2303 0

Злокачественные опухоли яичников

Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) и Международной ассоциацией акушеров и гинекологов (FIGO) принята единая морфологическая классификация злокачественных опухолей яичников, выделяющая эпителиальные опухоли, опухоли стромы полового тяжа и герминогенные опухоли.

Большинство злокачественных опухолей (80-90%) - эпителиальные.

Среди них серозная цистаденокарцинома - 42%, муцинозная цистаденокарцинома - 12%, эндометриоидная карцинома - 15%, недифференцированная карцинома - 17 %, светлоклеточная карцинома - 6%.

В основных типах выделены пограничные (потенциально низкой злокачественности) опухоли. Они составляют около 15 % эпителиальных опухолей. Помимо морфологического типа опухоли, важнейшим независимым прогностическим фактором эффективности лечения и выживаемости больных служит степень клеточной дифференцировки эпителиальных опухолей, определяющая степень ее злокачественности. Используется система гистологической оценки по Бродерсу, причем прогностически более благоприятна I степень дифференцировки и наименее благоприятна - III (G1 - высокодифференцированная, G2 - средняя, G3 - низкодифференцированная).

Из всех опухолей стромального происхождения, включающих гранулезо-, текаколлагенпродуцирующие, а также Сертоли/Лейдиго-стромальные клетки или их эмбриональные предшественники, наиболее часто встречается гранулезоклеточная опухоль.

Герминогенные опухоли составляют менее 5% всех злокачественных опухолей яичников, но имеют важное значение, т.к. возникают у молодых девушек и женщин и требуют особого лечения, отличного от других опухолей яичников. Наиболее частыми среди этих опухолей являются дисгерминома, похожая на семиному яичек (опухоль эндодермального генеза), и эмбриональный рак, при котором отмечается повышение уровня опухолевых маркеров (сывороточного и а-фетопротеина).

Пограничные опухоли, или опухоли со слабым потенциалом малигнизации, составляют примерно 15 % всех эпителиальных опухолей яичников.

Необходимо обязательное морфологическое подтверждение диагноза подобной опухоли, поскольку ее прогноз и лечение абсолютно отличаются от других злокачественных новообразований.
Обзор 22 исследований (953 больных) со средним периодом наблюдения 7 лет показал выживаемость 92% при распространенном процессе с исключением случаев инвазивных имплантатов опухоли.

Метод лечения пограничных опухолей - операция, объем которой определяется стадией процесса, возрастом больной и ее желанием сохранить репродуктивную функцию. Больным с распространенным процессом выполняют радикальные операции в объеме экстирпации или надвлагалищной ампутации матки с придатками, удаление большого сальника и всех опухолевых узлов в виде так называемой агрессивной циторедукции.

Больным с остаточными пограничными опухолями химио- и лучевая терапия не проводятся, т. к. в многочисленных исследованиях (в т. ч. и в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН) не показано ее значение. Больные без остаточных опухолей, не получающие адъювантного лечения, имеют такие же или лучшие результаты выживаемости при сравнении с лечебной группой.

В случаях быстрого роста остаточных опухолей и их повторного удаления некоторые авторы используют мелфалан или цисплатин.

Рак яичников

Рак яичников - одна из наиболее частых злокачественных гинекологических опухолей, занимает 5-е место в смертности от ракау женщин. 50 % всех случаев заболевания приходится на возраст старше 65 лет. 5-летняя выживаемость значительно улучшается с течением времени: с 36% в середине 1970-х годов до 45% в 2002 г. Приблизительно 5-10% рака яичников - семейное заболевание в трех наиболее частых вариантах: только рак яичников, рак яичников и рак молочной железы, рак яичников и рак толстой кишки.

В первую очередь прослеживается наследственность у родственников первой степени (мать, дочь, сестра). Меньший риску женщин второй степени родства (бабушка, тетя). При генетических исследованиях обнаруживаются мутации BRCA1 в локусе 17q21. Ген BRCA2, также отвечающий за возникновение семейного рака яичников и рака молочной железы (РМЖ) , расположен на хромосоме 13q12.

У женщин с повышенным риском заболевания старше 35 лет, имеющих детей, может рассматриваться вопрос о профилактической овариэктомии, однако ее значимость до сих пор окончательно не установлена. Описаны случаи заболевания после профилактической операции, начинающиеся с перитонеальных опухолевых разрастаний, подобных раку яичников.

Особенность рака яичников - распространение в брюшную полость путем имплантации клеток и локальная инвазия в мочевой пузырь и кишечник. Частота поражения лимфоузлов составляет 24% при I стадии, 50% - при II, 74% - при III и 73% - при IV стадии. Тазовые лимфоузлы вовлекаются так же часто, как и парааортальные. Опухоль путем трансдиафрагмального распространения может блокировать диафрагмальный лимфоотток, что служит причиной асцита и плеврита.

Наиболее информативные факторы прогноза при раке яичников включают следующие (табл. 9.23).

Таблица 9.23. Основные факторы прогноза при раке яичников

Примечание.«+» - благоприятный;«-»- неблагоприятный, «±» - промежуточный

Для больных с I стадией наиболее важна степень морфологической дифференцировки опухоли. Проточный цитометрический анализ ДНК при I и IIА стадиях может выявить группу повышенного риска.

После оптимальных операций при III стадии медиана выживаемости составляет 52-63 мес.

В табл. 9.24 приводится классификация рака яичников по FIGO.

Таблица 9.24. Классификация рака яичников (FIGO)

Выживаемость больных напрямую зависит от стадии процесса (табл. 9.25).

Таблица 9.25. Выживаемость больных соответственно стадиям FIGO

Для диагностики и контроля за эффективностью лечения при эпителиальных опухолях используют такие опухолевые маркеры, как раковоэмбриональный антиген (РЭА) и опухолево-специфический антиген СА-125. Имеется высокая корреляция уровня СА-125 через месяц после 3-го курса химиотерапии (XT) при III и IV стадиях и выживаемости. В случаях нормализации этого маркера в процессе лечения повторное его повышение определяет активацию процесса, хотя и не означает необходимость незамедлительного лечения.

Повышенный уровень СА-125 указывает на высокую вероятность рака яичников, в то же время отрицательный ответ не исключает наличие остаточной опухоли. Уровень СА-125 может быть повышен как при других злокачественных опухолях, так и при разных заболеваниях половых органов, например при эндометриозе.

Методы лечения зависят от стадии процесса. Ключевым моментом в лечении является операция. В отличие от других опухолей женских половых органов, стадия процесса при ракеяичниковустанавливается после хирургического вмешательства. Несмотря на то что лишь незначительное число больных может быть излечено одной операцией, успех терапии определяется объемом первоначального вмешательства. Возможность достижения в последующем полной ремиссии, подтвержденной морфологически, зависит от размера остаточных опухолей.

Радикальной операцией при раке яичников считается двусторонняя овариосальпингэктомия с экстирпацией матки и удалением большого сальника. У молодых женщин, настаивающих на сохранении репродуктивной функции, при I стадии и I степени злокачественности (G1) возможна односторонняя овариэктомия.

Во время операции для уточнения стадии и морфологического варианта берут биоптат из латеральных каналов, тазовой брюшины и диафрагмы, связки, подвешивающей яичник, парааортальных, общих подвздошных, наружных и внутренних подвздошных лимфоузлов, серозы прямой кишки и мочевого пузыря.

Проведенные исследования не показали улучшения отдаленных результатов с помощью неоадъювантной XT. В настоящее время агрессивная оперативная тактика в качестве начальной терапии считается предпочтительной для наилучшей выживаемости. Однако в случае сомнительного успеха операции у больных с потенциальными осложнениями и сопутствующими заболеваниями возможна неоадъювантная XT.

Тактика лечения

Стадия I

Больным с опухолями в IA-IB стадии с высокой или средней степенью дифференцировки (т.е. I-II степенью злокачественности, G1-G2) после операции не требуется дополнительного лечения.

При III степени злокачественности (G3) 1С стадии высока вероятность рецидива (до 20 %), что требует дополнительных методов лечения.

Возможны системная химиотерапия, внутрибрюшинное (в/б) введение радиоактивного фосфора 32Р или облучение брюшной полости и малого таза. Однако введение 32Р оказалось более токсичным при одинаковой эффективности при сравнении с проведением 6 курсов цисплатина.

Стадия II

После хирургического лечения проводится адъювантная XT по схеме ТС.

