Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) – одна из ведущих групп лекарственных средств, применяемых при лечении болезней сердца и сосудов. Их высокая эффективность определяет большое количество торговых наименований, представленных на рынке. Попробуем их систематизировать.
К ИАПФ относятся следующие вещества:
Выпускаются готовые комбинации ИАПФ с диуретиками:
Существуют и готовые комбинации ИАПФ с антагонистами кальция:
ИАПФ обладают антигипертензивным эффектом, нормализуя повышенное артериальное давление.
Доказана их способность вызывать регресс , развивающейся при артериальной гипертензии, а также вследствие хронической сердечной недостаточности.
ИАПФ защищают сердечную мышцу, усиливая коронарный кровоток. Эти препараты уменьшают риск внезапной смерти вследствие .
Средства способны улучшать электрические свойства миокарда, снижая частоту экстрасистолии.
ИАПФ улучшают усвоение глюкозы клетками, благотворно влияя на углеводный обмен. Они обладают калийсберегающим действием, а также повышают в крови содержание «хорошего» холестерина.
При длительном приеме этих препаратов может развиться угнетение кроветворения. Это проявляется снижением содержания в крови лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов. Поэтому при терапии ИАПФ нужно регулярно повторять общий анализ крови.
Вероятно развитие аллергических реакций и непереносимости. Может возникнуть зуд, покраснение кожи, крапивница, фотосенсибилизация.
ИАПФ могут вызвать нарушение функции пищеварительной системы: извращение вкуса, тошноту и рвоту, дискомфорт в области желудка. Иногда появляются понос или запор, нарушается функция печени. Не исключается появление язвочек (афт) в полости рта.
ИАПФ могут усиливать тонус парасимпатической нервной системы, а также активировать синтез простагландинов. Этим объясняется возникновение сухого кашля и изменение голоса. Кашель чаще возникает у некурящих больных и у женщин. Он облегчается после приема нестероидных противовоспалительных препаратов, но никак не изменяется после употребления противокашлевых средств.
У пациентов с выраженным сужением почечной артерии вероятно парадоксальное повышение артериального давления.
В некоторых случаях эти средства вызывают гиперкалиемию.
Есть данные, что при постоянном приеме ИАПФ повышается риск падений и переломов костей конечностей.
ИАПФ не назначаются при их непереносимости.
Они не показаны при выраженном , артериальной гипотензии, беременности и лактации.
ИАПФ нельзя использовать при стенозе почечной артерии, а также гиперкалиемии любого происхождения.
ИАПФ могут применяться в любой стадии . Особенно они показаны при сопутствующей сердечной недостаточности, сахарном диабете, обструктивных заболеваниях бронхов, значительной гиперлипидемии и .
Показано назначение этих препаратов при сопутствующей ишемической болезни сердца, особенно при постинфарктном кардиосклерозе. Во многих случаях применение ИАПФ оправдано и в первые двое суток после инфаркта миокарда.
ИАПФ показаны при лечении . Они положительно влияют на клиническое течение и прогноз заболевания.
Из этой статьи вы узнаете: что такое ингибиторы АПФ (сокращенно иАПФ), каким образом они снижают давление? Чем похожи и чем отличаются друг от друга лекарственные средства. Список популярных препаратов, показания к применению, механизм действия, побочные эффекты и противопоказания ингибиторов АПФ.
Дата публикации статьи: 01.07.2017
Дата обновления статьи: 02.06.2019
Ингибиторами АПФ называют группу лекарственных препаратов, которые блокируют химическое вещество, способствующее сужению сосудов и повышению давления.
Почки человека продуцируют специфический фермент – ренин, с которого начинается цепочка химических превращений, приводящих к появлению в тканях и плазме крови вещества под названием «ангиотензинпревращающий фермент», или ангиотензин.
Что такое ангиотензин? Это фермент, который обладает свойством сужать сосудистые стенки, усиливая тем самым скорость кровотока и давление. Одновременно его увеличение в крови провоцирует выработку надпочечниками других гормонов, которые задерживают ионы натрия в тканях, усиливают спазм сосудов, провоцируют сердцебиение, увеличивают количество жидкости в организме. Получается замкнутый круг химических превращений, в результате которого артериальная гипертензия становится устойчивой и способствует повреждению сосудистых стенок, развитию хронической сердечной и почечной недостаточности.
Ингибитор АПФ (иАПФ) прерывает эту цепочку реакций, блокируя ее на этапе трансформации в ангиотензинпревращающий фермент. Одновременно он способствует накоплению другого вещества (брадикинина), которое предупреждает развитие патологических клеточных реакций при сердечно-сосудистой и почечной недостаточности (интенсивное деление, рост и отмирание клеток миокарда, почек, сосудистых стенок). Поэтому иАПФ применяют не только для лечения артериальной гипертензии, но и для профилактики сердечной и почечной недостаточности, инфаркта миокарда, инсульта.
ИАПФ – одни из самых эффективных гипотензивных средств. В отличие от других препаратов, которые расширяют сосуды, они предупреждают сосудистый спазм и действуют мягче.
Ингибиторы АПФ назначает врач-терапевт, исходя из симптомов артериальной гипертензии и сопутствующих заболеваний. Самостоятельно принимать и устанавливать суточную дозу не рекомендуют.
ИАПФ имеют сходные показания и противопоказания, механизм действия, побочные эффекты, но отличаются друг от друга:
Исходное вещество влияет на сроки действия лекарства в организме, при назначении это позволяет подобрать дозировку и определить промежуток времени, через который необходимо повторять прием.
Определяющую роль играет механизм превращения химического вещества в действующее:
Существует несколько способов выведения иАПФ из организма:
Это позволяет выбрать и назначить лекарство больным с тяжелыми заболеваниями почек или печени.
Из-за того, что поколения и классы препаратов не совпадают, у средств из одного и того же ряда (например, с сульфгидрильной группой) могут незначительно различаться механизмы действия (фармакокинетика). Обычно эти различия указаны в инструкции и содержат информацию о влиянии пищи на всасываемость (до еды, после), способах выведения, времени, в течение которого вещество задерживается в плазме и тканях, периодах полураспада и распада (трансформация в неактивный вид) и т. п. Сведения важны специалисту для правильного назначения лекарства.
Список препаратов включает в себя перечень самых распространенных лекарств и их абсолютных аналогов.
Поколение | Международное название лекарства | Торговые названия (абсолютные аналоги) |
---|---|---|
1 поколение (с сульфгидрильной группой) | Каптоприл | Катопил, капотен, блокордил, ангиоприл |
Беназеприл | Бензаприл | |
Зофеноприл | Зокардис | |
2 поколение препаратов, ингибиторов АПФ (с карбоксильной группой) | Эналаприл | Вазолаприл, эналакор, энам, рениприл, ренитек, энап, инворил, корандил, берлиприл, багоприл, миоприл |
Периндоприл | Престариум, перинпресс, парнавел, гиперник, стопресс, арентопрес | |
Рамиприл | Дилапрел, вазолонг, пирамил, корприл, рамепресс, хартил, тритаце, амприлан | |
Лизиноприл | Диротон, диропресс, ирумед, литэн, ирумед, синоприл, даприл, лизигамма, принивил | |
Цилазаприл | Прилазид, инхибейс | |
Моэксиприл | Моэкс | |
Трандолаприл | Гоптен | |
Спираприл | Квадроприл | |
Хинаприл | Аккупро | |
3 поколение (с фосфинильной группой) | Фозиноприл | Фозинап, фозикард, моноприл, фозинотек |
Церонаприл |
Фармацевтическая промышленность выпускает комбинированные лекарства: иАПФ в комплексе с другими веществами (с мочегонными препаратами – каптопрес).
Помимо выраженного гипотензивного эффекта иАПФ обладают некоторыми дополнительными качествами: они положительно влияют на клетки сосудистых стенок и тканей миокарда, препятствуют их перерождению и массовой гибели. Поэтому их применяют для лечения гипертонии и профилактики сопутствующих патологий:
При наличии комплекса заболеваний из списка предпочтительными препаратами выбора на протяжении длительного времени остаются иАПФ, у них масса преимуществ перед другими гипотензивными средствами.
При постоянном применении они:
Врач может назначить ингибиторы АПФ в комбинации с диуретиками (мочегонными), бета-блокаторами или другими лекарствами, чтобы добиться более выраженного эффекта.
Препараты блокируют превращение ангиотензина, который обладает выраженным сосудосуживающим действием. Действие распространяется на плазменные и тканевые ферменты, таким образом он обеспечивает мягкий и длительный гипотензивный эффект.
Благодаря снижению уровня ангиотензина, увеличивается количество другого вещества (брадикинина), которое предотвращает патологическое деление, рост, перерождение и массовую гибель клеток сердечной мышцы и сосудистых стенок из-за кислородного голодания. При регулярном приеме иАПФ заметно замедляется процесс утолщения миокарда и сосудов, расширения камер сердца, которые появляются на фоне устойчивой гипертензии.
ИАПФ опосредованно подавляют выработку специфических ферментов надпочечников, задерживающих ионы натрия и воду. Способствуют уменьшению отеков, восстановлению внутреннего слоя (эндотелия) сосудов почечных клубочков, уменьшают почечную фильтрацию белка (протеинурию) и давление в клубочках.
Из-за способности иАПФ высвобождать оксид азота в плазму крови снижается слипание тромбоцитов и нормализуется уровень фибринов (белков, участвующих в образовании тромба). Из-за способности подавлять выработку гормонов надпочечников, которые увеличивают уровень «плохого» холестерина в крови, препараты обладают антисклеротическим эффектом.
ИАПФ редко вызывают побочные эффекты, обычно переносят их достаточно хорошо. Однако есть целый ряд симптомов и состояний, при появлении которых нужно посоветоваться с врачом и заменить ингибиторы АПФ другими препаратами.
Побочный эффект | Описание |
---|---|
Появление сухого кашля | Независимо от дозы, сухой, мучительный кашель у 20% больных (проходит через 4–5 дней после отмены) |
Аллергия | Кожные проявления аллергической реакции в виде сыпи, крапивницы, зуда, красноты, отека Квинке (в 0,2%) |
Нарушение электролитного баланса | Гиперкалиемия на фоне применения калийсберегающих (спиронолактона) диуретиков (увеличение количества калия) |
Влияние на печень | Развитие холестаза (застоя желчи в желчном пузыре) |
Артериальная гипотония | Вялость, слабость, снижение показателей АД, которое регулируется снижением дозы, отменой диуретиков |
Диспепсия | Тошнота, рвота, понос |
Нарушения функций почек | Повышение креатинина в крови, уровня глюкозы в моче, острая почечная недостаточность (почки могут отказать у пожилых людей с сердечной недостаточностью) |
Извращение вкуса | Снижение чувствительности или полная потеря вкуса |
Изменение формулы крови | Увеличение количества нейтрофилов |
Противопоказаны иАПФ больным с сопутствующими патологиями | Не назначают лекарственные средства |
---|---|
Стеноз (сужение просвета) аорты (большого сосуда, из которого кровь попадает в большой круг кровообращения из левого желудочка сердца) | При беременности они могут спровоцировать недостаток околоплодных вод, задержку роста, неправильное формирование костей черепа, легких и смерть плода |
Стеноз почечных артерий | Во время кормления ребенка грудью |
Тяжелая почечная недостаточность (уровень креатинина более 300 мкмоль/л) | При индивидуальной непереносимости |
Выраженная артериальная гипотония | |
Увеличение уровня калия в крови (более 5,5 ммоль/л) |
Ангиотензинпревращающий фермент, сокращенно АПФ – это белок, который находится во внеклеточной жидкости и стимулирует расщепление ангиотензина 1 до ангиотензина 2. Обе эти формы участвуют в регуляции артериального давления (АД), повышая его уровень, но именно вторая (ангиотензин 2) является активной.
