Снотворные средства Это вещества, способствующие наступлению сна, нормализации его глубины, фазности, длительности, предупреждающие ночные пробуждения.

Различают следующие группы:

1) производные барбитуровой кислоты (фенобарбитал и др.);

2) препараты бензодиазепинового ряда (нитразепам и др.);

3) препараты пиридинового ряда (ивадал);

4) препараты пирролонового ряда (имован);

5) производные этаноламина (донормил).

Требования, предъявляемые к снотворным средствам:

1. Должны действовать быстро, вызывать глубокий и продолжительный (6-8 ч) сон.

2. Вызывать сон, максимально сходный с нормальным физиологическим сном (не нарушать структуру).

3. Должны обладать достаточной широтой терапевтического действия, не должны вызывать побочных эффектов, кумуляции, привыкания, психической и физической зависимости.

Классификация снотворных средств, исходя из принципа их действия и химического строения

Снотворные средства – агонисты бензадиазепиновых рецепторов

1 Производные бензодиазепина

Нитразепам

Лоразепам

Диазепам

Феназепам

Темазепам

Флуразепам

2. Препараты разного химического строения

Золпидем

Зопиклон

1. Гетероцтклические соединения

Производные барбитуровой кислоты (барбитураты)

Этаминал – натрий

2. Алифатические соединения

Хлоралгидрат

Снотворные средства – агонисты бензадиазепиновых рецепторов

Бензодиазепины - большая группа веществ, препараты которой используют в качестве снотворных, анксиолитических, противоэпи-лептических, миорелаксирующих средств.

Эти соединения стимулируют в мембранах нейронов ЦНС бензодиазепиновые рецепторы, которые аллостерически связаны с ГАМКА-рецепторами. При стимуляции бензодиазепиновых рецепторов повышается чувствительность ГАМКА-рецепторов к ГАМК (тормозный медиатор).

При возбуждении ГАМКА-рецепторов открываются С1-каналы; ионы С1~ входят в нервные клетки, это ведет к гиперполяризации клеточной мембраны. При действии бензодиазепинов увеличивается частота открытия С1-каналов. Таким образом, бензодиазепины усиливают процессы торможения в ЦНС.

Бензодиазепины (БД) стимулируют бензодиазепиновые рецепторы и таким образом повышают чувствительность ГАМКa-рецепторов к ГАМК. При действии ГАМК открыва­ются Cl- каналы и развивается гиперполяризация мембраны нейрона. Фармакологические эффекты бензодиазепинов: 1) анксиолитический (устранение чувства тревоги, страха, на­пряжения); 2) седативный; 3) снотворный; 4) миорелаксирующий; 5) противосудорожный; 6) амнестический (в высоких дозах бензодиазепины вызывают антероградную амнезию примерно на 6 ч, что может быть исполь­зовано для премедикации перед хирургическими операциями).

При бессоннице бензодиазепины способствуют наступлению сна, увеличивают его продолжительность. Однако при этом несколько изменяется структура сна: уменьшается длительность REM-фаз сна (быстрый сон, парадоксальный сон: периоды по 20-25 мин, кото­рые повторяются в течение сна несколько раз, сопровождаются сно­видениями и быстрыми движениями глазных яблок - Rapid Eye Movements).

Эффективности бензодиазепинов в качестве снотворных средств, несомненно, способствуют их анксиолитические свойства: умень­шаются тревога, напряженность, чрезмерная реакция на окружаю­щие раздражители.

Нитразепам (радедорм, эуноктин) назначают внутрь за 30-40 мин до сна. Препарат уменьшает чрезмерные реакции на посторонние раздражители, способствует наступлению сна и обеспечивает сон в течение 6-8 ч.

При систематическом применении нитразепама могут проявиться его побочные эффекты: вялость, сонливость, снижение внимания, за­медленные реакции; возможны диплопия, нистагм, кожный зуд, сыпь. Из других бензодиазепинов при нарушениях сна применяют флунитразепам (рогипнол), диазепам (седуксен), мидазолам (дормикум),эстазолам, флуразепам, темазепам, триазолам.

При систематическом применении бензодиазепинов к ним развивается психическая и физическая лекарственная зависимость. Характерен выраженный синдром отмены: тревога, бессонница, ночные кошмары, спутанность сознания, тремор. В связи с мышечно-расслабляющим действием бензодиазепины противопоказаны при миастении.

Бензодиазепины в целом малотоксичны, но в больших дозах могут вызывать угнетение ЦНС с нарушением дыхания. В этих случаях внутривенно вводят специфический антагонист бензодиазепиновых рецепторов флумазенил.

Небензодиазепиновые стимуляторы бензодиазепиновых рецепторов

золпидем (ивадал) и зопиклон (имован) мало влияют на структуру сна, не оказывают выраженного миорелаксирующего и противосудорожного действия, не вызывают синдрома отмены и в связи с этим лучше переносятся больными. Снотворные средства с наркотическим типом действия

К этой группе относятся производные барбитуровой кислоты - пентобарбитал, циклобарбитал, фенобарбитал, а также хлоралгид­рат. В больших дозах эти вещества способны оказывать наркотическое действие.

Барбитураты - высокоэффективные снотворные средства; спо­собствуют наступлению сна, предупреждают частые пробуждения, увеличивают общую продолжительность сна. Механизм их снотворного действия связывают с потенцированием тормозного действия ГАМК. Барбитураты повышают чувствительность ГАМКА-рецепторов и таким образом активируют С1 -каналы и вызывают гиперполяризацию мембраны нейронов. Кроме того, барбитураты оказыва­ют непосредственное угнетающее влияние на проницаемость мембраны нейронов.

Барбитураты существенно нарушают структуру сна: укорачивают периоды быстрого (парадоксального) сна (REM-фазы).

Постоянное применение барбитуратов может привести к нарушениям высшей нервной деятельности.

Резкое прекращение систематического приема барбитуратов проявляется в виде синдрома отмены (синдрома «отдачи»), при котором длительность быстрого сна чрезмерно увеличивается, что сопровождается ночными кошмарами.

При систематическом применении барбитуратов к ним развивается физическая лекарственная зависимость.

Пентобарбитал (этаминал-натрий, нембутал) принимают внутрь за 30 мин до сна; длительность действия 6-8 ч. После пробуждения возможна сонливость.

Циклобарбитал оказывает более короткое действие - около 4 ч. Последействие менее выражено. Применяется в основном при нарушениях засыпания.

Фенобарбитал (люминал) действует более медленно и продолжительно - около 8 ч; оказывает выраженное последействие (сонливость). В настоящее время в качестве снотворного средства применяется редко. Препарат используют для лечения эпилепсии.

Острое отравление барбитуратами проявляется коматозным состоянием, угнетением дыхания. Специфических антагонистов барбитуратов не существует. Аналептики при тяжелых отравлениях барбитуратами не восстанавливают дыхания, но повышают потребность мозга в кислороде - кислородная недостаточность усугубляется.

Основными мероприятиями при отравлениях барбитуратами считают методы ускоренного выведения барбитуратов из организма. Наилучшим методом является гемосорбция. При отравлении диализирующимися веществами применяют гемодиализ, при отравлении препаратами, которые выводятся почками хотя бы частично в неизмененном виде, - форсированный диурез.

К снотворным средствам с наркотическим типом действия относится также алифатическое соединение хлоралгидрат. Не нарушает структуру сна, но в качестве снотворного средства применяется редко, так как обладает раздражающими свойствами. Иногда хлоралгидрат применяют в лекарственных клизмах для прекращения психомоторного возбуждения. Наркотические анальгетики

Боль –это неприятное субъективное ощущение, обладающее в зависимости от его локализации и силы различной эмоциональной окраской, сигнализирующее о повреждении или об угрозе существованию организма и мобилизующее системы его защиты, направленные на осознанное избегание действия вредоносного фактора и формирование неспецифических реакций, обеспечивающих это избегание.

Анальгетические средства (от греч. аn – отрицание, logus - боль) – это группа ЛС, которые избирательно подавляют болевую чувствительность без выключения сознания и других видов чувствительности (тактильная, барометрическая и др.)

Наркотические анальгетики – это ЛС, которые подавляют боль и при повторных введениях вызывают физическую и психическую зависимость, т.е. наркоманию. Классификация наркотических анальгетиков. 1. Агонисты:

Промедол;

Фентанил;

Суфентанил

2. Агонисты – антагонисты (частичные агонисты):

Пентазоцин;

Налбуфин

буторфано

бупренорфин

3. Антагонисты:

Налоксон.

Механизм действия наркотических анальгетиков

Он обусловлен взаимодействием НА с опиатными рецептороми, расположенными приимущественно в пресинаптических мембранах и играющих тормозную роль. Степень сродства НА к опиатному рецептору пропорциональна анальгетической активности.

Под воздействием НА происходит нарушение межнейронной передачи болевых импульсов на разных уровнях ЦНС. Это достигается следующим образом:

НА имитируют физиологическое действие эндоопиоидов;

Нарушается выброс «медиаторов» боли в синаптическую щель и их взаимодействие с постсинаптически расположенными ноцицепторами. В результате этого нарушается проведение болевого импульса и его восприятие в ЦНС. В конечном итоге проявляется анальгезия.

Показания к применению наркотических анальгетиков 1. Для устранения боли у онкологических больных.

2. В послеоперационный период для устранения болевого синдрома, предупреждения шока.

3.При инфаркте миокарда (в предынфарктном состоянии) и при травматическом шоке.

