Выбор схемы лечебных мероприятий непосредственно связан с формой крапивницы, хотя существует единая концепция терапии, отражающая общий терапевтический подход:

1. Установление причинных факторов

2. Элиминация причинных агентов

Установление причинных факторов основано на проведении диагностических тестов и имеет основополагающее значение для дальнейшего выбора терапии.

Элиминация причинных агентов - залог успеха дальнейшей терапии.

При острой аллергической крапивнице показаны элиминационные диеты, исключающие причинный фактор, а также элиминация уже поступившего в организм аллергена с помощью очистительных клизм (не менее трех дней подряд), энтеросорбции (энтеросгель, альгисорб и др.). При обострении ХК - элиминационные гипоаллергенные диеты с исключением продуктов - гистаминолибераторов, ограничение приема медикаментов, на фоне которых появилась крапивница, и назначение ограничительного режима, исключающего эмоциональный и другие провоцирующие факторы.

В случае острой крапивницы или обострения хронической необходимо проведение мероприятий, направленных на купирование острого состояния. С этой целью показано назначение системных антигистаминных препаратов последнего поколения.

Если пероральный прием а/г не оказывает существенного эффекта, проводится парентеральное введение системных антигистаминных препаратов 1 -го поколения (супрастин, тавегил), а также системных ГКС (дексаметазон, целестон) в общей курсовой дозе в пересчете на дексаметазон 8 - 32мг. Длительность парентеральной терапии индивидуальна и зависит от ее эффективности, переносимости и не должна превышать 7-10 дней.

Базисная симптоматическая терапия любых видов крапивницы за исключением холинергической и наследственного ангионевротического отека, заключается в длительном приеме мембраностабилизаторов (кетотифен) и антигистаминных препаратов последнего поколения и является основополагающей для обеспечения нормального качества жизни пациентов. Выбор антигистаминного препарата зависит от его эффективности, переносимости, побочных действий. Из наиболее эффективных
антигистаминных препаратов последнего поколения следует назвать дезлоратадин (эриус), фексофенадин (телфаст), цетиризин (зиртек), эбастин (кестин) и другие. Определенный эффект оказывает сочетание Н1 и Н2 блокаторов. Это оправдано у больных с хроническим гастритом или язвенной болезнью.

При неэффективности мембраностабилизаторов и антигистаминных препаратов, особенно у больных с ХК, назначаются системные глюкокортикостероиды. В качестве базисной терапии следует рассматривать и психотропные препараты, поскольку больные, длительно страдающие ХК, эмоционально лабильны и у них нарушен сон.

При холинергической крапивнице наиболее эффективны М-холиноблокаторы: беллатаминал, белласпон, беллоид и др.; антигистаминные препараты оказываются часто неэффективными, что объясняется особенностями механизмов холинергической крапивницы. Эффективны антидепрессанты: доксепин (синекван), пароксетин (паксил), флуоксетин (прозак), являющиеся селективными ингибиторами серотонина, а также бензодиазепины - алпразолам (ксанакс), диазепам (валиум) и

Применение эфферентных методов терапии (например, плазмаферез при холодовой крапивнице).

Использование аллергоглобулина, гистаглобулина (п/к с 0,1 мл, увеличивая дозу на 0,1 мл до 1,0 мл, затем через день вводит 1,5 мл и 3 инъекции по 2,0 мл 1 раз в 3 дня.

Лечение основного заболевания, на фоне которого развилась крапивница.

Санация очагов хронической инфекции у больных ХК с назначением курса антибактериальной терапии.

Выявление и лечение сопутствующих заболеваний в соответствии со стандартами МКБ10.

Наследственный ангионевротический отек связан с врожденным дефицитом ингибитора первого компонента комплемента.

Провоцирующие факторы развития: травмы, ранения, операции, стрессы.

Для купирования острого отека используются заместительная терапия (введение свежей или замороженной нативной плазмы в объеме 250-3000 мл, С1-ингибитора в дозе 3000-6000 ЕД.), введение έ-аминокапроновой кислоты (100-200 мл 5% раствора до 4-6 раз/сутки, перорально 4 г/сутки), применение андрогенов для активации синтеза в печени С1-ингибитора (метилтестостерон, данокрил (400 мг/сутки).

Крапивница является гетерогенным заболеванием или синдромом, основным проявлением которого является кожные высыпания в виде волдырей, сопровождающиеся зудом. В зависимости от продолжительности персистенции основных клинических симптомов выделяют острую и хроническую формы заболевания. Помимо этого, крапивницу также классифицируют по патогенезу и степени тяжести. Современные принципы терапии крапивницы представлены в виде комплекса лечебных мероприятий, включающих в себя элиминацию причинно-значимых аллергенов или триггеров, лечение сопутствующей патологии, назначение антигистаминных препаратов II поколения и при неэффективности терапии использование альтернативных медикаментозных средств.

Principles of treatment of acute and chronic urticarias

Urticaria is a heterogenous disease or syndrome, the main manifestation of which is a wheal and itch. Depending on the duration of the persistence of the main clinical symptom the acute and chronic forms of the disease is diagnosed. It is also used the classification of urticaria pathogenesis and disease severity Modern treatment includes a range of elimination activities, treatment of comorbidity, administration of the II generation antihistamines for treatment failure and the use of alternativemedication.