Стадия III

Экстирпация или надвлагалищная ампутация матки с придатками с резекцией большого сальника и удалением всех или большинства опухолей. При отсутствии видимых опухолей проводят множественные биопсии и смывы из брюшной полости.

Дальнейшее лечение включает следующее:

1. При минимальных остаточных опухолях (
Возможно тотальное облучение брюшной полости и малого таза (только в случае, если нет макроскопических проявлений болезни в брюшной полости и имеются минимальные остаточные опухоли менее 0,5 см в диаметре в полости малого таза) либо в/б введение 32Р (только, если остаточные опухоли менее 1 см) или коллоидного радиоактивного золота.

2. При макроскопических остаточных опухолях более 2 см в диаметре в полости таза проводят комбинированную химиотерапию в режиме ТС, TP, CP или СС.

Эффективность XT оценивается клинически, радиологически и по уровню маркера. Все большее значение для подтверждения полной ремиссии приобретает позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) .

Исследовательские программы продемонстрировали статистически значимое улучшение безрецидивной выживаемости у больных с минимальными остаточными опухолями, которым цисплатин вводили в/б, а паклитаксел - в/б и в/в, по сравнению с теми, кто получал лишь в/в режим цисплатина с паклитакселом. Эти данные открывают перспективы для внутрибрюшинной ХТ у больных с минимальными остаточными опухолями.

Стадии III и IV. Операции в полном объеме и циторедуктивные для удаления наибольшего объема опухолевых масс, после которых проводят комбинированную XT.

Терапевтические подходы при III и IV стадиях рака яичников одинаковые, несмотря на то что прогноз для больных с IV стадией хуже. У больных с IV стадией основным проявлением, как правило, являются большие опухоли в брюшной полости и циторедуктивная операция, если возможна, должна проводиться с целью возможного максимального уменьшения объема опухолевых масс.

Объем остаточных опухолей - прогностический фактор, существенно влияющий на выживаемость. Медиана выживаемости у больных после оптимальной циторедуктивной операции составляет 39 мес, а после субоптимальной циторедукции - только 17 мес. В случае технической невозможности выполнения операции лечение может быть начато с химиотерапией, чтобы после 3 курсов повторно оценить возможность циторедуктивной операции. Значение повторных циторедуктивных операций не доказано.

Химиотерапия

Платиновые производные составляют основу комбинаций первой линии XT распространенного рака яичников. Стандартной считается доза цисплатина 75 мг/м2 и карбоплатина AUC-6,0~7,5.

Цисплатин и карбоплатин эквивалентны по эффективности при раке яичников. Лишь в отдельных исследованиях показано преимущество карбоплатина (AUC 7,5) + паклитаксела (175 мг/м2) 3-часовая инфузия по сравнению с цисплатином (75 мг/м2) + паклитаксел (135 мг/м2) 24-часовая инфузия.

Альтернативой режиму с паклитакселом служит схема с доцетакселом и карбоплатином, показавшая одинаковую эффективность в сравнительном исследовании при большей гематологической и меньшей нейротоксичности. Выживаемость к 2 годам наблюдения остается одинаковой. Наилучшим для первоначальной XT с учетом эффективности, токсичности и качества жизни пациента считается режим ТС (паклитаксел и карбоплатин). Цисплатин ассоциируется с большей нейро-, нефро-, ото- и гастроинтестинальной токсичностью, но меньшей миелосупрессией, чем карбоплатин.

Несмотря на отдельные данные об эквивалентной эффективности режимов ТС, САР и монотерапии карбоплатином (ICON-3), большинство авторов считают предпочтительной схему ТС.

Доцетаксел может заменить паклитаксел в случаях, требующих уменьшения нейротоксичности. Добавление третьего агента к таким комбинациям не оправдано.

Стартовый режим: паклитаксел 175 мг/м2 3-часовая инфузия и карбоплатин AUC 6,0-7,5 (высокая доза для больных в хорошем общем состоянии) каждые 3 нед., всего 6 циклов. Химиотерапия должна быть начата спустя 4-6 нед. после операции.

Внутрибрюшинная XT в сравнительном исследовании продемонстрировала значительное улучшение медианы выживаемости без прогрессирования (29,8 vs 18,3 мес.) и общей выживаемости (65,6 vs 49,7 мес).

Этот вид лечения может обсуждаться для больных с минимальными остаточными опухолями, т.к. именно для этой категории пациенток он имеет преимущество: медиана выживаемости при минимальных опухолях равна 66 мес, а при больших остаточных опухолях - 26 мес.

Предпочтительным изученным режимом является следующий: паклитаксел 135 мг/м2 в/в 24-часовая инфузия в 1-й день. Последовательно цисплатин 100 мг/м2 в/б во 2-й день и паклитаксел 60 мг/м2 в/б в 8-й день. Всего проводится шесть 21-дневных курсов лечения.

Этот подход должен быть детально обсужден с пациенткой, т.к. сопряжен с более значительной токсичностью, чем внутривенная XT. В дополнение к катетер-ассоциированным осложнениям (инфекция, выпадение, закупорка) она может сопровождаться III-IV степенью усталости, нейтро- и тромбоцитопении, а также гастроинтестинальной токсичностью, болью в животе, метаболическими нарушениями, нейропатией. Проводить внутрибрюшинную терапию следует только в клиниках, имеющих соответствующий опыт.

Новые препараты, такие как гемцитабин (Гемзар), оксалиплатин, топотекан, и трехкомпонентные режимы, включающие эпирубицин (Фарморубицин) и альтретамин, продолжают изучаться и показывают обнадеживающие результаты.

Поддерживающая и консолидирующая химиотерапия, так же как и высокодозная XT, не оправдана в связи с отсутствием данных об улучшении общей выживаемости.

Рецидивы рака яичников. Вторая линия химиотерапии

Наиболее важными факторами прогноза рецидива рака яичников служат клиническая стадия и размер остаточных опухолей (табл. 9.26).

Таблица 9.26. Факторы прогноза рецидива рака яичников

Имеет значение и возраст больных: 5-летняя выживаемость у женщин моложе и старше 40 лет соотносится как 65 и 20%. Другие отрицательные факторы включают светлоклеточную или муцинозную гистологию, низкую дифференцировку, плохое общее состояние, неплатиновые режимы первой линии XT, наличие асцита. В целом частота рецидивов составляет 62 %.

Выбор второй линии химиотерапии основывается на чувствительности опухоли к первой линии XT.

Выделяют:

Платино-чувствительные опухоли - первая линия с производными платины эффективна, безрецидивный интервал составляет более 6 мес.;
платино-резистентные - безрецидивный интервал составляет менее 6 мес.;
рефрактерные случаи - больные прогрессируют в процессе первой линии XT.

Рецидивы рака яичников могут клинически манифестировать появлением новых симптомов или радиографическими находками по данным компьютерной томографии (КТ) , а также ростом уровня СА-125, который может предшествовать другим симптомам за 6 мес. и более.

Для женщин с бессимптомными рецидивами вопрос о целесообразности немедленного начала лечения должен быть тщательно продуман и обсужден.

Цель - паллиативное лечение с длительными ремиссиями, поскольку излечение в данной ситуации маловероятно. Немедленное начало лечения оправдано для больных с симптомами болезни, а также при наличии маленького объема опухоли, лучше отвечающего на химиотерапию. Наибольшая эффективность вероятнау больных с платино-чувствительным рецидивом и безрецидивным интервалом 12-24 мес. и более. Она составляет до 60% с медианой выживаемости до 2-4 лет. Эти больные подлежат незамедлительному началу лечения.

Для больных же с платино-резистентным рецидивом и коротким безрецидивным промежутком времени лечение может быть отсрочено до определенного момента (появление симптомов и др.), а только рост маркера СА-125 требует дальнейшего наблюдения.

Для платино-чувствительных рецидивов методом выбора является возобновление платиносодержащих режимов, в первую очередь ТС или ТР. Исключение составляет светлоклеточная аденокарцинома (мезонефроидная), которая относительно резистентна к этим режимам.

Другими режимами могут быть: липосомный доксорубицин + карбоплатин или карбоплатин + гемцитабин. Последний режим предпочтителен для больных с остаточной нейротоксичностью после первой линии XT.

Комбинированная XT продемонстрировала лучшие результаты по сравнению с монотерапией одним из платиновых производных. Успех зависит от продолжительности безрецидивного интервала: если он 5-12 мес. - эффект 27%, с патоморфологической полной ремиссией (пПР) - 5 %, 13-24 мес. - 33 % и пПР - 11 %, более 24 мес. - 51% и пПР- 22%.