4. При кашле рефлекторного характера, если у больного травма грудной клетки.

5. Для обезболивания родов.

6. При коликах - почечной - промедол (так как он не влияет на тонус мочевыводящих путей), при желчной колике - ликсир. Кодеин можно использовать как противокашлевое средство, если имеет место сухой изнурительный кашель при коклюше, при тяжелой форме бронхита или пневмонии.

Противопоказания к назначению наркотических анальгетиков: 1.расстройства дыхания, угнетение дыхания.

2.Повышение внутричерепного давления, потому что морфин повышает внутричерепное давление, может спровоцировать эпилепсию.

3. Противопоказано назначение наркотиков детям до 2 лет. Это связано с тем, что у детей физиологическая функция дыхательного центра формируется к 3-5 года, и возможно при использовании наркотиков получить паралич дыхательного центра и смерть, так как его действие на дыхательный центр практически отсутствует.

Клиника острого отравления наркотическими анальгетиками

Эйфория;

Беспокойство;

Сухость во рту;

Ощущение жара;

Головокружение, головная боль;

Сонливость;

Позывы к мочеиспусканию;

Коматозное состояние;

Миоз, сменяющийся мидриазом;

Редкое (до пяти дыхательных движений в минуту), поверхностное дыхание;

АД снижено.

Оказание помощи при отравлении наркотическими анальгетиками

Устранение дыхательных расстройств с помощью аппарата ИВЛ с интубацией трахеи;

Введение антидотов (налорфин, налоксон);

Промывание желудка.

Морфин

Фармакодинамика.

1. Эффекты со стороны ЦНС:

Анальгезия;

Седативный (снотворный) эффект;

Угнетение дыхания;

Снижение температуры тела;

Противорвотный (рвотный) эффект;

Противокашлевой эффект;

Эйфория (дисфория);

Снижение агрессивности;

Анксиолитический эффект;

Повышение внутричерепного давления;

Снижение полового влечения;

Привыкание;

Угнетение центра голода;

Гиперпроявления коленного, локтевого рефлексов.

2. Эффекты со стороны ЖКТ:

Повышение тонуса сфинктеров (Одди, желчных протоков, мочевого пузыря);

Повышение тонуса полых органов;.

Угнетение желчевыделения;

Снижение секреции поджелудочной железы;

Снижение аппетита.

3. Эффекты со стороны других органов и систем:

Тахикардия, переходящая в брадикардию;

Гипергликемия.

Фармакокинетика морфина.

При всех путях поступления в организм НА хорошо всасываются в кровь и быстро проникают в мозг, через плаценту, в грудное молоко. Биодоступность при пероральном введении – 60%, при внутримышечном и подкожном введении – 100%. Период полувыведения – 3-5ч. Смах при внутримышечном и подкожном введении через 20 мин. В процессе биотрансформации 35% препарата обратимо взаимодействует с сывороточными альбуминами. В I фазе биотрансформации НА подвергаются диметилированию и диацетилированию. Во II фазе образуются парные соединения с глюкуроновой кислотой. Экскреция – 75% с мочой, 10% с желчью.

Показания к применению морфина

1. Предупреждение болевого шока при:

Остром панкреатите;

Перитоните;

Ожогах, тяжелых механических травмах.

2. Для премедикации, в предоперационном периоде.

3. Для обезболивания в послеоперационном периоде (при неэффективности ненаркотических анальгетиков).

4. Купирование боли у онкологических больных.

5. Приступы почечной и печеночной колик.

6. Для обезболивания родов.

7. Для проведения нейролептаналгезии и транквилоаналгезия (разновидность общего обезболивания с сохранением сознания).

Противопоказания

1. Детям до трех лет и людям пожилого возраста (по причине угнетения дыхания);

2. черепно-мозговые травмы (за счет угнетения дыхания и повышения внутричерепного давления);

3. при ”остром” животе.

Побочные эффекты морфина

1. Тошнота, рвота;

2. брадикардия;

3. головокружение.

Промедол

Фармакологическое действие:

Агонист опиоидных рецепторов (преимущественно мю-рецепторов), оказывает анальгезирующее (более слабое и короткое, чем морфин), противошоковое, спазмолитическое, утеротонизирующее и легкое снотворное действие.

Активирует эндогенную антиноцицептивную систему и таким образом нарушает межнейронную передачу болевых импульсов на различных уровнях ЦНС, а также изменяет эмоциональную окраску боли.

В меньшей степени, чем морфин, угнетает дыхательный центр, а также возбуждает центры n.vagus и рвотный центр.

Оказывает спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру внутренних органов (по спазмогенному эффекту уступает морфину), способствует раскрытию шейки матки во время родов, повышает тонус и усиливает сокращения миометрия.

При парентеральном введении анальгезирующее действие развивается через 10-20 мин, достигает максимума через 40 мин и продолжается 2-4 ч и более (при эпидуральной анестезии - более 8 ч)

Снотворными средствами называются лекарственные вещества, которые при определенных условиях способствуют наступлению нормального физиологического сна.

Виды бессонницы :

Различают 3 основные формы нарушения сна:

1. Нарушение процесса засыпания. Чаще наблюдается у молодых лиц с явлениями неврастении или переутомления. Больному требуется несколько часов, чтобы заснуть. После этого наступает глубокий и длительный сон со всеми фазами. В соответствии с патогенезом здесь применяют снотворные короткой или средней продолжительности действия.

2. Нарушен процесс засыпания и сон в целом. Сон поверхностный, беспокойный, с частыми пробуждениями. Изменяется соотношение между фазами сна с преобладанием «быстрого» сна (больной отмечает, что всю «ночь ворочался в постели»). Применяют снотворные средства длительного действия.

3. Затрудненное засыпание и кратковременный сон. Чаще встречается у пожилых людей со склерозом сосудов мозга. Больной просыпается через 2 – 5 часов и больше не может заснуть («сон стариков»). Применяют снотворные короткого действия в момент пробуждения ночью или длительного действия – перед сном.

Классификация:

1. Производные бензодиазепина:

1.1. Средней продолжительности действия:

Нитразепам – Nitrazepamum (Радедорм, Эуноктин, Берлидорм)(Т1/2 = 24 ч)

Флунитразепам – Flunitrazepamum (Рогипнол) (Т1/2 = 20 ч)

Триазолам – Triazolamum (Хальцион) (Т1/2 = 7ч)

1.2. Короткого действия:

Мидазолам – Midazolamum (Дормикум, Флормидал) (Т1/2 = 1,5 – 2,5 ч)

1.3. Длительного действия:

Феназепам (Т1/2 = 100 ч)

Диазепам (Сибазон, Реланиум, Седуксен) (Т1/2 = 48 ч)

2. Производные барбитуровой кислоты:

2.1. Препараты длительного действия:

Фенобарбитал – Phenobarbitalum (Люминал). Входит в комбинированные препараты: Беллатаминал, Корвалол, Валокордин, Андипал. (Т1/2 = 85 ч)

Эстимал - Aesthymalum (Амобарбитал) (Т1/2 = 24 – 48 ч)

2.2. Препараты средней продолжительности действия:

Циклобарбитал – Cyclobarbitalum (комб. препарат – Реладорм) (Т1/2 = 12 – 24 ч)

3. Производные ГАМК (гамма – аминомасляной кислоты):

Натрия оксибутират – Natrii oxibutyras

Фенибут - Phenibutum

4. Препараты других групп:

Имован – Imovanum (Зопиклон, Пиклодорм, Релаксон, Сомнол)

Ивадал – Ivadalum (Золпидем)

Донормил – Donormilum (Доксиламин)

Хлоралгидрат – Chlorali hydras

Бромизовал – Bromisovalum (Бромурал)

Мелатонин (Мелаксен)

Сравнительная характеристика препаратов разных групп:

Производные бензодиазепина :

Обладают противотревожным (анксиолитическим), снотворным, противосудорожным действием. При внутривенном введении в больших дозах – свойства общих анестетиков. Противотревожный эффект в сочетание со снотворным полезен, так как бессонница очень часто вызвана невротическими расстройствами (стрессы, конфликты, психоэмоциональное напряжение, умственное переутомление). В меньшей степени, чем барбитураты влияют на структуру сна. В основном применяют препараты средней продолжительности действия. Препараты длительного действия (сибазон, феназепам - Т1/2 = 48 – 100 ч) как снотворные средства используются редко.

Механизм действия: усиливают тормозное влияние ГАМК в ЦНС. ГАМК – это основной тормозной медиатор ЦНС.

Бензодиазепины укорачивают период засыпания, уменьшают число ночных пробуждений, увеличивают общую продолжительность сна. Существенно не влияет на фазу «быстрого» сна.

Засыпание происходит через 20 – 30 минут. Продолжительность снотворного действия 6 – 8 часов (у мидазолама 2 – 4 часа).

Применяют:

При затруднении засыпания, препараты

При нарушение сна в целом, средней продолжительности

При коротком сне у пожилых людей. действия

Мидазолам применяют при кратковременном сне в момент пробуждения и при длительной терапии бессонницы.

Побочные действия:

После пробуждения синдром последствия (вялость, мышечная слабость, головокружение, нарушение координации, сонливость, снижение настроения и памяти, затруднение координации внимания);

При длительном применении развивается привыкание, лекарственная зависимость и синдром «отдачи» (особенно у мидазолама);

Потенцируют депрессивное действие алкоголя (прием на фоне алкогольного опьянения может привести к угнетению ЦНС и дыхательной недостаточности).

