Первичная лимфома центральной нервной системы (лимфома ЦНС) редкая опухоль, составляющая 1% от всех злокачественных . По определению, данный термин подразумевает что, на момент установки диагноза отсутствует системное поражение, что отличает первичную лимфому ЦНС от поражения центральной нервной системы при системной (вторичная лимфома ЦНС).

Првичная лимфома обладает характерными признаками визуализации. При КТ лимфома представляет собой нативно гиперденсивное и усиливающееся после введения контраста образование, расположенное супратенториальное. При МРТ лимфома гипоинтенсивна на T1 ВИ, изо- гиперинтенсивна на T2 ВИ, обладает выраженным гомогенным повышением МР сигнала после введения контраста и характеризуется ограничением диффузии. Обычно не проявляется сочетанного вазогенного отека. Важно отметить что у лиц со сиженным иммунитетом имеет более гетерогенные проявления.

Эпидемиология

Обычно первичная лимфома центральной нервной системы диагностируется у пациентов старше 50 лет, с непродолжительным анамнезом . Чаще встречается у мужчин 2:1 .

К предрасполагающим факторам и состояниям относят:

• ВИЧ / СПИД: встречается примерно у 2-6% пациентов
• инфекция вызваная вирусом Эпштейн-Барра
• трансплантация
• недостаточность IgA
• синдром Вискотта-Олдрича

Первичная лимфома ЦНС встречается примерно в 1% случаев эктранодальных лимфом, и составляет примерно ~1% от числа всех интракраниальных опухолей. Рост встречаемость в последнее время связан с ростом количества пациентов с иммунодефицитом.

Клиническая картина

Клиническая картина при первичной лимфоме центральной нервной системы не специфична и имеет общие черты с клиникой при опухолях ЦНС иной природы; симптомы и признаки повышения внутричерепного давления, фокальный неврологический дефицит, судороги. Важным фактором при лимфоме, является временный, но выраженный ответ на использование глюкокортикоидов (напр., дексаметазон и преднизолон), которые обычно вводят пациентам с масс-эффектом при опухолях и отеке головного мозга. Через несколько дней после введения стероидов лимфома ЦНС резко уменьшается в объеме за счет комбинированного действия гормона в качестве цитотоксического агента (уменьшение популяции опухолевых В-клеток) и противовоспалительного средства (снижение проницаемости капилляров) .

Патология

Первичная лимфома центральной нервной системы представляет собой единичное (или множественные) образование, может иметь четкие границ или визуализироваться в виде инфильтративной опухоли поражающей кору, белое вещество или глубокие ядра серого вещества (что встречается чаще при поражениях низкой степени злокачественности ). Может встречаться некроз опухоли, особенно у пациентов с иммунодефицитом.

Формирование опухолевых клеток при интра-аксиальном поражении центральной нервной системы до конца не понятно, поскольку ЦНС не имеет лимфатической системы. Подавляющее большинство (>90%) первичных лимфом ЦНС имеет В-клеточную природу (маркеры CD20 и CD79a): диффузная В-клеточная лимфома и высокой степени злокачественности В-клеточная лимфома подобная лимфоме Беркитта . Опухолевые клетки обычно аккумулируются вокруг кровеносных сосудов. Отмечена высокая взаимосвязь между лимфомой и вирусом Эпштейн-Барра у пациентов с иммунодефицитом.

Опухоли низкой степени злокачественности чаще имеют T-клеточную природу .

Исследование церебро-спиннальной жидкости обычно выявляет повышение белка и снижение глюкозы. Положительная цитология встречается редко (примерно в ~25% случаев). Положительный ПЦР тест спинно-мозговой жидкости на наличие ДНК вируса Эпштейн-Барра полезен в диагностике лимфом у пациентов с ВИЧ / СПИД.

Диагностика

Наиболее полезными паттернами визуализации у лиц с нормальным иммунитетом при КТ является нативная гиперденсивность и контрастное усиление опухоли, при МРТ - гипоинтенсивный МР сигнал на Т1 ВИ, изо- гиперинтенсивный МР сигнал на Т2 ВИ, выраженное повышение интенсивности сигнала после введения парамагнетика, ограничение диффузии, субэпендимальное распространение и пересечение мозолистого тела. К сожалению данный паттерн присутствует не всегда.

Первичная лимфома ЦНС локализуется супратенториально (75-85%) , представляет собой единичное или множественное образование (-я) (11-50% ) которе обычно имеет контакт с подпаутинным пространством или эпендимой. Инвазия противоположного полушария через мозолистое тело встречается не часто. Контрастное усиление при КТ и МРТ обычно гомогенное. Даже в случае крупных размеров масс-эффект выражен незначительно и не соответствует размерам опухоли, ограничиваясь зоной вазогенного отека.

Разграничение низкой и высокой степени злокачественности проводится по :

• глубине локализации и поражении спинного мозга
• отсутствию или не равномерно выраженному умеренному контрастному усилению

Распространение по мозговым оболочкам и в желудочковую систему даже при высокой степени злокачественности встречается редко в ~5% (диапазон от 1-7%) случаев .

Компьютерная томография

• в большинстве случаев гиперденсивной плотности (70%)
• выраженное контрастное усиление
• кровоизлияние встречается довольно редко
• у пациентов с ВИЧ / СПИД часто встречается множественное поражение

Магнитно-резонансная томография

Основные сигнальные характеристики:

• T1 : обычно гипоинтенсивный МР сигнал по отношению к белому веществу
• T1 с контрастным усилением
  • интенсивное гомогенное повышение МР сигнала, характерное для опухолей высокой злокачественности степени (в отличии от опухолей низкой степени злокачественности, которые не изменяют интенсивность сигнала или характеризуются слабым изменением интенсивности сигнала)
  • периферическое кольцевидное повышение интенсивности МР сигнала, часто наблюдается у пациентов с ВИЧ/СПИД
• T2 : гетерогенный МР сигнал
  • • изоинтенсивный в 33% случаев
    • гипоинтенсивный в 20% случаев
  • гиперинтенсивный в 15-47% случаев, более часто при наличии некроза опухоли
• ДВИ / ИДК
  • ограничение диффузии с сниженными по отношению к неизмененной паренхиме значениями ИДК, обычно в диапазоне между 400 и 600 x 10-6 мм2/с (ниже чем при глиомах высокой степени злокачественности и метастазах )
  • в ряде исследований была высказана гипотеза, что чем ниже значения ИДК у опухоли, тем хуже ответ и выше вероятность рецидива
  • ИДК полезен в оценке ответа опухоли на химиотерапию, повышение значений ИДК выше значений от неизмененной паренхимы указывает на полный ответ
• МР спектроскопия
  • высокий пик холина
  • обратное отношение холин/креатинин
  • выраженное снижение N-ацетил-аспартата
  • может встречаться пик лактата
• МР перфузия
  • увеличение rCBV если и присутствует, то невыраженно (или менее выраженно, чем при глиоме высокой степени злокачественности, васкуляризация которой является характерной чертой )

Сцинтиграфия

• Таллий 201
  • Повышенное поглощение
• ПЭТ с C11 метионином
  • Повышенное поглащение

Лечение и прогноз

Дифференциальный диагноз

• вторичная лимфома цнс: не возможно разграничить только методами визуализации, однако обычно имеет место лептоменингеальный характер поражения (примерно в ~2/3 случаев)
• токсоплазмоз головного мозга
  • не характерно субэпендимальное распространение
  • более часто поражения локализуются в базальных ядрах и на границе серого и белого вещества
  • лимфома ЦНС характеризуется повышенным поглащением таллия
• /
  • некроз центральной части опухоли встречается более часто
  • признаки кровоизлияния в опухоль встречаются более часто
• абсцесс головного мозга
  • периферическое контрастное усиление, при лимфоме более широким кольцом
  • ограничение диффузии в центральных отделах опухоли
• нейросаркоидоз

Литература

1. A.Prof Frank Gaillard et al. Primary CNS lymphoma. Radiographia
2. Jahnke K, Schilling A, Heidenreich J et-al. Radiologic morphology of low-grade primary central nervous system lymphoma in immunocompetent patients. AJNR Am J Neuroradiol. 26 (10): 2446-54.
3. Schwaighofer BW, Hesselink JR, Press GA et-al. Primary intracranial CNS lymphoma: MR manifestations. AJNR Am J Neuroradiol. 10 (4): 725-9.
4. Jack CR, Reese DF, Scheithauer BW. Radiographic findings in 32 cases of primary CNS lymphoma. AJR Am J Roentgenol. 1986;146 (2): 271-6.
5. Kiewe P, Loddenkemper C, Anagnostopoulos I et-al. High-dose methotrexate is beneficial in parenchymal brain masses of uncertain origin suspicious for primary CNS lymphoma. Neuro-oncology. 2007;9 (2): 96-102.
6. Ayuso-Peralta L, Ortí-Pareja M, Zurdo-Hernández M et-al. Cerebral lymphoma presenting as a leukoencephalopathy. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr. 2001;71 (2): 243-6.
7. Slone HW, Blake JJ, Shah R et-al. CT and MRI findings of intracranial lymphoma. AJR Am J Roentgenol. 2005;184 (5): 1679-85.
8. Zacharia TT, Law M, Naidich TP et-al. Central nervous system lymphoma characterization by diffusion-weighted imaging and MR spectroscopy. J Neuroimaging. 2008;18 (4): 411-7.
9. Haldorsen IS, Kråkenes J, Krossnes BK et-al. CT and MR imaging features of primary central nervous system lymphoma in Norway, 1989-2003. AJNR Am J Neuroradiol. 2009;30 (4): 744-51.
10. Johnson BA, Fram EK, Johnson PC et-al. The variable MR appearance of primary lymphoma of the central nervous system: comparison with histopathologic features. AJNR Am J Neuroradiol. 1997;18 (3): 563-72.
11. Corti M, Villafañe F, Trione N et-al. Primary central nervous system lymphomas in AIDS patients. Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. 2004;22 (6): 332-6.
12. Haldorsen IS, Espeland A, Larsson EM. Central nervous system lymphoma: characteristic findings on traditional and advanced imaging. AJNR Am J Neuroradiol. 2011;32 (6): 984-92.
13. Ferreri AJ. How I treat primary CNS lymphoma. Blood. 2011;118 (3): 510-22.
14. Huang WY, Wen JB, Wu G et-al. Diffusion-Weighted Imaging for Predicting and Monitoring Primary Central Nervous System Lymphoma Treatment Response. AJNR Am J Neuroradiol.

6715 0

Неходжкинские лимфомы (НХЛ) (син.: злокачественные лимфомы, лимфосаркомы) представляют собой разнородную группу злокачественных опухолей, различающихся между собой по морфологическому строению опухолевой ткани, иммунному типу, клиническим проявлениям, ответу на лечение и прогнозу.