Большая группа препаратов, относящихся к ингибиторам АПФ, используется для лечения гипертензии, так как они блокируют этот ведущий механизм сужения сосудов и роста их сопротивления.
📌 Читайте в этой статье
Главной точкой приложения медикаментов является фермент, способный активировать ангиотензин 1 путем отщепления от него части молекулы. Образованный в результате реакции ангиотензин 2 обладает свойством вызывать спазм сосудов, задержку натрия и воды в организме.
Особенностью лекарственных средств является подавление АПФ, который находится в плазме крови, а также во внеклеточной жидкости тканей почек, миокарда и сосудов. Поэтому понижается не только ситуативный уровень давления (стресс, физическая нагрузка), но и базальный, который определяет величину АД в состоянии покоя.
К преимуществу препаратов относится способность защищать сердечную мышцу от перегрузки. Это проявляется такими эффектами:
Это приводит к положительному влиянию на сократимость желудочков, а значит, препятствует прогрессированию , ишемических явлений в мышце сердца.
Защитные свойства ингибиторов АПФ проявляются и в отношении почечной ткани. Они наиболее эффективны при повышенной потере белка с мочой. Это связано с влиянием на факторы роста нефронов (структурной единицы почек).
При назначении больным с почечной недостаточностью происходит улучшение фильтрации и нормализация давления в почечных артериях.
Кроме этого, есть и менее используемые в стандартных схемах лечения, но не менее интересные эффекты этой группы медикаментов:
Так как не существует единого подхода в разделении ингибиторов АПФ, то чаще пользуются выделением групп по химическому строению молекулы:
Препараты первой группы, а также Эналаприл, отличаются от всех остальных тем, что их нужно принимать 2 раза в сутки, а Каптоприл даже 3. Все остальные обладают длительным действием, что не только удобно для использования, но и защищает сердце и сосуды от резких колебаний давления на протяжении суток, так как кратность приема – один раз в день.
Большинство препаратов относятся к пролекарству, то есть они превращаются в активное соединение, проходя по пищеварительной системе. Но есть и изначально действующие, без трансформации – Каптоприл и Лизиноприл.
Выделение поколений для этих медикаментов является весьма условным, но для понимания их особенных свойств, приобретенных новыми соединениями в процессе научных разработок, препараты делят на:
Остальные лекарственные средства отнесены ко второму поколению.
Может выводиться не только почками, но и печенью, поэтому может быть использован при , почечной недостаточности, имеет минимум побочных эффектов, в том числе и лишен характерного кашля, свойственного ингибиторам АПФ.
Обладает длительным периодом полувыведения, действует как антиоксидант, защищает мембрану мышечных волокон сердца и сосудов от повреждения, эффективен при сопутствующей ишемической болезни, назначается в острую стадию .
Имеет равномерный профиль действия на протяжении 38 часов, что помогает поддерживать стабильное давление в утренние часы, когда риск сосудистых осложнений выше.
Используют для профилактики повторных инсультов и инфарктов, обладает выраженным сосудорасширяющим действием, понижает риск возникновения недостаточности кровообращения, хорошо переносится большинством пациентов.
Мощный препарат продолжительного действия. Используется при недостаточности сердечной деятельности, понижает риск внезапной остановки сердца, смертность от инфаркта и инсульта, эффективен при диабетической нефропатии.
Основное действие препаратов направлено на понижение артериального давления, поэтому они показаны при первичной и вторичной . Но так как клинический спектр их фармакодинамических свойств гораздо шире, то их назначают гипертоникам с такими сопутствующими патологиями:
Смотрите на видео о действии ингибиторов АПФ:
С осторожностью используют препараты у детей, при циррозе или гепатите. При комбинированном лечении может быть лекарственная несовместимость (нейролептики, Расилез, калийсберегающие диуретики, Аллопуринол).
Ингибиторы АПФ не назначают при беременности, а если она была выявлена в процессе лечения, то их нужно срочно отменить. Это связано с такими действиями на плод:
Хотя в грудное молоко проникает незначительное количество медикаментов, но их не рекомендуют кормящим из-за риска нарушения кровообращения и почечной фильтрации у ребенка.
Ингибиторы АПФ отличаются от других гипотензивных средств тем, что они не изменяют обменных процессов – содержания мочевой кислоты, холестерина и сахара в крови, а некоторые даже оказывают благоприятное действия, предотвращая их повышение. Также отмечено снижение свертывающей активности крови при длительном использовании препаратов.
Таким образом, эти средства помогают устранить главные причины прогрессирования атеросклероза и его следствия – гипертонической болезни.
Несмотря на хорошую переносимость, даже в пожилом возрасте, большинство больных со временем жалуются на упорный сухой кашель. Это связано с тем, что ингибиторы АПФ повышают чувствительность бронхов к действию любых раздражителей – пыль, пыльца растений, шерсть животных, пары химических соединений.
При блокировании АПФ происходит накопление брадикинина, который расслабляет артериальные сосуды, но стимулирует рецепторы в бронхиальных путях. Кашель вызывает охриплость, рвоту и непроизвольное выделение мочи в период приступа. Может возникнуть даже при небольших дозах, при отмене препаратов проходит без последствий для пациента.
Кроме кашля, побочными действиями медикаментов, блокирующих АПФ, бывают:
Пациентам с впервые выявленной гипертонией чаще всего назначают мочегонные препараты, а при их низкой эффективности или наличии противопоказаний переводят на ингибиторы АПФ. Самой оптимальной является комбинация этих двух групп медикаментов, так как эффект от их совместного применения гораздо выше, чем раздельное использование. При этом блокаторы АПФ снижают потерю калия с мочой, характерную для .
Кратность приема и доза подбирается индивидуально врачом после полного обследования, но есть ряд правил, которые нужно соблюдать при лечении ингибиторами АПФ:
Многим пациентам лечение рекомендуется длительно, даже пожизненно, поэтому следует регулярно посещать врача для коррекции дозы и проверять работу почек и сердца на протяжении курса лечения. Если препараты назначены женщинам детородного возраста, то в период их приема целесообразно предохраняться от беременности.
Высокий уровень калия в крови является серьезным осложнением при приеме ингибиторов АПФ. Его симптомы:
При появлении любого из этих признаков нужно пройти анализ крови на содержание калия, а также ЭГК-исследование.
Ингибиторы АПФ – это большая группа лекарственных средств, действующих на основной механизм сужения сосудов при гипертонической болезни. Их прием целесообразен при сочетании высокого артериального давления с недостаточностью кровообращения, патологией мозговой гемодинамики, нефропатией, аритмией, диабетом и ожирением. Не рекомендуется прием в период беременности и кормления ребенка.
Самые частые побочные явления – кашель и повышение содержания калия в крови. Последнее поколение препаратов отличает хорошая переносимость и длительный период действия. Большинство пациентов отмечают улучшение качества жизни и повышение переносимости физических нагрузок после курса приема ингибиторов АПФ. Активация работы головного мозга на фоне терапии позволяет их широко применять у пожилых людей.
Читайте также
Назначаются сартаны и препараты, их содержащие, при необходимости снизить давление. Есть специальная классификация лекарственных средств, а также их делят на группы. Можно выбрать комбинированные или последнего поколения в зависимости от проблемы.
Опубликовано в: Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2005г.; №1; С.49-68 Рабочая группа по ингибиторам АПФ Европейского общества кардиологов
Члены рабочей группы: Jose Lopez-Sendon, председатель* (Испания), Karl Swedberg (Швеция), John McMurray (Великобритания), Juan Tamargo (Испания), Aldo P. Maggioni (Италия), Henry Dargie (Великобритания), Michal Tendera (Польша), Finn Waagstein (Швеция), Jan Kjekshus (Норвегия), Philippe Lechat (Франция), Christian Torp-Pedersen (Дания)
Комитет по практическим рекомендациям Европейского общества кардиологов: Silvia G. Priori (председатель) (Италия), Maria Angeles Alonso Garcia (Испания), Jean-Jacques Blanc (Франция), Andrzej Budaj (Польша), Martin Cowie (Великобритания), Veronica Dean (Франция), Jaap Deckers (Нидерланды), Enrique Fernandez Burgos (Испания), John Lekakis (Греция), Bertil Lindahl (Швеция), Gianfranco Mazzotta (Италия), Keith McGregor (Франция), Joao Morais (Португалия), Ali Oto (Турция), Otto A. Smiseth (Норвегия)
Рецензенты: Maria Angeles Alonso Garcia (координатор) (Испания), Diego Ardissino (Италия), Cristina Aven-dano (Испания), Carina Blomstrem-Lundqvist (Швеция), Denis Clement (Бельгия), Helmut Drexler (Германия), Roberto Ferrari (Италия), Keith A. Fox (Великобритания), Desmond Julian (Великобритания), Peter Kearney (Ирландия), Werner Klein (Австрия), Lars Kober (Дания), Giuseppe Mancia (Италия), Markku Nieminen (Финляндия), Witold Ruzyllo (Польша), Maarten Simoons (Нидерланды), Kristian Thygesen (Дания), Gianni Tognoni (Италия), Isabella Tritto (Италия), Lars Wallentin (Швеция)
* Контактное лицо: Jose Lopez-Sendon, Cardiology, Area 1 200, Hospital Universitario Gregorio Maranon, Doctor Esquerdo 46, 28007 Madrid, Spain. Tel.: +34-91-586-8295; Fax: +34-91-586-6672. E-mail address: [email protected] (J. Lopez-Sendon).
Оригинальный текст Заключения, подготовленный экспертами Европейского общества кардиологов по применению ингибиторов АПФ при сердечно-сосудистых заболеваниях, был опубликован в European Heart Jornal,
2004;25:1454-1470.
© 2004 Европейское общество кардиологов. Адаптированный перевод с английского языка и тиражирование произведены с согласия Европейского общества кардиологов.
Преамбула
В рекомендациях и заключениях экспертов рассматриваются все имеющиеся данные по определенному вопросу, что помогает врачу взвесить пользу и риск того или иного диагностического или лечебного вмешательства. Соответственно, подобные документы могут быть полезными для врача в его повседневной практике.