Противопоказаны водителям транспорта и людям, чья профессия требует концентрации внимания.

Барбитураты:

Продолжительность действия циклобарбитала и реладорма – 4 – 6 часов, фенобарбитала и эстимала – 6 – 8 часов. Эффект наступает через 30 – 40 минут (у фенобарбитала 60 – 90 минут).

Механизм действия:

Усиливают тормозное влияние ГАМК на ЦНС;

Блокируют активирующие медиаторы – глутамин и аспартат;

Угнетают восходящую активирующую систему ствола мозга, что приводит к ослаблению передачи импульсов в кору.

Барбитураты укорачивают засыпание, уменьшают число ночных пробуждений, увеличивают общую продолжительность сна. Влияют на фазы сна: увеличивают фазу «медленного сна», избирательно подавляют фазу «быстрого» сна.

Применяют при нарушении сна в целом с явным преобладанием фазы «быстрого» сна. Препараты средней продолжительности можно назначать при нарушениях засыпания.

Побочное действие: синдром «отдачи», который проявляется:

Отягчением проявлений бессонницы по сравнению с долечебным периодом;

Увеличение доли «быстрого» сна;

Медленное восстановление нормальной физиологии сна;

Повышение частоты и длительности ночных пробуждений, поверхностный сон, обрывки сновидений (у больного создается ощущение, что он не спит вообще);

Раздражительность, тревожность, утомляемость, снижение настроения, работоспособности;

После пробуждения последствия более выражены, чем у бензодиазепинов;

Лекарственная зависимость;

Из – за малой терапевтической широты при превышении дозы могут вызвать глубокий наркоз и угнетение дыхания.

Производные ГАМК:

Увеличивают естественную концентрацию ГАМК, угнетают ЦНС.

Натрия оксибутират удлиняет фазу «медленного» сна при отсутствии влияния на фазу «быстрого» сна. Последствия и синдром «отдачи» отсутствуют или выражены незначительно. Эффект наступает через 30 – 40 минут. Длительность действия индивидуально – от 2- 3 часов до 6 – 8 часов.

Фенибут увеличивает скорость засыпания, сокращает число и длительность пробуждений, не влияет на структуру сна. Как снотворное менее активен, применяют в основном как седативный дневной препарат.

Препараты других групп:

Имован и Ивадал : применяют при различных нарушениях сна. Увеличивают тормозное влияние ГАМК на ЦНС. Эффект наступает через 30 минут, продолжительность действия – 6 – 8 часов. Не нарушают структуру сна, не вызывают последствий и синдром «отдачи». Не рекомендуется принимать более 4 недель непрерывно.

Побочное действие: возможны аллергические реакции.

Донормил : препарат средней продолжительности действия. Обладает седативным эффектом за счет центрального Н1 – антигистаминного и М – холинолитического действия. Сокращает время засыпания, увеличивает продолжительность и улучшает качество сна. Не вызывает последствий.

Побочное действие:

Сухость во рту;

Нарушение зрения;

Задержка мочеиспускания;

Мелатонин : синтетический аналог гормона шишковидного тела (эпифиза). Оказывает адаптогенное, седативное, снотворное, иммуностимулирующее, антиоксидантное действие. Регулирует цикл «сон – бодрствование». Улучшает качество сна, настроение, делает сновидения яркими, снижает головные боли. Проникает через ГЭБ. Повышает концентрацию сератонина. Применяют при нарушениях циркадного ритма. Не вызывает синдрома последствия и синдрома отдачи. При применении препарата нельзя находится на солнце.

Хлоралгидрат: применяют редко, так как раздражает слизистые ЖКТ. Назначают чаще в виде клизмы. Сон наступает через 30 – 60 минут, длится 6 – 8 часов. Оставляет последствия применения, вызывает побочные эффекты со стороны почек, печени, миокарда.

Бромизовал : используют редко из – за слабого действия.

Осложнения и токсические эффекты:

1. Последствия: вялость, сонливость, нарушение работоспособности и т.д. Возникает при приеме снотворных средней и длительной продолжительности действия с периодом полувыведения более 8 часов. Не свойственно для препаратов, которые быстро метаболизируются (имован, ивадал, мидазолам);

2. Синдром «отдачи»: продолжительное нарушение сна, ухудшение общего состояния больного. Возникает при прекращение приема препарата. Наиболее характерно для барбитуратов (может возникнуть уже после 5 – 7 дневного приема);

3. Привыкание: при длительном применение происходит снижение терапевтического эффекта, дозу препарата приходится увеличивать. Особенно характерно для барбитуратов.

4. Лекарственная зависимость: При длительном приеме возникает психическая и физическая зависимость (у барбитуратов через 2 недели непрерывного приема). Чаще вызывают препараты короткого действия и средней продолжительности действия. В случае наркомании (тяжелая зависимость) лишение препарата может вызвать тяжелые судороги и бред;

5. Аллергические реакции (желтуха, кожные высыпания, лихорадка) – возникают у 3 – 5 % больных. Чаще всего на фенобарбитал.

Острое отравление снотворными :

Коматозное состояние с резким угнетением дыхания;

Подавление всех рефлексов;

Зрачки сначала узкие и реагируют на свет, далее наступает паралитическое расширение;

Понижение артериального давления;

Ацидоз, нарушение функций почек из–за нарушения дыхания и кровообращения;

Ателектаз и отек легких.

Смерть наступает из–за нарушения кровообращения и паралича дыхательного центра.

Промывание желудка;

Форсированный диурез;

Назначение щелочей;

Снотворные средства - ЛВ, которые вызывают у человека состояние, близкое к естественному сну. Применяют при бессоннице для облегчения засыпания и обеспечения нормальной продолжительности сна.

Сон неоднороден по своей структуре. Выделяют две основные составляющие сна, различающиеся характером волновых колебаний электрической активности клеток мозга на электроэнцефалограмме: медленноволновый сон и быстроволновый сон.

Медленноволновый сон (медленный, ортодоксальный, синхронизированный, non-REM-sleep) имеет продолжительность до 75-80% от общего времени сна и четыре последовательно развивающиеся фазы, от дремоты (первая фаза) до фазы δ-сна (четвертая фаза), характеризующейся возникновением на электроэнцефалограмме медленных высокоамплитудных δ-волн.

Быстроволновый сон (быстрый, парадоксальный, десинхронизированный) повторяется каждые 80-90 мин, сопровождается сно- видениями и быстрыми движениями глаз (rapid eye movement sleep, REM-sleep). Длительность быстроволнового сна составляет 20-25% от общего времени сна.

Соотношения фаз сна и их ритмическую смену регулируют серотонин (основной фактор, индуцирующий сон), мелатонин (фактор, обеспечи-

вающий синхронизацию фаз сна), а также ГАМК, энкефалины и эндорфины, пептид δ-сна, ацетилхолин, дофамин, адреналин, гистамин.

Чередования фаз медленноволнового и быстроволнового сна характерны для нормального сна, при этом человек чувствует себя бодрым и выспавшимся. Расстройства естественного сна могут быть связаны с нарушением засыпания, глубины сна (поверхностный сон, тревожные сновидения, частые пробуждения), продолжительности сна (недосыпание, длительное окончательное пробуждение), структуры сна (изменением соотношения медленного и быстрого сна).

Основное действие снотворных средств направлено на облегчение процесса засыпания и/или на удлинение продолжительности сна. В зависимости от этого используют снотворные средства разной продолжительности действия. В небольших дозах снотворные средства оказывают седативный (успокаивающий) эффект.

Снотворные средства действуют угнетающее на синаптическую передачу в ЦНС, причем одни из них относительно избирательно угнетают отдельные структуры и функции мозга (снотворные с ненаркотическим типом действия), а другие оказывают общее угнетающее действие на ЦНС, т.е. действуют неизбирательно (средства наркотического типа действия).

В соответствии с такими различиями в действии, а также исходя из различий в химической структуре, выделяют следующие основные группы снотворных средств.

Снотворные средства с ненаркотическим типом действия.

Агонисты бензодиазепиновых рецепторов.

Производные бензодиазепина: нитразепам (радедорм*, эуноктин*), флунитразепам (рогипнол*), т р и а з о - лам (хальцион*), мидазолам (дормикум*).

Препараты другой химической структуры (небензодиазепины): з о п и к л о н (имован * , пиклодорм*), з о л п и д е м (ивадал * , санвал *), залеплон.

Блокаторы Н 1 -рецепторов: доксиламин (донормил*).

Агонисты мелатониновых рецепторов: р а м е л т е о н * .

Снотворные средства с наркотическим типом действия.

Производные барбитуровой кислоты (барбитураты): ф е н о - б а р б и т а л (люминал *).

Алифатические соединения: х л о р а л г и д р а т.

Сон, который возникает при применении снотворных средств, несколько отличается от естественного (физиологического) сна. В первую

очередь это касается изменения продолжительности быстроволнового сна: увеличивается латентный период в развитии этой фазы и уменьшается ее общая продолжительность. При отмене снотворных средств латентный период фазы быстрого сна временно укорачивается, а быстроволновый сон на какое-то время удлиняется. При этом возникает обилие сновидений имеющих характер ночных кошмаров, что приводит к частым пробуждениям. Эти явления, связанные с прекращением применения снотворного препарата, называют феноменом «отдачи».

Снотворные средства в неодинаковой мере нарушают соотношение между быстрой и медленной фазами сна (нарушают структуру сна). В большей степени это характерно для производных барбитуровой кислоты и в меньшей степени для бензодиазепинов. Мало изменяют структуру сна золпидем и зопиклон и практически не влияет хлоралгидрат.