Они развиваются из одиночного опухолевого узла и распространяются путем гематогенного и/или лимфогенного метастазирования.

Неходжкинскими лимфомами болеют люди любого возраста - с раннего детства до глубокой старости.

Продолжительность жизни больных колеблется в широких пределах в зависимости от клинических и иммуноморфологических вариантов лимфом: 5-летняя выживаемость пациентов с прогностически благоприятными вариантами лимфом превышает 80%, с неблагоприятными - не достигает и 30%. Заболеваемость лимфомами за последние годы имеет тенденцию к неуклонному росту.

Распространение неходжкинских лимфом происходит по-разному в зависимости от локализации первичного поражения. Для определения распространенности процесса используется Анн-Арборская классификация, предложенная в 1971 г. для лимфомы Ходжкина и адаптированная для НХЛ. Она наиболее приемлема для лимфом с первичным поражением лимфоузлов. Для лимфом некоторых других локализаций в нее внесены поправки.

Определение распространенности процесса базируется не на принципах Анн-Арборской классификации при неходжкинских лимфомах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) , лимфоме Беркитта и др. Клиническая стадия и степень распространения должны быть установлены самым тщательным образом с включением в план обследования кроме таких общепринятых методов, как фиброларингоскопия, гастроскопия, компьютерная томография (КТ) грудной клетки, КТ и ультразвуковое исследование (УЗИ) органов и лимфоузлов брюшной полости, забрюшинного пространства, пахово-подвздошной областей, обязательно - исследование аспирата и трепаната костного мозга, по показаниям - пункция печени, сканирование лимфоузлов с галлием и костей с технецием.

Классификация неходжкинских лимфом

Определение иммуноморфологического варианта НХЛ основано на критериях обновленной классификации ВОЗ 2008 г.

Течение болезни зависит от клинических и молекулярно-биологических особенностей опухоли.

Лимфомы разделены на индолентные (медленно протекающие) и в разной степени агрессивные, близкие по характеру и понятиям прежним лимфомам низкой, промежуточной и высокой степени злокачественности; морфологически индолентные - преимущественно зрелоклеточные, мелкоклеточные, а агрессивные - бластные, крупноклеточные (табл. 10.6). Сроки жизни нелеченных больных с длительно протекающими лимфомами исчисляются годами (медиана 7-10 лет), агрессивными - месяцами и даже неделями (медиана 1,5-2 года).

Таблица 10.6. Подразделение неходжкинских лимфом в зависимости от прогноза

Для определения прогноза у больных НХЛ был разработан специальный международный прогностический индекс (МПИ) . Выделено пять неблагоприятных прогностических факторов: возраст (старше 60 лет), стадия (III-IV), общее состояние больного (2-4 балла по шкале ECOG), число зон экстранодального поражения (более 1), повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в сыворотке крови. По числу этих показателей составлены группы низкой (0-1 фактор), промежуточной/низкой (2 фактора), промежуточной/высокой (3 фактора) и высокой (4-5 факторов) степени риска раннего прогрессирования и неудач лечения.

Однако этот единый прогностический индекс не смог отразить все особенности большого разнообразия иммуноморфологических и клинических вариантов неходжкинских лимфом. Позднее МПИ был уточнен для пожилых пациентов (адаптирован к возрасту), разработаны прогностические шкалы для фолликулярной лимфомы (FLIPI), для лимфом зоны мантии, выделены прогностические факторы для отдельных вариантов болезни (яичка, кожи, желудка, грибовидного микоза и др.).

По совокупности прогностических признаков, согласно существующим моделям, можно предсказать не только прогноз болезни, но и результат лечения. Кроме обозначенных в международном прогностическом индекс пяти признаков важное прогностическое значение имеют иммуноморфологический вариант лимфомы, число зон опухолевого поражения, симптомы интоксикации (В-симптомы), большой размер отдельных опухолевых образований (bulky), поражение костного мозга, предшествующее лечение и его результаты.

Для лечения лимфом применяются все виды противоопухолевой терапии.

Противоопухолевая терапия

Хирургическое лечение считалось показанным только при одиночных первичных опухолях ЖКТ. Существовало мнение о целесообразности оперативных вмешательств при I стадии болезни (после радикальной операции почти 60% больных живут без рецидивов 5 лет и более). В настоящее время это положение пересмотрено.

Хирургическое вмешательство является I этапом лечения только при отсутствии до-операционного определения гистогенеза выявленной опухоли ЖКТ.

Лечение установленных иммуноморфологически первичных НХЛ ЖКТ, из которых 2/3 локализуются в желудке, начинается с неоадъювантной лекарственной терапии (схема химиотерапии выбирается в соответствии с иммуноморфологическим диагнозом лимфомы).

Динамическое обследование (последовательно после каждых 2 циклов) определяет лечебную тактику в целом: при нарастающем эффекте продолжается лекарственная терапия до максимального эффекта; при появлении признаков прогрессирования обсуждается возможность выполнения хирургического вмешательства с решением вопроса о дальнейшей терапии в зависимости от объема выполненной операции. При развитии клинических проявлений НХЛ, требующих экстренного хирургического вмешательства (кровотечение, перфорация полого органа, кишечная непроходимость), необходимо выполнение операции, возможно паллиативного характера.

Попытки радикального удаления лимфом периферических лимфоузлов, средостения, кожи, миндалин и других органов и тканей нецелесообразны, т.к. они и без операции могут быть успешно излечены при использовании химио- и лучевой терапии.

Исключением является селезеночная форма лимфомы маргинальной зоны, частота которой составляет 20% всех неходжкинских лимфом маргинальной зоны и 3% всех НХЛ. Возникая преимущественно в возрасте старше 50 лет, опухоль характеризуется спленомегалией и поражением костного мозга без вовлечения периферических лимфоузлов. Опухолевое поражение селезенки выявляется всегда, независимо от ее размера (даже если установлено только поражение костного мозга).

Существуют отчетливые диагностические сложности, но при подтверждении этого варианта НХЛ (включая t(11;14)) спленэктомия - один из основных методов лечения, ау 50 % больных - единственный. Результатом спленэктомии является ликвидация цитопении, улучшение качества жизни и уменьшение опухолевой инфильтрации костного мозга (вплоть до нормализации). Наступившие ремиссии длительны. По показаниям дополнением к спленэктомии может быть монотерапия алкилирующими агентами + ритуксимаб. Обсуждается иммунотерапия (ритуксимаб) как альтернатива спленэктомии, особенно при выраженной цитопении, и использование неинтенсивных режимов полихимиотерапии (ПХТ) .

Лучевая терапия - эффективный метод лечения лимфом. Местные рецидивы в зоне облучения редки. Тем не менее лучевая терапия при лимфомах в виде самостоятельного метода лечения применяется редко. Лучевая терапия используется в основном в комбинации с химиотерапией (XT) в качестве завершающего этапа лечения.

В виде самостоятельного лечебного подхода лучевая терапия может быть использована при I (реже - II) стадии фолликулярных лимфом (I-II цитологического типа), I стадии негативной MALT-лимфомы желудка. При других иммуноморфологических вариантах неходжкинских лимфом независимо от степени распространенности процесса лучевая терапия применяется только после окончания индукционного курса химио- или иммунохимиотерапии.

Комбинированное химиолучевое лечение всегда следует начинать с XT. Степень интенсивности комбинированного лечения и выбор метода химиотерапии зависят от стадии, иммуноморфологического варианта лимфомы и времени наступления полной ремиссии. В определенных клинических ситуациях (ранние стадии индолентных лимфом в сочетании с быстрым наступлением полной ремиссии) количество индукционных курсов перед лучевым воздействием может быть сокращено до 3-4. Облучению подлежат только зоны бывшего поражения. При агрессивных НХЛ лучевую терапию следует осуществлять по завершении всего индукционного курса лекарственной терапии (6-8 циклов) независимо от времени наступления полного эффекта. Сокращение объема XT в этих случаях увеличивает риск рецидива.

У пожилых и ослабленных пациентов при наличии противопоказаний к химиотерапии может обсуждаться вопрос о паллиативной лучевой терапии на зоны поражения (суммарная очаговая доза (СОД) 30-36 Гр), однако результаты лечения будут заведомо хуже.

Химиотерапия - универсальный метод лечения, применяется при всех иммуноморфологических вариантах, стадиях и локализациях НХЛ. Опухолевые узлы при лимфомах обнаруживают чувствительность практически ко всем имеющимся противоопухолевым препаратам. Общая эффективность монохимиотерапии каждым препаратом колеблется в широких пределах, но при этом частота полных ремиссий невелика (10-30%).

При использовании же ПХТ ремиссии развиваются чаще, более продолжительны. Отчетливое улучшение лекарственной терапии в последние годы отмечается при применении таргетных препаратов в сочетании с цитотоксической XT: ритуксимаб (Мабтера) практически при всех вариантах В-клеточных неходжкинских лимфом, бортезомиб (Велкейд) при лимфомах зоны мантии, алемтузумаб (Кэмпас) при НХЛ Т-клеточного происхождения.

Терапевтическая тактика при НХЛ основывается на иммуноморфологическом варианте лимфомы, распространенности процесса (стадия), локализации первичного очага (клинический вариант болезни в соответствии с классификацией ВОЗ 2008 г.), прогнозе и этапе развития болезни (первая линия, лечение рецидива или рефрактерных форм). Основа успешного лечения - достижение эффекта при проведении первой линии терапии.

Монохимиотерапия при неходжкинских лимфомах используется нечасто, т. к. доказана возможность увеличения эффекта при применении полихимиотерапии практически при всех вариантах НХЛ. Монотерапия алкилирующими агентами может быть использована у пожилых больных при фолликулярной лимфоме (I-II цитологического типа), нодальной лимфоме маргинальной зоны, когда клинические проявления умеренны, а сопутствующая патология служит противопоказанием для более интенсивного воздействия.

Полихимиотерапия

Полихимиотерапия чаще всего проводится в виде коротких (1-2 нед.) циклов с интервалом 2-3 нед. Лечение продолжается до полной ремиссии или до тех пор, пока противоопухолевое действие от цикла к циклу нарастает. Проводимое лечение не отменяют и не переводят больного на другие методы ПХТ сразу после первого цикла, если он оказался безрезультатным, за исключением случаев, когда заболевание прогрессирует.

Для определения чувствительности опухолевой ткани к каждому конкретному виду полихимиотерапии необходимо провести не менее 2 циклов лечения. Если же и 2 цикла не привели к положительному результату, метод лечения заменяют на другой. Когда опухолевые узлы быстро уменьшаются, а за время перерыва между циклами вновь увеличиваются, можно говорить о резистентности опухоли и метод лечения должен быть изменен.