За последние годы Европейским обществом кардиологов и другими организациями было выпущено большое число рекомендаций и экспертных заключений. Это могло отразиться на качестве опубликованных документов, которое можно гарантировать только в том случае, если нельзя подвергнуть сомнению сам процесс их разработки. По этой причине указанные организации создали руководство по подготовке рекомендаций и экспертных заключений. Хотя существуют четкие стандарты подготовки качественных рекомендательных документов, тем не менее, результаты анализа рекомендаций, опубликованных в рецензируемых журналах с 1985 по 1988г., показали, что методологические стандарты в подавляющем большинстве случаев не выдерживались. Очень важно, чтобы формат рекомендаций обеспечивал их легкую интерпретацию. После выхода рекомендаций необходимо контролировать их внедрение. Комитет по практическим рекомендациям Европейского общества кардиологов контролирует и координирует подготовку новых рекомендаций и экспертных заключений рабочими и экспертными группами и консультативными советами. Экспертам, принимающим участие в этом процессе, предлагается предоставить информацию о возможном конфликте интересов. Специальные формы хранятся в штаб-квартире Европейского общества кардиологов. Комитет отвечает также за утверждение рекомендаций и экспертных заключений. Рабочая группа предложила классификацию рекомендаций и выделила уровни доказательств.
Уровни доказательств
Введение
Ренинангиотензиновая система играет важную роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. На протяжении последнего десятилетия проведены многочисленные исследования, в которых изучалась клиническая эффективность ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) при различных клинических состояниях. На основании полученных данных было рекомендовано применять препараты этой группы у больных сердечной недостаточностью, артериальной гипертонией, острым и перенесенным инфарктом миокарда. В данном документе обсуждается целесообразность назначения ингибиторов АПФ больным с сердечно-сосудистыми заболеваниями и приведены клинические данные, подтверждающие их пользу.
Члены рабочей группы по ингибиторам АПФ при сердечно-сосудистых заболеваниях были назначены комитетом по практическим рекомендациям Европейского общества кардиологов. Поиск оригинальных статей проводился в рецензируемых журналах, включенных в базу данных Medline. Кроме того, были проанализированы рекомендации Европейского общества кардиологов, а также Американской ассоциации сердца/Американской коллегии кардиологов.
Выделение градаций рекомендаций упрощает их восприятие. Класс рекомендаций определяют на основании результатов клинических исследований. Они проводятся у подобранных больных, которые могут быть нерепрезентативными по отношению к общей выборке. Например, из исследований исключают пациентов, у которых имеются противопоказания к лечению. При этом "сила" доказательств может отражать разный клинический эффект (снижение заболеваемости и смертности, уменьшение симптомов и частоты комбинированных конечных точек, небольшой, но статистически значимый эффект, быстро достигаемый эффект или эффект, проявляющийся только спустя несколько лет после начала лечения). И, наконец, в конкретных случаях рекомендуемый препарат может быть лишь одним из вариантов лечения, а другие средства могут оказаться такими же или даже более приемлемыми.
Документ, подготовленный рабочей группой, был роздан членам редакционного совета, назначенным Европейским обществом кардиологов, и утвержден комитетом по практическим рекомендациям общества. Окончательный документ был направлен на рецензию в European Heart Journal.
Данное заключение отражает мнение Европейского общества кардиологов и было подготовлено на основании тщательного анализа имеющихся данных. Врачи должны учитывать эти данные при принятии решений. Однако этот документ не заменяет ответственность врача, который должен принять решение в конкретной ситуации после обсуждения всех вопросов с больным, а при необходимости с его близкими или опекунами.
Фармакология
Определение
Ингибиторы АПФ конкурентно подавляют ангиотензинпревращающий фермент . АПФ - это неспецифический фермент, который участвует в метаболизме многих небольших пептидов, в частности, превращает неактивный октапептид ангиотензин I в ангиотензин II. Кроме того, ингибиторы АПФ конкурентно подавляют кининазу - фермент, который катализирует разрушение брадикинина и других пептидов, обладающих мощными сосудорасширяющими свойствами. Основные эффекты ангиотензина II указаны в табл. 1.
Классификация ингибиторов АПФ
Ингибиторы АПФ разделяют на три категории в зависимости от характера группы, которая связывается с атомом цинка в молекуле АПФ - сульфгидрильная, карбоксильная или фосфонильная (табл. 2) .
Фармакокинетика
Всасывание различных ингибиторов АПФ является вариабельным (25-75%). Прием пищи не оказывает влияния на скорость всасывания или снижает ее, но не изменяет степень абсорбции. Некоторые ингибиторы АПФ являются пролекарствами и превращаются в активные метаболиты путем гидролиза в печени или желудочно-кишечном тракте . Концентрации препаратов в плазме достигают пика через 1-4 ч после приема. Пролекарства более липофильны и лучше проникают в ткани-мишени после превращения в активные метаболиты.
Большинство ингибиторов АПФ и их метаболитов выводится в основном почками, в то время как фозиноприл, зофеноприл, трандолаприл и спираприл имеют два пути выведения (печенью и почками) . Каптоприл быстро выводится из организма, что определяет короткую продолжительность его действия (менее 6 ч). В то же время рамиприлат (активный метаболит рамиприла) и особенно трандолаприлат выводятся медленнее, чем другие ингибиторы АПФ (табл. 2).
У больных застойной сердечной недостаточностью пониженные всасывание и биотрансформация могут замедлить начало действия ингибиторов АПФ. За счет ухудшения перфузии почек может снизиться почечный клиренс, что приводит к увеличению максимальных концентраций лекарственных веществ в плазме и длительности их действия. В связи с этим при нарушении функции почек (клиренс креатинина менее ≤30 мл/мин) показано снижение дозы . Фозиноприл, спираприл, трандолаприл и зофеноприл выводятся как с мочой, так и с желчью, поэтому их клиренс существенно не меняется при ухудшении функции почек (табл. 2).
Механизм действия
Ингибиторы АПФ конкурентно блокируют превращение ангиотензина I в ангиотензин II и снижают уровни его в крови и тканях. Кроме того, они снижают секрецию альдостерона и вазопрессина и активность симпатической нервной системы, а также подавляют трофические эффекты ангиотензина II. Однако препараты этой группы не ингибируют действие ангиотензина II, которое опосредуется АТ1 - и АТ2-рецепторами, и прямо не взаимодействуют с другими компонентами ренинангиотензиновой системы . Ингибиторы АПФ подавляют также кининазу II и повышают уровни брадикинина, который стимулирует В2-рецепторы и вызывает высвобождение оксида азота (NO) и вазоактивных простагландинов (простациклина и простагландина Е2) .
При длительном лечении снижение уровня АПФ в плазме, по-видимому, имеет меньшее значение. В этой ситуации фармакологические эффекты ингибиторов АПФ в большей мере связаны с подавлением АПФ в различных тканях (сосудах, почках, сердце) .
Таблица 1. Эффекты ангиотензина II
Сосуды | Вазоконстрикция Стимулирует выброс норадреналина, альдостерона, вазопрессина и эндотелина-1 |
Сердце | Инотропное и хронотропное действие Сужение коронарных артерий |
Надпочечники | Секреция альдостерона и адреналина |
Головной мозг | Секреция вазопрессина Секреция субстанции Р, ЛГРГ и АКТГ Стимуляция центра жажды Активация симпатической нервной системы |
Почки | Сужение сосудов (преимущественно эфферентной артериолы) Сокращение мезангиальных клеток Повышение реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах Повышение экскреции кальция в дистальных нефронах Снижение секреции ренина |
Тромбоциты | Стимуляция адгезии и агрегации тромбоцитов |
Эндотелиальные клетки | Инактивация NO (подавление эндотелиальной NO-синтазы) Экспрессия эндотелиальных рецепторов окисленных ЛНП (LOX-1) |
Симпатическая активность | Усиление передачи импульсов в периферических норадренергических окончаниях Выброс катехоламинов мозговым слоем надпочечников |
Фибринолиз | Повышение экспрессии PAI-1 и 2 |
Воспаление | Активация и миграция макрофагов Повышение экспрессии молекул адгезии (VCAM-1, ICAM-1, P-селектин), хемотактических белков (MCP-1) и цитокинов (ИЛ-6) |
Трофические эффекты | Гипертрофия сердечных миоцитов Стимуляция миграции, пролиферации и гипертрофии гладкомышечных клеток сосудов Стимуляция протоонкогенов (fos, myc, jun) и MAPKs (ERKs, JNK) Повышение образования факторов роста (PDGF, bFGF, IGF-1, TGFb1) Увеличение синтеза белков внеклеточного матрикса (фибронектина, коллагена типов I и III, ламинина-b1 и b2) и металлопротеиназ |
Атеросклероз | Стимуляция активности НАД/НАДФ оксидазы и продукции супероксидных анионов, перекисного окисления липидов |
Ингибиторы АПФ обладают одинаковым механизмом действия, поэтому их эффекты общие для всего класса этих препаратов. Тем не менее, ингибиторы АПФ существенно отличаются по аффинности к тканевому АПФ и фармакокинетическим свойствам, что может определять значительные различия их тканевых концентраций и клинических эффектов. Однако клиническое значение подобных различий не установлено. Фактически можно считать, что все современные ингибиторы АПФ оказывают одинаковое антигипертензивное действие. Следовательно, выбор препарата и дозы должен основываться на результатах клинических исследований, в которых была продемонстрирована польза того или иного ингибитора АПФ.
Таблица 2. Фармакологические свойства различных ингибиторов АПФ
Препарат | Период полувыведения (ч) |
Выведение почками (%) |
Стандартная суточная доза (мг) |
Доза (мг) при почечной недостаточности (клиренс креатинина 10-30 мл/мин) |
Содержащие сульфгидрильную группу | ||||
Беназеприл* | 11 | 85 | 2,5-10 два раза | 2,5-10 два раза |
Каптоприл | 2 | 95 | 25-100 три раза | 6,25-1 2.5 три раза |
Зофеноприл* | 4,5 | 60** | 7,5-30 два раза | 7,5-30 два раза |
Содержащие карбоксильную группу | ||||
Цилазаприл | 10 | 80 | 1,5-2,5 один раз | 0,5-2,5 один раз |
Эналаприл* | 11 | 88 | 2,5-20 два раза | 2,5-20 два раза |
Лизиноприл* | 12 | 70 | 2,5-10 один раз | 2,5-5 один раз |
Периндоприл* | >24 | 75 | 4-8 один раз | 2 один раз |
Квинаприл* | 2-4 | 75 | 10-40 один раз | 2,5-5 один раз |
Рамиприл* Спираприл | 8-14 1,6 | 85 50** | 2,5-10 один раз 3-6 один раз | 1,25-5 один раз 3-6 один раз |
Трандолаприл | 16-24 | 15** | 1 -1 один раз | 0,5-1 один раз |
Содержащие фосфинильнильную группу | ||||
Фозиноприл* | 12 | 50** | 10-40 один раз | 10-40 один раз |
Эффекты ингибиторов АПФ
Гемодинамические эффекты/p>
Ингибиторы АПФ снижают общее периферическое сосудистое сопротивление, усиливают натрийурез, но вызывают небольшие изменения частоты сердечных сокращений . Эти эффекты частично связаны с ингибированием тканевого АПФ и блокадой образования ангиотензина II в определенных тканях-мишенях.