К снотворным средствам предъявляют следующие основные требования: они должны быстро вызывать сон и поддерживать его опти- мальную продолжительность, не нарушать естественного соотношения между фазами сна (не нарушать структуру сна), не вызывать угнетения дыхания, нарушения памяти, привыкания, физической и психической зависимости. В настоящее время нет снотворных средств, которые бы в полной мере удовлетворяли всем этим требованиям.

11.1. СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА С НЕНАРКОТИЧЕСКИМ ТИПОМ ДЕЙСТВИЯ

11.1.1. Агонисты бензодиазепиновых рецепторов

Производные бензодиазепина

Производные бензодиазепина обладают анксиолитической активностью (устраняют чувство тревоги, беспокойства, напряженности [см. в разделе «Анксиолитические средства (транквилизаторы)»] и оказывают снотворное, а в небольших дозах успокаивающее (седативное) действие. Устранение психического напряжения способствует успокоению и развитию сна. Кроме того, бензодиазепины снижают тонус скелетных мышц (эффект связан с подавлением полисинаптических рефлексов на уровне спинного мозга) и проявляют противосудорожную активность, потенцируют действие веществ, угнетающих ЦНС, в том числе алкоголя и средств для наркоза, и оказывают амнестическое действие (вызывают антероградную амнезию).

Анксиолитическое и снотворное действие бензодиазепинов обусловлено их угнетающим действием на лимбическую систему и активирующую ретикулярную формацию ствола мозга. Механизм этих эффектов связывают со стимуляцией бензодиазепиновых (ω) рецепторов, агонистами которых они являются. Выделяют 3 подтипа ω-рецепторов (ω 1 , ω 2 , ω 3) Полагают, что снотворное действие бензодиазепинов обусловлено преимущественным связыванием с ω 1 -рецепторами.

Бензодиазепиновые рецепторы образуют комплекс с ГАМК А -рецепторами, непосредственно образующими хлорный канал. ГАМК А -рецептор - гликопротеин, состоящий из 5 субъединиц (2а, 2β и γ), непосредственно образующих хлорный канал. ГАМК связывается с а- и β-субъединицами рецептора и вызывает открытие хлорного канала (рис. 11-1). Стимуляция бензодиазепиновых рецепторов, расположенных на γ-субъединице ГАМК А -рецептора, сопровождается повышением чувствительности ГАМК А -рецепторов к ГАМК и увеличению эффективности этого медиатора. При этом активность ГАМК не возрастает, что обусловливает отсутствие наркотического действия у бензодиазепинов.

Рис. 11-1. Механизм действия бензодиазепинов. Пояснения в тексте

При повышении чувствительности ГАМК А -рецепторов к ГАМК под воздействием бензодиазепинов увеличивается частота открытия хлор- ных каналов, в результате большее число отрицательно заряженных

ионов хлора поступает внутрь нейрона, что приводит к гиперполяризации нейрональной мембраны и развитию тормозных процессов.

Бензодиазепины используют при бессоннице, связанной с тревогой, стрессовой ситуацией, резкой сменой часовых поясов и характеризующейся трудностью засыпания, частыми ночными и/или ранними утренними пробуждениями. Их также применяют в анестезиологии для премедикации перед хирургическими операциями.

Бензодиазепины различают по продолжительности действия на:

Препараты длительного действия: флунитразепам;

Препараты средней продолжительности действия: нитразепам;

Препараты короткого действия: триазолам, мидазолам.

Препараты длительного действия и препараты средней продолжительности действия вызывают сон, который длится 6-8 ч. Продолжительность действия некоторых препаратов (флуразепам, диазепам) связана с образованием активных метаболитов. При применении бензодиазепинов, в особенности длительно действующих препаратов, возможны явления последействия в течение дня, которые реализуются в виде сонливости, вялости, замедления реакций. Поэтому бензодиазепины не следует назначать пациентам, про- фессиональная деятельность которых требует быстроты реакции и повышенного внимания. При повторных применениях происходит кумуляция вещества.

Явления последействия менее характерны для препаратов короткого действия. Однако при резкой отмене кратковременно действующих препаратов чаще возникает феномен «отдачи». Для уменьшения этого эффекта бензодиазепины следует отменять постепенно. При повторном применении бензодиазепинов развивается привыкание, при этом для получения такого же снотворного эффекта необходимо увеличить дозу препарата. Возможно развитие лекарственной зависимости (как психической, так и физической). В случае развития физической зависимости синдром отмены протекает менее тягостно, чем при зависимости от барбитуратов.

По выраженности снотворного эффекта бензодиазепины уступают барбитуратам, но они обладают рядом преимуществ: в меньшей степени нарушают структуру сна, обладают большей широтой терапевти- ческого действия (меньше опасность острого отравления), вызывают меньше побочных эффектов, менее выраженную индукцию микросомальных ферментов печени. К ним медленнее развивается толерантность и лекарственная зависимость.

Нитразепам наиболее широко применяют при бессоннице. Выпускают в виде таблеток. Назначают на ночь за 30-40 мин до сна. Действие после введения внутрь наступает через 30-60 мин и продолжается 6-8 ч (t 1/2 - 24-36 ч). Кроме того, нитразепам применяют для премедикации перед хирургическими операциями и в связи с его противосудорожным действием при некоторых формах судорожных припадков (особенно у детей).

Для нитразепама в связи с его значительной продолжительностью действия характерны явления последействия: слабость, сонливость, нарушение концентрации внимания, замедление психических и дви- гательных реакций. Потенцирует действие алкоголя и других средств, угнетающих ЦНС. Вызывает снижение АД, возможно угнетение дыхания. Встречают парадоксальные реакции (особенно на фоне приема алкоголя) - повышенную агрессивность, острые состояния возбуждения со страхом, расстройства засыпания и сна. Нитразепам обладает способностью к кумуляции, при длительном применении к нему развивается привыкание.

Противопоказания: гиперчувствительность к бензодиазепинам, миастения, закрытоугольная глаукома, лекарственная зависимость, острые отравления средствами, угнетающими ЦНС (в том числе алко- голем), беременность и лактация.

Флунитразепам - препарат длительного действия. Снотворный эффект развивается через 20-45 мин и продолжается 6-8 ч (при этом увеличивается глубина сна). Метаболизируется в печени, выводится почками (t 1/2 - 24-36 ч). Побочные эффекты такие же, как у нитразепама.

Противопоказания: поражения печени и почек, миастения, беременность, грудное вскармливание. Не рекомендуют совместное использование с ингибиторами МАО.

Триазолам - препарат короткого действия (t 1/2 составляет 1-5 ч), при повторном применении кумулирует незначительно, после- действие выражено в меньшей степени, чем у длительно действующих бензодиазепинов.

Мидазолам - препарат короткого действия (t 1/2 составляет 1-5 ч). Как снотворное средство назначают внутрь для облегчения засыпания. Препарат не кумулирует при повторных введениях, явления последейс- твия выражены незначительно. Мидазолам в основном используют в анестезиологии для премедикации перед хирургическими операциями (вводят внутрь и внутримышечно) и введения в наркоз (вводят внутривенно). При внутривенном введении мидазолама возможно угнетение дыхания вплоть до его остановки (в особенности при быстром введении).

Антагонист бензодиазепинов - флумазенил. По химической структуре это имидазобензодиазепин, конкурентно блокирует бен- зодиазепиновые рецепторы и устраняет эффекты бензодиазепинов, в том числе снотворное и седативное действие (например, при выведении из наркоза). Восстанавливает дыхание и сознание при передозировке бензодиазепинов. Вводят внутривенно.

Препараты другой химической структуры

В последние годы появились препараты, по химической структуре отличающиеся от бензодиазепинов, однако их снотворный эффект также связан со стимуляцией бензодиазепиновых рецепторов. При стимуляции бензодиазепиновых рецепторов происходит повышение чувствительности ГАМК А -рецепторов к ГАМК, увеличивается частота открытия хлорных каналов, повышается поступление в нервную клетку ионов хлора и возникает гиперполяризация мембраны. Это приводит к развитию тормозных процессов, проявляющихся в виде снотворного и седативного (в меньших дозах) эффектов. К препаратам этой группы относят залеплон, зопиклон и золпидем. Отличительная особенность этих препаратов - они в меньшей степени, чем бензодиазепины нарушают структуру сна.

Залеплон - производное пиразолопиримидина, взаимодействует с местами связывания бензодиазепинов ГАМК А -рецепто- ров. Используют для лечения транзиторной бессонницы в течение 7-10 дней. Действие связано с влиянием на латентный период сна. составляет 2 ч, что достаточно для обеспечения 8-часового сна.

Зопиклон - производное циклопирролона, снотворное средство средней продолжительности действия. Эффект развивается через 20-30 мин и продолжается 6-8 ч. Стимулирует ГАМК-ергические

механизмы синаптической передачи в головном мозге вследствие возбуждения ω 1 - и ω 2 -бензодиазепиновых рецепторов. Не влияет на общую продолжительность «быстрого» сна.

Побочные действия: ощущение горького и металлического вкуса во рту, тошнота, раздражительность, подавленное настроение, аллергические реакции, при пробуждении возможны головокружение и нарушение координации движений. Феномен «отдачи» выражен в незначительной степени. При длительном применении возникает привыкание и лекарственная зависимость, в связи с чем курс применения зопиклона не должен превышать 4 нед.