Принципы лечения агрессивных лимфоидных опухолей по сравнению с длительно протекающими индолентными различны. Продолжительность жизни больных с агрессивными типами лимфом находится в прямой зависимости от результатов лечения, степени выраженности эффекта. Эти больные всегда с самого начала нуждаются в активном лечении с целью получения максимального лечебного эффекта при первой линии терапии - достижение полной ремиссии.

Для больных с индолентными лимфомами зависимость срока жизни от результатов лечения менее заметна. Это обстоятельство послужило основанием, например, для предложения воздерживаться от лечения до появления выраженной клинической симптоматики при фолликулярных лимфомах (I-II типа) и в дальнейшем без особой необходимости не интенсифицировать проводимую терапию для непременного достижения полной ремиссии. Тем не менее, если рассчитывать на выздоровление и хорошее качество жизни, надо стремиться достичь полной ремиссии при любом варианте лимфом.

В связи с различной встречаемостью большое число иммуноморфологических вариантов лимфом на практике сводится к лечению нескольких видов опухолей, т. к. частота диффузной В-крупноклеточной лимфомы составляет более 30%, фолликулярных лимфом - 22-25%, лимфом маргинальной зоны - 7-8%, периферических Т-клеточных - 7 %. Другие варианты встречаются с меньшей частотой.

Опухоли агрессивные и высокоагрессивные обычно быстро растут и бурно прогрессируют, поэтому для них с самого начала (индукция первой ремиссии) требуется интенсивное, быстродействующее лечение - ПХТ. Следует помнить, что целью лечения любого иммуноморфологического варианта НХЛ является достижение максимального эффекта. Однако при агрессивных лимфомах (диффузной В-крупноклеточной, анапластической Т/О-фенотипа ALK-негативной, лимфоме Беркитта и др.) только достижение полной ремиссии считается эффективным лечением; достижение же частичной ремиссии относится к неэффективной терапии.

При схожести лечебной тактики при агрессивных и индолентных лимфомах терапия каждого варианта имеет свои особенности.

Диффузная В-крупноклеточная лимфома

У первичных больных с диффузной В-крупноклеточной лимфомой в первой линии терапии рекомендуется использование 6-8 курсов иммунохимиотерапии (R-CHOP-21, R-CHOP-14, R-EPOCH-21, R-EPOCH-14). Основываясь на данных об эффективности и токсичности, в настоящее время признано целесообразным у больных в возрасте до 60 лет применять схемы с этопо-зидом (R-EPOCH); при благоприятном прогнозе - схему R-EPOCH-21, а при неблагоприятном прогнозе (наличие более 3 неблагоприятных факторов прогноза, большие опухолевые массы - более 10 см в диаметре, тестикулярная лимфома) - R-CHOP-14, СНОР-14, R-EPOCH-14.

Схема R-EPOCH оказывается высокотоксичной у пожилых пациентов. Уменьшение длительности интервала положительно сказывается на результатах. Сокращение интервала до 10 дней в схемах R-CHOP-14, R-EPOCH-14 требует осуществления лечения с обязательным профилактическим применением КСФ-филграстима сразу после 1-го курса (нейпоген, неуластим, лейкостим) в стандартной дозе в 6-11-й день каждого цикла. Завершается лечение лучевой терапией (30-36 Гр).

Показаниями к лучевой терапии (локальная лучевая консолидация) служат зоны больших опухолевых масс (> 10 см, bulky), экстранодальные зоны и остаточные опухоли более 2 см. На зоны больших опухолевых масс доза лучевой терапии увеличивается до 30-40 Гр и осуществляется независимо от стадии болезни.

При начальных стадиях (I-II) и благоприятном прогнозе возможна модификация терапевтической тактики: проведение 3-4 курсов R-CHOP-21 с последующей лучевой терапией (30-36 Гр).

При наличии неблагоприятных прогностических факторов и, особенно, у молодых пациентов в качестве консолидации первой полной ремиссии целесообразно проведение высокодозной химиотерапией.

Достижение частичной ремиссии и прогрессирование болезни служат показанием для проведения лечения схемами второй линии. Терапия неэффективно леченных больных аналогична таковой при рецидивах и рефрактерных формах болезни. В этих клинических ситуациях обсуждается возможность проведения высокодозной XT с последующей аутологичной трансплантацией стволовых клеток (реже - аллогенной трансплантацией) и в зависимости от эффективности схемы второй линии различаются.

При планировании высокодозной XT для достижения полной или частичной ремиссии используют схемы DHAP, ESHAP, GDP, GemOx, ICE, MINE, mini-BEAM; возможно добавление ритуксимаба к любой из комбинаций. Если высокодозная химиотерапия не планируется (больной не является кандидатом), то применяются следующие схемы второй линии: СЕРР, РЕРС, EPOCH + ритуксимаб и паллиативная лучевая терапия.

Из-за отсутствия большого мирового опыта по индивидуализации лечения различных морфоиммунологических вариантов неходжкинских лимфом тактика ведения больных с диффузной В-крупноклеточной лимфомой служит основой для лечения других вариантов агрессивных опухолей.

Лимфома зоны мантии

Своеобразный агрессивный вариант НХЛ - лимфома зоны мантии. Прогноз более благоприятен у больных при поражении селезенки, костного мозга, наличии опухолевых клеток в периферической крови без лимфаденопатии - так называемый индолентный вариант лимфомы зоны мантии. При лимфоме зоны мантии необходима интенсификация лечения, особенно у молодых пациентов: первая линия терапии - R-Hyper-CVAD/R-MA, R-EPOCH, R-maxi-CHOP/R-A.

Включение в схемы антрациклинов достаточно эффективно. Добавление ритуксимаба к любой из схем полихимиотерапии оправдано и повышает результативность. Завершением лечения может быть локальная лучевая терапия на исходные зоны поражения в дозе 30-36 Гр. Лечение пожилых больных более щадящее: использование R+CHOP, модифицированная схема Hyper-CVAD с последующей поддерживающей терапией ритуксимабом в монорежиме.

Оптимистично применение кладрибина в сочетании с ритуксимабом. Задачей первичной терапии мантийноклеточной НХЛ является достижение полной ремиссии. Для лечения рецидивов и рефрактерных форм болезни (терапия второй линии) следует использовать кладрибин, бортезомиб, ПХТ (FC, FCMR, FMR, РЕРС и др.).

Получены предварительные, неубедительные данные о целесообразности проведения поддерживающей монотерапии ритуксимабом как в первой линии, так и при достижении эффекта во второй линии. Также с целью консолидации эффекта возможно осуществление высокодозной XT с поддержкой аутологичной или аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) .

Наиболее продолжительно и интенсивно лечение лимфомы Беркитта. Склонность к раннему гематогенному распространению и необходимость достижения полной ремиссии именно у первичных больных требуют проведения интенсивной терапии. Традиционно в течение многих лет эффективно применяется не менее 6 блоков альтернативных циклов (А/В, А/В, А/В) - протокол BFM-90 (табл. 10.7).

Таблица 10.7. Протокол BFM-90

Интратекальная профилактика поражения центральной нервной системы (ЦНС) в 1-й и 5-й дни каждого блока. Строго обязательна профилактика синдрома лизиса опухоли (СЛО) . Основным видом профилактики поражения ЦНС является интратекальное введение метотрексата и цитарабина.

Лучевая терапия (краниальное и краниоспинальное облучение) не является адекватным профилактическим мероприятием и не имеет преимуществ перед интратекальной XT - констатировано развитие большого числа ранних рецидивов в центральной нервной системе и увеличение отдаленных токсических повреждающих эффектов.

В настоящее время появились модифицированные, но не менее интенсивные режимы и определение вариантов лечения в зависимости от прогноза. При лимфоме Беркитта к низкому риску относятся нормальная активность ЛДГ, наличие одиночной экстраабдоминальной опухоли размером менее 10 см и выполнение радикальной резекции абдоминальной опухоли.

Для больных с низким риском рекомендуется лечение по одной из следующих программ: R-CODOX-M, R-Hyper CVAD/R-MA, R+EPOCH. При невозможности проведения более интенсивных режимов и высоком риске рекомендуется R-CODOX-M/R-1VAC или схемы, используемые при низком риске. Лечение должно сопровождаться профилактикой СЛО и обязательным интратекальным введением метотрексата.

При высоком риске раннего прогрессирования в качестве консолидации достигнутой полной ремиссии возможно проведение высокодозной химиотерапии. При отсутствии полной ремиссии прогноз неблагоприятный, эффективной терапии второй линии практически нет, обсуждается использование высокодозной XT с поддержкой аутологичной или аллогенной трансплантацией ГСК и паллиативной лучевой терапии.

Первичная медиастинальная (В-клеточная) лимфома

Первичная медиастинальная (В-клеточная) лимфома клинически характеризуется обширным поражением преимущественно лимфоузлов средостения, обладает относительно благоприятным прогнозом, но требует применения многокомпонентной полихимиотерапии с целью достижения полной регрессии опухолевых очагов. Наиболее эффективно использование схемы МАСОР-В; количество индукционных циклов 6-8 с последующей лучевой терапией на средостение (СОД 32-36 Гр). Влияние на эффективность терапии добавления ритуксимаба к схемам ПХТ изучается.

Совсем по другим принципам проводится XT индолентных лимфом.

Один из частых вариантов индолентных лимфом - фолликулярные, которые представляют собой гетерогенную группу опухолей с различным прогнозом. Наиболее благоприятный прогноз при фолликулярных лимфомах I-II цитологического типа. Терапевтическая тактика у первичных больных при этой патологии зависит от выраженности клинических проявлений болезни. Тактика «наблюдай и жди» возможна при отсутствии клинических показаний к началу терапии (отсутствие у больного жалоб, умеренная лимфаденопатия, отсутствие симптомов интоксикации и выраженной опухолевой инфильтрации костного мозга). Констатация клинически выраженных проявлений болезни служит показанием к началу лечения.

В отличие от агрессивных лимфом, лечение которых всегда начинают с полихимиотерапией, при индукции ремиссии фолликулярных лимфом цитологического типа в течение некоторого времени с успехом может проводиться монохимиотерапия. При небольшом увеличении лимфоузлов, умеренной лимфоидной инфильтрации костного мозга без анемии и тромбоцитопении и при отсутствии симптомов болезни оправдано применение монохимиотерапии (наиболее часто хлорамбуцилом, флударабином) или монотерапия ритуксимабом - 4-8 еженедельных введения в дозе 375 мг/м2.

У пожилых и ослабленных больных с сопутствующей патологией при 1 стадии фолликулярной лимфомы 1-й цитологического типа возможно проведение только локальной лучевой терапии на зоны поражения.

При распространенном процессе в качестве первой линии терапии используется ПХТ с обязательным включением ритуксимаба - R-COP, R-CVP, R-E, R-FND, R-CHOP. Повышение эффективности при полихимиотерапии с ритуксимабом в настоящее время не вызывает сомнений. Схемы с флударабином также хорошо зарекомендовали себя в этих клинических ситуациях. Необходимо помнить о том, что при использовании флударабина возможно развитие гемолитической анемии и повышается риск инфекционных осложнений, особенно у больных пожилого возраста и при наличии сопутствующих хронических инфекций.