Крапивница является одной из самых сложных и неоднозначных проблем современной практической медицины. Многочисленные эпидемиологические исследования указывают на чрезвычайно высокую распространенность указанной патологии в общей популяции, которая достигает 15-25% . Это обуславливает высокую обращаемость пациентов с крапивницей к специалистам различного профиля: дерматологам, аллергологам, педиатрам, врачам общей практики, др. Крапивница негативно влияет на качество жизни пациентов, затрагивая практически все сферы деятельности людей. На фоне выраженного кожного зуда, сопровождающего заболевание, у больных отмечается снижение внимания, ухудшается сон, существенно нарушается трудоспособность. Косметические дефекты, возникающие вследствие высыпаний и отеков, ухудшают эмоциональное состояние пациентов, ограничивают их социальную активность, что создает трудности в межличностных отношениях, общении с друзьями, одноклассниками, коллегами по работе. Несмотря на многочисленные методы, рекомендуемые современными согласительными документами в диагностическом алгоритме крапивницы, причину заболевания, особенно его хронических форм удается выявить редко. Известно, что у 80-95% больных хронической крапивницей диагностируется идиопатическая форма, что создает объективные трудности в лечении этих пациентов и ухудшает прогноз заболевания в целом .

Таким образом, крапивница представляет собой важную медико-социальную проблему, для эффективного решения которой специалисты различных профилей, владея основными сведениями о современных возможностях диагностики и терапии заболевания, должны согласованно с учетом всего многообразия факторов, влияющих на развитие и течение крапивницы, осуществлять комплексное лечение этой сложной патологии.

Согласно Российского национального согласительного документа, крапивница определяется как этиологически гетерогенное заболевание или синдром, основным проявлением которого является волдырь (лат. Urtica). Волдырь, в свою очередь, являясь первичным элементом кожной сыпи, представляет собой местный отек сосочкового слоя дермы, возникающий вследствие вазодилатации и увеличения проницаемости сосудов. Клинически уртикарный элемент проявляется гиперемией, ограниченным отеком кожи и сопровождается выраженным кожным зудом. Характерной особенностью волдыря является его персистенция на коже не более 24 часов с последующим разрешением без появления каких-либо вторичных изменений на коже, однако следует иметь в виду, что в последующем уртикарные элементы могут возникать вновь и на других участках кожи .

Как острая, так и хроническая крапивница в зависимости от выраженности основных клинических симптомов заболевания (количество уртикарных высыпаний и степень интенсивности кожного зуда) подразделяется на легкую, средней степени тяжести и тяжелую формы (табл. 1).

Таблица 1.

Оценка степени тяжести крапивницы

Кроме того, существует патогенетическая классификация крапивницы (табл. 2), которая отражает не только многообразие механизмов формирования различных форм заболевания, но и указывает на значительное количество причинно-значимых факторов, «виновных» в его индукции, что обязательно должно учитываться врачом при планировании индивидуальной программы лечения для больного с крапивницей .

Таблица 2.

Патогенетическая классификация крапивницы

Несмотря на то, что традиционно в сознании многих специалистов присутствует убеждение, что крапивница является классическим аллергическим заболеванием, тем не менее, данные значительного числа исследователей, а также наш собственный многолетний опыт, указывают, что в подавляющем большинстве случаев (90-95%)крапивница не имеет аллергического пути развития, где роль индуктора процесса принадлежала бы конкретному аллергену . В значительном числе случаев мы наблюдаем физические формы крапивницы (дермографическую, холодовую, др.), холинергическую крапивницу (особенно в подростковом возрасте), а также идиопатическую форму хронической крапивницы . Следовательно, становятся обоснованными дифференцированные рекомендации по назначению больным с крапивницей гипоаллергенной диеты, ограничению приема лекарственных препаратов, физических нагрузок, контакта с холодным воздухом, др., которые входят в современный стандарт немедикаментозного лечения крапивницы. В то же время, всем пациентам, страдающим крапивницей, необходимо соблюдать гипоаллергенную диету с исключением из рациона питания причинно-значимых аллергенов, если они были выявлены при обследовании, а также продуктов – гистаминолибераторов, к которым относят пищевые добавки (азокрасители — Е102-124) и консерванты бензоаты (Е210-219), натуральные салицилаты, продукты, содержащие тартразин (табл. 3), алкоголь. Cтрогую гипоаллергенную диету необходимо назначать на срок не менее 3 недель. При ее соблюдении в случае аллергической реакции на пищевые продукты улучшение состояния наступает в течение 24-48 часов, а если реакция псевдоаллергическая, то через 2-4 недели, спонтанная ремиссия у 50% пациентов наступает в течение 3-6 месяцев .

Таблица 3.

Пищевые продукты, содержащие салицилаты и тартразин

Кроме того, больному с крапивницей целесообразно ограничить прием лекарственных препаратов, способных вызвать дегрануляцию тучных клеток не иммунными механизмами (наркотические анальгетики, некоторые группы антибиотиков, рентгенконтрастные вещества, витамины группы В, местные анестетики, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента), медикаментов замедляющих процесс разрушения гистамина (клавулановая кислота, верапамил, аминофиллин и др.), а также нарушающие метаболизм арахидоновой кислоты (нестероидные противовоспалительные средства) .

В случае физической крапивницы пациенту рекомендуют избегать того физического фактора, который способен вызвать ухудшение состояния больного. Например, при холодовой крапивнице — не контактировать с холодным воздухом и не употреблять в пищу охлажденные продукты питания, при холинергической крапивнице избегать интенсивных физических упражнений и стрессовых ситуаций, при крапивнице от давления не носить узкую одежду, пояса и не заниматься тяжелым физическим трудом и т. д. .

Таким образом, этиологическое лечение направлено на устранение возможных (вероятных и выявленных) причин крапивницы, одновременно с которым необходимо назначить медикаментозное лечение.