Противопоказания: гиперчувствительность, декомпенсированная дыхательная недостаточность, возраст до 15 лет. Не рекомендуют применение при беременности и кормлении грудью.

З о л п и д е м - производное имидазопиридина, снотворное средство средней продолжительности действия. Агонист ω 1 -бензодиазепиновых рецепторов. Мало влияет на структуру сна. Золпидем не оказывает выраженного анксиолитического, противосу- дорожного и миорелаксирующего действия. Среди побочных эффектов отмечают головную боль, сонливость в дневное время, кошмарные сновидения, галлюцинации, атаксию. Феномен «отдачи» выражен в незначительной степени. При длительном применении препарата развиваются привыкание и лекарственная зависимость, в связи с чем курс применения золпидема не должен превышать 4 нед.

Антагонист золпидема, залеплона и зопиклона - флумазенил.

11.1.2. Блокаторы Н 1 -рецепторов

Блокаторы Н 1 -рецепторов, проникающие в ЦНС, обладают снотворными свойствами. Так, противоаллергический препарат дифенгидрамин (димедрол*), блокирующий Н 1 -рецепторы, оказывает выраженное снотворное действие. Из этой группы препаратов в качестве только снотворного средства используют доксиламин. К положительным качествам этого препарата относят отсутствие влияния на структуру сна, низкую токсичность.

11.1.3. Агонисты мелатониновых рецепторов

Мелатонин имеет важное значение в регуляции цикла сон-бодрс- твование. Рамелтеон - агонист МТ 1 - и МТ 2 -мелатониновых рецепто-

ров, расположенных в головном мозге. В результате у больных с хронической бессонницей укорачивается латентный период сна. Рамелтеон не вызывает синдрома «отдачи». Из числа побочных эффектов отме- чают сонливость, снижение концентрации тестостерона и увеличение содержания пролактина.

11.2. СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА С НАРКОТИЧЕСКИМ ТИПОМ ДЕЙСТВИЯ

Эти средства оказывают неизбирательное угнетающее действие на ЦНС. В небольших дозах они вызывают седативный эффект, при увеличении дозы проявляют снотворное действие, а в больших дозах могут вызвать наркоз. Снотворные средства наркотического типа действия в основном представлены производными барбитуровой кислоты.

11.2.1. Производные барбитуровой кислоты (барбитураты)

Барбитураты обладают седативным, снотворным и противосудорожным свойствами. В больших дозах они вызывают состояние наркоза, поэтому некоторые барбитураты короткого действия (тиопентал натрий) применяют для неингаляционного наркоза. В меньших дозах барбитураты оказывают выраженное снотворное действие, способствуют засыпанию и увеличивают общую продолжительность сна. Седативный эффект (без снотворного) барбитураты оказывают в меньших дозах.

Угнетающее действие барбитуратов обусловлено их взаимодействием со специфическими участками связывания (барбитуратными рецепторами), располагающимися на комплексе ГАМК А -рецепторхлорный канал. Участки связывания барбитуратов этого комплекса отличаются от мест связывания бензодиазепинов. При связывании барбитуратов с этим рецепторным комплексом происходит повышение чувствительности ГАМК А -рецептора к ГАМК. При этом увеличивается время открытия хлорных каналов - в результате больше ионов хлора поступает через мембрану нейрона в клетку, развивается гиперполяризация мембраны и происходит усиление тормозного эффекта ГАМК. Полагают, что действие барбитуратов не ограничивается их потенцирующим воздействием на ГАМК А -рецепторы. Эти вещества способны непосредственно стимулировать ГАМК А -рецепторы. Выраженное ГАМК-миметическое действие в большей степени характерно для средств для наркоза (например, тиопентал натрий). Кроме

того, барбитураты проявляют антагонизм в отношении глутамата и, возможно, других возбуждающих медиаторов.

Барбитураты в значительной степени изменяют структуру сна - уменьшают продолжительность быстрого (парадоксального) сна. Резкая отмена препаратов приводит к удлинению фазы быстрого сна, однако сновидения при этом носят характер ночных кошмаров (феномен «отдачи»).

Барбитураты обладают небольшой терапевтической широтой действия, поэтому при их применении высока опасность развития токсических эффектов (возможно угнетение дыхательного центра). Для барбитуратов характерно последействие, которое проявляется сонливостью в течение дня, вялостью, нарушением внимания, психических и двигательных реакций. Эти явления можно наблюдать даже после однократного приема препарата. При повторных применениях барбитураты кумулируют, и явления последействия усиливаются. Длительное применение барбитуратов может привести к нарушению высшей нервной деятельности.

Барбитураты (в особенности фенобарбитал) индуцируют микросомальные ферменты печени, вследствие чего ускоряют метаболизм многих ЛВ. Повышается также скорость метаболизма самих барби- туратов, с чем связывают развитие толерантности при их длительном применении (может возникнуть через 2 нед после начала приема). Длительное применение барбитуратов может также привести к развитию лекарственной зависимости (при применении достаточно высоких доз лекарственная зависимость может развиться в течение 1-3 мес). При применении барбитуратов возникает как психическая, так и физическая лекарственная зависимость, при этом отмена препарата сопровождается такими тяжелыми нарушениями, как беспокойство, страх, рвота, судороги, нарушения зрения, ортостатическая гипотензия, в тяжелых случаях возможен смертельный исход.

В связи с неблагоприятными эффектами барбитураты в настоящее время имеют ограниченное применение. Производные барбитуровой кислоты, широко применявшиеся в прошлом в качестве снотворных препаратов, в настоящее время в основном исключены из Государственного реестра ЛС. Иногда в качестве снотворного средства используют препарат длительного действия фенобарбитал.

Ф е н о б а р б и т а л - длительно действующий барбитурат, оказывающий снотворное, седативное и противоэпилептическое действие. В основном фенобарбитал применяют при эпилепсии (см. главу

«Противоэпилептические средства»). В качестве снотворного средства фенобарбитал имеет ограниченное применение. В небольших количествах фенобарбитал входит в состав комбинированного препарата валокордин* и оказывает седативное действие. Фенобарбитал выводится из организма медленно (способен к кумуляции). Продолжительность действия - 8 ч.

Побочные эффекты: гипотония, аллергические реакции (кожная сыпь). Как и все барбитураты, вызывает нарушение структуры сна. При применении фенобарбитала можно наблюдать выраженное последействие: общее угнетение, ощущение разбитости, сонливость, двигательные расстройства. Фенобарбитал вызывает выраженную индукцию микросомальных ферментов печени и поэтому ускоряет метаболизм ЛС, в том числе ускоряет метаболизм самого фенобарбитала. При повторных применениях вызывает развитие толерантности и лекарственной зависимости.

Этаминал-натрий - барбитурат средней продолжительности действия. До появления бензодиазепинов препарат широко использовали как снотворное средство.

Этаминал-натрий действует 6-8 ч, t 1/2 составляет 30-40 ч. Последействие в сравнении с фенобарбиталом выражено незначительно.

При передозировке барбитуратов (препараты с малой широтой терапевтического действия) возникают явления острого отравления, связанные с общим угнетением ЦНС. В тяжелых случаях развивается коматозное состояние, подавляется рефлекторная активность, выключается сознание. В связи с угнетением центров продолговатого мозга (дыхательного и сосудодвигательного) снижается объем дыхания и АД, кроме того, барбирутаты обладают угнетающим действием на ганглии и прямым миотропным влиянием на сосуды. Смерть наступает от остановки дыхания.

При лечении острых отравлений основные действия направлены на ускорение выведения препарата из организма и поддержание адек-

ватного дыхания и кровообращения. Для предупреждения всасывания вещества из ЖКТ делают промывание желудка, дают солевые слабительные, адсорбирующие средства. Для удаления всосавшегося препарата применяют форсированный диурез (внутривенно вводят 1-2 л 0,9% раствора натрия хлорида и сильнодействующий диуретик фуросемид или маннитол, что приводит к быстрому увеличению диуреза), также полезно назначение щелочных растворов (рН почечного фильтрата сдвигается в щелочную сторону и это препятствует реабсорбции барбитуратов). При высоких концентрациях барбитура- тов в крови применяют гемосорбцию, гемодиализ.

Для стимуляции дыхания при легких формах отравления назначают аналептики (бемегрид, см. главу «Аналептики»), в тяжелых случаях они противопоказаны, так как могут только ухудшить состояние пациента, в таких случаях проводят искусственное дыхание. При гипотензии, развитии коллапса вводят кровезаменители, сосудосуживающие средства (норадреналин *).

11.2.2. Алифатические соединения

Хлоралгидрат относят к снотворным наркотического типа действия. Механизм действия связывают с образованием в процессе метаболизма трихлорэтанола, вызывающего снотворный эффект. Мало влияет на структуру сна. Так как хлоралгидрат обладает выраженным раздражающим действием, его применяют в основном в лекарственных клизмах вместе со слизями. Как снотворное средство назначают редко. В настоящее время используют преимущественно в геронтологии. Иногда назначают для купирования психомоторного возбуждения.