Развитие гемолитической анемии требует временной отмены флударабина и назначения кортикостероидов (преднизолон в дозе 1 мг/кг внутрь с последующей коррекцией дозы в зависимости от динамики уровня гемоглобина). ПХТ с антрациклинами (R-CHOP-21) в первой линии лечения фолликулярной лимфомы I-II цитологического типа используется при наличии большой опухолевой массы и выраженной клинической симптоматике (например, сдавление и/или нарушение функции жизненно важных органов опухолевыми конгломератами, быстрое увеличение ранее небольших опухолей, наличие неблагоприятных факторов прогноза) и при фолликулярной лимфоме III цитологического типа. Количество индукционных циклов 6-8.

При достижении полной или частичной ремиссии показано проведение поддерживающей терапии ритуксимабом в течение 2 лет: 375 мг/м2 ритуксимаба в виде в/в инфузий каждые 2 мес. Целесообразность поддерживающей терапии ритуксимабом убедительно доказана: использование современных терапевтических подходов позволило впервые продемонстрировать увеличение показателя общей выживаемости больных при фолликулярной лимфоме.

При отсутствии эффекта (рефрактерные формы), развитии рецидива болезни или констатации трансформации фолликулярной лимфомы в диффузную крупноклеточную опухоль целесообразно проведение лечения по одной из схем второй линии (R-FCM, R-CHOP, схемы, используемые при диффузной крупноклеточной лимфоме). Возможно обсуждение применения высокодозной химиотерапии с поддержкой аутологичной трансплантацией ГСК или аллогенной трансплантацией костного мозга у небольшого числа пациентов. Повторные ремиссии наступают реже, продолжительность их меньше.

Терапия других вариантов индолентных лимфом (нодальные и экстранодальные лимфомы маргинальной зоны) осуществляется по программам лечения фолликулярных лимфом.

Периферические Т-клеточные лимфомы

Наибольшие терапевтические сложности вызывают периферические Т-клеточные лимфомы (неспецифицированная, ангиоиммунобластная, анапластическая крупноклеточная, Т-лимфома, ассоциированная с энтеропатией, NK-лимфома). Стандартной терапевтической тактики пока не разработано. Учитывая более неблагоприятный прогноз лимфом Т-клеточной природы по сравнению с В-клеточными, лечение осуществляется по программам агрессивных лимфом: 6-8 курсов XT + лучевая терапия при локальных стадиях заболевания в дозе 30-40 Гр.

В первой линии терапии могут использоваться схемы CHOP, EPOCH, Hyper-CVAD/MA. Обоснована интенсификация первой линии терапии анапластической крупноклеточной лимфомы при отсутствии экспрессии ALK-белка, так называемой анапластической ALK-негативной лимфомы, т.к. этот вариант характеризуется более неблагоприятным прогнозом. Цель лечения - достижение полной ремиссии.

При наличии неблагоприятных факторов прогноза (высокий риск в соответствии с МПИ) показана консолидация первой полной ремиссии высокодозной XT. Достижение частичной ремиссии расценивается как неэффективное лечение. При частичной ремиссии, прогрессировании заболевания и развитии рецидива больным рекомендуется вторая линия терапии, если больной может быть кандидатом для проведения высокодозной терапии, но необходимо лечение по одной из циторедуктивных схем второй линии (DHAP, ESHAP, GDP, GemOx, ICE, mini-BEAM, MINE) с последующей оценкой эффекта.

При достижении полной или частичной ремиссии - проведение высокодозной химиотерапии с последующей поддержкой аутологичной трансплантацией ГСК или аллогенной трансплантацией костного мозга. Если больному не планируется высокодозная XT, то терапия ограничивается применением алем-тузумаба (Кэмпас), бортезомиба (Велкейд), гемцитабина (Гемзар) в сочетании с паллиативной лучевой терапией.

Следует помнить об особенностях лечения отдельных клинических вариантов неходжкинских лимфом.

При первичной НХЛ яичка первой линией терапии служит радикальная ОФЭ. Однако ОФЭ в самостоятельном виде считается неадекватным лечебным воздействием: у подавляющего числа пациентов без дополнительных лечебных мероприятий развивается рецидив болезни в первые 2 года.

Учитывая выраженную склонность к гематогенному диссеминированию и билатеральному поражению яичка, терапия начинается с проведения XT - 3 курса антрациклинсодержащих схем (CHOP, R-CHOP-21, R-CHOP-14, R-CHOEP) с обязательной профилактикой поражения ЦНС (интратекаль-ное введение 12 мг/м2 метотрексата, 20 мг/м2 цитарабина, 20 мг/м2 преднизолона по завершении каждого цикла химиотерапии).

При достижении ремиссии после 3 курсов необходимо проведение еще 3 курсов XT с обязательной последующей лучевой терапией: при I стадии - 25-30 Гр на мошонку, при II стадии - 30-35 Гр на мошонку и лимфоузлы малого таза и парааортальных областей. При констатации частичной ремиссии после 3 индукционных курсов XT общее число курсов увеличивается до 6-8 с обязательным последующим осуществлением лучевой терапии на мошонку и регионарные лимфоузлы сувеличением СОД до 35-45 Гр. Адекватная лечебная тактика позволяет добиться стойких положительных результатов: 4-летняя безрецидивная выживаемость 93 %.

При благоприятном прогнозе в целом поражение различных отделов костной системы оказывает неодинаковое влияние на судьбу больных: неблагоприятно поражение позвоночника и костей таза (10-летняя выживаемость 24 и 36% соответственно), при вовлечении лицевого скелета 60% больных переживают этот срок, а развитие изолированных опухолей голеней наиболее благоприятно (Ю-летняя выживаемость 80%).

Больные с локальным поражением костей должны получать полихимиотерапию (антрациклинсодержащие схемы) с последующим облучением всей кости в дозе 35 Гр. Нет показаний для профилактики поражения центральной нервной системы. Адекватная комбинированная терапия демонстрирует стойкую безрецидивную выживаемость более чем в 70% случаев.

При первичной лимфоме ЦНС хирургическое лечение наименее перспективно; вследствие мультифокальности опухоли (в ранние сроки появляются новые опухолевые очаги, наступает быстрое прогрессирование) медиана выживаемости составляет 4-6 мес.

Использование только лучевой терапии также нельзя признать эффективным: у всех больных рецидивы наступают в первые 12 мес, а переживает этот срок менее 20% больных.

В настоящее время признаны преимущества применения комбинированного химиолучевого лечения, которое превосходит по результатам химиотерапии. Большой мировой опыт использования разных вариантов лучевой терапии позволяет утверждать, что в целях наилучшей результативности в сочетании с максимальной безопасностью лучевой компонент лечения должен быть завершающим этапом химиолучевой терапии и осуществляться при констатации полной ремиссии. У пожилых больных (> 60 лет) суммарная доза лучевой терапии должна быть снижена.

Использование системной XT затрудняется сложностью проникновения противоопухолевых агентов через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) . Поэтому при выявлении поражения вещества головного мозга должна осуществляться системная XT цитостатиками в высоких разовых дозах: 2-3 г/м2 метотрексата, или 3 г/м2 цитарабина, или 2 г/м2 циклофосфамида. Эффективность использования больших доз метотрексата (> 3 г/м2) обусловлена его трехфазным плазменным клиренсом с хорошим проникновением через ГЭБ.

Введение должно осуществляться в виде длительных (> 3 ч) в/в инфузий со стандартной профилактикой кальция фолинатом (Лейковорин) и повторением введений каждые 2-3 нед. Применение системной ПХТ уступает по результативности использованию высоких доз метотрексата. В то же время добавление к большим дозам метотрексата высоких доз цитарабина (2 г/м2) или других цитостатиков увеличивает эффект.

Высока эффективность сочетания метотрексата (1,5 г/м2) с циклофосфамидом (15-30 мг/кг) на фоне 2-недельного использования прокарбазина (100-150 мг/сут) и дексаметазона (24 мг/ сут): полные ремиссии зафиксированы более чем в 80% случаев. Обсуждается целесообразность добавления к метотрексату этопозида, препаратов нитрозомочевины (ломустин, кармустин). Накапливается мировой опыт по использованию темозоломида (Темодал).

Отрицательное влияние на результаты оказывает возраст (результаты хуже у лиц старше 65 лет), тяжелое общее состояние больного (2-3 балла по ECOG), выраженный неврологический дефицит, требующий применения противосудорожных препаратов, снижение клиренса креатинина.

Гематогенное (метастатическое) лептоменингеальное поражение центральной нервной системы развивается при всех вариантах НХЛ (чаще - при агрессивных). Поражение оболочек мозга подтверждается при выполнении люмбальной пункции высоким содержанием опухолевых клеток в ликворе.

С лечебной целью в спинномозговой канал с интервалом 4 дня вводятся одномоментно метотрексат 12,5 мг/м2, цитарабин 20 мг/м2 и дексаметазон 4 мг/м2 или преднизолон 25-30 мг/м2. Лечение продолжается до тех пор, пока в трех последовательных анализах спинномозговой жидкости будет обнаруживаться не более 5/мкл (нормальный цитоз).

В процессе проведения химиотерапии наблюдаются осложнения и побочные явления, обусловленные препаратами, входящими в состав поли- и монохимиотерапии.

Режимы терапии представлены в табл. 10.8.

Таблица 10.8. Режимы терапии при неходжкинских лимфомах

И.В. Поддубная

Онкологическая практика дает основание разделить методы оказания лечебной помощи больным со злокачественными новообразованиями на радикальные, паллиативные и симптоматические.

Паллиативное лечение в основном подразумевает получение временного противоопухолевого эффекта. Рано или поздно, когда другие методы исчерпаны, единственно возможным способом оказания помощи больному являются симптоматические мероприятия.

По классификации Всемирной организации здравоохранения, паллиативная помощь - это направление медицинской и социальной деятельности, целью которого является улучшение качества жизни инкурабельных больных и их семей посредством предупреждения и облегчения их страданий благодаря раннему выявлению, тщательной оценке и купированию боли и других симптомов - физических, психологических и духовных .

Одним из принципов паллиативной помощи является повышение качества жизни пациента и возможность оказать положительное влияние на течение заболевания. В потоке стремительного развития паллиативного направления в мировом здравоохранении постепенно усовершенствовалась и паллиативная терапия в онкологии. Целью паллиативной терапии в онкологии является не только улучшение качества, но и, что еще важнее, - продление жизни больного. Паллиативная терапия - это совокупность специфических лечебных мероприятий, направленных на уменьшение выраженности или временное приостановление клинических симптомов запущенного злокачественного процесса.