Платино-резистентные рецидивы

Паклитаксел должен быть использован, если он не применялся в первой линии химиотерапии.

Препаратом выбора для платино- и таксано-резистентных рецидивов служит липосомный доксорубицин (Доксил - в США, Келикс - в Европе). Пероральный этопозид, топотекан, гемцитабин, винорелбин, 5-фторурацил (5-ФУ) с лейковорином и ифосфамид обладают определенной эффективностью. Альтретамин (Гексален) и оксалиплатин также могут быть использованы.

Тамоксифен дает 9,6% объективных эффектов.

Для второй линии XT более эффективны еженедельные режимы паклитаксела и карбоплатина или же доцетаксела и карбоплатина.

Активным и относительно хорошо переносимым режимом является комбинация гемцитабина 650 мг/м2 в 1-й и 8-й дни и липосомного доксорубицина 30 мг/м2 в 1-й день. Гемцитабин может быть использован в комбинации с цисплатином и оксалипла-тином.

Топотекан используют в разных дозовых режимах: стандартный 5-дневный по 1,5 мг/м2/сут (нейтропения IV степени составляет 70-80% и требует снижения дозы до 1 мг/м2/сут). Для снижения гематологической токсичности топотекан может быть дополнен амифостином.

Еженедельный режим топотекана 4 мг/м2 в 1,8 и 15-й дни 28-дневного цикла менее токсичен. На практике 15-й день введения зачастую должен быть пропущен. Изучается 24-часовая инфузия 8,5 мг/м2 каждые 3 нед., а также пероральная форма топотекана 2,3 мг/м2 ежедневно 5 дней каждые 3 нед. Миелосупрессия при этом ниже. Имеются литературные данные об эффективности иринотекана у платино-резистентных или рефрактерных больных (250-300 мг/м2 90-минутная инфузия каждые 3 нед.).

Эффективность при рефрактерном раке составляет: ифосфамид - 12-20 %, альтретамин (Гексаметилмеламин) - 12-14%, фторурацил с фолинатом кальция (Лейковорин) - 10-17%, этопозид (перорально) - 6-26%, эпирубицин (Фарморубицин) - 16-30%.

Эффективность доцетаксела - 24-41 %, винорелбина - 15%, топотекана - 14-37%, иринотекана (Кампто) - 21%, гемцитабина (Гемзар) - 15-28%, оксалиплатина (Элоксатин) - 29% (46% - при потенциально платино-чувствительных опухолях, 17% - при резистентных), липосомного доксорубицина - 19,7%.

Некоторые исследования продемонстрировали эффективность талидомида и леналидомида как самостоятельно, так и в комбинации с другими агентами.

Перспективным является новый препарат трабектедин (Йонделис), выделенный из морского продукта Ecteinascidia turbinate, а затем производимый синтетическим путем, который характеризуется уникальным механизмом действия.

При платино-чувствительных рецидивах трабектедин 1,3 мг/м2 в виде 3-часовой инфузий каждые 3 нед. вызвал объективный эффекту 43 % больных с медианой до прогрессирования 7,9 мес.

Преимущественной токсичностью были астения, нейтропения и повышение активности аминотрансфераз. Другие исследования подтвердили эффективность 28,3% у режима 1,3 мг/м2 3-часовая инфузия каждые 3 нед. и 29,6 % у режима 1,5 мг/м2 24-часовая инфузия каждые 3 нед.

Эффективность, согласно 3 исследованиям II фазы, составила 34% с медианой до прогрессирования 5,8 мес. у больных с платино-чувствительными опухолями и 8% и 2,1 мес. - с платино-резистентными. Комбинированный режим трабектедина с доксорубицином считается перспективным в качестве второй линии XT рецидивов рака яичников.

Бевацизумаб (Авастин) в дозе 15 мг/кг в/в каждые 3 нед. показал обнадеживающие результаты. Он может применяться в комбинации с паклитакселом (3-недельный или еженедельный режим) или с эндоксаном (50 мг/сут внутрь длительно под контролем за показателями крови). Следует иметь в виду побочные эффекты бевацизумаба, особенно опасность перфорации кишки при ее вовлечении в процесс или же после облучения брюшной полости.

Режимы терапии

Монохимиотерапия

Паклитаксел (Таксол) - 175-250 мг/м2 ± гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) 3-часовая в/в инфузия 1 раз в 3 нед. с премедикацией кортикостероидами, антигистаминными препаратами и блокаторами Н2-рецепторов: 20 мг дексаметазона внутрь или в/м за 12 и 6 ч, 300 мг циметидина или 50 мг ранитидина и 50 мг димедрола (дифенилгидралин гидрохлорид) в/в струйно за 30-60 мин до введения. Необходимо использование специальных инфузионных систем, не содержащих поливинилхлорид (ПВХ) .

Паклитаксел 70-80 мг/м2 в растворе 0,9% натрия хлорида или 5% глюкозы до концентрации 0,3-1,2 мг/мл в/в 60-минутная инфузия еженедельно в течение 6 нед. или в 1, 8 и 15-й дни каждые 28 дней. Премедикация: дексаметазон 20 мг в/в струйно за 30 мин, димедрол 50 мг в/в за 30 мин и ранитидин 50 мг в/в в 20-100 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% глюкозы за 30 мин до введения паклитаксела.

Доцетаксел - 75-100 мг/м2 1-часовая в/в инфузия 1 раз в 3 нед. с пре- и постмедикацией кортикостероидами: 32 мг метилпреднизолона или 8 мг дексаметазона внутрь за 13, 7 и 1 ч до введения и затем 2 раза в сутки в течение 3-4 дней.

Цисплатин - 75-100 мг/м2 в/в капельно с гипергидратацией и форсированным диурезом каждые 3 нед.

Карбоплатин - 400-450 мг/м2 в/в капельно 1 раз в 4 нед. Учитывая значительное различие AUC и клиренса креатинина у больных с нормальной и нарушенной почечной функцией, рекомендуется расчет дозы по формуле Калверта.

Доксорубицин липосомный (Доксил, Келикс) - 40-50 мг/м2 в/в инфузия в 250 мл 5% глюкозы для дозы до 90 мг и в 500 мл - для дозы более 90 мг каждые 3-4 нед. Начальная скорость введения 1 мг/мин в течение 10-15 мин. При отсутствии реакций скорость увеличивают и вся доза может быть введена за 60 мин.

Альтретамин (Гексаметилмеламин, Гексален) - 6-8 мг/кг внутрь ежедневно в течение 21-28 дней, или 65 мг/м2 внутрь 4 раза в сутки после еды и на ночь ежедневно в течение 14 дней 28-дневного цикла (общая доза на цикл - 3640 мг/м2), или 65 мг/м2 внутрь 4 раза в сутки после еды и на ночь ежедневно в течение 21 дня 28-дневного цикла (общая доза на цикл - 5460 мг/м2).

Оксалиплатин - 135 мг/м2 в/в 2-часовая инфузия каждые 3 нед., разводить в 5% растворе глюкозы.

Винорелбин (Навельбин) - 25-30 мг/м2 в/в еженедельно в течение 8-10 нед.

Гемцитабин (Гемзар) - 800-1250 мг/м2 в/в в 1, 8 и 15-й дни 28-дневного цикла.

Топотекан -1,5 мг/м2/сут в/в 30-минутная инфузия в течение 5 дней, или 2,3 мг/м2/сут внутрь в течение 5 дней, или 2,25-4 мг/м2 30-минутная инфузия в 50-250 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% глюкозы в 1,8 и 15-й дни 28-дневного цикла.

Иринотекан - 250-350 мг/м2 30-минутная в/в инфузия 1 раз в 3 нед.; в случае диареи дозу снижают до не более 250 мг/м2.

Эпирубицин (Фарморубицин) - 75-100 мг/м2 в/в 1 раз в 3 нед.

Этопозид (Вепезид, Ластед) - 50 мг/сут внутрь в течение 21 дня каждые 4 нед. (общая доза на цикл - 1050 мг).

5-ФУ + ЛВ: лейковорин - 500 мг/м2 в 25-100 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% глюкозы в/в 30-минутная инфузия ежедневно в 1-5-й день 21-дневного цикла. Через 1 ч 5-ФУ - 375 мг/м2 в/в струйно за 3-5 мин ежедневно в 1-5-й день 21-дневного цикла.