В качестве снотворного средства применяют также к л о м е - тиазол, который по химической структуре составляет фрагмент тиамина (витамин В 1), но витаминными свойствами не обладает, а оказывает седативное, снотворное, миорелаксирующее и противосудорожное действие. Механизм действия клометиазола связывают с его способностью повышать чувствительность ГАМК-рецепторов к ГАМК, что, возможно, обусловлено его взаимодействием с местами связывания барбитуратов. Препарат выпускают в капсулах и в виде порошка для приготовления инфузионного раствора. Как снотворное средство применяют внутрь перед сном при всех видах расстройств сна, состоянии возбуждения и беспокойства (в особенности у пожи-

I. СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА С НЕНАРКОТИЧЕСКИМ

ТИПОМ ДЕЙСТВИЯ

Агонисты бензодиазепиновых рецепторов

Производные бензодиазепина

А) препараты короткого действия:

ТРИАЗОЛАМ (ХАЛЬЦИОН)

МИДАЗОЛАМ (ДОРМИКУМ)

Б) препараты средней продолжительности действия:

НОЗЕПАМ (ОКСАЗЕПАМ, ТАЗЕПАМ)

ЛОРАЗЕПАМ (АТИВАН)

ТЕМАЗЕПАМ (НОРМИСОН, РЕСТОРИЛ)

НИТРАЗЕПАМ (РАДЕДОРМ, ЭУНОКТИН, НИТРОСАН)

В) препараты длительного действия:

ФЛУНИТРАЗЕПАМ (РОГИПНОЛ, СОМНУБЕНЕ)

ФЕНАЗЕПАМ

ДИАЗЕПАМ (РЕЛАНИУМ,СИБАЗОН)

Препараты разного химического строения

- производное циклопирролона

ЗОПИКЛОН (ИМОВАН, РЕЛАКСОН, ПИКЛОДОРМ)

- производное имидазопиридина

ЗОЛПИДЕМ (ИВАДАЛ, САНВАЛ)

- производное пиразолопиримидина.

ЗАЛЕПЛОН (АНДАНТЕ)

2. Агонисты мелатониновых рецепторов (синтетические аналоги мелатонина)

РАМЕЛТЕОН (РОЗЕРЕМ)

3. Блокаторы Н 1 – гистаминовых рецепторов (производное этаноламина)

ДОКСИЛАМИН (ДОНОРМИЛ)

II. СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА С НАРКОТИЧЕСКИМ

ТИПОМ ДЕЙСТВИЯ

Гетероциклические соединения (произв. барбитуровой кислоты)

ФЕНОБАРБИТАЛ (ЛЮМИНАЛ)

ЭТАМИНАЛ-НАТРИЙ (ПЕНТОБАРБИТАЛ, НЕМБУТАЛ)

Соединения алифатического ряда

НАТРИЯ ОКСИБУТИРАТ

БРОМИЗОВАЛ (БРОМУРАЛ)

ХЛОРАЛГИДРАТ

ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОДИАЗЕПИНА

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

Препараты взаимодействуют со специальными бензодиазепиновыми рецепторами (БР). Выделяют 3 подтипа БР ω-рецепторов (ω 1 , ω 2 , ω 3). Рецепторы ω 1 расположены в коре больших полушарий, гипоталамусе, лимбической системе, ω 2 и ω 3 - в спинном мозге и периферической нервной системе. Полагают, что снотворное действие бензодиазепинов обусловлено преимущественным связыванием с ω 1 -рецепторами. Активация рецепторов ω 2 и ω 3 сопровождается развитием противосудорожного и центрального миорелаксирующего эффектов.

БР являются частью макромолекулярного комплекса ГАМК А -рецептора, включающего рецепторы, чувствительные к ГАМК, бензодиазепинам и барбитуратам, а также ионофоры хлора. За счет аллостерического взаимодействия со специфическими рецепторами бензодиазепины повышают аффинитет ГАМК к ГАМК А -рецепторам и усиливают тормозное действие ГАМК. Происходит более частое открывание ионофоров хлора. При этом повышается поступление ионов хлора внутрь нейронов, что приводит к увеличению тормозного постсинаптического потенциала. При этом активность ГАМК не возрастает, что обусловливает отсутствие наркотического действия у бензодиазепинов.

ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ

1. Обладают анксиолитической активностью (устраняют чувство тревоги, беспокойства, напряженности и оказывают снотворное, а в небольших дозах успокаивающее (седативное) действие. Устраняют психическое напряжение, что способствует успокоению и развитию сна.

2. Снижают тонус скелетных мышц (эффект связан с подавлением полисинаптических рефлексов на уровне спинного мозга) и проявляют противосудорожную активность.

3. Потенцируют действие веществ, угнетающих ЦНС, в том числе алкоголя и средств для наркоза.

4. Оказывают амнестическое действие (вызывают антероградную амнезию).

5. При применении бензодиазепинов, в особенности длительно действующих препаратов, возможны явления последействия в течение дня, которые реализуются в виде сонливости, вялости, замедления реакций. Поэтому бензодиазепины не следует назначать пациентам, профессиональная деятельность которых требует быстроты реакции и повышенного внимания.

6. При резкой отмене возможен феномен «отдачи».

7. При повторном применении бензодиазепинов развивается привыкание, при этом для получения такого же снотворного эффекта необходимо увеличить дозу препарата.

8. При длительном применении возможно развитие лекарственной зависимости (как психической, так и физической).

9. Укорачивают фазу быстрого сна, но в меньшей степени, чем производные барбитуровой кислоты.

Принцип ГАМК-миметического действия бензодиазепинов и барбитуратов.

Представлена условная схема ГАМК А -бензодиазепин-барбитуратного рецепторного комплекса с ионофором хлора:

I - состояние покоя; II - повышение проводимости хлорных каналов под влиянием ГАМК. Бензодиазепины (III) и барбитураты (IV) аллостерически усиливают действие ГАМК. Увеличивается поступление ионов хлора внутрь нейрона, что усиливает тормозной эффект. ГАМК А -Р - ГАМК А -рецептор; БД-Р - бензодиазепиновый рецептор; Б-Р - барбитуратный рецептор

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

1. Бессонница, связанная с тревогой, стрессовой ситуацией, резкой сменой часовых поясов.

2. Неврозы (нитразепам, нозепам, феназепам)

3. Купирование судорог (феназепам, диазепам)

4. Алкогольная абстиненция (нитразепам, феназепам, диазепам)

5. С целью премедикации при наркозе (флунитразепам, диазепам)

6. Вводный наркоз (флунитразепам)

7. Зудящие дерматозы (диазепам).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

1. Постсомническое действие (более выражено у препаратов длительного и средней длительности действия):

·- сонливость;

·- вялость, мышечной слабость;

·- замедление психических и двигательных реакций;

·- нарушение координации движений и способности к концентрации внимания;

·- антероградная амнезия (потеря памяти на текущие события);

·- утрата полового влечения;

·- артериальная гипотензия;

·- усиление бронхиальной секреции.

ИСКЛЮЧЕНИЕ: нозепам не нарушает физиологическую структуру сна, не вызывает последействие.

2. Парадоксальная реакция на прием препаратов данной группы: эйфория, отсутствия чувства отдыха, гипоманиакальное состояние, галлюцинации.

3. «Феномен отдачи» (более характерен для препаратов длительного и средней длительности действия) - при резкой отмене препарата: «возвратная бессонница», ночные кошмары, плохое настроение, раздражительность, головокружение, тремор, отсутствие аппетита.

4. У пациентов с заболеваниями легких создается опасность гиповентиляции и гипоксемии, так как снижаются тонус дыхательной мускулатуры и чувствительность дыхательного центра к углекислому газу.

5. Ухудшение течения расстройств дыхания во сне. Из-за центрального миорелаксирующего действия произв. бензодиазепина, возникает дисбаланс движений мышц - дилататоров язычка, мягкого неба и глотки, что приводит к окклюзии верхних дыхательных путей, прекращается поступление воздуха в дыхательные пути, что сопровождается храпом. В конце эпизода гипоксия вызывает «полупробуждение», которое возвращает тонус мышц в состояние бодрствования и возобновляет дыхание.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

1. Наркомания,

2. Дыхательная недостаточность.

3. Миастения.

4. С осторожностью назначают при: холестатическом гепатите, почечной недостаточности, органических поражениях головного мозга, обструктивных заболеваниях легких, депрессии.

Сон - состояние организма, которое характеризуется прекращением двигательной активности, снижением функции анализаторов, сокращением контакта с окружающей средой, более или менее полным отключением сознания. Сон - это активный процесс, при котором функция гипногенных (способствующих наступлению сна) структур го-ловного мозга (отделы таламуса, гипоталамуса, ретикулярной формации) повышена, а функция активирующих структур (восходящая ретикулярная формация) снижена. Ест е-ственный сон состоит из двух фаз - "медленной" и "быстрой". "Медленный" сон (орто-доксальный, синхронизированный) занимает до 15% всей продолжительности сна, он обеспечивает физический отдых человека. "Быстрый" сон (парадоксальный, десинхро-низированный, сопровождающийся быстрым движением глаз) составляет 20-25% от общей продолжительности сна, в эту фазу происходят важные психические процессы, например, консолидация памяти. Фазы сна чередуются. Нарушение длительности каж-дой фазы (при использовании лекарственых средств, психических нарушениях) крайне неблагоприятно отражается на состояни организма. Например, при лишении человека "быстрого" сна, он в течение всего дня чувствует себя вялым, разбитым и в следующую ночь длительность этой фазы компенсаторно возрастает. При нарушениях сна назнача-ют снотворные средства. Так, при нарушении засыпания назначают короткодействую-щие снотворные средства, а для поддерживания необходимой продолжительности сна используют длительнодействующие препараты. Снотворные средства вызывают по-бочные эффекты: большинство препаратов нарушают естественный сон и вызывают постсомнические нарушения (вялость, заторможенность), развитие привыкания. К бар-битуратам может развиться физическое пристрастие.