Все основные методы лечения в онкологии - хирургия, химио-, гормоно-, иммуно-, радиотерапия - могут быть применены в качестве паллиативной помощи .

Паллиативные хирургические операции в соответствии с их целями можно условно разделить на две группы:

• циторедуктивные - направлены на уменьшение объема новообразования или удаление единичных отдаленных метастазов;
• симптоматические - хирургические вмешательства с целью предупреждения развития жизненно опасных осложнений, а также восстановления жизненно важных функций - дыхания, питания, отведения мочи, содержимого кишечника и т.п.

Паллиативную лучевую терапию в основном применяют для снижения темпа роста опухоли при ряде клинических симптомов - явлений компрессии жизненно важных органов, деструктивном поражений костной системы, а также для достижения длительного регионарного контроля при некоторых видах местно-распространенных опухолей или метастазов . В около 34–50% случаев радиотерапию проводят именно с паллиативной целью.

Основная роль в паллиативном лечении больных онкологического профиля принадлежит лекарственному лечению, характер которого в большей мере лечебный, чем симптоматический, что позволяет продлить жизнь больных на месяцы или даже годы. Клинические испытания демонстрируют определенное улучшение качества жизни и выживаемости с помощью паллиативной химиотерапии (ХТ) при метастатическом раке грудной железы, яичника, легкого, метастатическом колоректальном раке и неходжкинских лимфомах (НХЛ) .

Новые разработанные режимы паллиативной ХТ в настоящее время направлены не на излечение больного, а на уменьшение выраженности симптомов при сохранении качества жизни пациента. Некоторые специалисты относят к паллиативной ХТ так называемую ХТ спасения (salvage chemotherapy), что неверно, поскольку такой вид лечения представляет собой интенсивную ХТ при резистентных, но не запущенных формах злокачественных процессов и преследует цель полного излечения . Само понятие интенсивной ХТ противоречит принципу паллиативной ХТ - поддержания качества жизни больного. При паллиативном лечении именно непосредственные объективные и субъективные эффекты лечения имеют первостепенное значение. Полихимио­терапия (ПХТ) может продолжаться неопределенно долго, пока позволяет общее состояние больного и опухоль остается чувствительной к лечению.

Еще одним важным вопросом ПХТ является выбор методов лечения. В паллиативном режиме не все средства оправдывают цели, то есть стандартная ХТ, применяемая в куративном лечении, не всегда подходит в качестве паллиативной ПХТ. В частности, речь идет о выборе режимов проведения лечения. Различия куративной и паллиативной терапии касаются требований к ожидаемой токсичности ХТ и удобству ее проведения . Высокая токсичность терапии, по принципу максимально переносимой дозы в минимальный промежуток времени (maximum tollerated dose), допустима при курабельных опухолях и не может быть оправдана при лечении распространенных процессов.

Трудность паллиативной терапии состоит в обеспечении баланса между качеством и длительностью жизни. Задача в том, что одна цель частично противоречит другой: для продления жизни больного необходима эффективная ХТ, которая, в свою очередь, обладая ощутимыми побочными действиями, отрицательно сказывается на качестве жизни больного в течение лечения. Фактически, пациент избавляется от симптомов заболевания ценой побочных эффектов ХТ. В то же время продолжительность жизни находится в прямой зависимости от длительности лечения.

Следовательно, ключевыми вопросами при выборе лечебной тактики являются следующие :

• каково влияние онкологического заболевания на продолжительность и качество жизни больного?
• способен ли пациент перенести ХТ?
• каково соотношение пользы и вреда от противоопухолевой терапии?

То есть, побочные симптомы ХТ не должны отягощать пациента больше, чем симптомы самого заболевания.

К сожалению, в настоящее время не существует единых стандартных критериев отбора больных онкологического профиля для паллиативной ХТ. Отсутствие четких условий отбора при назначении ПХТ заставляет врачей в большей степени ориентироваться на собственный опыт и немногочисленные данные международных исследований в этой области . На практике довольно сложно справиться с подобного рода задачами. В каждом конкретном случае необходим индивидуальный подход к больному. Порой трудно определить, до какой поры продолжать специфическое лечение, когда перейти на симптоматическое. Возможно, больной сам вправе решать, что ему важнее - качество жизни или ее длительность.

Удобство проведения лечения не имеет большого значения при операбельных формах рака и выступает важным фактом при распространенных поражениях, требующих длительного применения противоопухолевых препаратов.

Общее состояние больного определяет возможности ХТ. Больным в терминальном состоянии с огромной массой опухолевой ткани, значительным нарушением функции жизненно важных органов ХТ может принести скорее вред, чем облегчение . При предварительной оценке возможных осложнений ХТ, конечно же, важно оценить текущее состояние того органа или системы, на которую будет направлен основной токсический удар.

В настоящее время при большинстве опухолей обсуждается не целесообразность и эффективность ХТ, а детали ее использования (показания к назначению конкретного противоопухолевого агента или их комбинаций, методика введения, дозы). Именно в деталях, методике использования химиопрепаратов заключается главная практическая проблема ХТ .

К основным принципам проведения паллиативного химиотерапевтического лечения, имеющим практическое значение, относят :

• подбор препарата соответственно спектру его противоопухолевого действия;
• выбор оптимальной дозы, режима и способа применения препарата, обеспечивающих лечебный эффект без необратимых побочных явлений;
• учет факторов, требующих коррекции доз и режимов, во избежание тяжелых осложнений ХТ.

В последние годы в области лечения злокачественной лимфомы достигнут большой прогресс. Ныне удается добиться стойкой ремиссии или даже выздоровления у многих пациентов. Но существует потребность в эффективной и нетоксичной паллиативной ХТ для лечения пациентов с НХЛ и лимфомой Ходжкина (ЛХ), у которых развивается рецидив после терапии 1-й или 2-й линии; в плохом соматическом состоянии; у которых рецидив возникает после высокодозной ХТ с аутологичной трансплантацией стволовых клеток периферической крови. В качестве паллиативной ХТ пытались применять препараты разных групп, в различных дозах и режимах введения, как монотерапию и в комбинации с другими химиопрепаратами.

В начале 1990-х годов в Университете Флориды (University of Florida), Гейнсвилл, США, разработали протокол с применением таблетированных форм химиопрепаратов для использования ПХТ в лечении рефрактерной/рецидивирующей ЛХ. Этот протокол основан на более ранней европейской схеме CEP, но, так как преднимустин был недоступен в США, его заменили на циклофосфамид и преднизолон. Полученный протокол, CCEP, с успехом использован не только при терапии рефрактерной и рецидивной формы ЛХ. В эту схему входят следующие препараты: циклофосфамид 100 мг внутрь в 1-й, 10-й день, ломустин (CCNU) 80 мг/м 2 внутрь, этопозид 100 мг/м 2 в 1-й, 5-й день внутрь, преднизолон 60 мг/м 2 в 1-й, 14-й день внутрь. Следующий курс начинался на 28-й день .

Разработано еще несколько схем паллиативной ХТ, в которых не все препараты применяются перорально. Режим CCEP (с прокарбазином вместо преднизона) с 6-недельными интервалами был использован у больных со СПИДом и НХЛ. Общая частота ответа составила 61%, среди которых у 39% пациентов зафиксирован полный ответ (ПО). Однако смертность, связанная с лечением, была достаточно высокой и составила 11%. Наиболее частым и серьезным осложнением терапии была миелосупрессия. Такое же исследование, проведенное в странах Африки, в котором изучали эти препараты, показало сходные результаты: общий ответ составил 78% с общей выживаемостью 12,3 мес. 33% из этих пациентов с ВИЧ-ассоциированной НХЛ прожили более 5 лет .

Другой протокол, РЕРС, в котором использовали прокарбазин вместо ломустина (CCNU), проводили в виде метрономной терапии. Общий ответ составил 69%, в том числе 36% ПО и 33% частичных ответов (ЧО). О смертях, связанных с терапией, не сообщалось, хотя миелосупрессия была существенной .

17 пациентов с НХЛ получали пероральную монохимиотерапию препаратом трофосфамид в дозе 50 мг 3 раза в сутки. Средний возраст пациентов составил 62 года (диапазон: 45–78 лет). Большинство пациентов до этого получили несколько линий комбинированной ХТ . Общий ответ (полная и частичная ремиссия) составил 53% (95% доверительный интервал 29–77), средняя продолжительность ответа - 7 мес. Перекрестная резистентность между трофосфамидом и хлорамбуцилом не отмечена. У 16 пациентов зафиксирована гематологическая токсичность I–III степени. Среди других побочных эффектов возникали тошнота легкой или умеренной степени, нейротоксичность, облысение и усталость, которые не требовали коррекции дозы.

Целекоксиб в высоких дозах и циклофосфамид в низких дозах в метрономном режиме зарекомендовали себя в качестве эффективной и безопасной терапии пациентов с рецидивными и рефрактерными агрессивными НХЛ. Циклофосфамид в низких дозах (50 мг р.о. ежедневно) и целекоксиб в высоких дозах (400 мг р.о. 2 раза в сутки) у взрослых пациентов с рецидивными и рефрактерными агрессивными НХЛ оценивали в многоцентровом проспективном исследовании II фазы с вовлечением 35 больных, средний возраст которых составил 62 года. Пациенты с рецидивом заболевания (63%) были предварительно существенно пролечены (в среднем получили 3 режима предыду­щей терапии) и относились к группе высокого риска (International Prognostic Index >2). У 34% был рецидив после ауто­логичной трансплантации стволовых клеток периферической крови. Медиана наблюдения составила 8,4 мес. Общий уровень ответа достиг 37% (2 ПО и 9 ЧО). Медиана общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования составила 14,4 и 4,7 мес соответственно. Медиана продолжительности ответа - 8,2 мес. Среди наиболее частого проявления токсичности отмечена кожная сыпь. Миелосупрессию и гастроинтестинальные побочные эффекты наблюдали редко .

Винбластин в монорежиме применяли в терапии при рецидиве ЛХ после аутологичной трансплантации костного мозга. Провели ретроспективный анализ лечения 17 пациентов, у которых отмечена прогрессия после аутологичной трансплантации костного мозга. Пациенты получали винбластин в дозе 4–6 мг/м 2 1 раз в 1–2 нед. Терапия продолжалась до получения подтверждения прогрессии. Средний возраст больных составил 31 год, статус по ECOG 2, в качестве предшествующей терапии пациенты получили в среднем 3 линии лечения. У 12 (71%) пациентов были распространенные стадии заболевания. 10 (59%) больных достигли объективного ответа на терапию, среди которых 2 (12%) - полного и 8 (47%) - частичного. 2 пациентов без измеряемых очагов заболевания достигли клинического улучшения на протяжении более чем 6 мес, и еще у 1 больного стабилизация процесса длилась 18 мес. Медиана наблюдения составила 20,4 мес, средняя выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость составили 8,3 и 38,8 мес соответственно. 2 пациентов, достигших ПО, оставались в ремиссии 4,6 и 9 лет. Монотерапия винбластином хорошо переносилась. Только 3% курсов сопровождались лихорадкой и нейтропенией, не отмечено кумулятивной или хронической токсичности. Таким образом, винбластин может быть эффективно использован для проведения паллиативной терапии с низкой токсичностью у пациентов с рецидивом ЛХ после аутологичной трансплантации костного мозга .

