эквивалентность, «эквивалентность дженериков» как термин не имеет смысла. ВОЗ рекомендует применять термин «взаимозаменяемость» (interchangeability) воспроизведенных лекарственных препаратов. Взаимозаменяемое генерическое лекарственное средство – это терапевтически эквивалентное генерическое лекарственное средство, которым можно заменить препарат сравнения в клинической практике.

Необходимо учитывать следующие особенности дженерических препаратов:

Дженерик содержит то же активное лекарственное вещество (субстанцию), что и оригинальный (патентованный) препарат;

Дженерик отличается от оригинального препарата вспомогательными веществами (неактивными ингредиентами, наполнителями, консервантами, красителями и др.);

Различия наблюдаются и в технологическом процессе производства дженериков.

По международным стандартам, соответствие дженерика и оригинального препарата (бренда) основывается на трех важнейших компонентах: фармацевтическая, фармакокинетическая и терапевтическая эквивалентность.

Фармацевтическая эквивалентность - полное воспроизведение препаратом-дженериком состава и лекарственной формы оригинального препарата. В странах Евросоюза лекарственные препараты считаются фармацевтически эквивалентными, если они содержат одни и те же активные субстанции в одинаковом количестве и в одинаковой лекарственной форме, отвечают требованиям одних и тех же или сходных стандартов.

В США по требованиям FDA фармацевтически эквивалентные лекарственные препараты должны содержать одинаковые активные ингредиенты в одинаковой лекарственной форме, предназначены для одного способа введения и идентичны по силе действия или концентрации активных веществ.

Биоэквивалентность (фармакокинетическая эквивалентность) - сходство фармакокинетических параметров оригинального и воспроизведенного препаратов. Всемирная организация здравоохранения предлагает следующую формулировку биоэквивалентности: «Два лекарственных препарата считают биоэквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны, имеют одинаковую биодоступность и при назначении в одинаковой дозе обеспечивают должную эффективность и безопасность». В странах Евросоюза принято считать два лекарственных препарата биоэквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны или альтернативны и если их биодоступностъ (скорость и степень всасывания) после введения в одинаковой молярной дозе сходна в такой степени, что их эффективность и безопасность в основном одинаковы. В США биоэквивалентные лекарственные препараты - это фармацевтически эквивалентные или фармацевтически альтернативные препараты, которые имеют сравнимую биодоступностъ при исследовании в сходных экспериментальных условиях. В Российской Федерации два лекарственных препарата являются биоэквивалентными, если они обеспечивают одинаковую биодоступность лекарственного средства.

Терапевтическая эквивалентность - аналогичные оригинальному препарату эффективность и безопасность у препарата-дженерика при фармакотерапии. Согласно европейским и американским стандартам, терапевтическая эквивалентность предусматривает, кроме сходного фармакокинетического профиля, сходную оценку лечебного эффекта. По правилам Евросоюза лекарственный препарат терапевтически эквивалентен другому препарату, если он содержит ту же активную субстанцию или лекарственное вещество и, по результатам клинических исследований, обладает такой же эффективностью и безопасностью , как и препарат сравнения, чья эффективность и безопасность установлены. В США терапевтически эквивалентными, лекарственные препараты могут считаться только в том случае, если они фармацевтически эквивалентны и можно ожидать, что они будут иметь одинаковый клинический эффект и одинаковый профиль безопасности при использовании пациентами в соответствии с указаниями на этикетке.

Исходя из приведенных формулировок видно, что в развитых странах давно пришли к пониманию того факта, что фармацевтической и фармакокинетической эквивалентности недостаточно для того, чтобы считать, что дженерические препараты и препараты-оригиналы одинаковы в терапевтическом плане, то есть терапевтически эквивалентны и что биоэквивалентность – это не гарантия, а лишь предположение терапевтической эквивалентности и безопасности препарата.