Классификация снотворных средств по химическому строению

1. Производные бензодиазепина: нитразепам, флунитразепам.

2. Барбитураты: барбитал-натрий, фенобарбитал, этаминал-натрий.

3. Препараты разных групп: имован, оксибутират натрия (см. средства для наркоза), ди-медрол (см. антигистаминные средства).

Кроме того, снотворные средства различают по силе гипнотического действия, скоро-сти наступления сна и его продолжительности.

Производные бензодиазепина (агонисты бензодиазепиновых рецепторов) Снотворный эффект бензодиазепинов связан с угнетающим влиянием препаратов на лимбическую систему и активирующую ретикулярную формацию. Механизм дейс т-вия бензодиазепинов определяется взаимодействием со специальными бензодиазепино-выми рецепторами. Бензодиазепиновые рецепторы являются частью макромолекулярно-го комплекса, включающего рецепторы, чувствительные к γ-аминомасляной кислоте (ГАМК), бензодиазепинам и барбитуратам, а также ионофоры хлора. За счет аллостери-ческого взаимодействия со специфическими рецепторами бензодиазепины повышают аффинитет ГАМК к ГАМКд-рецепторам и усиливают тормозное влияние ГАМК. Про-исходит более частое открывание ионофоров хлора, при этом повышается поступление хлора внутрь нейронов, что приводит к увеличению тормозного постсинаптического по-тенциала.

Нитразепам оказывает выраженное снотворное, анксиолитическое, противосудорожное и центральное миорелаксирующее действие. Снотворное действие нитразепама насту-пает через 30-60 минут и продолжается до 8 часов. Препарат умеренно угнетает фазу "быстрого" сна. Он хорошо всасывается, имеет большой период полувыведения, мета-болизируется в печени. Препарат кумулирует. При повторном применении развивается привыкание. Показания для назначения - расстройства сна, особенно связанные с эмо-циональным напряжением, беспокойством, тревогой.

Производные бензодиазепина - мидазолам (дормикум), флунитразепам (рогипнол), ал-празолам также используются в качестве снотворных средств.

Бензодиазепины отличаются от барбитуратов тем, что в меньшей степени изме-няют структуру сна, обладают большей широтой терапевтического действия, не выз ы-вают активации микросомальных ферментов.

Производные барбитуровой кислоты

Барбитураты взаимодействуют с аллостерическим участком ГАМКд-бензодиазепин-барбитуратного рецепторного комплекса и повышают аффинитет ГАМК к ГАМК А -рецепторам. Этот механизм приводит к угнетению ретикулярной формации. Фенобарбитал - это производное барбитуровой кислоты, обладающее длительным сно-творным действием. При приеме препарата сон наступает через 30-60 минут. Продол-жительность снотворного действия фенобарбитала - 8 часов. Сон, который вызывают барбитураты, менее физиологичен, чем сон, вызванный бензодиазепинами. Барбитураты существенно укорачивают "быстрый" сон, что при отмене препарата может приводить к развитию синдрома "отдачи"(возникает компенсация в форме увеличения доли "быстро-го" сна). Барбитураты обладают противоэпилептической и противосудорожной активно-стью. Фенобарбитал вызывает индукцию микросомальных ферментов печени, что по-вышает скорость биотрансформации ксенобиотиков и самого фенобарбитала. При по-вторном применении фенобарбитала активность его снижается, развивается привыка-ние. Симптомы привыкания появляются через две недели постоянного применения пре-парата. Длительное применение барбитуратов может приводить к развитию лекарствен-ной зависимости. После барбитуратного сна часто возникает вялость, разбитость, сни-жение внимания.

Передозировка барбитуратами приводит к угнетению дыхательного центра. Лече-ние отравления начинают с промывания желудка, форсированного диуреза. При кома-тозном состоянии используется искусственная вентиляция легких. Антагонист барбиту-ратов - аналептик - бемегрид.

Другие группы снотворных средств

Имован (зопиклон) является представителем нового класса психотропных средств -циклопирролонов, структурно отличных от бензодиазепинов и барбитуратов. Снотвор-ное действие имована обусловлено высокой степенью сродства к местам связывания на рецепторном комплексе ГАМК в ЦНС. Имован быстро вызывает сон и поддерживает его, не уменьшая доли "быстрого" сна. Отсутствие сонливости наутро выгодно отлич а-ют имован от препаратов бензодиазепинового и барбитуратового ряда. Период полу-жизни - 3,5-6 часов. Многократный прием имована не сопровождается кумуляцией пре-парата или его метаболитов. Имован показан для лечения бессонницы, в том числе за-трудненного засыпания, ночных и ранних пробуждений, а также вторичных нарушений сна при психических расстройствах. Длительное применение имована, как и других сно-творных, не рекомендуется; курс лечения не должен превышать 4 недели. Наиболее час-тым побочным эффектом является ощущение горького или металлического вкуса во рту. Реже встречаются желудочно*кишечные нарушения (тошнота, рвота) и психические нарушения (раздражительность, спутанность сознания, подавленное настроение). При пробуждении может отмечаться сонливость и реже головокружение и нарушение коор-динации.

ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ И ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Противосудорожные средства используют для устранения судорог любого прои с-хождения. Причиной возникновения судорог могут быть заболевания ЦНС (менингит, энцефалит, эпилепсия), нарушение обменных процессов (гипокальциемия), гипертермия, интоксикация. Механизм действия противосудорожных средств заключается в уг-нетении повышенной активности нейронов, участвующих в формировании судорожной реакции и в подавлении иррадиации возбуждения путем нарушения синаптической пе-редачи. К противосудорожным средствам относят оксибутират натрия (см. средства для наркоза), бензодиазепины. барбитураты, магния сульфат.

Противоэпилептические средства применяют для предупреждения или уменьше-ния судорог или соответствующих им эквивалентов (потеря сознания, вегетативные рас-стройства), наблюдаемых при периодически возникающих приступах различных форм эпилепсии. Единого механизма противоэпилептического действия у препаратов нет. Одни (дифенин, карбамазепин) блокируют натриевые каналы, другие (барбитураты, бензодиазепины) активируют ГАМК-систему и увеличивают поток в клетку хлора, тр е-тьи (триметин) блокируют кальциевые каналы. Различают несколько форм эпилепсии:

большие припадки - генерализованные тонико-клонические судороги с потерей созна-ния, сменяющиеся через несколько минут общим угнетением ЦНС; малые припадки -кратковременная утрата сознания с миоклоническими судорогами; психомоторные автоматизмы - немотивированные действия с выключенным сознанием. В соответствии с клиническими проявлениями эпилепсии классифицируют противоэпи-лептические средства:

1. Средства, применяемые при больших эпилептических припадках: фенобарбитал, ди-фенин, гексамидин,.

2. Средства, применяемые при малых эпилептических припадках: этосукцимид, вальп-роат натрия, клоназепам.

3. Средства, применяемые при психомоторных припадках: карбамазепин, дифенин.

4. Средства, применяемые при эпилептическом статусе: сибазон, фенобарбитал-натрий.

Средства, применяемые при больших эпилептических припадках Фенобарбитал (см. снотворные средства) для лечения эпилепсии используют в субгип-нотических дозах. Эффективность препарата определяется его угнетающим влиянием на возбудимость нейронов эпилептогенного очага, а также на распространение нервных импульсов. При длительном применении фенобарбитала увеличивается образование и активность микросомальных ферментов печени. Фенобарбитал медленно и хорошо вса-сывается в тонкой кишке, его биодоступность - 80%. Максимальная концентрация в крови создается через 6-12 часов после приема разовой дозы препарата. Период полу-жизни составляет в среднем около 10 часов. При назначении препарата, особенно в пер-вое время отмечается сонливость.

Дифенин блокирует натривые каналы, пролонгирует время их инактивации и тем самым препятствует генерации и распространению электрических разрядов в ЦНС и этим пре-дупреждает развитие судорог. Дифенин очень хорошо всасывается в ЖКТ, его биодос-тупность достигает почти 100%. На 90% он связывается с белками плазмы крови, даже небольшое снижение связывания с альбуминами приводит к значительному возраста-нию количества свободного вещества в крови, усилению его эффектов и возможности развития интоксикации. Стабильная концентрация в крови достигается через 1-2 недели приема препарата. Метаболизм дифенина происходит за счет его гидроксилирования в печени с образованием глюкуронидов. Дифенин - активный индуктор микросомальных ферментов гепатоцитов. Он стимулирует собственную биотрансформацию, а также инактивацию в печени других противоэпилептических средств, стероидных гормонов, тироксина, витамина Д. Лечение эпилепсии длительное и поэтому большое внимание необходимо уделять развитию побочных эффектов. Длительный прием препарата вызы-вает развитие периферической нейропатии, гиперплазию десен, гирсутизм, мегалобла-стическую анемию.

Гексамидин по химической структуре близок фенобарбиталу, но менее активен. Препа-рат хорошо всасывается. В процессе метаболизма в печени 25% гексамидина превраща-ется в фенобарбитал. Препарат может вызывать сонливость, головокружение.