Схемы ХТ, содержащие ломустин (CCNU), при лечении прогрессирующей ЛХ в поздних стадиях показали достаточно хорошие результаты. Scotland and Newcastle Lymphoma Group (SNLG) провели исследование с участием пациентов с рецидивом и рефрактерными формами ЛХ, которые не хотели при дальнейшем лечении получать внутривенные (в/в) инъекции. Режим PECC, содержащий ломустин, этопозид, хлорамбуцил и преднизолон, повторяли с 6-недельным интервалом до получения максимального ответа или развития цитопении. Режим оценивали у 15 пациентов, из них 12 (80%) получали предварительно интенсивное лечение, у 11 (73%) выявлены экстранодальные очаги, и у большинства был плохой соматический статус. Частота ПО составила 54% и общего ответа - 86%. 3 пациента с ПО получили в последующем аутологичную трансплантацию стволовых клеток и не имели признаков заболевания. Поэтому исследователи сделали вывод, что режим PECC можно рекомендовать как эффективную схему паллиативной ПХТ. Дозы должны быть модифицированы следующим образом: ломустин (CCNU) 80 мг/м 2 в 1-й день (максимально 160 мг/сут), этопозид 150 мг/м 2 в 1–3-й день, хлорамбуцил 15 мг/м 2 в 1–4-й день (максимально 30 мг/сут); следует поменять кортикостероид на дексаметазон 6 мг/м 2 в 1–5-й день. При проведении такого курса ПХТ необходимо осуществлять строгий гематологический мониторинг .

Преднизолон, этопозид, прокарбазин и циклофосфамид (курс ПХТ по схеме PEP-C) применяют в качестве низкодозной метрономной терапии. Метрономная ХТ потенциально менее токсичная, но достаточно эффективная стратегия лечения. В исследовании 75 пациентов с лимфомой получали курс ПХТ по схеме PEP-C. 80% больных ранее уже проходили предшествующую терапию. Программа лечения предусматривала прием внутрь: преднизолон 20 мг после завтрака, циклофосфамид 50 мг после обеда, этопозид 50 мг после ужина и прокарбазин 50 мг на ночь в сочетании с антиэметиками. Терапия продолжалась до снижения уровня лейкоцитов <3,0 10 9 /л. Дозы были постоянными и не модифицировались. У 69% пациентов достигнут объективный ответ после применения PEP-C, ПО - у 36% и у 33% - ЧО. Пациенты с индолентными лимфомами имели лучший уровень общего и ПО, чем те пациенты, у которых лимфома была агрессивной. В целом, лечение переносилось хорошо. Метрономная терапия с низкими дозами оральных химиотерапевтических средств, вводимых в комбинации для непрерывного длительного лечения с минимальными интервалами, представляет собой новую, активную, легко переносимую опцию для лечения пациентов с рецедивирующей, особенно индолентной, лимфомой .

ПХТ с использованием преднизолона, этопозида, циклофосфамида, прокарбазина (PEP-C) является эффективным курсом также и для ослабленных больных с агрессивной лимфомой. С учетом того, что интенсивная ХТ не может применяться у ослабленных пациентов с агрессивной лимфомой в 1-й линии или при рецидиве, проведено ретроспективное исследование, в котором анализировали эффективность и переносимость курса ПХТ по схеме PEP-C, применяемой с паллиативной целью, с или без ритуксимаба (R). 7 пациентов с лимфомой (средний возраст 77 лет, диапазон 69–82 года, 6 мужчин, 1 женщина) получали курс ПХТ по схеме PEP-C. Среди них 2 больных имели лимфому из клеток мантии, 4 - диффузную В-крупноклеточную лимфому и 1 - ангиоиммунобластную лимфому. Ответ на лечение и токсичность контролировали с использованием критериев Common Toxicity Criteria of U.S. National Cancer Institute (CTC NCI). Препараты назначали в соответствии с протоколом до достижения уровня лейкоцитов не ниже 3,0 10 9 /л. 3 пациента получили лечение по схеме PEP-C в качестве 1-й линии терапии; еще 3 - в качестве терапии рецидива после инициального лечения по схеме R-CHOP, CHOР. Средняя длительность терапии составила в среднем 246 дней (диапазон 30–553 дней). 1 пациент был исключен из исследования после 3 дней терапии и не включен в анализ. ПО получен у 4 (66%) пациентов, у 1 (17%) - ЧО и у 1 (17%) наблюдалась прогрессия заболевания. Медиана общей выживаемости составила 333 (диапазон 50–601) дня, а выживаемость без прогрессирования - 312 (диапазон 30–569) дней. Токсичность, как правило, не была выражена, но часто отмечали усталость, вирус Herpes zoster -ассоциированные язвы, анемию, цитомегаловирусный ретинит и нейтропению. Таким образом, сделан вывод о том, что терапия по схеме PEP-C удовлетворительно переносится ослабленными пациентами с агрессивными лимфомами и улучшает как продолжительность, так и качество жизни .

ХТ в таблетированной форме удобна для применения пациентами в амбулаторных условиях. Пероральный прием не требует никаких затрат на расходные материалы для в/в введения, участия медицинского работника, позволяет избежать осложнений при обеспечении в/в доступа, при этом нет необходимости в титровании дозы. Противоопухолевый эффект может быть удовлетворительным, миелосупрессия и другая токсичность - приемлемой, а качество жизни пациентов может улучшиться.

Ниже приведена сводная таблица химиотерапевтических агентов, которые в настоящее время применяют при назначении ХТ с паллиативной целью больным с НХЛ, ЛХ и множественной миеломой. Их назначение всегда требует знания диагноза, наличия сопутствующих заболеваний, анамнеза болезни, предыдущей терапии и токсичности и понимания цели лечения. В таблице перечислены возможные дозы и режимы введения химиотерапевтических препаратов, но каждый выбор должен быть индивидуализирован с подбором дозы и режима введения. При необходимости снижения дозы препаратов при развитии токсичности решение принимается индивидуально. При проведении паллиативной ХТ в большинстве случаев необходимо корректировать стандартные режимы ХТ, подстраивая их под функциональное состояние органов/систем и возраст пациента, а также переносимость лечения .
Таблица. Схемы паллиативной химиотерапии для рефрактерных форм и рецидивов ЛХ, НХЛ и множественной миеломы

Заболевание	Препарат	Доза	Интервал дозы	Режим введения
НХЛ и ЛХилимножественная миелома	Циклофосфамид	600 мг/м 2 в/в 300 мг/м 2 /сут 5 дней внутрь	400–1200 мг/м 2 200–450 мг/м 2	3–4 нед 3–4 нед
	Хлорамбуцил	0,1 мг/кг/сут внутрь 0,2 мг/кг/сут 21 день внутрь0,4 мг/кг внутрь	0,3–0,8 мг/кг	6–8 нед 2–3 нед
	Винкристин	1,2 мг/м 2 в/в	0,8–1,4 мг/м 2	2–3 нед
	Преднизолон	40 мг/м 2 внутрь	20–60 мг/м 2	­Ежедневно или через день
	Доксорубицин	50 мг/м 2	30–60 мг/м 2	3–4 нед
	Прокарбазин	100 мг/м 2 /сут 14 дней внутрь	60–100 мг/м 2	4–6 нед
	Этопозид	50 мг/м 2 /сут 3–5 дней в/в 100 мг/м 2 /сут от 3 до 5 дней внутрь 20 мг/сут 5 дней внутрь или в/в	50–150 мг/м 2 50–300 мг/м 2	3–4 нед 3–4 нед
	Дексаметазон	20 мг/сут 5 дней внутрь40 мг/сут в 1–4-й, 9–12-й и 17–20-й день внутрь	20–40 мг/сут 5 дней внутрь	2–4 нед 4–5 нед
	Метотрексат	40 мг/м 2 в/в	30–60 мг/м 2	1–3 нед
Мантийно-клеточная лимфома	Гемцитабин	1000 мг/м 2 в/в
Периферическая Т-клеточная лимфома, включая грибовидный микоз и ЛХ	Гемцитабин	1000 мг/м 2 в/в	700–1000 мг/м 2 в/вили 900–1200 мг/м 2 в/в	День 1; 8; 15-й каждые 21–28 дней День 1–8-й каждые 21–28 дней
ЛХ	Винбластин	6 мг/м 2 в/в	4–8 мг/м 2	1–4 нед
	Ломустин	130 мг/м 2 внутрь	80–160 мг/м 2	6–8 нед
	Блеоцин	10 мг/м 2 в/в	5–10 мг/м 2	1–3 нед

Коррекция режимов ХТ возможна некоторыми способами:

• редукция курсовых доз химиопрепаратов (вплоть до отмены препарата);
• разделение применения разных химиопрепаратов на разные дни (в случаях, когда данная схема подразумевает одномоментное применение разных препаратов);
• раздробление однодневной дозы химиопрепарата на несколько дней;
• удлинение межкурсовых интервалов лечения;
• замена цитостатика менее токсичным аналогом.

При проведении стандартной ХТ редукция доз химиопрепаратов производится только по строгим показаниям во избежание серьезных осложнений . При паллиативной ХТ редукция доз должна применяться более широко, ее цель - предотвратить не только функциональные осложнения, но также ухудшения самочувствия больного. В то же время недопустимо применение излишней редукции доз химиопрепаратов, поскольку это резко снизит эффективность лечения, делая его нецелесообразным.

Лучевая терапия - эффективная опция, позволяющая уменьшить проявление симптомов заболевания и осуществлять локальный контроль. Локальную лучевую терапию используют с паллиативной целью при угрозе патологических переломов в опорных частях скелета на крупные очаги поражения (позвоночник, кости таза, бедренные, мало- и большеберцовые, плечевые кости), даже при отсутствии болевого синдрома; при наличии патологических переломов (при переломах длинных трубчатых костей требуется предварительная иммобилизация); при неврологической симптоматике, связанной со сдавлением опухолью спинного мозга или его корешков; с обезболивающей целью при наличии выраженного болевого синдрома (III, C). Локальная лучевая терапия также может быть назначена отдельным больным с первично-резистентным течением заболевания .