Антагонисты НI гистаминовых рецепторов в настоящее время являются единственной патогенетически обоснованной группой препаратов, рекомендованной для лечения больных крапивницей . Основной медиатор – гистамин, высвобождаясь из гранул тучных клеток, воздействует на НI гистаминовые рецепторы кожи и вызывает зуд. При взаимодействии с НI-рецепторами на посткапиллярных венулах, гистамин индуцирует высвобождение оксида азота, который стимулирует продукцию циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), что приводит к вазодилатации, повышению сосудистой проницаемости и возникновению отека. Проведенные исследования по применению антигистаминных препаратов последнего поколения для лечения различных форм крапивницы обладают высоким уровнем доказательности, в связи с этим современные отечественные и зарубежные руководства рекомендуют именно эту группу препаратов в качестве терапии первой линии в лечении любой формы крапивницы . В тоже время современные медикаментозные подходы лечения острой и хронической крапивницы имеют некоторые отличия. Так, острая крапивница часто является неотложным состоянием и требует немедленного проведения терапевтических мероприятий. Объем фармакотерапии определяется степенью тяжести острой крапивницы. При легком течении крапивницы, как правило, достаточно назначения антигистаминных препаратов II поколения per os в терапевтической дозировке. Курс лечения составляет до 1 месяца. В случае заболевания средней степени тяжести или тяжелого течения необходимо парентеральное введение препаратов. В этом случае для оказания неотложной помощи возможно использовать только антигистаминные препараты I поколения, так как только они имеют инъекционную форму (например: клемастин 0,1% или хлорпирамин 2,5% в возрастных дозировках в/м или в/в до 2 раз в сутки в течение 5-7 дней). Лечебный эффект при таком способе введения медикамента наступит быстрее. Помимо этого, если заболевание сопровождается отеком гортани, использование препаратов per os в данной ситуации является крайне затруднительным. Кроме того, у больных с тяжелыми формами крапивницы, особенно при склонности к генерализации процесса дополнительно к антигистаминным препаратам 1-го поколения необходимо ввести глюкокортикостероиды системного действия (преднизолон в/м или в/в в дозе 1-2 мг/кг массы тела), а также по показаниям провести дезинтоксикационную терапию в течение 3-4 дней (гемодез по 2,5 мл/кг в/в капельно, максимальная разовая доза для детей грудного возраста - 50 мл, для детей 2-5 лет - 70 мл, для детей 6-9 лет - 100-150 мл, для детей 10-15 лет - 200 мл, взрослым 200-400 мл в/в капельно). Через 2-3 дня при положительной клинической динамике заболевания, ГКС и инфузионную терапию возможно отменить, а антигистаминные препараты I поколения заменить на препараты II поколения, которые рекомендуют принимать в последующем в течение месяца .

Медикаментозная терапия хронической крапивницы также должна начинаться с назначения блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов, но II поколения. Классификация блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов II поколения (оригинальные препараты) представлена в таблице 4 . Известно, что антигистаминные препараты II поколения имеют целый ряд преимуществ, к которым можно отнести более высокое сродство к Н1-рецепторам гистамина, быстрое начало и более высокую продолжительность действия — до 24 часов. Антигистаминные препараты II поколения обладают высокой селективностью по отношению к гистаминовым рецепторам и не влияют на другие рецепторы — холинергические и мускариновые, также у них отсутствует эффект тахифилаксии. Кроме того, антигистаминные препараты II поколения практически не оказывают влияния на центральную нервную систему, и, как следствие, при их применении наблюдается отсутствие седативного эффекта и минимальное воздействие на когнитивную сферу пациентов, что крайне важно особенно в детском возрасте .

Таблица 4.

Классификация антигистаминных препаратов II поколения

При выборе конкретного антигистаминного препарата II поколения в детской практике необходимо руководствоваться в первую очередь возрастными ограничениями, указанными в инструкции по применению препарата. Кроме того, следует учитывать, что в рамках препаратов второго поколения в настоящее время выделяют так называемые «активные метаболиты», применение которых может обеспечить прогнозируемый терапевтический эффект, а также более адекватную переносимость препарата, что особенно важно при наличии у больных с хронической крапивницей сопутствующей патологии .

В случае неэффективности лечения хронической крапивницы антигистаминными препаратами II поколения в течение 2-4-х недель, больному назначают препараты альтернативной линии терапии (рис.1).

Рисунок 1. Принципы терапии хронической крапивницы

Одним из альтернативных вариантов лечения является комбинация блокаторов Н1 — и Н2 — гистаминовых рецепторов. Известно, что около 15% гистаминовых рецепторов кожи относятся к Н2 типу, что обосновывает возможность комбинированной терапии больных с ХК и включения в комплекс терапевтических мероприятий блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов. Рекомендованы к применению такие препараты как ранитидин (по 150 мг 2 раза в сутки),циметидин (по 400 мг 2 раза в сутки) и фамотидин (по 20 мг 2 раза в сутки) . Однако необходимо отметить, что применение медикаментозных средств данной группы имеет возрастные ограничения, и они не назначаются детям в возрасте младше 12-14 лет.

Если у пациента диагностирована аутоиммунная форма хронической крапивницы, или ХК имеет тяжелое течение и не контролируется приемом антигистаминных препаратов, то больному дополнительно назначают системные глюкокортикостероиды per os. Следует отметить, что стандартной схемы назначения ГКС не существует, однако большинство авторов рекомендуют использовать преднизолон в дозе 1 мг/кг массы тела до полного исчезновения симптомов заболевания (обычно достаточно 5-7 дней приема) с последующей отменой препарата по интермиттирующей схеме .