У пациентов с нормальным и повышенным АД, не страдающих застойной сердечной недостаточностью, ингибиторы АПФ оказывают слабое влияние на сердечный выброс или заклинивающее давление в легочных капиллярах. При их применении, в отличие от других вазодилататоров, не развивается рефлекторная тахикардия, что может быть следствием изменения чувствительности барорецепторов, стимуляции блуждающего нерва и/или снижения активности симпатической нервной системы. После физической нагрузки или изменения положения тела частота сердечных сокращений не нарушается . Ингибиторы АПФ вызывают регресс гипертрофии сердца у больных артериальной гипертонией и уменьшают эндотелиальную дисфункцию у пациентов с коронарной болезнью сердца и нормальным АД, артериальной гипертонией, сахарным диабетом 2 типа и сердечной недостаточностью . Улучшение функции эндотелия связывают с ослаблением вазоконстрикции и усилением выработки NO при повышении уровня брадикинина .
У больных застойной сердечной недостаточностью ингибиторы АПФ расширяют вены и артерии . При венодилатации повышается емкость периферического сосудистого русла, снижается давление в правом предсердии и легочной артерии, заклинивающее давление в легочных капиллярах, объем и давление заполнения левого желудочка, что приводит к быстрому уменьшению застоя крови в легких. В результате расширения артерий уменьшается периферическое сосудистое сопротивление и повышается сердечный выброс. Ингибиторы АПФ улучшают расслабление и растяжимость сердца, а их длительное применение приводит к уменьшению гипертрофии левого желудочка и АД у больных артериальной гипертонией .
Нейрогуморальные эффекты
Кратковременная терапия ингибитором АПФ сопровождается снижением уровней ангиотензина II и альдостерона и увеличением выработки ренина и концентрации ангиотензина I . Ангиотензин II повышает симпатический тонус в ЦНС и на периферии и стимулирует секрецию катехоламинов в мозговом слое надпочечников , поэтому ингибиторы АПФ снижают уровни адреналина, норадреналина и вазопрессина в плазме.
Кроме того, увеличение уровня ангиотензина I может привести к повышению выработки брадикинина , который обладает сосудорасширяющими свойствами, и к усилению синтеза ангиотензина II под действием альтернативных ферментов, например, химазы . При длительном лечении уровни ангиотензина II и альдостерона могут возвращаться к исходным значениям за счет активации альтернативных путей (феномен ускользания альдостерона) . Секреция альдостерона поддерживается под действием стероидогенных факторов, таких как гиперкалиемия, гипермагниемия и адренокортикотропный гормон . С другой стороны, ингибиторы АПФ повышают уровни кининов, простациклина и NO, что может частично объяснять их сосудорасширяющие, антитромботические и антипролиферативные эффекты.
Антипролиферативные эффекты
Ингибиторы АПФ оказывают также антипролиферативное действие (уменьшают гипертрофию стенки сосудов и миокарда и пролиферацию внеклеточного матрикса) и подавляют ремоделирование левого желудочка после инфаркта миокарда . Последний эффект связан с уменьшением преднагрузки/посленагрузки желудочка, блокадой пролиферативных эффектов ангиотензина II, снижением активности симпатической нервной системы и ингибированием действия альдостерона, вызывающего гипертрофию сердца и интерстициальный и периваскулярный фиброз . При гипертрофии миокарда ингибиторы АПФ вызывают уменьшение массы сердца и улучшают его диастолическую функцию. Препараты этой группы предупреждают апоптоз сердечных миоцитов при перегрузке сердца давлением.
Воздействие на почки
Ингибиторы АПФ снижают почечное сосудистое сопротивление, увеличивают почечный кровоток и усиливают экскрецию ионов натрия и воды. При этом скорость клубочковой фильтрации (СКФ) не меняется или снижается незначительно, поэтому фильтрационная фракция уменьшается. Этот эффект связан с преимущественным расширением постгломерулярных эфферентных артериол, которое приводит к снижению гидростатического давления в капиллярах клубочков и СКФ . Увеличение натриуреза обусловлено улучшением почечной гемодинамики, снижением секреции альдостерона и брадикинина, которые оказывают прямое действие на канальцы, и подавлением прямых почечных эффектов ангиотензина II. Ингибиторы АПФ предупреждают нарастание микроальбуминурии и появление явной протеинурии , замедляют прогрессирование почечной недостаточности у больных с различными недиабетическими нефропатиями и предупреждают или замедляют прогрессирование нефропатии у больных сахарным диабетом 1 типа .
Другие эффекты
Ренинангиотензиновая система играет важную роль в развитии и прогрессировании атеросклероза . В опытах на животных ингибиторы АПФ замедляли атерогенез . Антиатерогенные свойства препаратов этой группы могут быть связаны с блокадой образования ангиотензина II, повышением уровней брадикинина и NO, которые приводят к подавлению миграции и пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, таксиса и активации воспалительных клеток, снижению окислительного стресса и улучшению эндотелиальной функции. В исследованиях SAVE (The Survival And Ventricular Enlargement) и SOLVD (Studies Of Left Ventricular Dysfunction) , а также при мета-анализе клинических исследований было показано, что ингибиторы АПФ снижают на 20-25% риск развития нестабильной стенокардии и повторного инфаркта миокарда у больных с дисфункцией левого желудочка и застойной сердечной недостаточностью. В исследовании HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) терапия рамиприлом привела к снижению заболеваемости и смертности у больных группы риска атеротромботических сердечно-сосудистых осложнений. В исследовании SECURE, которое проводилось в рамках HOPE, изучалось влияние рамиприла и витамина Ε на состояние сонных артерий с помощью ультразвукового метода. Было показано, что длительная терапия ингибитором АПФ задерживает прогрессирование каротидного атеросклероза у больных с сосудистыми заболеваниями или сахарным диабетом, не страдающих сердечной недостаточностью или дисфункцией левого желудочка .
Влияние на фибринолитическую систему
Ингибиторы АПФ оказывают модулирующее влияние на баланс фибринолитической системы за счет снижения образования ангиотензина II, который стимулирует синтез ингибитора активатора плазминогена 1 типа (РАМ), и повышения уровней брадикинина, стимулирующего активатор тканевого плазминогена . Таким образом, ингибиторы АПФ снижают концентрацию PAI-1 и молярное отношение его уровня к содержанию активатора тканевого плазминогена.
Кроме того, ингибиторы АПФ блокируют агрегацию тромбоцитов, вызванную ангиотензином II, так как они повышают продукцию NO и простациклина.
Побочные эффекты
Переносимость ингибиторов АПФ у большинства больных хорошая, хотя они могут вызвать различные нежелательные реакции .
Артериальная гипотония. Может развиться клинически явная артериальная гипотония, связанная с устранением сосудосуживающего эффекта ангиотензина II, особенно после приема первой дозы ингибитора АПФ, в частности у больных с высокой активностью ренина плазмы (например, на фоне терапии диуретиками в высоких дозах или застойной сердечной недостаточности).
Сухой кашель развивается у 5-10% больных . Его не всегда легко дифференцировать от кашля, связанного с застоем крови в легких или сопутствующими заболеваниями, например, дыхательной системы . Причина кашля при лечении ингибиторами АПФ не установлена, однако он может быть следствием увеличения уровней брадикинина и/или субстанции Ρ в легочной ткани. Кашель не зависит от дозы, чаще встречается у женщин и представителей монголоидной расы, развивается в сроки от 1 недели до нескольких месяцев после начала лечения и иногда заставляет прекращать терапию. Некоторые больные переносят лечение ингибиторами АПФ, возобновленное после определенного перерыва. После прекращения терапии кашель обычно проходит через 3-5 дней. По способности вызывать кашель ингибиторы АПФ не отличаются.
Гиперкалиемия, связанная со снижением секреции альдостерона, редко встречается у больных с нормальной функцией почек, но достаточно часто развивается у больных застойной сердечной недостаточностью и пожилых людей. Частота гиперкалиемии повышается у больных почечной недостаточностью и сахарным диабетом, пациентов, получающих препараты калия или калийсберегающие диуретики, гепарин или нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) .
Острая почечная недостаточность. Ингибиторы АПФ могут вызвать повышение уровней азота мочевины и креатинина крови. У большинства больных концентрация креатинина остается стабильной или снижается до исходных значений при продолжении терапии. Острая почечная недостаточность чаще развивается на фоне лечения диуретиками в высоких дозах, при наличии гипонатриемии, двустороннего стеноза почечных артерий, стеноза преобладающей почечной артерии, одной почки и после трансплантации почки. При этих состояниях повышается секреция ренина и уровень ангиотензина II, который вызывает селективное сужение эфферентной артериолы клубочков и поддерживает СКФ. Ингибиторы АПФ снижают уровень ангиотензина II, расширяют эфферентные артериолы и снижают клубочковую фильтрацию, что приводит к росту уровня креатинина. Риск острой почечной недостаточности при лечении ингибиторами АПФ особенно высокий у пожилых больных застойной сердечной недостаточностью. После отмены ингибиторов АПФ функция почек фактически у всех больных восстанавливается .
Протеинурия. Ингибиторы АПФ могут вызвать появление протеинурии. Однако наличие ее не является противопоказанием к назначению препаратов этой группы, так как они оказывали нефропротективное действие при заболеваниях почек, сопровождавшихся протеинурией (например, при диабетической нефропатии).
Ангионевротический отек - это редкий побочный эффект, однако он может создавать угрозу для жизни. Симптомы его варьируют от легких желудочно-кишечных нарушений (тошнота, рвота, диарея, колики) до тяжелой одышки, связанной с отеком гортани, и смерти. Ангионевротический отек чаще возникает в течение первого месяца терапии, а также у афроамериканцев. Проявления исчезают в течение нескольких часов после отмены ингибитора АПФ . Причиной ангионевротического отека считают накопление брадикинина и его метаболита - десаргининбрадикинина и ингибирование инактиватора эстеразы комплемента-1.
Тератогенное действие. Применение ингибиторов АПФ во втором и третьем триместрах беременности может вызвать развитие пороков у плода (олигогидроамнион, гипоплазия легких, задержка внутриутробного развития плода, пороки почек, анурия и смерть новорожденных) .
Другие побочные эффекты, не связанные с блокадой АПФ, включают в себя отсутствие и другие нарушения вкуса (особенно у пожилых людей), нейтропению и макулопапулярную сыпь. Нейтропения встречается редко. Она чаще наблюдается у больных с заболеваниями почек и васкулитами.
Противопоказания
Ангионевротический отек в анамнезе, аллергия и двусторонний стеноз почечных артерий являются абсолютными противопоказаниями к назначению ингибиторов АПФ. Хотя препараты этой группы могут применяться у женщин репродуктивного возраста, их следует сразу отменить в случае беременности, в том числе предполагаемой . Низкое АД (систолическое менее 90 мм рт. ст.) при лечении ингибиторами АПФ является приемлемым, если отсутствуют симптомы гипотонии. Терапию ингибиторами АПФ следует прекратить при повышении уровня калия более 6,0 ммоль/л или уровня креатинина более чем на 50%, или более 3 мг/дл (256 ммоль/л). Умеренная почечная недостаточность (сывороточный креатинин не более 3 мг/дл, или 265 ммоль/л), легкая гиперкалиемия (<6.0 ммоль/л) и пониженное АД (снижение систолического АДдо 90 мм рт. ст.) не являются противопоказаниями к лечению ингибиторами АПФ, однако в таких случаях проводить его следует под контролем функции почек. Риск развития гипотонии и дисфункции почек повышается при увеличении дозы у пожилых больных и пациентов с тяжелой застойной сердечной недостаточностью, при лечении диуретиками в высоких дозах, дисфункции почек или гипонатриемии. Ингибиторы АПФ, как и другие вазодилататоры, не следует назначать больным с динамической обструкцией выносящего тракта левого желудочка .