По данным различных авторов, нет единого мнения о суммарных очаговых дозах лучевой терапии. Обычно применяют малые дозы - 10–30 Гр. В последние годы все чаще используют режим с подведением одной крупной фракции в дозе 8 Гр, так как увеличение суммарной дозы (до 30–50 Гр) не приводит к улучшению результатов лечения, может быть причиной длительной миелосупрессии, что не позволит продолжить ХТ.

Лучевую терапию в паллиативных целях целесообразно рассмотреть в следующих случаях:

• индолентные лимфомы III и IV стадии с наличием большой опухолевой массы локально;
• рецидивирующие или первично-рефрактерные НХЛ, любые стадии, преимущественно местно-распространенные, когда невозможно проведение интенсивной терапии в связи с возрастом, плохим ответом на ХТ или резистентностью к ней;
• рецидив после аутологичной/аллогенной трансплантации костного мозга;
• локализованные ВИЧ-ассоци­­ированные лимфомы, когда не показана ХТ. В тех случаях, когда рассматривается лучевая терапия, важно определить ее цель. Разница состоит в том, что в одних случаях возможно увеличить длительность контроля заболевания, в других - просто облегчить симптомы. Решение основывается обычно на клинической ситуации, локализации заболевания, размерах очага, распространенности и ожидаемой длительности жизни.

Лучевая терапия с целью локального контроля нередко требует отбора пациентов с локализованными рецидивами или рефрактерными формами. В этой ситуации, если толерантность тканей позволяет, доза может составлять 30–40 Гр (10–20 фракций более 2–4 нед). В случае быстрого прогрессирования заболевания дозу повышают до 35–40 Гр путем применения 20–30 фракций в течение 2–3 нед в зависимости от толерантности нормальных тканей. Допустимо использовать режимы 20 Гр 5 фракциями в течение 1 нед и 25–30 Гр 10–12 фракциями за 2 нед, а также 12–16 Гр 2 фракциями.

При индолентных лимфомах хороший результат достигается при использовании небольших доз лучевой терапии, например 4 Гр 2 фракциями. Это объясняется смертью клеток вследствие апоптоза. У таких пациентов уровень ответа составляет 90%.

Произведена оценка ответа на низкодозовую лучевую терапию у пациентов с НХЛ (LD-IF-RT) (2 фракции по 2 Гр). В исследование включены 33 пациента с запущенными стадиями или рецидивами индолентных НХЛ, которые получали лучевую терапию. Среднее время наблюдения составило 14 мес. Общий ответ зафиксирован в 95% случаев. У 84% пациентов отмечен ПО, ЧО - у 12% и у 5% - прогрессирование заболевания. Уровень ПО при локализации опухолевого образования на голове и шее был значительно выше, чем в области таза и паховых зонах (95% против 64%, p = 0,04). ПО также значительно выше в группе больных с размером опухоли ≤40 мм по сравнению с >40 мм (90% против 56%, p = 0,04). У 10 (30%) больных зафиксировано прогрессирование в среднем через 9 мес. 16 (48%) пациентов получили системное лечение в среднем через 8 мес. 14 (42%) пациентам не требовалось дополнительного лечения.

Таким образом, в настоящее время не существует общепринятых протоколов и определенных критериев проведения паллиативной ХТ у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями. Клинические онкологические руководства практически не содержат подробной информации о методиках коррекции режимов ХТ при паллиативном лечении. Труднейшей задачей в паллиативной ХТ является выбор оптимальной тактики лечения - проведение эффективной терапии с избежанием токсических последствий. Определенных критериев и методик по модифицированию режимов паллиативной ХТ не существует.

Все вышесказанное указывает на необходимость проведения исследований, посвященных изучению и совершенствованию протоколов паллиативной ХТ у больных с лимфомами.

Объект и методы исследования

В отделении онкогематологии Национального института рака в период с августа 2011 г. по ноябрь 2015 г. проведено ­изучение эффективности и токсичности ПХТ по схеме РЕРС. Группу исследования составили 70 пациентов, которые получали терапию по схеме РЕРС с паллиативной целью. Показанием к назначению паллиативной терапии были: первично-рефрактерная форма или рецидив ЛХ либо НХЛ после 2-й или 3-й линии терапии при недостаточной эффективности и невозможности дальнейшего лечения, с нерадикальной целью.

Пациенты принимали ежедневно внутрь 4 препарата: преднизолон в дозе 20 мг, циклофосфамид в дозе 50 мг, этопозид в дозе 50 мг, прокарбазин в дозе 50 мг, - до снижения уровня лейкоцитов <3 10 9 /л. При снижении содержания лейкоцитов <3 г/л прием препаратов прекращали до восстановления уровня лейкоцитов >3 г/л и возобновляли в ежедневном режиме или через день либо в фракционированном режиме (5 дней в неделю, 2 дня перерыв) в зависимости от индивидуальной переносимости. Ежедневная доза препаратов всегда оставалась постоянной, возможно было только изменение количества дней в неделю, в которые принимались препараты.

Результаты

Средний возраст больных составил 46,85 ± 4,3 года (колебался от 19 до 74 лет), 38 мужчин, 32 женщины. 25 больных группы имели ЛХ и 45 - НХЛ (из них В-крупноклеточную - 35 больных, НХЛ мантийной зоны - 3, НХЛ из малых лимфоцитов - 2, Т-лимфобластную - 3, Т-клеточную периферическую - 1, анапластическую - 1). У 37 больных был рецидив, количество рецидивов колебалось от 1 до 5 (в среднем 1,69±0,90), 43 имели рефрактерное течение заболевания. В качестве терапии 2–3-й линии пациенты получали курсы ПХТ по схеме DHAP, GVP, GEMOX, ICE, MINE. До начала паллиативной терапии пациенты в среднем получили 2,03±0,62 линии терапии (от 1 до 5 линий salvage-терапии).

Ответ на терапию оценивали у 46 больных. Анализ эффективности лечения с использованием данной схемы показал, что общий ответ составил 36,96% (n=17), в том числе ПО достигнут у 6,52% (n=3), ЧО - у 30,44% (n=14), стабилизация заболевания наблюдалась у 39,13% (n=18) пациентов. У всех больных отмечено субъективное улучшение общего состояния. Прогрессия заболевания во время терапии без видимого позитивного ответа зафиксирована у 23,91% пациентов (n=11).

Продолжительность терапии по схеме РЕРС колебалась от 1 до 15 мес. Средняя длительность лечения составила 5,15±2,01 мес (3–20 мес). В настоящее время продолжают терапию 20 больных.

Анализ токсичности показал удовлетворительную переносимость этого курса терапии. Негематологическая токсичность (II–III степени по шкале CTC NCI v.4.02) возникала редко - у 19 (27,14%) пациентов. Инфекционные осложнения отмечены у 3 (4,28%) больных. Гематологическая токсичность в виде нейтропении III–IV степени развивалась у 27 (38,57%), нейтропения I–II степени - у 12 (17,14%) пациентов. Анемия III степени на фоне терапии возникла у 5 (7,14%), анемия II степени - у 23 (32,85%) больных. Тромбоцитопения III степени отмечена у 3 (4,28%) пациентов. Геморрагического синдрома не было. Энтеропатия зафиксирована у 2 (2,86%) пациентов.

22 (31,43%) больных продолжают принимать терапию, 48 (68,57) пациентов умерли вследствие прогрессирования заболевания.

Выводы

Таким образом, курс ПХТ по схеме PEPC является эффективным методом лечения пациентов крайне неблагоприятной группы с рецидивирующей и рефрактерной формой НХЛ и ЛХ и имеет приемлемый профиль токсичности.

Список использованной литературы

1. Шахнович Е.Б. (2008) Паллиативная и поддерживающая терапия онкологических пациентов: перспективы развития. Школа клинициста, 16: 17 с.

2. Cherny N.I., Catane R., Kosmidis P. (2003) ESMO takes a stand on supportive and palliative care. Ann. Oncol., 14(9): 1335–1337.

3. Sepulveda C., Marlin A. (2002) Palliative Care: the World Health Organization’s global perspective. J. Pain Symptom Manag., 24: 91–96.

4. Кузнецова В.В., Летягина В.П. (2007) Опухоли женской репродуктивной системы. Под ред.: М.И. Давыдова. Москва: Медицинское информационное агентство, 376 с.

5. Хомяков В.М. (2007) Циторедуктивные операции при метастатическом колоректальном раке. Автореф. …. дисс. канд. мед. наук, Москва.

6. Jeong-Ok Lee, Dae-Young Kim (2009) Palliative chemotherapy for patients with recurrent hepatocellular carcinoma after liver transplantation. J. Gastroenterol. Hepatol., 24(5): 800–805.

7.

8. Онкология: Национальное руководство (2008) Под ред.: М.И. Давыдова, В.И. Чиссова. Геотар-Медиа, Москва, 1060 с.

9. Горбунова В.А., Маренич А.Ф., Голубев А.В. (2003) Современные подходы к лечению больных с местно-распространенным и метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ). В сб.: Новое в терапии рака легкого. Под ред.: Н.И. Переводчиковой. Москва.

10. Alvarez P.M, Rubio G.O. (2009) Chemotherapy versus best supportive care for extensive small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev., 7(4): CD001990.

11. D’Addario G., Früh M. (2014) Metastatic non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol., 21 (5): v116–v119.

12. Nolte W., Ramadori G. (2001) New aspects in the palliative treatment of metastatic colorectal carcinoma. Colo-Proctology, 6: 322–332

13. Roszkowski K., Pluzanska A. (2000) A multicenter, randomized, phase III study of docetaxel plus best supportive care versus best supportive care in chemotherapy-naive patients with metastatic or non-resectable localized non-small cell lung cancer. Lung Cancer, 27(3): 145–157.

14. Sorensen M., Felip E. (2013) Small-cell lung cancer: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol., 20(4): iv71–iv72.

15. Moon Y.W., Rha S.Y. (2010) Outcomes of multiple salvage chemotherapy for advanced gastric cancer: implications for clinical practice and trial design. Cancer Chemother. Pharmacol., 11.

16. Colombo N., Peiretti M. (2013) Newly diagnosed and relapsed epithelial ovarian carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol., 21(5): v23–v30.

17. Lokich J., Anderson N. (1998) Carboplatin versus cisplatin in solid tumors: An analysis of the literature. Ann. Oncol., 9(1): 13–21.

18. Бесова Н.С. (2006) Возможности химиотерапии пожилых больных. Трудный пациент, 11.

19. Переводчикова Н.И. и др. (2005) Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. Практическая медицина, Москва, 699 с.

20. Поддубная И.В. (1998) Лекарственная терапия злокачественных опухолей (современное состояние и перспективы). Русский Мед. Журн. (http://rmj.ru/articles_2145.htm).

21. Miller A.M., Moreb J., Killeen R.B. (1991) All-oral chemotherapy in refractory Hodgkin’s disease. Lancet, 337: 1408.

22. Santoro A., Viviani S., Valagussa P. et al. (1986) CCNU, etoposide and prednimustine (CEP) in refractory Hodgkin’s disease. Sem. Onc., 13(suppl. 1): 23–26.