Еще одним альтернативным методом лечения ХК является сочетанное назначение антигистаминных препаратов II поколения с антилейкотриеновыми лекарственными средствами. Современные отечественные согласительные документы указывают, что использование подобной комбинации возможно только в случае, если другие вышеперечисленные схемы лечения не привели к положительному результату . Эффективность антилейкотриеновых препаратов у больных ХК связана с селективной блокадой ими лейкотриеновых рецепторов ЛТC 4 , ЛТД 4 и ЛТE 4 , которые участвуют в патогенезе формирования крапивницы, высвобождаясь из активированной тучной клетки. В отличие от гистамина, являющегося преформированным медиатором, лейкотриены образуются в ходе метаболизма арахидоновой кислоты под действием фермента 5-липооксигеназы и являются вторичными медиаторами, синтезируемыми de novo. Обсуждаемые медиаторы могут поддерживать и усиливать уртикарную реакцию у больных ХК за счет вазодилатации и повышения проницаемости сосудов. В настоящее время известны две группы антилейкотриеновых препаратов: зафирлукаст (аколат) и монтелукаст (сингуляр). Однако, по данным проведенных исследований, основанных на принципах доказательной медицины, было выявлено, что наиболее выраженным положительным эффектом в лечении ХК обладает комбинация монтелукаста и антигистаминных препаратов II поколения, в то время как оценка эффективности применения зафирлукаста у аналогичных пациентов ХК показала сопоставимость полученных результатов с плацебо. Кроме того, целым рядом исследований показано, что наиболее значимый терапевтический эффект при назначении подобной комбинации препаратов наблюдается у пациентов, страдающих хронической крапивницей в сочетании с бронхиальной астмой и/или непереносимостью нестероидных противовоспалительных средств, что может рассматриваться как терапия выбора у указанной категории больных .

Таким образом, современный подход к лечению крапивницы предусматривает целый комплекс терапевтических мероприятий, включающий элиминацию этиологических и триггерных факторов, провоцирующих заболевание, лечение сопутствующей патологии, а также проведение фармакотерапии с применением высокоэффективных и безопасных антигистаминных препаратов, а при необходимости и альтернативных медикаментозных средств.

О.В. Скороходкина, А.Р. Ключарова

Казанский государственный медицинский университет

Скороходкина Олеся Валерьевна

доктор медицинских наук, профессор кафедры клинической иммунологии и аллергологии

Литература:

1. Горячкина Л.А., Кашкина К.П. Клиническая аллергология и иммунология. Руководство для практикующих врачей. - М.: Миклош, 2009. - С. 222-271.

4. Хаитов Р.М., Ильина Н.И. Аллергология и иммунология. Национальное руководство. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - С. 75-98, 461-472.

6. Kaplan A. Clinical practice: chronic urticaria and angioedema // N. Engl. J. Med. - 2002. - Vol. 346, № 3. - Р. 175.

7. Zuberbier T., Maurer M. Urticaria: current opinions about etiology, diagnosis and therapy // Acta Derm. Venerol. - 2007. - Vol. 87. - P. 196-205.

8. Zuberbier T., Bindslev-Jensen C., Canonica W. et. al. EAACI/GA2LEN/EDF guideline: definition, classification and diagnosis of urticaria // Allergy. - 2006. - № 61. - P. 316-320.

9. Zuberbier T., Asero R., Bindslev-Jensen C. et. al. EAACI/GA2LEN/EDF/WAO guideline: definition, classification and diagnosis of urticaria // Allergy. - 2009. - № 64. - P. 1417-1426.

10. Philpott H., Kette F., Hissaria P. et. al. Chronic urticaria: the autoimmune paradigm // The internationali medcine journal. - 2008. - Vol. 38. - P. 852-857.

11. Konstantinou G.N., Asero R., Maurer M. et. al. EAACI/GA2LEN Task force consensus report: the autologus serum skin test in urticaria // Allergy. - 2009. - № 64. - P. 1256-1268.

12. Najib U., Sheikh J. The spectrum of chronic urticaria // Allergy and Astma Proceedings. - 2009. - Vol. 30, № 1. - P. 1-10.

13. Roger W. Cronic urticaria: mechanisms and treatment // Allergy and Asthma. - 2001. - Vol. 22, № 2. - P. 97-100.

14. Black A.K., Lawlor F., Greaves M.W. Consensus meeting on the definition of physical urticarias and urticarial vasculitis // Clinical and Experimental Dermatology. - 1996. - Vol. 21. - P. 424-426.

15. Wong R.C., Fairley J.A., Ellis C.N. Dermographism: a review // J. Am. Acad. Dermatol. - 1984. - № 11. - P. 643.

16. Zuberbier T., Asero R., Bindslev-Jensen C. et. al. EAACI/GA2LEN/EDF/WAO guideline: management of urticaria // Allergy. - 2009. - № 64. - P. 1427-1443.

17. Ring G., Brockow K., Ollert M. et. al. Antihistamines in urticaria // Clinical and experimental allergy. - 1999. - Vol. 29. - P. 31-37.

18. Nettis E., Colanardi M.C., Paradiso M.T. et. al. Desloratadin in combination with montelucast in the treatment of chronic urticaria: a randomized, double-blind, placebo-controlled study // Clin. Exp. Allergy. - 2004. - Vol. 34. - P. 1401-1407.

19. Nettis E., Colanardi M.C., Barra L. et. al. Desloratadin in the treatment of chronic urticaria:a randomized, double-blind, placebo-controlled study // British journal of Dermatology. - 2006. - Vol. 154. - P. 533-538.

20. Kapp A., Pichler W.J. Levocetirizine is an effective treatment in patients suffering from chronic idiopathic urticaria: a randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel, multicenter study // Int. J. Dermatol. - 2006. - Vol. 45. - P. 469-474.

21. Kapp A., Wedi B. Chronic urticaria: clinical aspects and focus on a new antihistamine, levocetirizine // J. Drugs Dermatol. - 2004. - Vol. 3. - P. 632-639.

22. Asero R. Chronic anremitting urticaria: is the use of antihistamine sabove the licensed dose effective? A preliminary study of cetirizine at licensed and above – licensed doses // British societty for immunology, Clinical and Experimental Dermatology. - 2006. - Vol. 32. - P. 34-38.

23. Bhan Anant. Updozing of antihistamines to improve control of chronic urticaria // Indian J. Dermatol. Venerol. Leprol. - 2010. - Vol. 76. - P. 61-63.

24. Олехнович В.М. Клиника и терапия неотложных состояний в аллергологии и их профилактика. - M.: Медицинская книга, 2005. - C. 19-26.

25. Татаурщикова Н.С. Современные аспекты применения антигистаминных препаратов в практике врача-терапевта // Фарматека. - 2011. - № 11. - C. 46-50.