Взаимодействие с другими препаратами
Антациды снижают биодоступность ингибиторов АПФ. НПВП могут уменьшить сосудорасширяющие эффекты препаратов этой группы. Калийсберегающие диуретики, препараты калия и заменители соли с большим содержанием калия могут способствовать развитию гиперкалиемии при лечении ингибиторами АПФ, поэтому подобных комбинаций следует избегать. В то же время комбинация ингибитора АПФ со спиронолактоном может быть полезной, хотя применять ее следует под тщательным контролем. При значительном повышении уровней мочевины или креатинина желательно отменить нефротоксичные препараты (например, НПВП, циклоспорин). Ингибиторы АПФ могут вызвать повышение уровней дигоксина и лития в плазме. Больные, получающие диуретики, особенно чувствительны к вазодилатирующему действию ингибиторов АПФ. В некоторых исследованиях одновременная терапия салицилатами снижала эффективность ингибиторов АПФ у больных застойной сердечной недостаточностью. Однако при мета-анализе результатов лечения более чем у 20 000 больных не было обнаружено признаков ослабления благоприятного эффекта ингибиторов АПФ при одновременном применении аспирина .
Дозирование
Дозу ингибитора АПФ подбирают с учетом клинической ситуации и индивидуального ответа на лечение. В табл. 2 приведены средние суточные дозы различных препаратов, а в табл. 4 указаны стартовая и целевая дозы у больных хронической сердечной недостаточностью.
Показания к назначению ингибиторов АПФ
Что обещать больным?
Когда начинать лечение?
Дозы ингибиторов АПФ
Мониторирование
Решение проблем
Артериальная гипотонияКлиническая эффективность и практическое применение
Ингибиторы АПФ эффективны при многих сердечно-сосудистых заболеваниях, в том числе хронической сердечной недостаточности, бессимптомной дисфункции левого желудочка, остром инфаркте миокарда, артериальной гипертонии, а также у пациентов группы высокого сердечно-сосудистого риска. Особую пользу терапия приносит указанным больным при наличии сахарного диабета. Терапию ингибиторами АПФ следует проводить под контролем АД, функции почек и сывороточного уровня калия и начинать с низкой дозы с последующим постепенным ее увеличением, особенно у больных с артериальной гипотонией или сердечной недостаточностью.
Сердечная недостаточность
При отсутствии противопоказаний ингибиторы АПФ применяют в качестве средств первой линии у больных с низкой систолической функцией левого желудочка (фракция выброса менее 40-45%), сочетающейся или не сочетающейся с клиническими признаками сердечной недостаточности (класс I, уровень доказательств A) (табл. 3) . К благоприятным эффектам ингибиторов АПФ относятся снижение смертности, частоты повторных госпитализаций и прогрессирования сердечной недостаточности, наблюдавшиеся у мужчин и женщин, черных и белых, пациентов, страдающих и не страдающих сахарным диабетом, хотя польза лечения была меньше у женщин . Дозы ингибиторов АПФ следует не титровать с учетом симптоматического эффекта, а увеличивать целевые дозы, эффективность которых была подтверждена в крупных контролируемых исследованиях у больных сердечной недостаточностью и дисфункцией левого желудочка (класс I, уровень доказательств A) (табл. 4) . Хотя эффективность при сердечной недостаточности свойственна всему классу ингибиторов АПФ, тем не менее, не все они изучались при этом состоянии, а адекватные дозы известны не во всех случаях.
В исследованиях CONSENSUS (Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study) и SOLVD было показано, что ингибиторы АПФ повышают выживаемость у больных хронической сердечной недостаточностью любой тяжести (функциональные классы I-IV по NYHA). У пациентов с клиническими признаками сердечной недостаточности снижаются как частота внезапной смерти, так и смертность от прогрессирующей сердечной недостаточности. В исследовании CONSENSUS больных с IV функциональным классом наблюдали в течение в среднем 188 дней. При лечении ингибитором АПФ (эналаприлом) смертность через 6 месяцев значительно снизилась (26 против 44%). В исследовании SOLVD больных с II-III функциональными классами наблюдали в среднем 3,45 года. Общая смертность составила 39,7% в группе плацебо и 35,2% в основной группе. Снижение смертности составило 45 случаев на 1000 леченых больных, а число больных, которых следовало пролечить в течение 1 года для профилактики одного случая смерти в течение 3,5 лет (NNT), равнялось 22. В крупных исследованиях ингибиторы АПФ снижали частоту госпитализаций (по любым причинам и особенно по поводу прогрессирования сердечной недостаточности). Например, в исследовании SOLVD число больных, которых следовало пролечить для профилактики одной госпитализации по поводу сердечной недостаточности и по любым причинам, за 3,5 года составило 4,5 и 3,0 соответственно.
В исследовании V-HeFT II (Vasodilator Heart Failure Trial) была сопоставлена эффективность эналаприла и комбинации гидралазина с изосорбида динитратом у мужчин с сердечной недостаточностью. Через 2 года смертность в группе эналаприла была достоверно ниже, чем в группе гидралазина/изосорбида динитра (18 и 25% соответственно). Снижение смертности в группе эналаприла было связано с уменьшением частоты внезапной смерти. Этот благоприятный эффект был более значительным у больных с менее выраженными симптомами (функциональные классы I или II). В то же время потребление кислорода при максимальной нагрузке увеличилось только при лечении гидралазином и изосорбида динитратом.
В исследовании AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy) изучалась эффективность рамиприла у больных сердечной недостаточностью после недавно перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) . Уже вскоре после начала лечения было выявлено значительное снижение смертности.
В целом убедительно доказано, что ингибиторы АПФ увеличивают выживаемость, предупреждают прогрессирование сердечной недостаточности и улучшают качество жизни, хотя уменьшение функционального класса было продемонстрировано не во всех исследованиях. В большинстве плацебоконтролируемых исследований терапия ингибиторами АПФ сопровождалась увеличением толерантности к физической нагрузке и уменьшением симптомов сердечной недостаточности , однако этот эффект наблюдался не всегда . Это свидетельствует о том, что благоприятный эффект длительной терапии ингибиторами АПФ при сердечной недостаточности может быть не связан с механизмами, которые обеспечивают контроль симптомов и увеличение переносимости физической нагрузки.
Целевая доза
В перечисленных исследованиях ингибиторы АПФ применяли в высоких дозах (табл. 4), хотя они значительно отличались у разных пациентов. Следует подчеркнуть, что схема применения ингибиторов АПФ в клинической практике должна соответствовать таковой в крупных клинических исследованиях. В крупном исследовании ATLAS (Assessment of Treatment with Lisinopril And Survival) были сопоставлены результаты лечения ингибитором АПФ в низкой и высокой дозах у больных с II-IV функциональными классами по NYHA. Общая смертность не отличалась между группами, однако частота комбинированной конечной точки (смерть от любых причин и госпитализация по любым причинам) была значительно ниже у больных, получавших препарат в высокой дозе, как и общее число госпитализаций (снижение на 24%). По этой причине высокие целевые дозы ингибиторов АПФ, использованные в основных клинических исследованиях, рекомендуются и для повседневной клинической практики, хотя увеличение дозы со средней до высокой, вероятно, приносит небольшую пользу.
В рандомизированном исследовании NETWORK больные сердечной недостаточностью II-IV функционального класса получали эналаприл в дозах 2,5 мг два раза в сутки, 5 мг два раза в сутки или 10 мг два раза в сутки. Через 24 недели зависимости между дозой препарата и клиническими результатами лечения выявлено не было. Смертность в 3 группах составила 4,2, 3,3 и 2,9% соответственно (разница недостоверна). Частота комбинированной конечной точки (смерть, госпитализация, связанная с сердечной недостаточностью, или ее прогрессирование) также была сходной (1 2,3, 1 2,9 и 14,7% соответственно).
В исследованиях ATLAS и NETWORK не было выявлено различий частоты конечных точек при лечении ингибиторами АПФ в средних и высоких дозах. Таким образом, врачи должны стараться повышать дозы ингибиторов АПФ до целевых значений, эффективность которых была продемонстрирована в соответствующих клинических исследованиях (при условии хорошей переносимости). Практические рекомендации по применению ингибиторов АПФ при сердечной недостаточности приведены в табл. 4 .
Сравнение ингибиторов АПФ с блокаторами рецепторов ангиотензина II
В нескольких исследованиях сравнивали клиническую эффективность ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II. В большинстве из них блокаторы рецепторов не имели преимуществ перед ингибиторами АПФ. В исследование ELITE-2 были включены 3152 больных хронической сердечной недостаточностью. В течение в среднем 555 дней смертность была сопоставимой в группах лозартана и каптоприла (11,7 и 10,4% соответственно). В исследовании OPTIMAAL (Optimal Trial in Myocardial Infarction with the Angiotensin II Antagonist Losartan) были рандомизированы 5447 больных сердечной недостаточностью после инфаркта миокарда, которым назначали лозартан или каптоприл. Смертность через 2,7 года наблюдения была сходной в двух группах (18 и 16% соответственно). В исследовании VALIANT (Valsartan in Acute Myocardial Infarction) были рандомизированы 15 703 больных инфарктом миокарда, осложнившимся систолической дисфункцией левого желудочка и/или сердечной недостаточностью, которым назначали каптоприл, валсартан или комбинацию двух препаратов. В течение 24,7 месяца не было выявлено различий смертности или других исходов между тремя группами. Напротив, в исследовании CHARM-added (Candesartan in Heart Failure: Assessment of Reduction in Mortality and morbidity) добавление кандесартана к ингибитору АПФ привело к клинически значимому снижению частоты сердечно-сосудистых исходов, хотя смертность не изменилась.
Учитывая отсутствие различий между ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина II в завершенных к настоящему времени исследованиях, ингибиторы АПФ должны оставаться препаратами первой линии у больных сердечной недостаточностью. Продолжающиеся клинические исследованиях в различных подгруппах больных, а также у пациентов с сердечной недостаточностью и сохранной систолической функцией позволят уточнить сравнительную роль препаратов двух групп в лечении сердечной недостаточности.
В крупном исследовании OVERTURE (Omapatrilat Versus Enalapril Randomised Trial of Utility in Reducing Events) была сопоставлена эффективность ингибитора АПФ и омапатрилата (ингибитора АПФ и нейтральной эндопептидазы) у 5570 больных хронической сердечной недостаточностью. Через 14,5 месяца не было выявлено разницы частоты комбинированной первичной конечной точки (смерть или госпитализация по поводу сердечной недостаточности) между двумя группами.