Средства, применяемые при малых эпилептических припадках

Этосуксимид - быстро и полно всасывается при приеме внутрь, максимальная концен-трация в крови создается через 1-4 часа. С белками плазмы крови препарат не связыва-ется, биотрансформируется в печени путем гидроксилирования и глюкуронизации. С мочой в неизменном виде экскретируется около 20% введенной дозы этосуксемида. Не-желательные побочные эффекты: беспокойство, боли в животе, при длительном приме-нении - развитие эозинофилии и других нарушений кроветворения, красной волчанки. Натрия вальпроат - ингибитор ГАМК-трансаминазы - уменьшает инактивацию ГАМК -одного из основных тормозных нейромедиаторов. Препарат не только предупреждает развитие эпилептических припадков, но и улучшает психический статус больного, его настроение. Препарат хорошо всасывается в ЖКТ, биодоступность составлен около 100%. С белками плазмы крови натрия вальпроат связан приблизительно на 90%. При-знаками интоксикации натрия вальпроатом являются заторможенность, нистагм, нару-шения равновесия и координации. При длительном применении возможно поражение печени, панкреатит, снижение агрегации тромбоцитов.

Клоназепам относится к группе бензодиазепинов, являющихся ГАМК-потенцирующими средствами, способными повышать чувствительность ГАМКд-рецепторов к ГАМК. Биодоступность клоназепама составляет около 98%, биотрансформируется в печени. Побочные эффекты: повышенная утомляемость, дисфория, нарушения координации, нистагм.

Средства, применяемые при психомоторных припадках

Карбамазепин (финлепсин) похож по структуре на трициклические антидепрессанты. Механизм действия препарата связывают с блокадой натриевых каналов. Его противо-эпилептический эффект сопровождается улучшением поведения и настроения больных. Карбамазепин кроме противоэпилептического действия обладает способностью снимать боли при невралгии тройничного нерва. При приеме внутрь всасывается медленно, био-доступность - 80 %. Биотрансформируется с появлением активного метаболита в печени - эпоксида. Эпоксид обладает противоэпилептической активностью, составляющей 1/3 от таковой у карбамазепина. Карбамазепин относится к индукторам микросомальных ферментов печени, причем стимулирует и собственную биотрансформацию. Его период полужизни в течение первых недель лечения снижается примерно с 35 до 15-20 часов. Первые признаки интоксикации: диплопия, нарушения равновесия и координации, а также угнетение ЦНС, нарушение функции ЖКТ. При длительном применении препа-рата возможно появление сыпи на коже, поражение кроветворной функции костного мозга, нарушение функции почек и печени.

ПРОТИВОПАРКИНСОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Паркинсонизм - синдром поражения экстрапирамидной нервной системы, харак-теризующийся сочетанием тремора (дрожания), экстрапирамидной мышечной ригидно-сти (резко повышенным тонусом мышц) и акинезии (скованностью движений). Разли-чают болезнь Паркинсона, вторичный паркинсонизм (сосудистый, лекарственный, и др.) и синдром паркинсонизма при дегенеративных и наследственных заболеваниях ЦНС. Несмотря на различную этиологию этих заболеваний, патогенез симптомов схо-ден и связан с прогрессирующей дегенерацией нигростриарных нейронов, в результате чего снижаются синтез дофамина и активность дофаминергических систем, при этом ак-тивность холинергических систем (которые также принимают участие в регуляции мо

торных функций) относительно или абсолютно повышается. Фармакотерапия паркинсо-низма направлена на коррекцию этого дисбаланса нейромедиаторов, обеспечивающих деятельность экстрапирамидной нервной системы. Для фармакотерапии паркинсонизма применяют:

1. Средства, влияющие на дофаминергические структуры мозга: а).Предшественник дофамина - леводопа, леводопа с ингибитором ДОФА-

декарбоксилазы - - карбидопой (наком);

б). Дофаминомиметики - прямые (бромокриптин) и непрямые (мидантан)

2. Вещества, угнетающие холинергические структуры мозга (центральные холиноли-тики) - циклодол.

Средства, влияющие на дофаминергические структуры мозга Леводопа

Так как дофамин (и другие катехоламины) не проходит через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), для заместительной терапии применяют метаболический предшественник дофамина - леводопу, которая проходит через ГЭБ и в дофаминергических нейронах под действием церебральной ДОФА-декарбоксилазы (ДДК) превращается в дофамин. Лево-допа снижает мышечную ригидность и гипокинезию при небольшом воздействии на тремор Лечение начинают с субпороговой дозы и постепенно, в течение 1,5-2 мес, по-вышают дозу до наступления эффекта. При быстром увеличении индивидуальной дозы возрастает риск раннего появления побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы. Это обусловлено тем, что в желу-дочно-кишечном тракте и кровяном русле происходит "преждевременное" декарбокси-лирование леводопы с образованием не только дофамина, но и норадреналина и адрена-лина. Это в 50 - 60% случаев приводит к появлению тошноты, рвоты, кишечным диски-незиям, нарушению сердечного ритма, стенокардии и колебанию артериального давле-ния. "Преждевременному" декарбоксилированию подвергается до 80% принятой внутрь леводопы и только 1/5 часть принятой дозы достигает головного мозга и метаболизиру-ется церебральной ДДК с образованием дофамина. Поэтому целесообразно применение леводопы в сочетании с ингибиторами периферической ДДК - карбидопой или бенсе-разидом Ингибиторы периферической ДДК тормозят преждевременное декарбоксили-рование леводопы в желудочно-кишечном тракте и кровеносном русле. При приеме препаратов леводопы с ингибитором ДДК частота сердечно-сосудистых и гастроэнтеро-логических осложнений снижается до 4- 6%. В то же время торможение "преждевре-менного" декарбоксилирования в 5 раз увеличивает поступление принятой дозы леводо-пы через ГЭБ в головной мозг. Поэтому при замене "чистой" леводопы препаратами с ингибитором ДДК назначают в 5 раз меньшую дозу леводопы.

Бромкриптин - производное алкалоида спорыньи - эргокриптина. Является специфиче-ским агонистом О 2 -дофаминовых рецепторов. Препарат обладает отчетливой противо-паркинсонической активностью. В связи с влиянием на дофаминовые рецепторы гипо-талямуса бромкриптин оказывает тормозящее действие на секрецию гормонов передней доли гипофиза, особенно пролактина и соматотропина. Недостатками являются мень-шая эффективность по сравнению с леводопой и большая частота побочных эффектов (тошнота, рвота, анорексия, понос, ортостатическая гипотония, периферический вазос-пазм, психические расстройства).

Амантадин (мидантан) эффективен почти у половины больных, особенно в сочетании с антихолинергическими средствами. Амантадин блокирует глутаматные рецепторы, уси-ливает выделение допамина в синаптическую щель. Его положительным качеством яв-ляется воздействие на тремор. Побочными эффектами при лечении амантадином являются беспокойство, головокружение. Глюкуронид мидантана - глудантан уступает в фармакотерапевтической активности амантадину гидрохлориду, но реже дает побочные эффекты.

Селегилин (депренил, юмекс) - селективный ингибитор моноаминоксидазы типа В (МАО-В), которая участвует в деградации дофамина. Таким образом, селегилин потен-цирует эффект леводопы. Селегилин увеличивает продолжительность жизни больных, получающих леводопу. Этот препарат оказывает антиоксидантное действие на допами-нергические клетки, а возможно обладает нейропротекторным действием, замедляя про-грессирование заболевания.

Ингибиторы катехол-О-метил-трансферазы (КОМТ)

КОМТ в результате естественного метаболизма преобразует L-ДОФА в 3-0-метилдофу, а дофамин - в 3-0-метипдофамин. Эти соединения не участвуют в осуществлении функ-ции дофаминовых нейронов. Ингибиторы КОМТ препятствуют метаболизму дофамина и его предшественника. Ингибитором КОМТ, проходящим ГЭБ, т. е. действующим и на периферии, и в головном мозге, является толкапон. Добавление толкапона к леводопе повышает и пролонгирует стабильный уровень леводопы в плазме на 65%.

Холинолитические средства (См. холинолитики)

Холинолитические средства при паркинсонизме купируют относительное или абсо-лютное повышение активности холинергических систем. Все они являются антагони-стами холинорецепторов и клинически приблизительно равноценны. Улучшение насту-пает у 3/4 больных, причем особенно уменьшается ригидность. Холинолитические сред-ства противопоказаны при глаукоме и аденоме предстательной железы. Побочные явле-ния: сухость во рту, нарушение зрения. Наиболее часто применяемый при паркинсо-низме холинолитик - циклодол.

Rp: Nitrazepami 0,005

D.t.d. N 10 in tab.

S. no 1 таблетке на ночь

Rp: Phenobarbitali 0,05

D.t.d. N 10 in tab.

S. no 1 таблетке на ночь

Rp:Diphenini 0,117

D.t.d. N 10 in tab.

Rp: Clonazepami 0,001

D.t.d. N 20 in tab.

S. no 1 таблетке 3 раза в день

Rp: Carbamasepini 0,2

D.t.d. N 10 in tab.

S. no 1 таблетке 3 раза в день

Rp: Sol. Sibazoni 0,5% - 2 ml

D.t.d. N 10 in ampull.

S. no 2 мл в/мышечно

Rp: Levodopi 0,25

D.t.d. N 100 in tab.

S. no 1 таблетке 4 раза в день

Rp: Tab. "Nakom"

D.t.d. N 50 in tab.

S. no 1 таблетке 3 раза в день

Rp: Cyclodoli 0,002

D.t.d. N 40 in tab.

S. no 1 таблетке 3 раза в день

Rp: Midantani 0,1

D.t.d. N 10 in tab.

S. no 1 таблетке 3 раза в день