26. Novembre E., Cianferoni A, Mori F. et. al. Urticaria and urticaria related skin condition/disease in children // Eur. Ann. Allergy Clin. Immunol. - 2008. - Vol. 40. - P. 5-13.

27. Sharpe G.R., Shuster S. In dermographic urticaria H2 receptor antagonists have a small but therapeutically irrelevant additional effect compared with H1 antagonists alone // Br. J. Dermatol. - 1993. - Vol. 129. - P. 575-579.

28. Matthews C.N., Boss J.M., Warin R.P. et. al. The effect of H1 and H2 histamine antagonists on symptomatic dermographism // Br. J. Dermatol. - 1979. - Vol. 101. - P. 57-61.

29. Riccioni G., Di Ilio C., Conti P. et. al. Advances in therapy with antileukotriene drugs // Ann. Clin. Lab. Sci. - 2004. - Vol. 34. - P. 379-387.

30. Lorenzo G.D., Pacor M.L., Mansueto P.L. et. al. Is there a role for antileukotrienes in urticaria? Clinical and Experimental Dermatology. - 2006. - Vol. 31. - P. 327-334.

Е.Е. Некрасова 1 , А.В. Пономарева 1 , Т.Г. Федоскова 2

1 ГБОУ ВПО Волгоградский государственный медицинский университет
2 ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, г. Москва

Цель. Выявление наиболее клинически эффективного и экономически целесообразного АГП цетиризинового ряда (оригинального или генерического), проведение анализа фармацевтической эквивалентности АГП цетиризинового ряда различных производителей.
Материалы и методы. Работа выполнена в дизайне простого открытого сравнительного проспективного рандомизированного исследования в параллельных группах. Б исследование включены 117 больных с диагнозом хронической идиопатической крапивницы (ХИК), которые после рандомизации в течение 4 нед получали терапию в дозе 10 мг/сут одним из пяти исследуемых препаратов цетиризина различных производителей. Критериями клинической эффективности являлись динамика симптомов крапивницы, изменение степени тяжести и степень достижения ремиссии, количество дней с отсутствием симптомов заболевания. Фармацевтический анализ включал сравнительное изучение скорости растворения и количественного определения лекарственного вещества. Фармакоэкономический анализ проведен методом «затраты-эффективность».
Результаты. Все исследуемые препараты цетиризина в дозе 10 мг в сут достоверно (р<0,001) уменьшают симптомы ХИК. Клиническая эффективность оригинального и генерических препаратов не имеет достоверных различий при легких формах ХИК и различается при тяжелых формах преимущественно в пользу оригинального препарата Зиртек (р<0,01). Наибольшее количество пациентов, достигших фармакологической ремиссии, было в группах, получавших Цетрин. Совпадение профилей растворения по критериям подобия для Зиртека, Цетрина и Парлазина, а также преимущество в скорости высвобождения действующего вещества для Зиртека и Цетрина объясняет быстроту достижения терапевтического эффекта при использовании этих препаратов. Лучшие результаты с точки зрения экономической эффективности дженериков продемонстрировала терапия Цетрином.
Заключение. Полученные результаты свидетельствуют о том, что клиническая эффективность генерических препаратов цетиризина зависит от их биодоступности и имеет следующий рейтинг эффективности: Цетрин > Парлазин > Цетиризин-гексал > Зодак. Б схему базисной терапии ХИК целесообразно включать Цетрин как препарат с наибольшей клинической и фармакоэкономической эффективностью.
Ключевые слова: хроническая крапивница, цетиризин, Цетрин, фармакоэкономический анализ, фармацевтический анализ, аллергические заболевания

RATIONAL PHARMACOTHERAPY OF CHRONIC URTICARIA

Nekrasova E.E. 1 , Ponomareva A.V. 1 , Fedoskova T.G. 2

1 Volgograd State Medical University, Russia
2 institute of immunology, Moscow, Russia

The aim
of this study was to reveal most clinically effective and economically expedient anti-Н 1 -receptor antagonist cetirizine generation (original or generic), to carry out the analysis of pharmaceutical equivalence of cetirizine generation anti-H-receptor antagonists manufactured by different companies.
Materials and methods.
Study is executed in design of simple open comparative prospective randomized research in parallel groups. The preliminary analysis of volume and structure of H-antihistamine cetirizine generation products retails for the purpose of definition of the most widespread trademarks was carried out 117 patients with chronic idiopathic urticaria (CIU) treated with various trademarks cetirizine 10 mg/day within 4 weeks were included in the study. Clinical efficiency criteria: dynamics of urticaria symptoms, change of index severity, remission period, days free from CIU symptoms. The pharmaceutical analysis included comparative studying of rate of dissolution and quantitative identification of medicinal substance. The pharmacoeconomic analysis was done by an «expense-efficiency» method.
Results.
All investigated drugs of cetirizine in a dose of 10 mg dayly significantly (p<0,001) reduced CIU symptoms. In mild CIU clinical efficiency of original and generic drugs had no significant differences but in severe CIU showed obvious superiority of an original drug (p<0,01). The greatest quantity of the patients reached pharmacological remission, received Zirtec and Cetrine. Coincidence of dissolution profiles with criteria of similarity for Zirtec, Cetrine and Parlazine and rate of substance liberation for Zirtec and Cetrine explained rapidity of achievement of therapeutic effect of investigated preparations. The best results from the point of view of economic efficiency were shown with Cetrine therapy. Use of original Zirtec was more expensive, but also more effective.
Discussion.
Results of the study demonstrated clinical efficiency of cetirizine family products belonged to different manufacturers depending on their bioavailability which had the following rating of efficiency: Cetrine > Parlazine > Cetirizine-Hexal > Zodak.
Key words: chronic urticaria, cetirizine, Cetrine, pharmacoeconomic analysis, pharmaceutical analysis, allergic diseases