Трабектедин (Йонделис) - 1,3 мг/м2 3-часовая инфузия или 1,5 мг/м2 24-часовая инфузия каждые 3 нед.

Комбинированная химиотерапия ТС

Паклитаксел (Таксол) - 175 мг/м2 3-часовая в/в инфузия с премедикацией.
Карбоплатин - AUC 5,0-7,5 в/в. Повторение цикла каждые 3 нед.

Паклитаксел (Таксол) - 175 мг/м2 3-часовая в/в инфузия с премедикацией
Цисплатин - 75 мг/м2 в/в капельно с гидратацией. Повторение цикла каждые 3 нед.
Паклитаксел (Таксол) - 135 мг/м2 в/в 24-часовая инфузия в 1-й день. Цисплатин - 75 мг/м2 в/в во 2-й день.

Доцетаксел (Таксотер) - 75 мг/м2 в 1-й день с пре- и постмедикацией.
Карбоплатин - AUC 6 в/в или цисплатин - 75 мг/м2 в/в в 1-й день. Повторение цикла через 3 нед.

Цисплатин - 75 мг/м2 в 1-й день или 20 мг/м2/сут в течение 5 дней.
Циклофосфамид - 600-750 мг/м2 в 1-й день. Повторение цикла через 3 нед.

Циклофосфамид - 600 мг/м2 в/в в 1-й день.
Карбоплатин - AUC 5-6 в/в в 1-й день. Повторение цикла через 3-4 нед.

Цисплатин - 75 мг/м2 в/в в 1-й день.
Доксорубицин - 40-50 мг/м2 в/в в 1-й день.
Циклофосфамид - 600 мг/м2 в/в в 1-й день. Повторение цикла через 3 нед.

Ифосфамид - 3000-4000 мг/м2 в/в (+ месна) в 1-й день или 1500 мг/м2 в/в в 1-5-й день (+ месна).
Цисплатин - 60 мг/м2 в/в в 1-й день. Повторение цикла каждые 4 нед.

Гемцитабин (Гемзар) - 1000 мг/м2 в/в в 1,8 и 15-й дни.
Цисплатин - 75 мг/м2 в 1-й или 8-й день. Повторение цикла через 2 нед.
Гемцитабин - 750 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни. Цисплатин - 30 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни. Повторение цикла каждые 21 день.
Гемцитабин - 650 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни.
Липосомный доксорубицин - 30 мг/м2 в/в в 1-й день. Повторение цикла каждые 21 день.

Винорелбин (Навельбин) - 25 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни.
Цисплатин - 75 мг/м2 в/в в 1-й или 8-й дни. Повторение цикла каждые 21 день.
Липосомный доксорубицин (Доксил, Келикс) - 30 мг/м2 90-минутная инфузия, затем Трабектедин -1,1 мг/м2 3-часовая инфузия. Повторение цикла каждые 3 нед.

При лечении экссудативных плевритов и асцитов эффективны производные платины, а также следующие препараты, вводимые внутрибрюшинно или внутриплеврально после эвакуации экссудата: тиотепа - 20-40 мг, фторурацил - 0,75-1 г (или их комбинация), блеомицин - 30-60 мг, митоксантрон - 25-50 мг. В/б можно ввести и большую дозу тиотепы - 60-100 мг. Эффективно в/б введение цисплатина (100-200 мг в 200-1000 мл физиологического раствора с в/в гидратацией) или карбоплатина (600-750 мг), а также ИФН-а2 по 5-50 млн ЕД.

Стромальные и герминогенные опухоли яичников

Эти опухоли составляют от 5 до 10% всех злокачественных опухолей яичников.

Они могут быть разделены на три группы:

Стромальные опухоли яичников связаны с повышенной секрецией эстрогенов и сопутствующим раком эндометрия у 7,8% больных. 43% опухолей бывают текаклеточными, 24% - гранулезоклеточными и 33% - смешанными тека- и гранулезоклеточными. Наихудший прогноз при гранулезоклеточных опухолях с метастазами. В случае остаточных опухолей после операции используют лучевую терапию в дозе 50-60 Гр на область малого таза. При распространенных метастазах применяют алкилирующие агенты, доксорубицин, комбинацию PVB и комбинации, используемые при раке яичников.

Опыт лечения Сертоли/Лейдиго-клеточных опухолей невелик в связи с их редкостью. Описана эффективность комбинаций VAC (винкристин, дактиномицин, циклофосфамид) и САР (циклофосфамид + доксорубицин + цисплатин).

При злокачественных смешанных опухолях яичников размер опухоли и гистологическое строение служат основными факторами, определяющими прогноз. Прогноз, как правило, бывает плохим при больших опухолях, в которых более У3 составляют элементы опухоли эндодермального синуса, хориокарциномы или незрелой тератомы III степени злокачественности.

При герминогенных опухолях, которые чаще всего встречаются в юном и подростковом возрасте, операцией выбора при поражении одного яичника служит односторонняя овариосальпингэктомия и биопсия второго яичника. При двустороннем поражении проводится пангистерэктомия.

Многие опухоли продуцируют белки и ферменты, которые могут быть определены в сыворотке в качестве маркеров опухоли: альфафетопротеина (АФП) , хорионического гонадотропина (ХГ) , лактатдегидрогеназы (ЛДГ) .

5-летняя выживаемость зависит от стадии: при стадии 1С - 100%, стадии II - 85%, стадии III - 79%, стадии IV - 71 %.

При дисгерминомах менее 10 см в диаметре без нарушения капсулы и прорастания в другие органы и без асцита 10-летняя выживаемость после консервативных операций составила 88,6% в одной серии исследований; при этом многие женщины имели по одной и более нормальной беременности, закончившейся родами после односторонней овариосальпингэктомии. Даже в случае нерадикальных операций после последующей химиотерапии по схеме ВЕР или PVB возможны хорошие отдаленные результаты.

Все больные, за исключением тех, кто имеет I стадию и I степень злокачественности (G1) незрелой тератомы и стадию IA дисгерминомы, нуждаются в послеоперационной XT.

Больным после операций с неполным удалением опухолей (циторедуктивные) также проводится 3-4 курса XT по схеме ВЕР или PVB (табл. 9.27).

У больных, имеющих множественные внебрюшинные поражения или же не подлежащих оперативному лечению по общему состоянию, на I этапе лечения проводится химиотерапия. Больные, не ответившие на схему ВЕР, получают в качестве второй линии XT по схеме VAC или VIP. Вопрос о последующей операции решается после тщательного обследования и контроля уровня маркеров.

Комбинированная XT включает набор препаратов и схем лечения, используемых при герминогенных опухолях яичка. С целью уменьшения легочной токсичности блеомицина для юных пациенток предложена некоторая модификация режимов лечения по схемам PVB и ВЕР.

Может ли карбоплатин заменить цисплатин в используемых комбинациях? Карбоплатин ассоциируется с меньшей ото- и нейротоксичностью. При многих опухолях, однако не при всех, карбоплатин может заменить цисплатин, не снижая эффективности. Однако это не относится к герминогенным опухолям яичка. При овариальных герминогенных опухолях карбоплатин может быть заменой цисплатину.

При лечении детей с экстракраниальными герминогенными опухолями 5-летняя выживаемость и безрецидивная выживаемость составили 91 и 88% соответственно при использовании комбинации карбоплатина, этопозида и блеомицина.

Режимы терапии

Схемы первой линии химиотерапии

Блеомицин - 30 мг в/в или в/м 1 раз в неделю в течение 12 нед.
Этопозид (VP-16) - 100 мг/м2 в/в капельно ежедневно в 1-5-й день.

PVB или УВС

Винбластин - 3 мг/м2 в/в в 1-й и 2-й дни.
Блеомицин - 15 мг/м2 (максимально 20 мг) непрерывная в/в 24-часовая инфузия ежедневно в 1-3-й день.
Цисплатин - 20 мг/м2 в/в капельно в 4-8-й день. Повторение циклов каждые 3 нед.

Этопозид (Вепезид) - 100 мг/м2 в/в капельно в 1-3-й дни.

Цисплатин - 20 мг/м2 в/в капельно ежедневно в 1-5-й день. Повторение циклов каждые 3 нед.

Этопозид (Вепезид) - 100 мг/м2 в/в капельно в 1-3-й день.
Ифосфамид - 1500 мг/м2 в/в капельно ежедневно в 1-5-й день с месной в стандартном режиме.