В Российской Федерации ситуация с воспроизведенными лекарственными средствами несколько иная:

В России самая высокая доля дженериков на фармацевтическом рынке - по различным данным до 95 % рынка лекарственных средств!!!;

Многие дженерики появились в России раньше своих оригиналов!!!;

Данные о терапевтической эквивалентности дженериков и бренда обычно отсутствуют!!!;

Если дженерик разрешен к применению в других странах, он регистрируется в Российской Федерации по упрощенной схеме (без определения биоэквивалентности). Только дженерики новых производителей исследуются на биоэквивалентность. Например, из 1256 зарегистрированных в 2001 г. зарубежных препаратов только 22 прошли экспертизу на биоэквивалентность при регистрации в РФ!!!;

У нас самые дорогие дженерики в мире.

Очевидно, это в первую очередь связано с существующей нормативно-правовой базой в отношении воспроизведенных лекарственных средств.

По стандартам Российской Федерации оценка биоэквивалентности («фармакокинетической эквивалентности») лекарственных средств является основным видом медико-биологического контроля воспроизведенных (генерических) лекарственных средств, не отличающихся лекарственной формой и содержанием действующих веществ от соответствующих оригинальных лекарственных средств. Считается, что исследования биоэквивалентности позволяют сделать обоснованные заключения о качестве сравниваемых препаратов по относительно меньшему объему первичной информации и в более сжатые сроки, чем при проведении клинических исследований. При этом, исследования биоэквивалентности (фармакокинетической эквивалентности) не рассматриваются как альтернатива испытаниям фармацевтической эквивалентности - эквивалентности воспроизведенных лекарственных средств по качественному и количественному составу, оцениваемой по фармакопейным тестам, поскольку фармацевтическая эквивалентность не гарантирует эквивалентности фармакокинетической. Вместе с тем, исследования биоэквивалентности предполагают, что фармакокинетически эквивалентные (биоэквивалентные) оригиналу воспроизведенные лекарственные средства обеспечивают одинаковую эффективность и безопасность фармакотерапии, т.е. что они являются терапевтическими эквивалентами.

В связи с этим, в отношении воспроизведенных лекарственных средств согласно Статьи 26 Федерального закона Российской Федерации от 12 апреля 2010 г. N 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств" применяется так называемая ускоренная процедура регистрации лекарственных средств:

Статья 26. Ускоренная процедура экспертизы лекарственных средств

1. Ускоренная процедура экспертизы лекарственных средств в целях государственной регистрации лекарственных препаратов применяется в отношении воспроизведенных лекарственных препаратов. При проведении такой процедуры представляются информация, полученная при проведении клинических исследований лекарственных препаратов и опубликованная в специализированных печатных изданиях, а также документы, содержащие результаты исследования биоэквивалентности и (или) терапевтической эквивалентности лекарственного препарата для медицинского применения или результаты исследования биоэквивалентности лекарственного препарата для ветеринарного применения.

Процедура и все этапы проведения исследований биоэквивалентности подробно регламентированы Методическими указаниями Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 10.08.2004 г. «Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств». Объектами исследований биоэквивалентности являются воспроизведенные лекарственные средства, предназначенные для приема внутрь, накожной аппликации, ректального введения, при условии, что их действие опосредовано появлением действующего вещества в системном кровотоке. Оценка биоэквивалентности проводится для всех лекарственных форм пролонгированного действия; форм, обеспечивающих немедленное высвобождение лекарственного средства при приеме внутрь (таблетки, капсулы, суспензии и др., за исключением растворов); трансдермальных терапевтических систем; ректальных и вагинальных суппозиториев, а также комбинированных лекарственных препаратов (по основным компонентам). Исследования биоэквивалентности не проводятся для лекарственных средств, предназначенных для введения путем ингаляции.

В качестве препарата сравнения используется соответствующее оригинальное лекарственное средство, зарегистрированное в Российской Федерации.