Введение
В настоящее время крапивница является одним из наиболее распространенных аллергодерматозов и представляет общее название группы заболеваний, основным морфологическим элементом которых являются элементы волдырной сыпи, различающихся механизмами развития, тяжестью клинического течения, прогнозом и разными методическими подходами к диагностике и терапии. Распространенность крапивницы в общей популяции составляет, по данным исследователей из разных стран, от 0,1 до 5%, в 30% всех случаев крапивницы заболевание приобретает хронический рецидивирующий характер. При хронической крапивнице (ХК) кожные симптомы воспаления сохраняются более 6 нед с ежедневным или практически ежедневным появлением уртикарий, каждый из которых существует более часа (в отличие от простого дермографизма), но не более 24 ч (в отличие от уртикарного васкулита) . Течение заболевания зависит от многих факторов, таких как возраст, экологические условия, сопутствующие соматические заболевания и др. . В среднем продолжительность заболевания составляет 3-5 лет. При этом отмечается значительное снижение качества жизни пациентов . Помимо кожных симптомов для больных ХК характерно нарушение сна, вялость, социальная изоляция, измененная эмоциональная реактивность и т. д. Обращает внимание наличие значительной группы больных с диагнозом «хроническая идиопатическая крапивница» (ХИК), при котором отсутствует доказанный этиологический фактор, а соответственно, отсутствуют единый алгоритм лечебно-диагностических подходов, что приводит к необоснованной длительности лечения, часто только симптоматического, стойкому снижению качества жизни пациентов. Обследование и лечение лиц с хронической рецидивирующей крапивницей отличает высокая стоимость, при этом больные не имеют льгот по лекарственным препаратам. Лечение пациентов с ХИК в настоящее время остается важной клинической, социальной и экономической проблемой.

Согласно Международным и Российским клиническим рекомендациям, основной патогенетически обоснованной фармакологической группой препаратов для терапии различных видов крапивниц являются антагонисты Н 1 -рецепторов - антигистаминные препараты (АГП) . Несомненным преимуществом и наилучшим уровнем доказательности (по критериям SIGN: 1++) и рекомендательности (А) в терапии крапивниц обладают АГП 2-го поколения, как метаболизируемые, так и неметаболизируемые, не обладающие, в частности, седативным эффектом и не утрачивающие фармакологическую активность при длительном применении . Хороший или отличный терапевтический эффект АГП 2-го поколения отмечен у 44-91 % пациентов со всеми типами крапивницы и у 55% пациентов с ХИК . АГП 2-го поколения являются конкурентными антагонистами гистамина, стабилизируя Н 1 -рецепторы в неактивной конформации. Селективность АГП 2-го поколения в отношении Н 1 -рецепторов позволяет избежать возможного взаимодействия с мускариновыми рецепторами с развитием антихолинергических эффектов, характерных для АГП 1-го поколения. Кроме того, АГП 2-го поколения и их метаболиты оказывают противовоспалительное действие и активно подавляют как раннюю, так и позднюю фазы воспалительного ответа.

Наиболее исследованным из АГП 2-го поколения является цетиризин. С применением цетиризина проведено 11 рандомизированных клинических исследований . Высокая антиаллергическая эффективность препарата показана во многих отечественных и международных исследованиях .

Цетиризин - метаболит гидроксизина, созданный в 1987 г., явился первым примером получения оригинального высокоизбирательного блокатора Н 1 -рецепторов на основе фармакологически активного метаболита АГП 1-го поколения. Цетиризина гидрохлорид является наиболее изученной молекулой и до настоящего времени остается своеобразным эталоном, используемым для сравнения при разработке новейших АГП .

Цетиризин обладает всеми положительными свойствами АГП 2-го поколения и имеет некоторые особенности. Среди всех известных АГП цетиризин имеет наименьший объем распределения (0,56 л/кг), обеспечивая, таким образом, полную занятость Н 1 -рецепторов и наивысшее противогистаминное действие . Еще одной особенностью является высокая способность проникновения в кожу. Через 24 ч после приема однократной дозы концентрация цетиризина в коже оказывается равной или даже несколько превышающей концентрацию содержания его в крови. В двойном слепом плацебо-контролируемом, рандомизированном перекрестном сравнительном исследовании Grant и соавторами установлено, что применение цетиризина способствует более эффективному подавлению волдырных элементов, уменьшению гиперемии, обусловленных введением гистамина, сохранению более длительного терапевтического эффекта в сравнении с фексофенадином, эбастином, эпинастином, терфенадином и лоратадином .

Таким образом, все вышеизложенное объясняет выбор цетиризина в качестве лекарственного средства (ЛС) базисной терапии ХИК.

В настоящее время из препаратов цетиризина помимо оригинального (Зиртек) зарегистрировано 13 генерических препаратов (дженериков) различных производителей .

Актуальным является вопрос о взаимозаменяемости дженериков цетиризина, их терапевтической эквивалентности оригинальному препарату и выборе оптимального ЛС для лечения ХИК.

Проблема выбора между оригинальными и воспроизведенными ЛС включает в себя также экономический фактор. Известно, что недостаточный контроль над симптомами любого хронического заболевания приводит не только к ухудшению самочувствия пациента, но и повышению общих затрат на лечение, обусловленных увеличением потребности в медикаментозной терапии . Выбранный препарат должен быть наиболее эффективным и наиболее приемлемым по цене из всех аналогов. Существует достаточно много фармакоэкономических исследований с участием оригинального препарата цетиризина, когда сравнение проводилось с АГП других групп, а также сравнительных исследований влияния дженерика цетиризина и оригинального препарата, но в литературе очень мало подобных исследований, посвященных сравнительным терапевтическим характеристикам дженериков между собой.