Винбластин - 0,11 мг/м2/сут в/в в 1-й и 2-й дни.
Ифосфамид - 1200 мг/м2/сут в/в в 1-5-й день.
Цисплатин - 25 мг/м2/сут в/в в 1-5-й день.

Паклитаксел (Таксол) - 250 мг/м2 в/в 24-часовая инфузия в 1-й день
Ифосфамид - 1500 мг/м2/сут в/в во 2-6-й день.
Цисплатин - 20 мг/м2/сут в/в во 2-6-й день.
Карбоплатин - 600 мг/м2 в/в во 2-й день.
Этопозид - 1 20 мг/м2 в/в в 1-3-й день.
Блеомицин - 15 мг/м2 в/в в 3-й день. Повторение циклов каждые 3-4 нед.

Схемы второй линии химиотерапии

VAC (винкристин, дактиномицин, циклофосфамид)

Для незрелых тератом II и III степени злокачественности лучшей считается схема VAC или подобная комбинация с винбластином: Винбластин - 3 мг/м2 в/в в 1-й и 2-й дни. Дактиномицин - 0,5 мг/м2 в/в в 1-3-й день. Циклофосфамид - 800 мг/м2 в/в в 3-й день.

В.А. Горбунова

Герминогенные опухоли (ГО) - сравнительно редкая патология, составляющая около 1% всех злокачественных новообразований у мужчин, но в возрастной группе от 17 до 35 лет это основной вариант опухолей. Свыше 90% ГО локализуются в яичке, первичные внегонадные опухоли средостения и забрюшинного пространства редки. За последние десятилетия отмечается значительный рост заболеваемости ГО.

Результаты лечения ГО ярко продемонстрировали успехи химиотерапии при диссеминированных солидных опухолях. До появления эффективной химиотерапии ГО с отдаленными метастазами был абсолютно фатальным заболеванием. Выживаемость больных не превышала 1 года. Лишь после создания эффективных схем химиотерапии, базовым препаратом для которых явился цисплатин, пациенты с ГО получили шанс на излечение. В настоящее время более 80% больных с диссеминированным процессом излечиваются и ГО можно назвать одним из наиболее «благоприятных» для лечения вариантов солидных опухолей. При этом необходимо отметить, что такого прогресса удалось добиться благодаря созданию рациональных схем химиотерапии, подбираемых на основании индивидуального прогноза пациента, а также в результате строгого соблюдения алгоритмов лечения, которые будут изложены в данной статье.

Орхофуникулэктомия
Даже если у больного на момент выявления первичной опухоли яичка имеется диссеминированный процесс, то на I этапе с диагностической и лечебной целью выполняется орхофуникулэктомия. При этом следует помнить, что прогноз заболевания в соответствии с международными рекомендациями основывается на определении уровня опухолевых маркеров (см. ниже) до орхофуникулэктомии и результатах соответствующих проб крови, проведенных до операции. Лишь при тяжелом общем состоянии пациента, обусловленном распространенным опухолевым процессом, лечение по жизненным показаниям начинают с химиотерапии, а орхофуникулэктомию выполняют позже.

Обследование перед началом химиотерапии
Рутинное обследование преследует следующие основные цели: стадирование в соответствии с классификацией IGCCCG (табл. 1), уточнение локализации метастазов для планирования постхимиотерапевтических циторедуктивных вмешательств и определение сопутствующей клинически значимой патологии. Обязательно выполняются рентгенография органов грудной клетки, УЗИ органов брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза (или КТ указанных областей).

Несеминомные ГО	Семином
Хороший прогноз: 56% пациентов, 5-летняя общая выживаемость 92%
и и АФП < 1000 нг/мл, ХГ < 5000 мЕ/л и ЛДГ < 1,5 х ВГН	и Отсутствие нелегочных висцеральных метастазов и Нормальный уровень АФП, любые уровни ХГ и ЛДГ
Промежуточный прогноз: 28% пациентов, 5-летняя общая выживаемость 80%
Локализация первичной опухоли в яичке или забрюшинно или Отсутствие нелегочных висцеральных метастазов или АФП 1000-10 000 нг/мл, ХГ 5000-50 000 мЕ/л или ЛДГ 1,5-10 х ВГН	Любая локализация первичной опухоли и Наличие нелегочных висцеральных метастазов
Плохой прогноз:16% пациентов, 5-летняя общая выживаемость 48%
Локализация первичной опухоли в средостении или Наличие нелегочных висцеральных метастазов или АФП > 10 000 нг/мл, ХГ > 50 000 мЕ/л или ЛДГ > 10 х ВГН	Варианта плохого прогноза для семиномы не предусмотрено
Примечание. ВГН - верхняя граница нормы.

Таблица 1. Классификация International Germ Cell Cancer Collaborative Group (IGCCCG)

С целью стадирования и последующего мониторинга эффективности терапии обязательно исследуют уровни а-фетопротеина (АФП) и хорионического гонадотропина (ХГ). Желательно определение р-субъединицы ХГ, что значительно повышает специфичность. Также обязательным является определение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ).

ГО редко метастазируют в кости, поэтому сцинтиграфия костей скелета показана только при соответствующих жалобах пациента или повышенном уровне щелочной фосфатазы. Выполнение МРТ (КТ) головного мозга рекомендуется при высоком уровне ХГ (более 10 000 МЕ/мл) и обширном метастатическом поражении легких либо при наличии неврологической симптоматики.

Выбор режима химиотерапии
Больным с хорошим прогнозом показаны 3 курса химиотерапии по схеме ВЕР (блеомицин, этопозид, цисплатин) или 4 курса по схеме ЕР (этопозид, цисплатин) (табл. 2) . Проведение 4 курсов по схеме ЕР сопряжено с большей частотой острой и главным образом отсроченной токсичности, в связи с чем эта схема назначается в основном с целью избежать легочной токсичности блеомицина у больных с хроническими заболеваниями легких или из-за особенностей профессии (например, спортсмены).

У больных с промежуточным и плохим прогнозами показаны 4 курса по схеме ВЕР. Режим PEI (цисплатин, этопозид, ифосфамид) по эффективности не уступает ВЕР, однако обладает большей гематологической токсичностью (см. табл. 2). Он является альтернативой ВЕР при противопоказаниях к применению блеомицина.

Режим	Препарат	Введение	День лечения	Показания
ЕР	Этопозид 100 мг/м2 Цисплатин* 20 мг/м2	В/в 40 мин В/в 1 ч	1-5-й 1-5-й	4 курса - хороший прогноз (при противо-показаниях к блеомицину)
ВЕР	Блеомицин 30 мг Этопозид 100 мг/м2 Цисплатин* 20 мг/м2	В/в 2-20 мин В/в 40 мин В/в 1 ч	1, 3 ,5-й 1-5-й 1-5-й	3 курса - хороший прогноз, 4 курса - промежу-точный/ плохой прогноз
PEI	Этопозид 75 мг/м2 Ифосфамид 1200 мг/м2 Цисплатин* 20 мг/м2 Уромитексан** 800 мг	В/в 40 мин В/в 1-2 ч В/в 1 ч В/в струйно*	1-5-й 1-5-й 1-5-й1-5-й	4 курса - промежу-точный/ плохой прогноз (при противопо-казаниях к блеомицину как альтернатива ВЕР)
Примечание. *Цисплатин вводят на фоне внутривенной гидратации физиологическим раствором хлорида натрия (суммарный суточный объем 2,5 л), необходимой для поддержания диуреза более 100 мл/ч в процессе введения цисплатина и в последующие 3 ч. **Уромитексан вводят по 800 мг непосредственно перед инфузией ифосфамида и далее через 4 и 8 ч после ее начала.

Таблица 2. Основные режимы химиотерапии I линии ГО

При лечении больных с ГО крайне важны соблюдение режима введения и поддержание запланированной интенсивности лечения. Любые отсрочки в проведении химиотерапии и/или редукция доз цитостатиков приводят к значительному ухудшению выживаемости больных. С другой стороны, поддержание запланированной дозовой интенсивности сопряжено с повышенным риском возникновения тяжелых побочных эффектов (чаще всего обусловленных гемодепрессией), что требует наличия опыта в сопроводительном лечении таких пациентов. Ретроспективный анализ показал, что в центрах, включивших менее 5 пациентов с плохим прогнозом в одно из исследований EORTC, выживаемость больных была достоверно хуже (L. Collette et al., 1999). В связи с этим крайне важно, чтобы терапия больных (особенно с плохим прогнозом) осуществлялась в центрах, имеющих достаточный опыт ее проведения.