Оценка биоэквивалентности всех лекарственных средств, за исключением психотропных и средств, применяемых при ВИЧ-инфекции, проводится на здоровых добровольцах. В качестве здоровых добровольцев могут привлекаться лица обоего пола в возрасте от 18 до 45 лет, отвечающие целому ряду критериев, включая отсутствие хронических заболеваний, аллергологического анамнеза, лекарственной непереносимости, предварительного приема лекарств и т.д. Участие здоровых испытуемых и больных в исследованиях биоэквивалентности лекарственных препаратов является добровольным. Доброволец (волонтер) имеет право отказаться от участия в проводимых исследованиях на любой его стадии. Этические нормы проведения испытаний биоэквивалентности регламентированы соответствующими документами. Добровольцы, включенные в исследование биоэквивалентности, подписывают письменное информированное согласие. Добровольцу предоставляется вся необходимая информация об исследуемом лекарственном средстве и процедуре исследования. Добровольцу гарантируют, что при необходимости ему будет оказана квалифицированная медицинская помощь как во время, так и после проведения исследования биоэквивалентности, а так же о том, что информация о нем, полученная в ходе исследований, будет иметь конфиденциальный характер. После подписания информированного согласия проводится клиническое и параклиническое обследование добровольцев, а также лабораторные тесты (клинический анализ крови (клинический анализ мочи, биохимический анализ крови, анализ крови на ВИЧ, сифилис, вирусный гепатит). Исследования биоэквивалентности проводятся с одной дозой воспроизведенного лекарственного средства в данной лекарственной форме, даже если для регистрации она заявлена в нескольких дозировках. При проведении исследований биоэквивалентности концентрация действующих веществ определяется в плазме, сыворотке или цельной крови.

Для определения концентрации действующих веществ в плазме, сыворотке или цельной крови могут быть использованы различные методы (физико-химические, иммунологические, микробиологические и др.), обеспечивающие возможность получения достоверных лабораторных данных о концентрации действующего вещества при выбранных условиях фармакокинетического исследования, в частности, его длительности, и отвечающие общим требованиям избирательности, точности, воспроизводимости.

Если вследствие пресистемной элиминации лекарственного средства оно не обнаруживается в крови в неизмененном состоянии и не обладает фармакологической активностью (пролекарство), необходимо определять концентрацию биологически активного метаболита.

Биоэквивалентность препарата сравнения и воспроизведенного лекарственного оценивается по степени и скорости всасывания лекарства, времени достижения максимальной концентрации в крови и её значение, скорости выведения препарата (AUC– площадь под кривой «концентрация действующего вещества – время»;Сmах– максимальная концентрация действующего вещества; tmax – время достижения максимальной концентрации действующего вещества;T1/2– период полувыведения лекарственного средства и др.).

Таковы подходы к оценке и интерпретации биоэквивалентности лекарственных средств, действующие на территории Российской Федерации.

Хочу обратить Ваше внимание на следующие особенности решения проблемы дженериков в развитых странах:

1. Наличие развитой и эффективно функционирующей системы контроля качества лекарств, в основе которой лежит неукоснительное соблюдение принципов доказательной медицины и стандартов GLP, GMP, GCP, GDP, GPP, GSP - от этапа разработки до получения его потребителем;

2. Биоэквивалентность не считается гарантией терапевтической эквивалентности дженерика и бренда. Дженерики проходят клинические испытания по правилам GCP.

3. В США дженерикам, прошедшим клинические исследования на терапевтическую эквивалентность и имеющим отличия биоэквивалентности не более 3-4% присваивается код «А». Дженерики с кодом «А» могут являться заменой оригинальному препарату по финансовым соображениям.

4. В США дженерикам, не прошедшим клинические испытания на терапевтическую эквивалентность присваивается код «В» . Генерик с кодом «В» не может быть автоматической заменой оригинальному препарату или другому дженерику с кодом «А».

5. В аптеке провизор может отпустить больному препарат только с тем торговым названием, которое выписал врач.

6. Сведения о статусе лекарственных препаратов – общедоступны и содержатся в справочнике «Orange Book»(FDA, Electronic Orange Book.Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations)

По мнению ряда российских экспертов:

Все дженерики должны проходить исследования терапевтической эквивалентности.

- Применение дженерика возможно, еслипрепарат зарегистрирован в стране с развитой системой контроля качества лекарств и компания-производитель доказала терапевтическую эквивалентность в пострегистрационных клинических исследованиях;

Необходимо наличие полной информации о соблюдении требований GMP при производстве дженерика

Необходимо создание доступной для врачебного сообщества базы данных о фармакокинетической и терапевтической эквивалентности дженериков аналога «Оранжевой книги».