Бессимптомная систолическая дисфункция левого желудочка
Таблица 3. Применение ингибиторов АПФ при сердечной недостаточности
Больные с бессимптомной систолической дисфункцией левого желудочка (фракция выброса менее 40-45%) должны получать ингибиторы АПФ при отсутствии противопоказаний (класс I, уровень доказательств A) (табл. 3). В одном крупном исследовании (профилактическая часть SOLVD) были рандомизированы больные с низкой фракцией выброса левого желудочка (≤0,35), у которых отсутствовали клинические признаки сердечной недостаточности. Им назначали плацебо или эналаприл. Большинство больных страдали коронарной болезнью сердца и перенесли ИМ. В среднем через 3,12 года терапия ингибитором АПФ привела к снижению риска смерти или госпитализации по поводу появившейся или прогрессирующей сердечной недостаточности с 24,5 до 20,6%. Снижение числа госпитализаций по поводу прогрессирования сердечной недостаточности составило примерно 70 случаев на 1000 леченых больных (NNT в течение 3 лет равнялось 14). Риск развития сердечной недостаточности снизился с 38,6 до 29,8%, а медиана срока до появления симптомов сердечной недостаточности увеличилась с 8,3 месяцев в группе плацебо до 22,3 месяцев в основной группе. Снижения общей смертности или частоты госпитализаций по любым причинам при лечении ингибитором АПФ не выявлено. Однако недавно Jong и соавт. , продолжившие исследование SOLVD-P, сообщили о значительном снижении смертности (50,9 против 56,4%) в течение 11,3 лет у больных основной группы. Представляет интерес тот факт, что эналаприл значительно снижал частоту сахарного диабета у больных с дисфункцией левого желудочка, особенно при наличии нарушенной гликемии натощак .
Эффективность ингибиторов АПФ у больных с дисфункцией левого желудочка после инфаркта миокарда изучалась в двух крупных исследованиях -SAVE (Survival And Ventricular Enlargement) и TRACE (Trandolapril Cardiac Evaluation) . Лечение каптоприлом и трандолаприлом привело к снижению смертности и частоты повторных госпитализаций.
Диастолическая сердечная недостаточность
Проблема лечения диастолической сердечной недостаточности остается спорной, главным образом из-за недостатка исследований . Ингибиторы АПФ могут улучшить расслабление и растяжимость сердца, а также подавляют нейрогуморальную активацию и вызывают регресс гипертрофии левого желудочка при длительном лечении . Соответственно, ингибиторы АПФ рекомендуют применять для лечения сердечной недостаточности у больных с сохранной систолической функцией левого желудочка (класс Па, уровень доказательств C) (табл. 3) .
Альтернативой, вероятно, могут служить блокаторы рецепторов ангиотензина II, в пользу чего свидетельствует эффективность кандесартана в этой выборке, продемонстрированная в исследовании CHARM-preserved . В любом случае роль различных методов лечения диастолической сердечной недостаточности нуждается в дополнительном изучении.
Острый инфаркт миокарда
Пероральное применение ингибиторов АПФ в течение 36 ч после развития острого ИМ дает благоприятный эффект (класс На, уровень доказательств A), особенно при наличии инфаркта передней стенки левого желудочка, снижения фракции выброса и легкой или умеренной сердечной недостаточности (класс I, уровень доказательств А) (табл. 5) . После острого инфаркта миокарда больным с клиническими признаками сердечной недостаточности или бессимптомной дисфункцией левого желудочка следует проводить длительную терапию ингибиторами АПФ (класс I, уровень доказательств А). Терапия показана также больным группы высокого риска и пациентам с сахарным диабетом (класс I, уровень доказательств A) (табл. 5). Польза ингибиторов АПФ после острого ИМ, по-видимому, наиболее значительная у больных сахарным диабетом.
Таблица 5. Применение ингибиторов АПФ при инфаркте миокарда
В зависимости от срока назначения ингибиторов АПФ после острого ИМ крупные исследования можно разделить на 2 группы (раннее и позднее вмешательство). В несколько непродолжительных исследований, предполагавших раннее назначение ингибиторов АПФ, включали любых больных острым ИМ: CONSENSUS-2 (2nd Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study) , ISIS 4 (4th International Study of Infarct Survival) , GISSI-3 (the 3rd Study of the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravivenza) , CCS-1 (The 1st Chinese Cardiac Study) . В другие рандомизированные исследования, наоборот, включали больных группы высокого риска, а лечение начинали позднее и продолжали в течение более длительного срока: SAVE (Survival and Ventricular Enlargement) , AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy) и TRACE (Trandolapril Cardiac Evaluation) . В этих исследованиях принимали участие больные с клиническими признаками сердечной недостаточности (AIRE) или систолической дисфункции левого желудочка (SAVE, TRACE). В исследованиях обоих типов было показано, что ингибиторы АПФ снижают смертность после острого ИМ.
Назначение ингибиторов АПФ в ранние сроки после ИМ (<24-36 ч) оказывало небольшое влияние на смертность, что, вероятно, отражало более низкий сердечно-сосудистый риску пациентов, включенных в эти исследования, и короткую продолжительность лечения. Клиническая значимость достигнутого эффекта была спорной, что позволяет подвергнуть сомнению целесообразность применения ингибиторов АПФ у пациентов группы низкого риска.
В исследовании ISIS 4 у 58 050 больных каптоприл или плацебо назначали в среднем через 8 ч после появления симптомов острого ИМ . В течение 5 нед смертность была немного, но достоверно ниже в группе каптоприла (7,2 и 7,7% соответственно). Абсолютная разница составила 4,9 случая смерти на 1000 больных за 1 мес. Благоприятный эффект препарата сохранялся в течение по крайней мере 1 года (разница 5,4 случая смерти на 1000 больных). Через 1 мес разница была небольшой и статистически незначимой. Абсолютная польза лечения была более выраженной в определенных подгруппах высокого риска, например, у пациентов, перенесших ИМ в анамнезе (разница 18 случаев смерти на 1000 больных), больных с клиническими признаками сердечной недостаточности (разница 14 случаев смерти на 1000 больных) и инфарктом передней стенки левого желудочка. Напротив, у пациентов с другой локализацией инфаркта пользы от терапии каптоприлом не выявлено. Частота повторного ИМ, постинфарктной стенокардии, кардиогенного шока и инсульта была сходной в двух группах. Терапия каптоприлом сопровождалась увеличением частоты артериальной гипотонии, которая требовала прекращения лечения (10,3 и 4,8% соответственно).
В исследование GISSI-3 были включены 19 394 больных, которым назначали лизиноприл или плацебо. Через 6 нед смертность была ниже в группе лизиноприла (6,3 и 7,1% соответственно). Эта разница сохранялась через 6 мес. Частота повторного ИМ, постинфарктной стенокардии, кардиогенного шока и инсульта не отличалась между группами лизиноприла и плацебо.
В исследовании CCS-1 были рандомизированы 13 634 больных острым ИМ, которым назначали каптоприл или плацебо. В основной группе была выявлена тенденция к снижению смертности через 35 дней (9,1 и 9,6% соответственно; разница недостоверна).
В исследовании CONSENSUS-2 6090 рандомизированных больных получали эналаприл или плацебо в течение 24 ч после развития острого ИМ. Терапию начинали с внутривенной инфузии эналаприла, после чего больные продолжали прием препарата внутрь. Через 1 и 6 мес смертность в двух группах существенно не отличалась (соответственно 6,3 и 10,2% в группе плацебо и 7,2 и 11,0% в группе эналаприла). Артериальная гипотония в ранние сроки наблюдалась у 12% больных группы эналаприла и 3% больных группы плацебо. Был сделан вывод о том, что терапия эналаприлом, начатая в течение 24 ч после развития острого ИМ, не улучшает выживаемость больных в течение ближайших 180 дней.
И, наконец, в исследование SMILE (Survival of Myocardial Infarction Long term Evaluation) были включены 1 556 больных в течение 24 ч после появления симптомов острого ИМ (им не проводился тромболизис). Пациентам назначали зофеноприл или плацебо. Частота смерти или тяжелой сердечной недостаточности через 6 нед была значительно ниже в группе зофеноприла (7,1 и 10,6% соответственно). Отмечено также недостоверное снижение смертности, однако через 1 год она была значительно ниже в группе зофеноприла (10,0 и 14,1 %).
При мета-анализе результатов лечения ингибиторами АПФ более чем 100 000 больных инфарктом миокарда было выявлено снижение смертности в течение 30 дней с 7,6% в группе плацебо до 7,1 %. Разница между группами составила 5 случаев на 1000 больных, получавших ингибитор АПФ в течение 4-6 нед (NNT=200). Благоприятный эффект был более выраженным (до 10 на 1000) в группах высокого риска, например, у пациентов с сердечной недостаточностью или инфарктом миокарда передней стенки левого желудочка. Напротив, эффект отсутствовал у пациентов группы низкого риска, включая больных с ИМ нижней стенки, не страдавших сердечной недостаточностью. У больных сахарным диабетом выявлена только тенденция к снижению смертности. Ингибиторы АПФ снижали также частоту нефатальной сердечной недостаточности (14,6 и 15,2% соответственно), но не влияли на риск повторного ИМ или инсульта. Терапия препаратами этой группы сопровождалась увеличением частоты стойкой гипотонии (17,6 и 9,3%) и нарушения функции почек (1,3 и 0,6%).
Результаты анализа показали, что благоприятный эффект проявлялся в основном в течение первой недели: раннее назначение ингибиторов АПФ позволило спасти жизнь 239 больным, в том числе в течение первой недели после ИМ - 200 пациентам. Эти данные свидетельствуют о том, что ингибиторы АПФ могут быть использованы в острую фазу ИМ, но только у больных группы высокого риска. При их применении следует избегать внутривенного введения эналаприла и начинать лечение с низкой дозы, которую постепенно увеличивают в течение 48 ч под контролем АД и функции почек.
Позднее вмешательство. В этих исследованиях продемонстрирована более значительная польза терапии ингибиторами АПФ, которую назначали подобранным больным группы высокого риска в более поздние сроки (более 48 ч) после ИМ и продолжали в течение длительного времени.
В исследование SAVE были включены 2230 больных с фракцией выброса левого желудочка менее 40%. Их рандомизировали в течение 3-16 дней после ИМ и назначали каптоприл или плацебо. Через 42 мес смертность была ниже в группе каптоприла (20 и 25% соответственно). Кроме того, лечение каптоприлом привело к снижению частоты фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых осложнений, в том числе сердечной недостаточности, госпитализации и повторного ИМ. Благоприятный эффект не зависел от тромболитической терапии и лечения аспирином или β-блокаторами.
В исследовании TRACE приняли участие 1 749 больных с систолической дисфункцией левого желудочка (фракция выброса менее 35%), страдавших и не страдавших явной сердечной недостаточностью, которым назначали трандолаприл или плацебо через 3-7 дней после ИМ. В течение 24-50 мес смертность была ниже в группе трандолаприла (34,7 и 42,3% соответственно; p<0,001). Терапия трандолаприлом привела также к снижению риска развития внезапной смерти и тяжелой сердечной недостаточности, но не влияла на риск повторного ИМ. Проанализированы отдаленные результаты лечения спустя 6 лет после его начала . Ожидаемая продолжительность жизни составила 4,6 года в группе плацебо и 6,2 года в группе трандолаприла. Таким образом, медиана продолжительности жизни у больных, получавших трандолаприл во время исследования, увеличилась на 15,3 мес (27%) Следовательно, лечение ингибитором АПФ в критический период ассоциируется с улучшением отдаленного прогноза.