Первый курс химиотерапии
Первый курс индукционной химиотерапии является ответственным этапом, особенно у больных с плохим прогнозом и большой массой опухоли. С целью предотвращения синдрома быстрого лизиса опухоли (тумор-лизис синдрома) и связанной с ним мочекислой нефропатии за 12-24 ч до начала химиотерапии необходимо начать прием аллопуринола в дозе 600 мг/сут. Кроме того, у пациентов с большой массой опухоли рекомендовано проведение прегидратации для поддержания диуреза более 100 мл/ч до начала и на фоне химиотерапии.

У пациентов с большой массой опухоли и высоким уровнем ХГ (метастатическая хориокарцинома) проведение первого курса химиотерапии может осложниться развитием кровотечения вследствие распада опухоли. При выраженной дыхательной недостаточности, связанной с множественными метастазами в легкие, их распад может сопровождаться перифокальным отеком с последующим развитием тотальной пневмонии и летальным исходом. Профилактикой этого является проведение пролонгированного курса химиотерапии: например, курс ВЕР вместо положенных 5 дней подряд проводят в течение 7-10 дней (например, цисплатин 20 мг/м2 и этопозид 100 мг/м2 в 1, 3, 5, 7, 8-й дни). Наш опыт показывает, что данный подход позволяет значительно уменьшить частоту развития этих тяжелых осложнений.

>=100 75-99* 50-74* <50 VP-16 DDP VP-16 DDP VP-16 DDP VP-16 DDP >=1,0 100 100 60 100 50 100 отсрочка на 4 дня 0,5-0,99* 100 100 50 100 50 60 отсрочка на 4 дня <0,5 отсрочка на 4 дня отсрочка на 4 дня отсрочка на 4 дня отсрочка на 4 дня

Примечание. * Контроль количества нейтрофилов и тромбоцитов на 4-й день химиотерапии для редукции доз в случае дальнейшего его снижения

Таблица 3. Схема модификации доз

Интенсивность терапии и редукция доз
Как было сказано выше, в проведении индукционной химиотерапии ГО краеугольным камнем является дозовая интенсивность, которая складывается из двух составляющих: строгого соблюдения адекватных разовых доз препаратов и адекватных интервалов между циклами (21 день от начала предыдущего курса химиотерапии). В отличие от классических показаний к началу очередного курса терапии при других солидных опухолях (абсолютное количество нейтрофилов более 1500 в 1 мкл и тромбоцитов более 100000 -109/л) лечение ГО начинают практически при любых показателях крови. В нашей клинике мы придерживаемся следующего алгоритма.

Если перед началом очередного курса ВЕР количество нейтрофилов составляет < 0,5 -109/л или количество тромбоцитов составляет < 50 -109/л, то начало курса откладывается на 4 дня. Если количество нейтрофилов варьирует от 0,5 -Ю"/л до 1,0 -109/л, а количество тромбоцитов - от 50,0 -109/л до 100,0 -109/л, то используют схему модификации доз, представленную в табл. 3. При развитии на предыдущем курсе фебрильной нейтропении/инфекции в дальнейшем показано профилактическое применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Все это позволяет проводить адекватную химиотерапию в нужные сроки у подавляющего большинства больных.

Метастатическое поражение головного мозга
Метастазы в головной мозг у ранее не леченных больных - нечастое явление. Этим объясняется то, что не проводились рандомизированные исследования, посвященные терапии этой категории пациентов, и все рекомендации основаны на наблюдениях за небольшими группами больных.

При подозрении на метастатическое поражение головного мозга для решения вопроса о числе и локализации метастазов рекомендуется выполнение МРТ с гадолинием, что позволяет планировать дальнейшее лечение. При выявлении метастазов на I этапе с целью купирования перифокального отека мозга назначается дексаметазон в дозе 12-24 мг/сут. При числе метастатических очагов менее 5, хорошем общем состоянии и потенциальной резектабельности хотя бы наибольших из них на I этапе возможно выполнение нейрохирургического вмешательства. В дальнейшем на оставшиеся метастазы, как и на ложе удаленных очагов, показана лучевая терапия, желательно в радиохирургическом варианте (аппарат гамма-нож, Gamma-Knife). При невозможности выполнения нейрохирургического вмешательства показана лучевая терапия (в радиохирургическом варианте, облучение части или всего головного мозга до суммарной общей дозы 30-50 Гр) на фоне химиотерапии. Нет данных, свидетельствующих о преимуществе какого-либо режима химиотерапии, стандартным являются 4 курса ВЕР. Необходимо подчеркнуть, что при адекватном лечении даже пациенты с метастатическим поражением головного мозга имеют достаточно высокий шанс на излечение.

Мониторинг эффективности лечения в процессе химиотерапии
Перед каждым курсом химиотерапии обязателен контроль уровня опухолевых маркеров. Инструментальная оценка эффективности лечения (УЗИ, рентгенография органов грудной клетки и т.д.) обычно выполняется каждые 2 курса химиотерапии или чаще по клиническим показаниям. Следует помнить, что у больных с большой массой опухоли после 1-го курса химиотерапии нередко имеет место повышение уровня маркеров, связанное с лизисом опухоли. В данной ситуации необходимо провести 2-й аналогичный курс с последующей оценкой эффекта.

Синдром растущей зрелой тератомы
Уникальной особенностью ГО является так называемый синдром растущей зрелой тератомы. Суть его заключается в том, что под действием химиотерапии погибает злокачественный компонент опухоли и остается нечувствительная к терапии зрелая тератома. Также возможно, что химиотерапия способствует дифференцировке (вызреванию) опухоли. Клинически это проявляется увеличением размера или, значительно реже, числа метастатических очагов (нередко с формированием кистозных структур) на фоне снижающегося в процессе химиотерапии уровня опухолевых маркеров. Огромной ошибкой является трактовка данной ситуации как прогрессирование заболевания! Необходимо завершение индукционного этапа химиотерапии с последующим удалением резидуальной опухоли.

Постхимиотерапевтические циторедуктивные вмешательства

Семинома
Резидуальная опухоль у больных семиномой после завершения химиотерапии более чем в 90% представлена некрозом. Кроме того, вследствие инвазивного роста метастазов в забрюшинных лимфатических узлах радикальное вмешательство удается выполнить не более чем у половины пациентов. Профилактическое проведение лучевой терапии не сопровождается улучшением результатов, поэтому стандартной тактикой является динамическое наблюдение за остаточной опухолью . В последние годы появились данные, позволяющие рекомендовать позитронно-эмиссионную томографию. Ее следует проводить не ранее чем через 4 нед после завершения химиотерапии при сохраняющихся очагах диаметром более 3 см. В то же время прогностическая значимость позитивного или негативного результата исследования неясна, и требуется проведение дополнительных исследований .

Несеминомные опухоли
После завершения индукционной химиотерапии у многих больных на фоне нормализовавшегося уровня опухолевых маркеров остается резидуальная опухоль. К сожалению, не существует надежных критериев, позволяющих предсказать ее морфологию. Примерно в 35% случаев она представлена некрозом, в 50% - зрелой тератомой и в 15% - жизнеспособной злокачественной опухолью. Послеоперационные циторедуктивные вмешательства показаны при размерах остаточной опухоли свыше 1 см и в сроки 4-6 нед после завершения лекарственной терапии . Чаще всего выполняются забрюшинные лимфаденэктомии, реже - резекции легкого, печени, удаление опухоли средостения. При наличии остаточных опухолевых масс в разных анатомических областях на первом этапе обычно удаляют наибольший массив - как правило, это забрюшинная лимфаденэктомия. При планировании дальнейшего лечения следует помнить, что морфологическое строение забрюшинных лимфатических узлов в 30-50% случаев не соответствует таковому легочных метастазов , в связи с чем даже при наличии некроза оправдано выполнение циторедукции в других анатомических областях.

После окончания химиотерапии I линии удаление остаточной опухоли показано также пациентам с сохраняющимся незначительно повышенным уровнем опухолевых маркеров. При повышении уровня маркеров после I линии химиотерапии ситуация расценивается как рецидив заболевания и назначается химиотерапия II линии. До сих пор остается невыясненным вопрос о необходимости проведения послеоперационной химиотерапии после радикального удаления резидуальных очагов, содержащих жизнеспособную опухоль. В одном ретроспективном анализе было показано, что ее проведение улучшает лишь безрецидивную выживаемость . В нашей клинике в данной ситуации мы обычно рекомендуем проведение 2 курсов химиотерапии (ЕР или VAB-6).