Материалы и методы.
На базе кафедры клинической фармакологии и интенсивной терапии Волгоградского государственного медицинского университета проведена работа в дизайне простого открытого сравнительного проспективного рандомизированного исследования в параллельных группах, по результатам которой проведен фармакоэкономический анализ. Цель исследования - выявление и обоснование использования наиболее клинически эффективного и экономически целесообразного АГП цетиризинового ряда (оригинального или генерического); изучение фармацевтической эквивалентности АГП цетиризинового ряда различных производителей.

Клиническая часть работы выполнена в дизайне простого открытого сравнительного проспективного рандомизированного исследования в параллельных группах с оценкой эффективности препаратов цетиризина различных производителей. Выбор препаратов был осуществлен на основании проведенного предварительно анализа объема и структуры розничных продаж препаратов цетиризина по данным наиболее крупных региональных оптовых дистрибьюторов.

В исследование включены 117 больных (39 мужчин и 78 женщин) в возрасте от 18 до 50 лет (32,41±1,02 года) с верифицированным диагнозом ХИК. Рандомизация осуществлялась посредством стандартной методики «конвертов». Пациенты были рандомизированы в 5 групп: пациенты, получавшие терапию оригинальным препаратом Зиртек UCB, Швейцария, и получавшие терапию препаратами-дженериками Цетрин Dr. Reddy"s Laboratories, Индия, Цетиризин-гексал Hexal AG, Германия, Парлазин Egis, Венгрия, Зодак Zentiva, Чешская Республика. Пациенты пяти рандомизированных групп были сопоставимы по полу и возрасту. В каждой группе пациентов проводилась монотерапия соответствующим препаратом цетиризина в дозе 10 мг/сут. Курс лечения составил 4 нед. Перед началом исследования пациенты в течение недели не принимали АГП 2-го поколения, а также системные глюкокортикостероиды. В течение подготовительной недели было рекомендовано соблюдать гипоаллергенную диету, по показаниям разрешался эпизодический прием АГП 1-го поколения. Степень тяжести ХИК оценивалась в соответствии с критериями, отраженными в Российском национальном руководстве «Крапивница и ангиоотек» . В качестве критериев клинической эффективности выбраны динамика симптомов крапивницы, изменение степени тяжести и степень достижения ремиссии ХИК, количество дней без симптомов заболевания (данный критерий эффективности использован в качестве конечных точек для фармакоэкономического анализа «затраты-эффективность»).

Фармацевтическая эквивалентность - один из этапов исследования терапевтической эквивалентности - эквивалентность воспроизведенных препаратов по качественному и количественному составу ЛС, оцениваемому по фармакопейным тестам, основными из которых являются тест растворения и количественного определения. Согласно рекомендациям ВОз, биоэквивалентность дженерика следует определять по отношению к официально зарегистрированному оригинальному лекарственному препарату.

Фармацевтический анализ препаратов цетиризина проведен на базе кафедры фармацевтической химии Пятигорской государственной фармацевтической академии . Исследуемые препараты были той же серии, что принимали пациенты. Сравнительное изучение скорости растворения различных препаратов цетиризина проводилось в соответствии с ОФС 42-0003-04. Тест на количественное определение проводился путем исследования скорости высвобождения цетиризина гидрохлорида через полупроницаемую мембрану согласно методике, описанной в стандарте. Количество вещества, перешедшего в раствор, определяли методом спектрофотометрии в максимуме поглощения при длине волны 232 нм, так как в УФ-спектре раствора субстанции цетиризина в 0,1 М НС1 наблюдается максимум поглощения при λ, max =231 нм .

Фармакоэкономический анализ применения различных препаратов цетиризина для лечения ХИК был выполнен методом «затраты-эффективность» с точки зрения плательщика, поэтому по каждому фармакотерапевтическому режиму учитывались все возможные затраты (прямые медицинские, прямые немедицинские и непрямые затраты). В качестве неценового показателя эффективности использовано число дней без симптомов заболевания за период наблюдения. При оценке результатов всех фармакоэкономических показателей наименьшее из полученных значений рассматривалось как наиболее предпочтительное.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием программы SPSS 15.0 for Windows (Inc., USA). При нормальном распределении выборки количественные переменные были представлены в виде среднего арифметического (М) и стандартного отклонения (s), различие переменных оценивали с помощью t-критерия Стьюдента. При распределении, отличном от нормального, были использованы методы непараметрической статистики (Т-критерий Вилкоксона, U-критерий Манна-Уитни). Силу и направление корреляционной связи определяли методом ранговой корреляции Спирмена. Статистически значимыми считали различия при p<0,05.

Результаты и обсуждения.
Результаты исследования показали, что все исследуемые генерические препараты цетиризина в дозе 10 мг в сут достоверно (р<0,001) уменьшают симптомы ХИК. Клиническая эффективность оригинального и генерических препаратов не имеет достоверных различий при легких формах крапивницы и несколько различается при тяжелых формах при использовании оригинального цетиризина (р<0,01).

При сравнении дженериков цетиризина между собой показано, что при ХИК наибольшее количество пациентов, достигших фармакологической ремиссии, было в группе, получавших Цетрин (рис. 1).

В течение всего срока исследования все препараты доказали свою эффективность в отношении симптомов ХИК. Достоверное уменьшение выраженности зуда наблюдалось во всех группах уже к 3-м сут терапии (р<0,001). Однако к окончанию исследования полное купирование зуда произошло не у всех пациентов. Наилучшие результаты были получены в группах, получавших оригинальный цетиризин и дженерики - Цетрин и Парлазин.

Рис. 1. Число пациентов, достигших медикаментозной ремиссии

Дополнительным критерием эффективности было выбрано количество бессимптомных дней (см. таблицу). К моменту завершения исследования общее число дней без зуда и высыпаний при пересчете на 100 человек среди дженериков было максимальным в группах, получавших Цетрин и Парлазин.

Таблица.