В исследовании AIRE 1986 больных с клиническими признаками сердечной недостаточности после острого ИМ были рандомизированы на 2 группы и получали рамиприл или плацебо, которые назначали через 3-10 дней после ИМ. Пациентов наблюдали в течение по крайней мере 6 мес (в среднем 15). Смертность значительно снизилась в группе рамиприла (17 и 23% соответственно). Снижение частоты комбинированной конечной точки (смерть, тяжелая/рефрактерная сердечная недостаточность, ИМ или инсульт) также было статистически значимым. Благоприятный эффект проявлялся уже в первые 30 дней и был сопоставимым в различных выборках больных.
При мета-анализе исследований, предполагавших более позднее назначение ингибиторов АПФ , было выявленно снижение смертности с 29,1 до 23,4% в течение в среднем 2,6 лет. Разница между группами составила 57 случаев смерти на 1000 больных, получавших лечение (NNT 18). Исследования также показали, что ингибиторы АПФ снижают риск развития сердечной недостаточности и частоту госпитализаций по поводу сердечной недостаточности. При лечении ингибиторами АПФ риск повторного ИМ снизился с 13,2 до 10,8%, а риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности - с 1 5,5 до 11,9%.
Результаты исследований вызвали споры по поводу того, как следует применять ингибиторы АПФ у больных ИМ. Одни авторы предлагали назначать лечение всем больным и продолжать его только при наличии клинических признаков сердечной недостаточности или систолической дисфункции левого желудочка. По мнению других экспертов, небольшая польза терапии, начатой в ранние сроки, в действительности проявлялась только у больных группы высокого риска; соответственно, им и следует назначать ингибиторы АПФ. При этом продолжать терапию следует в течение неопределенного срока. Точку в этих спорах поставили исследования HOPE (Heart Outcomes Protection Evaluation) и EUROPA (EURo-pean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease) , которые продемонстрировали пользу применения ингибиторов АПФ у больных коронарным атеросклерозом (или пациентов группы высокого риска) (см. вторичная профилактика).
Артериальная гипертония
Ингибиторы АПФ показаны для лечения артериальной гипертонии (класс I, уровень доказательств A) (табл. 6) . В современных руководствах рекомендуется снижать АД до различных значений в зависимости от профиля риска (чем выше риск, тем ниже целевое АД) . У больных артериальной гипертонией первичной целью лечения является контроль АД, который может быть достигнут с помощью различных препаратов, которые снижают риск сердечно-сосудистых осложнений при длительной терапии, в том числе диуретиков, β-блокаторов, ингибиторов АПФ, антагонистов кальция и блокаторов рецепторов ангиотензина II. Добиться адекватного снижения АД можно только с помощью комбинации антигипертензивных средств. В ряде крупных длительных сравнительных исследований не было выявлено преимуществ какой-либо определенной схемы лечения. Результаты этих исследований следует интерпретировать осторожно, так как некоторые из них не обладали достаточной статистической силой. Кроме того, небольшие различия в уровне АД на момент рандомизации могли оказать существенное влияние на отдаленные результаты, а схема антигипертензивной терапии меняется в течение длительного срока. С учетом результатов этих исследований, а также информации, полученной из других источников (например, у больных сердечной недостаточностью, ИМ и т.д.), подбирать конкретный препарат следует индивидуально . Так, ингибиторы АПФ можно рассматривать в качестве средств первой линии у больных сердечной недостаточностью, систолической дисфункцией левого желудочка или сахарным диабетом, перенесенным ИМ или инсультом, а также у пациентов группы высокого риска коронарной болезни сердца, так как эффективность препаратов этой группы в указанных выборках была подтверждена в специальных исследованиях (табл. 6).
Таблица 6. Применение ингибиторов АПФ при артериальной гипертонии
В исследовании STOP-2 (Swedish Trial in Old Patients with hypertension) 6614 больных в возрасте 70-84 года с артериальной гипертонией были рандомизированы на две группы и получали терапию стандартными антигипертензивными средствами (атенолол, метопролол, пиндолол или гидрохлортиазид) или новыми препаратами (эналаприл, лизиноприл, фелодипин или исрадипин). Снижение АД было сходным во всех группах. Частота первичной комбинированной конечной точки (фатальные инсульт и ИМ и другие сердечно-сосудистые осложнения) была сопоставимой в группах сравнения. Разницы частоты другой комбинированной конечной точки (фатальный и нефатальный инсульт, фатальный и нефатальный ИМ, смерть от других сердечно-сосудистых осложнений) также не выявили.
Одной из вторичных целей исследования ABCD (Appropriate Blood pressure Control Diabetes) было сравнение эффективности нисолдипина и эналаприла в профилактике развития и прогрессирования диабетических осложнений в течение 5 лет у 470 больных. С помощью множественного регрессионного анализа было показано, что терапия нисолдипином ассоциируется с более высокой частотой фатального и нефатального ИМ, чем лечение эналаприлом, однако число подобных исходов было слишком мало, чтобы делать какие-либо выводы. Смертность была сходной в двух группах.
В исследовании CAPPP (The Captopril Prevention Project) сравнивали эффекты ингибиторов АПФ и стандартной терапии (диуретики, β-блокаторы) на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность у 10 985 больных артериальной гипертонией. По влиянию на риск сердечно-сосудистых осложнений (комбинация ИМ, инсульта и сердечнососудистой смерти) две схемы не отличалась, однако частота инсульта была выше в группе каптоприла. В то же время частота диабета снизилась при лечении каптоприлом. В подгруппе больных сахарным диабетом ингибитор АПФ имел преимущества по эффективности в профилактике сердечно-сосудистых осложнений.
В рандомизированном контролируемом исследовании UKPDS (The UK Prospective Diabetes Study) была сопоставлена эффективность ингибитора АПФ (каптоприла) и β-блокатора (атенолола) у больных СД 2 типа. Каптоприл и атенолол одинаково эффективно снижали АД и риск макрососудистых осложнений, включая смертность, однако исследование, вероятно, не обладало достаточной статистической силой. Прогрессирование ретинопатии в течение
9 лет и развитие альбуминурии отмечено у одинакового процента больных двух групп. Частота гипогликемических реакций не отличалась между группами. Был сделан вывод о том, что антигипертензивная терапия каптоприлом и атенололом одинаково эффективна в профилактике диабетических осложнений. Это исследование не подтвердило каких-либо преимуществ или недостатков одного из двух препаратов. Можно предположить, что снижение АД само по себе имеет более важное значение, чем выбор конкретного антигипертензивного препарата.
В исследовании PROGRESS (Perindopril Protection against Recurrent Stroke Study) 6105 больных, страдавших и не страдавших артериальной гипертонией и перенесеших инсульт или транзиторную ишемическую атаку, были рандомизированы на две группы и получали активную терапию (периндоприл, к которому при необходимости добавляли индапамид) или плацебо. Первичной конечной точкой был любой инсульт. В течение 4 лет активная терапия привела к снижению частоты инсульта (10 и 14% соответственно) и риска любых сосудистых осложнений. Снижение риска инсульта было сопоставимым у больных с повышенным и нормальным АД. Комбинированная терапия периндоприлом и индапамидом вызывала более выраженное снижение АД и сердечно-сосудистого риска (43%), чем монотерапия периндоприлом. Однако последняя также сопровождалась клинически значимым снижением риска инсульта.
При мета-анализе 4 плацебоконтролируемых исследований ингибиторов АПФ (12 124 больных, в основном с коронарной болезнью сердца) было выявлено снижение риска инсульта на 30%, коронарной болезни сердца на 20% и основных сердечно-сосудистых исходов на 21%. Результаты антигипертензивной терапии различной интенсивности и применения антигипертензивных препаратов разных классов менее убедительны. При сравнении схем терапии ингибиторами АПФ или диуретиками/β-блокаторами разницы частоты конечных точек выявлено не было. Только в 2-х исследованиях прямо сравнивали схемы терапии, основанной на ингибиторах АПФ и антагонистах кальция (STOP-2 и ABCD). При объединении результатов исследований было отмечено снижение риска коронарной болезни сердца у больных, получавших ингибиторы АПФ, однако частота инсульта, сердечнососудистая и общая смертность существенно не отличались между группами сравнения. При анализе частоты сердечной недостаточности обнаружили тенденцию к снижению риска ее развития при применении ингибиторов АПФ.
В другой мета-анализ были включены 9 рандомизированных исследований, в которых сравнивались "старые" препараты (диуретики и β-блока-торы), антагонисты кальция и ингибиторы АПФ у 62 605 больных артериальной гипертонией. Частота исходов не отличалась между группами.
В исследовании ANBP-2 (Australian national blood pressure study) изучались результаты лечения у 6083 больных артериальной гипертонией, получавших ингибитор АПФ (эналаприл) или диуретик (гидрохлортиазид). При необходимости в обеих группах к лечению добавляли β-блокаторы, антагонисты кальция и α-блокаторы. Снижение АД было сопоставимым в двух группах, однако через 4,1 года кумулятивная частота смерти и сердечно-сосудистых осложнений оказалась ниже в группе больных, которым назначали ингибиторы АПФ (56,1 и 59,8 на 1000 человеко-лет), в основном за счет снижения частоты ИМ, в то время как частота инсульта была сопоставимой в двух группах.
Иные результаты были получены в исследовании ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) , в которое были включены 33 357 больных артериальной гипертонией, у которых имелся еще по крайней мере один сердечно-сосудистый фактор риска. Больных разделили на 3 группы и назначали хлорталидон, амлодипин или лизиноприл. Первичной конечной точкой была смерть от сердечно-сосудистых причин и нефатальный ИМ. Вторичные конечные точки включали в себя смерть от любых причин, инсульт и различные комбинации сердечно-сосудистых исходов, в том числе реваскуляризация коронарных артерий, госпитализация по поводу стенокардии, сердечная недостаточность и поражение периферических артерий. Длительность наблюдения составила 4,9 года. Разницы частоты первичной конечной точки между группами не выявили. Общая смертность также была сходной в группах лизиноприла и хлорталидона. В группе лизиноприла была выше частота сердечно-сосудистых исходов (33,3 и 30,9% соответственно), инсульта (6,3 и 5,6%) и сердечной недостаточности (8,7 и 7,7%), что заставляет подвергнуть сомнению целесообразность применения ингибиторов АПФ в качестве средств первой линии у больных артериальной гипертонией, не относящихся к группе высокого риска и не страдающих сердечной недостаточностью.
В целом создается впечатление, что целевое АД или степень его снижения имеют большее значение, чем выбор определенного препарата, хотя результаты исследований у больных с другими сердечнососудистыми заболеваниями продемонстрировали преимущества ингибиторов АПФ у пациентов с сердечной недостаточностью, сахарным диабетом и больных группы высокого сердечно-сосудистого риска.