Заключение

Благодаря успехам химиотерапии ГО стали ярким примером курабельных диссеминированных солидных опухолей. Эти достижения обусловлены не только развитием химиотерапии, но и более «интенсивной» хирургией, возросшими диагностическими возможностями, рациональной тактикой лечения больных в зависимости от прогностических факторов.

Алгоритм лечения при распространенных герминогенных опухолях

Еще раз хотелось бы напомнить, что максимального шанса на излечение больного удается добиться лишь при строгом соблюдении рекомендаций по лечению таких пациентов и умении справляться с побочными эффектами терапии. В настоящее время у больных с хорошим прогнозом, большинство из которых могут быть излечены при проведении адекватной химиотерапии, перспективной является разработка методов уменьшения токсичности лечения. На этом фоне результаты лечения пациентов с неблагоприятным прогнозом неудовлетворительные, ведется поиск новых подходов к терапии. Ее улучшение видится в появлении новых препаратов, возможно, интенсификации терапии, а также в выявлении современных молекулярно-биологических факторов, позволяющих индивидуализировать лечение больных ГО.

"Вместе против рака. Врачам всех специальностей" №1, 2006 г.

ЛИТЕРАТУРА

1. International Germ Cell Cancer Collaborative Group. International Germ Cell Consensus Classification: A prognostic Factor-Based Staging System for Metastatic Germ Cell Cancers. J Clin Oncol 1997, 15: 594-603.
2. de Wit R., Roberts J.T., Wilkinson P.M. et al. Equivalence of Three or Four Cycles of Bleomycin, Etoposide, and Cisplatin Chemotherapy and of a 3- or 5-Day Schedule in Good-Prognosis Germ Cell Cancer: A Randomized Study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Tract Cancer Cooperative Group and the Medical Research Council. J Clin Oncol 2001:1629-40. Чистый натрий хлорид .
3. Nichols C.R., Loehrer P.J., Einhorn L.H. et al: Phase III study of cisplatin, etoposide and bleomycin or etoposide, ifosfamide and cisplatin in advanced stage germ cell tumors: An intergroup trial. Proc Am Soc Clin Oncol 1995;14: 239.
4. Albers P., Weinknecht S., Krege S. et al. Prediction of necrosis after chemotherapy of advanced germ cell tumors - results of a prospective multicenter trial of the GTCSG. J Urol 2002;167(Suppl.):172.
5. De Santis M., Bokemeyer C., Becherer A. et al. Predictive impact of 2-18fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography (FDG PET) for residual postchemotherapy masses in patients with bulky seminoma. J Clin Oncol 2001;19:3740-4.
6. Aprikian A.G., Herr H.W., Bajorin D.F. et al. Resection of postchemotherapy residual masses and limited retroperitoneal lymphadenectomy in patients with metastatic testicular nonseminomatous germ cell tumors. Cancer 1994;74:1329-34.
7. Hartmann J.T., Candelaria M., Kuczyk M.A. et al. Comparison of histological results from the resection of residual masses at different sites after chemotherapy for metastatic non-semino-matous germ cell tumours. Eur J Cancer 1997;33:843-7.
8. Fizazi K., Tjulandin S., Salvioni R. et al. Viable malignant cells after primary chemotherapy for disseminated nonsemi-natous germ cell tumors: prognostic factors and role of postsurgery chemotherapy -results from an international study. J Clin Oncol 2001;19:2647-57.

Данная схема подразумевает использование двух медпрепаратов: Циклофосфамида (алкилирующего цитостатика с хлорэтиламиновой принадлежностью) и Адриамицина, аналогом которого является часто используемый Доксорубицин.

Циклофосфамид вводят в вену в количестве 0,6 г на м² в изотоническом растворе или растворе глюкозы. Длительность лечения – один раз в 21 день.

Доксорубицин вводят в количестве 0,06 г на м², один раз в 21 день.

Степень тошнотворности (эметогенности) лечения – достаточно высокая.

Наиболее частые побочные эффекты:

• приступы тошноты и рвоты;
• облысение;
• нейтропения.

Схема AC применяется в основном для лечения злокачественных заболеваний молочных желез.

Химиотерапия по схеме XELOX (CapeOx)

Схема включает в себя применение препаратов Капецитабина и Оксалиплатина – это сочетание антиметаболита и алкилирующего средства.

Предусматривается использование 0,085-0,13 г на м² Оксалиплатина в 5% глюкозном растворе и 1 г на м² Капецитабина (дважды в сутки). Лечение проводят на протяжении каждых 3-х недель.

Возможные побочные эффекты:

• понос;
• приступы тошноты и рвоты;
• нейтропения;
• синдром раздраженных ладоней и подошв.

Схема XELOX достаточно часто назначают при раковых опухолях кишечника и пищевода.

Схемы химиотерапии при лимфоме

При лимфоме – злокачественном поражении лимфатической системы – обычно используют комбинированную терапию с введением краткого химиотерапевтического курса, который проводится перед радиолечением.

В настоящее время стандартной схемой при лимфоме считается проведение двух или трех курсов протокола ABVD – это сочетание таких препаратов, как Адриамицин (0,025 г/м), Блеомицин (0,01 г/м), Винбластин (0,006 г/м) и Дакарбазин (0,375 г/м). Режим инъекций – 1 и 15 сутки.

Возможные побочные проявления:

• боли в голове;
• облысение;
• понижение кровяного давления;
• анорексия;
• лейкоцитопения.

При лимфоме Ходжкина может быть назначена расширенная схема химиотерапии, которая обозначена аббревиатурой BEACOPP escalated.

В состав расширенной схемы входят следующие препараты: Блеомицин, Этопозид, Адриамицин, Циклофосфамид, Винкристин, Прокарбазин и Преднизолон. Такое сочетание позволяет увеличить шансы на излечение и поднять уровень выживаемости пациентов. Тем не менее, при введении большего количества лекарственных средств степень токсичности для организма также повышается.

Химиотерапия по схеме FAC

Схема FAC применяется при лечении рака молочных желез, особенно на ранних стадиях.

Протокол включает в себя использование следующих препаратов:

• Фторурацил – 0,5 г на м в сутки внутривенно, на первый и восьмой день;
• Адриамицин – 0,05 г на м внутривенно в первый день;
• Циклофосфамид – 0,5 г на м внутривенно в первый день.

Среди возможных побочных проявлений присутствуют:

• угнетение кроветворной функции;
• ухудшение работы пищеварительной системы;
• облысение;
• бесплодие;
• поражение печени.

В качестве аналога возможно назначение зеркальных схем химиотерапии – CAF и CAF расширенная.

Химиотерапия по схеме FOLFOX

Существует несколько подобных видов схем FOLFOX, в том числе и расширенная версия протокола. Используемые химиопрепараты:

• 5-фторурацил – I день: 1,5-2 г на протяжении 22 ч в глюкозном растворе; II день: повтор;
• Лейковорин – 0,5 г на протяжении 2-х ч, повтор на второй день;
• Оксалиплатин – 0,1 г на м в первые сутки одновременно с введением Лейковорина.

Курс проводится один раз в две недели.

Схема используется в основном для лечения злокачественных поражений кишечника.

Из вероятных побочных эффектов можно выделить:

• диарею;
• нейтропению;
• тромбоцитопению.

В настоящее время чаще всего используется химиотерапевтическая схема FOLFOX 7, курс которой рассчитан на один день.

Схемы химиотерапии при раке желудка

Для химиотерапии раковой опухоли в желудке подходят несколько схем с различным сочетанием препаратов. Выбор схемы остается за доктором, который учитывает особенности клинической симптоматики и общее состояние больного. Наиболее часто используют следующие комбинации медикаментов-цитостатиков:

• ECF – комбинация Эпирубицина, Цисплатина и Фторурацила;
• ECX – сочетание Эпирубицина, Цисплатина и Капецитабина;
• FEMTX – комбинация Фторурацила, Эпирубицина и Метотрексата.

До оперативного вмешательства может быть назначен Капецитабин или Цисплатин с 5-Фторурацилом в комплексе с лучевым лечением.

Для лечения больных с запущенными стадиями рака желудка могут использоваться и другие протоколы:

• DCF – сочетание Доцетаксела, Цисплатина и 5-фторурацила;
• сочетание Цисплатина и Иринотекана;
• Оксалиплатин и Капецитабин.