Количество бессимптомных дней за период 28 дней терапии

При исследовании безопасности проводимой терапии не было выявлено каких-либо побочных реакций, которые бы потребовали отмены препаратов. За период исследования во всех группах отмечалось статистически достоверное улучшение специфического КЖ (качество жизни) по валидизированному исследователями опроснику CU-Q 2 oL (р<0,001).

Исследование фармацевтической эквивалентности оригинального препарата цетиризина и его дженериков показало, что профили растворения пяти препаратов цетиризина по критериям подобия и различия совпадают для Зиртека, Цетрина и Парлазина и не совпадают для Цетиризина-гексала и Зодака (рис. 2). Количественное высвобождение действующего вещества генерических препаратов цетиризина через полупроницаемую мембрану в начальный период времени происходит быстрее у Цетрина. Полученные факты свидетельствуют о вероятности более быстрого достижениия терапевтического эффекта при использовании Цетрина относительно других дженериков.

Рис. 2. Зависимость содержания цетиризина в среде растворения от времени (1 - Зиртек, 2 - Парлазин, 3 - Цетрин, 4 - Цетиризин-гексал, 5 - Зодак)

Таким образом, полученные результаты позволяют предположить, что клиническая эффективность дженериков цетиризина различных производителей зависит от их биодоступности и имеет следующий рейтинг эффективности: Цетрин > Парлазин > Цетиризин-гексал > Зодак.

При оценке экономической эффективности пяти альтернативных режимов терапии ХИК предполагалось получить лучший контроль над симптомами при наименьших возможных затратах. На основании сравнительного анализа затратной эффективности установлено, что лучшие результаты с точки зрения экономической эффективности получены при терапии Цетрином (рис. 3). На фоне терапии Цетрином все расходы были связаны только с проведением базисной противоаллергической терапии. На фоне приема Парлазина и Цетиризин-гексала присутствовала потребность в дополнительной медицинской помощи (амбулаторной, стационарной), и соответственно отмечался рост прямых медицинских затрат и появление прямых немедицинских и непрямых затрат.

Рис. 3. Показатели «затраты-эффективность» терапии различными препаратами цетиризина

При применении Цетрина наблюдалась наименьшая средняя стоимость дня без симптомов ХИК ($0,75 - 22,5 руб.) в сравнении с оригинальным препаратом ($2,53 - 75,9 руб.), что обеспечивает сокращение общих затрат на лечение. Терапия другими генерическими препаратами имеет сравнительно меньшую клиническую эффективность и большую стоимость каждого дня без симптомов ХИК: Парлазин - $1 - 30 руб., Зодак - $0,95 - 28,5 руб. и Цетиризин-гексал - $7,28 - 218,4 руб.

Таким образом, сказанное позволяет прийти к заключению, что, выбирая лучшую альтернативу между генерическими препаратами цетиризина для базисной терапии ХИК, целесообразно использовать Цетрин как препарат с наибольшей клинической и фармакоэкономической эффективностью.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Российский национальный согласительный документ «Крапивница и ангиоотек: рекомендации для практических врачей». Под ред. И.С. Гущина, Н.И. Ильиной. М., «Фармарус Принт Медиа». 2007, 128 с.
2. Jauregui I., Ferrer M., Montoro J. et al. Antihistamines in the treatment of chronic urticaria. J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. 2007, v. 17, Suppl. 2, p. 41-52.
3. Данилычева И.В., Ильина Н.И. Качество жизни у больных крапивницей и атопическим дерматитом. Consilium Medicum. 2001, № 4, с. 184-186.
4. Zuberbier T, Bindslev-Jensen C., Canonica W. et al. EAACI/ GA,LEN/EDF guideline: management of urticaria. Allergy. 2006, v. 61, p. 321-331.
5. Wedi B., Kapp A. Evidence-based therapy of chronic urticaria. J. Dtsch. Dermatol. Ges. 2007, v. 5, p. 146-157.
6. Kozel M.M., Sabroe R. Chronic Urticaria: etiology, management and current and future treatment options. Drug. 2004, v. 64 (22), p. 2516-2536.
7. Федоскова Т.Г. Применение цетиризина (цетрин) в лечении больных круглогодичным аллергическим ринитом. Рос. Аллергол. Журн. 2006, № 5, c. 37-41.
8. Волосовец А.П., Кривопустов С.П., Павлик Е.В. Роль аллергического воспаления в повседневной врачебной практике. Оптимизация противоаллергической терапии. Медицинская литература (Киев). 2010, № 1, с. 70-75.
9. Grant J.A., Danielson L., Rihox J.P., De Vos C. A double- blind, single dose, crossover comparison of cetirizine, ebastine, epinastine, fexofenadine, terfenadine, and loratadine versus placebo: suppression of histamine-induced wheal and fl are response for 24 h in healthy male subjects. Allergy. 1999,v. 54, p. 700-707.
10. Татаурщикова Н.С. Современные аспекты применения антигистаминных препаратов. Детская и подростковая реабилитация. 2011, № 2, с. 66-71.
11. Татаурщикова Н.С. Современные аспекты применения антигистаминных препаратов в практике врача-терапевта. Фарматека. 2011, № 11, с. 46-50.
12. Гущин И.С. Потенциал противоаллергической активности и клиническая эффективность II 1 - антагонистов. Аллергология. 2003, № 1, с. 8-12.
13. Петров В.И., Смоленов И.В., Лопатин А.С. и соавт. Оптимизация фармакотерапии сезонного аллергического ринита у детей с позиции «затраты/эффективность». Рос. ринол. 2002, № 4, с. 19-22.
14. Некрасова Е.Е., Разваляева А.В., Вергейчик Е.Н. и соавт. Сравнительная оценка биофармацевтических характеристик цетиризина в лекарственной форме различных производителей. Астраханский мед. журн. 2010, № 4, с. 51-55.
15. Безуглый П.А., Болотов В.В., Гриценко И.С. и cоавт. От субстанции к лекарству. Под ред. В.П. Черных. Харьков. «НФаУ Золотые страницы». 2005, 1244 с.