Вторичная профилактика в группе высокого сердечно-сосудистого риска
Длительная терапия ингибиторами АПФ у больных без сердечной недостаточности эффективна при наличии сердечно-сосудистых заболеваний или сахарного диабета и некоторых других факторов риска (класс I, уровень доказательств A) (табл. 7). В нескольких исследованиях изучалась эффективность ингибиторов АПФ у больных коронарной болезнью сердца, не страдающих застойной сердечной недостаточностью. В исследовании PART-2 у 600 больных с поражением коронарных, церебральных или периферических артерий рамиприл по сравнению с плацебо в течение 2 лет несколько снижал АД (6 мм рт. ст.) и массу левого желудочка, но не влиял на толщину стенки общей сонной артерии и частоту основных сердечно-сосудистых исходов. Эти данные свидетельствуют о том, что гипотензивное действие ингибиторов АПФ имеет более важное значение, чем другие их эффекты. В исследовании QUIET (Quinapril Ischemic Event Trial) в течение 3-х лет оценивали частоту сердечных конечных точек при лечении квинаприлом или плацебо у больных с нормальной функцией левого желудочка, которым выполняли коронарную ангиографию. Разницы прогрессирования коронарного атеросклерза при ангиографии не выявили. Исследование, в котором приняли участие 1 750 больных без сердечной недостаточности, не обладало статистической силой, достаточной для выявления разницы клинических исходов. В исследовании SCAT (Simvastatin/enalapril Coronary Atherosclerosis Trial) изучали эффекты гипохолестеринемического препарата (симвастатина) и ингибитора АПФ (эналаприла) на коронарный атеросклероз у 460 больных с нормальным уровнем холестерина. Эналаприл не отличался от плацебо по влиянию на тяжесть коронарных поражений.
Таблица 7. Применение ингибиторов АПФ с целью вторичной профилактики
В нескольких крупных многоцентровых исследованиях проверялась гипотеза о том, что ингибиторы АПФ способны снизить риск основных сердечно-сосудистых исходов у больных с коронарной болезнью сердца и поражением других сосудов: HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), EUROPA (EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease), PEACE (Prevention of Events with Angiotensin- Converting Enzyme Inhibition) и ONTARGET (telmisartan alone and in combination with ramipril global endpoint trial).
В исследование HOPE были включены 9297 мужчин и женщин с подтвержденным атеросклерозом (коронарная болезнь сердца, поражение периферических артерий, инсульт) или сахарным диабетом и по крайней мере еще одним фактором риска (артериальная гипертония, курение сигарет, микроальбуминурия или дислипидемия). У 80% больных имелась коронарная болезнь сердца, у 55% - стенокардия, у 52% - инфаркт миокарда в анамнезе, у 43% - атеросклероз периферических артерий, у 25% - нестабильная стенокардия в анамнезе, у 26% - аортокоронарное шунтирование в анамнезе, у 18% - чрескожная реваскуляризация коронарных артерий, у 11 % - инсульт или транзиторная ишемическая атака. Почти половина пациентов страдали артериальной гипертонией и около 40% -сахарным диабетом. Больным назначали плацебо или ингибитор АПФ (рамиприл) и продолжали наблюдение в среднем 5 лет. Первичная конечная точка (сердечно-сосудистая смерть, ИМ или инсульт) была зарегистрирована у 1 7,8% больных группы плацебо и 14,0% больных группы рамиприла (разница составила 38 первичных исходов на 1000 больных, получавших лечение; NNT за 5 лет = 26,3). Терапия рамиприлом привела к снижению частоты всех компонентов этой конечной точки, а также различных вторичных конечных точек, включая общую смертность (с 1 2,2 до 10,4% в течение 5 лет), необходимость в реваскуляризации, диабетические осложнения, развитие сахарного диабета, остановка сердца, прогрессирование стенокардии или сердечная недостаточность. Представляет интерес тот факт, что снижение АД в группе рамиприла было сравнительно небольшим (систолическое АД - 3,3 мм рт. ст.), поэтому результаты лечения нельзя объяснить только антигипертензивным действием препарата .
Дополнительным подтверждением эффективности длительной терапии ингибиторами АПФ во вторичной профилактике являются результаты исследования EUROPA . В него были включены 13 655 пациентов группы невысокого риска без сердечной недостаточности, страдавших стабильной коронарной болезнью сердца. В течение в среднем 4,2 лет им проводили лечение периндоприлом или плацебо. У больных группы периндоприла выявлено снижение частоты сердечно-сосудистых исходов (сердечно-сосудистая смерть, ИМ и внезапная смерть) с 10 до 8% (это означало, что для профилактики одного сердечно-сосудистого исхода необходимо проводить лечение в течение 4,2 лет у 50 больных). Польза ингибитора АПФ была сопоставимой во всех подгруппах больных.
В сочетании с результатами исследований у больных сердечной недостаточностью и ИМ исследования HOPE и EUROPA убедительно доказали общее протективное действие ингибиторов АПФ на сосуды у больных с коронарной болезнью сердца и другими формами атеросклероза. В исследовании PEACE изучается эффективность ингибитора АПФ (трандолаприла) в профилактике сердечно-сосудистых исходов у больных с подтвержденной коронарной болезнью сердца и нормальной систолической функцией левого желудочка. В исследовании ONTARGET сравниваются монотерапия ингибитором
АПФ (рамиприлом) и блокатором рецепторов ангиотензина II (телмисартаном) и их комбинация . Результаты этих крупных продолжающихся исследований расширят наши представления о подходах к лечению больных с высоким риском атеросклеротических осложнений.
Профилактика внезапной сердечной смерти
Применение ингибиторов АПФ для профилактики внезапной сердечной смерти у больных с дисфункцией левого желудочка или сердечной недостаточностью после ИМ считается показанием I класса (уровень доказательств А) (табл. 8) . У больных с бессимптомной дисфункцией левого желудочка и умеренной и выраженной сердечной недостаточностью лечение ингибиторами АПФ приводило к снижению частоты внезапной смерти на 20-54%. В некоторых исследованиях у больных сердечной недостаточностью этот эффект достиг статистической значимости, хотя внезапная сердечная смерть не была первичной конечной точкой .
Таблица 8. Применение ингибиторов АПФ для профилактики внезапной смерти
Литература
1.Williams GH. Converting-enzyme inhibitors in the treatment of hypertension. N EngI J Med 1988:319:1517-25.Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) появились в 1975 году, когда был синтезирован каптоприл. В настоящее время все ингибиторы АПФ, в зависимости от химической группы, связанной в их молекуле с ионом цинка в активных центрах ангиотензин I-превращающего фермента, разделяют на группы:
Биологической активностью обладают только каптоприл и лизиноприл, все остальные ингибиторы АПФ являются неактивными веществами, и превращаются в активные диацидные метаболиты только в результате гидролиза после всасывания в ЖКТ.
В основе антигипертензивного действия ингибиторов АПФ лежит их способность подавлять активность кининазы II, одновременно влияя на функциональную активность ренин-ангионтензиновой и калликреин-кининовой систем. Ингибиторы АПФ блокируют выработку ангиотензина II, который оказывает сильное сосудосуживающее действие. Таким образом, подавляя выработку ангиотензина II, ингибиторы АПФ оказывают не только лечебное действие при хронической сердечной недостаточности, но и предотвращают ее.
Фармакологи выделяют плазменную и тканевую системы АПФ - первый определяет регуляцию АД, второй - оказывает длительное модулирующее действие в тканях.
Подавление АПФ в плазме:
Сродство к тканевому АПФ:
Подавление тканевого АПФ является профилактикой гипертрофии сердца, гипертрофии мышечного слоя артериол, гипертрофии клубочков почек с их последующей гибелью.
Высокой жирорастворимостью обладают рамиприл и периндоприл, имеющие наиболее выраженный кардиопротективный эффект.
По продолжительности антигипертензивного эффекта ингибиторы АПФ делятся на 3 группы:
Дозировка ингибиторов АПФ при лечении АГ , мг (рекомендуемая суточная доза/начальная доза/кол-во приемов в сутки):
Показания к назначению ингибиторов АПФ:
Противопоказания к назначению ингибиторов АПФ :
В большинстве случаев ингибиторы АПФ хорошо переносятся больными, а побочные эффекты возникают редко. Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты при приеме ингибиторов АПФ: артериальная гипотония, гиперкалиемия, сухой кашель, нарушение функции почек, что проявляется повышенной концентрацией креатинина в сыворотке, ангионевротический отек.
Риск развития гиперкалиемии снижается при совместном применении ингибиторов АПФ с петлевыми и тиазидными диуретиками.
К неспецифическим побочным эффектам относят нарушение вкусовых ощущений, лейкопению, кожные высыпания, диспептические расстройства, развитие анемии.
Одновременное применение ингибиторов АПФ с тиазидными или петлевыми диуретиками усиливает гипотензивное действие и снижает риск развития гипокалиемии.
Лечение ацетилсалициловой кислотой совместно с рамиприлом сопровождается меньшим снижением сердечнососудистой летальности, чем лечение только ингибитором АПФ.
Факторами риска развития гиперкалиемии (наряду с почечной недостаточностью) у пациентов, которые получают ингибиторы АПФ, считаются одновременное применение солей калия, калийсберегающих диуретиков и нестероидных противовоспалительных средств.
Ингибиторы АПФ повышают чувствительность тканей к инсулину, что способствует увеличению сахароснижающего эффекта препаратов инсулина.
В связи с усугублением миелотоксического влияния назначение ингибиторов АПФ больным, которые получают аллопуринол, цитостатики, иммунодепрессанты, может повысить риск развития лейкопении.
ВНИМАНИЕ! Информация, представленная сайте сайт носит справочный характер. Администрация сайта не несет ответственности за возможные негативные последствия в случае приема каких-либо лекарств или процедур без назначения врача!
Фотографии Антона Дергачева (кроме первой), комментарий Владимира Дергачева Идеальная супружеская пара на лебедях, которая вот-вот поцелуются. Фонтан «Супружеская или Брачная карусель» создан по мотивам немецкого средневекового поэта и композитора Ганс
Логопедическое обследование детей с церебральным параличом Логопедическое обследование детей, страдающих церебральным параличом, строится на общем системном подходе, который опирается на представление о речи как о сложной функциональной системе, структ
Александр Гущин За вкус не ручаюсь, а горячо будет:) Содержание Яркая, красивая ягода вишня содержит в себе огромное количество полезных микроэлементов и витаминов. Ее универсальность в кулинарии позволяет приготовить массу хороших, вкусных, уникаль
Ни одна кастрюля в мире не сварит пшенную кашу на молоке так вкусно, как это сделает мультиварка. И ни одна плита не справится с ее приготовлением так быстро, как мультиварка-скороварка. Простой и здоровый завтрак – сладкая пшенная каша на молоке, сдобрен
Название: Рыцарь пентаклей, Рыцарь денариев, Рыцарь монет, Воин монет, Рыцарь бубен, Путешественник, Завоеватель Дел, Всадник, Кавалер, Полезный человек, Повелитель Земель Диких и Плодородных. Значение по Папюсу: Выгода, Прибыль, Польза, Интерес. Важное
Томный август у многих Тельцов станет благоприятным временем для развития личных отношений. В этот период у представителей данного знака Зодиака возникает возможность использовать на полную катушку свое природное обаяние для успеха в сердечных делах. Чтоб