Большинство специалистов стараются ограничивать количество химиопрепаратов в протоколах, чтобы уменьшить степень побочных проявлений. Как известно, нежелательные побочные эффекты – это частое последствие химиотерапии.

Химиотерапия по схеме Мейо

Схема Мейо – это стандартная программа адъювантного химиотерапевтического лечения, то есть, такого лечения, которое назначается в дополнение к основной терапии.

Схема подразумевает применение Лейковорина в количестве 0,02 г на м² с 1 по 5 день, а также 5-фторурацила в количестве 0,425 г на м², с 1 по 5 день. Курс чередуют каждые 4 недели, а начиная с третьего курса – 5 недель. Количество и названия препаратов, используемых в схеме, могут варьироваться, а частота приема остается прежней.

Побочные действия предложенной схемы не отличаются от тех, которые можно наблюдать при других сочетаниях препаратов. Для протокола характерны диарея и стоматит, торможение кроветворения, дерматиты.

Благодаря своей лечебной эффективности, схема Мейо активно используется в большинстве известных онкологических клиник. Это удобная и простая программа, которую можно применять для лечения пациентов с разными стадиями раковых процессов.

Химиотерапия по схеме CAF

Схема CAF является зеркальным отражением схожей программы FAC и применяется преимущественно для лечения раковых опухолей молочных желез. Химиопрепараты для данного протокола следующие:

• Циклофосфамида– 0,1 г на м² в день (с первого по 14 день);
• Адриамицина– 0,03 г на м² в день (в первый и 8-й день);
• 5-фторурацила– 0,4-0,5 г на м² в день (в первый и 8-й день).

Повтор лечения – каждые 28 дней.

Также применима другая схема CAF:

• Циклофосфамида – 0,5 г на м² в первый день;
• Адриамицина – 0,05 г на м² в первый день;
• 5-фторурацила – 0,4-0,5 г на м² в первый день.

Такой курс следует повторять на каждый 28 день.

Кроме этого, существует расширенный высокодозный протокол CAF, дополненный гранулоцитарным колоностимулирующим фактором: такое лечение более эффективно, но представляет собой немалую нагрузку на организм. Поэтому высокодозное лечение может быть назначено только пациентам с хорошими общими показателями здоровья.

В результате широкого применения лекарственных препаратов для лечения тератомы , в течение последних 25 лет в онкологии был совершен настоящий прорыв. В начале 1960-х годов были известны лишь один или два препарата, обладающие ограниченной эффективностью. На следующем этапе среди различных классов соединений были найдены высокоэффективные препараты. Была обнаружена высокая эффективность винбластина, блеомицина, цисплатина и их производных.

Курсы химиотерапии , разработанные на основе этих соединений, обладали высокой токсичностью, и позже в их состав был добавлен цисплатин как наиболее эффективный из цитостатиков. Цисплатин не обладал токсическим действием на костный мозг и поэтому особенно подходил для лечения. Более 20 лет назад Эйнхорн с сотрудниками из Индианы предложили комбинацию цисплатина, винбластина и блеомицина (PVB) для лечения больных с достаточно распространенным опухолевым процессом.

Иногда эту рецептуру назначают и сегодня, хотя в основном уже используется новая и менее токсичная комбинация блеомицина, этопозида и цисплатина (ВЕР). В большинстве центров США и Европы, где широко применяются химиотерапевтические методы лечения рака яичка, ВЕР считается «золотым стандартом».

Несмотря на успехи , достигнутые в области химиотерапии, серьезной проблемой остается высокая токсичность применяемых схем лечения. Особенно опасны такие проявления токсичности, как расстройства желудочно-кишечного тракта, гранулоцитопения и инфекции, действие на почки и легочный фиброз. По ранним наблюдениям Эйнхорна, при применении PVB в периоде ремиссии умерло четверо больных; причиной смерти двоих было применение лекарственных препаратов.

В этой схеме лечения использовался блеомицин в относительно высоких дозах, и по мере снижения его гематотоксического действия увеличивалась легочная токсичность препарата. Однако в исследованиях Eastern Cooperative Oncology Group в США было показано, что блеомицин остается важнейшим компонентом рецептуры.

В группе больных, получавших ВЕР , безрецидивная и общая выживаемость оказались выше (86% и 95%), чем в группе, леченной комбинацией этопозида и цисплатина (69% и 86%). Однако недавно было продемонстрировано, что 4 цикла лечения ЕР оказываются столь же эффективными, как 3 цикла лечения ВЕР. Поскольку комбинация ЕР менее токсична, удается избежать проблем с легкими, которые возникают при применении блеомицина.

Карбоплатин менее токсичен для желудочно-кишечного тракта, чем цисплатин . Однако он влияет на миелопоэз и поэтому плохо сочетается с винбластином и блеомицином. Ниже обсуждаются последние достижения в области химиотерапии.

Существует определенная категория больных с крайне неблагоприятным прогнозом . Для этих больных характерно присутствие метастазов в печени, костях и в головном мозге; уровень АФП составляет более 1000 нг/мл, ХГЧ более 10000 нг/мл, активность ЛДГ в 10 раз превышает норму; у них диагносцировано поражение средостения, размеры грудных лимфатических узлов составляют более 5 см, или обнаружено более 20 легочных метастазов. Таких больных лучше лечить с применением более интенсивной рецептуры, причем две трети из них удается вылечить.

Вряд ли целесообразно назначать более четырех курсов химиотерапии с применением близких по составу препаратов. Хотя большинство больных удается вылечить, не следует отчаиваться, если в дальнейшем при рентгенографии у них будут обнаружены признаки остаточного заболевания, например метастазы в легких. Иногда через несколько месяцев на рентгенограммах они исчезают. Для лечения поздних рецидивов или устойчивых форм опухолей используются интенсивные курсы химиотерапии, в частности на основе ифосфамида.

При первом назначении проявляется продолжительный эффект , и небольшое число больных вылечивается. Примером схемы терапии, удовлетворяющей логически-обоснованному выбору, является VIP (винкристин, ифосфамид и цисплатин или карбоплатин); примером рецептуры начального уровня - ВЕР. Больные, которым назначается VIP, ранее не должны получать винбластин. Все больше используются высокие дозы препаратов совместно с поддержкой стволовых клеток.

Еще предстоит выяснить целесообразность применения химиотерапии при лечении больных с ранними стадиями развития опухоли. Особенно это относится к случаям умеренного поражения парааортальных лимфатических узлов (стадии IIа и IIb).

Десятилетняя выживаемость больных с диссеминированными опухолями яичка герминогенного происхождения несеминоматозного типа.
По данным статистического управления страховых обществ.
(IGCCCG - International Germ Cell Consensus Classification Group - classification).

Факт высокой чувствительности семиномы к химиопрепаратам очевиден. В большинстве случаев опухоль удается диагносцировать на ранней стадии, и можно использовать лучевую терапию. Однако на более поздних стадиях или при поздних рецидивах химиотерапия оказывалась малоэффективной до тех пор, пока не появились схемы на основе цисплатина. Сейчас используются комбинации препаратов, аналогичные тем, которые применяются при лечении тератомы, иногда совместно с облучением основных очагов опухоли.

Впрочем, при лечении больных с метастазирующей семиномой изолированное применение цисплатина может давать такой же эффект, как и более сложные схемы, и сейчас это проверяется.

Довольно подробно изучены отдаленные последствия применения химиотерапии . В одной публикации из Германии изложены результаты наблюдений, проведенных в группе из 90 больных (срок наблюдения, в среднем, составлял 58 месяцев). Лишь у 19% больных не проявлялось никаких признаков наличия опухоли. У 33% отмечались симптомы болезни Рейно, у 21% шум в ушах или потеря слуха, и у двух третей был зарегистрирован повышенный уровень фолликулостимулирующего гормона.

Среди других осложнений отмечена устойчивая гипомагнезиемия , нарушение функций клеток Лейдига, артериальная гипертония и развитие периферических нейропатий. К счастью, развитие повторного рака наблюдалось крайне редко.

Использование хирургических методов лечения рака яичка после химио- и лучевой терапии

Хирургия играет важную роль в тех случаях, когда после орхфуникулэктомии снова проявляются признаки онкозаболевания. В таких случаях часто удаляются очаги опухоли в брюшной полости и даже проводится резекция легочных метастазов при повторной торактомии. Если операция откладывается до окончания курса химиотерапии, то последующий гистологический анализ дает картину, отражающую эффективность проведенного лечения, также как и удаление опухоли у больных с признаками остаточного заболевания.