23. Remick S.C., McSharry J.J., Wolf B.C. et al. (1993) Novel oral combination chemotherapy in the treatment of intermediate-grade and high-grade AIDS-related non-Hodgkin’s lymphoma. J. Clin. Oncol., 11: 1691–1702

24. Mwanda W.O., Orem J., Fu P. et al. (2009) Dose-modified oral chemotherapy in the treatment of AIDS-related non-Hodgkin’s lymphoma in East Africa. J. Clin. Oncol., 27(21): 3480–3488.

25. Henderson O., Arbuthnot C. (2008) Palliative chemotherapy using prednisolone, etoposide, procarbazine and cyclophosphamide (pep-c) is effective and tolerable in frail patients with aggressive lymphoma. Borg. Cancer, 112 (10): 2228–2232.

26. Salminen E., Nikkanen V., Lindholm L. (1997) Palliative chemotherapy in non-Hodgkin’s lymphoma oncology, 54: 108–111.

27. BCCA Protocol Summary for Lymphoma Palliative Chemotherapy (http://www.bccancer.bc.ca/legal.htm).

28. Coleman M., Ruan J., Furman R.R. et al. (2007) Oral combination chemotherapy for refractory/relapsed lymphoma with the PEP-C (C3) regimen (daily prednisone, etoposide, procarbazine, cyclophosphamide): low dose continuous metronomic multidrug therapy. Proc. Am. Soc. Clin. Onc., 25: 457s (abst 8064).

29. Coleman M., Martin P., Ruan J. et al. (2007) Prednisone, etoposide, procarbazine and cyclophosphamide (PEP-C) oral chemotherapy regimen for recurring/refractory lymphoma: Low-dose metronomic multidrug therapy. Cancer, 112(10): 2228–2232.

30. Santoro A., Viviani S., Valagussa P. et al. (1986) CCNU, etoposide and prednimustine (CEP) in refractory Hodgkin’s disease. Sem. Onc., 1: 23–25.

31. Lennard A.L., Carey P.J., Jackson G.H., Proctor S.J. (1990) An effective oral combination in advanced relapsed Hodgkin’s disease prednisolone, etoposide chlorambucil and CCNU. Cancer Chemother. Pharmacol., 26: 301–305.

32. Little R., Wittes R.E., Longo D.L., Wilson W.H. (1998) Vinblastine for recurrent Hodgkin’s disease following autologous bone marrow transplant. JCO, 16(2): 584–588.

33. Wong Kam Hung (2007) Palliative radiotherapy and palliative chemotherapy. 4 th Hong Kong Palliative Care Symposium: HKSPM Newsletter, 1–2: 12–14.

34. Chan E.K., Fung S., Gospodarowicz M. et al. (2011) Palliation by low-dose local radiation therapy for indolent non-Hodgkin lymphoma. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 81(5): 781–786.

35. Goda J.S., Massey C., Kuruvilla J. et al. (2012) Role of salvage radiation therapy for patients with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma who failed autologous stem cell transplant. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.; 84(3): 329–335.

Паліативна хіміотерапія при лікуванні пацієнтів із рефрактерними та рецидивними формами неходжкінських лімфом і лімфоми Ходжкіна

І.А. Крячок, І.Б. Титоренко, Т.В. Кадникова, Я.В. Пастушенко, О.М. Алексік, К.С. Філоненко, Є.В. Кущевий, К.О. Ульянченко, Т.В. Скрипець

Національний інститут раку, Київ

Резюме. Основна роль у паліативному лікуванні хворих онкологічного профілю належить лікарській терапії, характер якої більшою мірою лікувальний, аніж симптоматичний, що дозволяє продовжити життя пацієнтів на місяці чи навіть роки. Клінічні дослідження демонструють певне поліпшення якості життя і виживаності за допомогою паліативної хіміотерапії при неходжкінських лімфомах і лімфомі Ходжкіна. У відділенні онкогематології Національного інституту раку проведено вивчення ефективності та токсичності поліхіміотерапії за схемою РЕРС у пацієнтів із рефрактерною формою та рецидивом лімфоми Ходжкіна і неходжкінських лімфом, які отримували терапію з паліативною метою.

Ключові слова: неходжкінська лімфома, лімфома Ходжкіна, рецидив, первинно-рефрактерна форма, хіміотерапія, паліативна терапія.

Palliative chemotherapy in patients with refractory and relapsed non-Hodgkin’s lymphomas and Hodgkin’s lymphoma

I.A. Kriachok, I.B. Titorenko, T.V. Kadnikova, Y.V. Pastushenko, O.M. Aleksik, K.S. Filonenko, E.V. Kushchevy, K.O. Ulianchenko, T.V. Skrypets

National Cancer Institute, Kyiv

Summary. The main role of palliative treatment in cancer patients belongs to drug therapy which is more therapeutic than symptomatic and allows to prolong the life of patients for months or even years. Clinical trials show a certain improvements in the quality of life and survival with the help of palliative chemotherapy for non-Hodgkin’s and Hodgkin’s lymphomas. In the hematology department of the National Cancer Institute was studied the toxicity and efficacy of PEPC chemotherapy in patients with relapsed and refractory Hodgkin’s and non-Hodgkin’s lymphoma who were treated with palliative purpose.

Key words: non-Hodgkin’s lymphoma, Hodgkin’s lymphoma, relapse, refractory, chemotherapy, palliative treatment.

Адрес:
Титоренко Ирина Борисовна
03022, Киев, ул. Ломоносова, 33/43
Национальный институт рака
E-mail: [email protected]

Есть два основных типа лимфом: лимфома Ходжкина (ЛХ) и неходжкинская лимфома (НХЛ). Только 1 из 5 всех диагностированных лимфом (20%) является лимфомой Ходжкина. Лимфома Ходжкина – это рак лимфатической системы. Его также называют болезнью Ходжкина. Найти разницу между лимфомой Ходжкина и НХЛ можно лишь изучив клетки под микроскопом.

У больных с диагнозом Лимфомы Ходжкина при исследовании лимфатических узлов выявляются аномальные клетки, называемые клетками Рида-Штернберга. Эти клетки, как правило, не появляются у других лимфом, поэтому их называют неходжкинскими лимфомами. Лимфомы, при которых не образуются клетки Рида-Штернберга, классифицируются как «неходжкинские лимфомы». Это различие очень важно, потому что методы лечения лимфомы Ходжкина и неходжкинской лифомы могут сильно отличаться. Считается, что клетки Рида-Штернберга представляют собой особый тип белых кровяных клеток — В-клеток, которые становятся злокачественными. B-клетки обычно вырабатывают антитела для борьбы с инфекцией. Лимфома Ходжкина — хорошо изученное заболевание, которое успешно диагностируется и лечится в израильских клиниках. Лимфома Ходжкина относится к раковым заболеваниям, успех в лечении которых достиг существенных высот.

Так, устойчивая пятилетняя ремиссия после лечения наблюдается у 85-90% пациентов , рецидивы лимфомы Ходжкна бывают редко. Даже на поздних стадиях болезни пациенты имеют хорошие шансы. Многие из применяемых для лечения лимфомы Ходжкина препаратов разработаны в местных исследовательских центрах. На начальной стадии симптомы лимфомы Ходжкина проявляются в увеличении лимфатических узлов, которое не сопровождается болью. В 70%-80% случаев лимфомы Ходжкина процесс начинается в шейно-надключичных лимфатических узлах. Острая стадия лимфомы Ходжкина характеризуется лихорадкой, ночным потоотделением, резким похуданием и кожным зудом. Лимфома Ходжкина — системное заболевание, постепенно поражающее все системы и ткани организма и сопровождающееся анемией (малокровием).

Методы лечения

Пациентам с лимфомой Ходжкина обычно проводят химиотерапию. Изредка назначают лучевую терапию. Если нет распространения лимфомы Ходжкина за пределы первоначального очага, в ходе операции удаляют пострадавшие узлы, а затем проводят лучевую терапию. Подбор методов лечения лимфомы Ходжкина основан на индивидуальных особенностях пациента: его возрасте, общем состоянии, наследственной предрасположенности, факторах риска. На поздних стадиях лимфомы Ходжкина прибегают к комбинированной химио-лучевой терапии. Это наиболее перспективный и эффективный метод лечения, позволяющий получить длительные, 10-20-летние, ремиссии более чем у 95 % больных, что практически равноценно полному излечению. Лимфома Ходжкина (лимфогранулематоз) характеризуется наличием гигантских мутировавших клеток, которые называются клетками Рид-Штернберга. В основном лимфома Ходжкина развивается у подростков, начиная с 15 лет и взрослых в возрасте до 35 лет. Изредка лимфома Ходжкина проявляется у детей младше десяти лет. Лимфома Ходжкина чаще встречается у мужчин, чем у женщин. Кроме того, заболевание нередко дает рецидив после 55 лет.

Факторы риска развития лимфомы

Основная причина заболевания не ясна, но ученые полагают, что лимфома Ходжкина обусловлена следующими факторами:

• Инфекциями (в 40% случаев — вирусом Эпштейна-Барра или мононуклеозом).
• Генетической и наследственной предрасположенностью.
• Поражениями иммунной системы, ВИЧ/СПИД.
• Воздействием канцерогенов: пестицидов, гербицидов.

Диагностика лимфомы Ходжкина

Для подтверждения диагноза «лимфома Ходжкина» проводят гистологический анализ лимфатических узлов путем биопсии. Также исследуют точный размер и положения лимфомы Ходжкина, наличие метастазов с помощью рентгенографии легких, анализов крови, КТ, МРТ и ПЭТ, проб костного мозга. Кроме этого, обязательным обследованиям относят полное исследование крови, биопсию костного мозга, миелограмму (изучение состава клеток костного мозга), рентгенограмму грудной клетки в двух проекциях.

Лечение лимфомы Ходжкина

Основные виды лечения лимфомы Ходжкина — химиотерапия и лучевая терапия. Ваш врач будет планировать лечение, основываясь на результатах тестов. Очень важно определить стадию развития рака. При планировании лечения врачи также принимают во внимание другие факторы, в том числе:

• ваш возраст
• общее состояние здоровья
• конкретный тип лимфомы Ходжкина
• расположение лимфомы Ходжкина
• размер пораженных лимфатических узлов, вероятность появления лимфомы в других органах
• проявление таких симптомов, как высокая температура, ночная потливость и потеря веса
• результаты анализа крови

Врач проинформирует вас об особенностях вашего лечения Люди с ранней стадией лимфомы Ходжкина , как правило, проходят курс химиотерапии перед лучевой терапией. Если болезнь находится на поздней стадии , химиотерапия является основным лечением, но вам также могут прописать лучевую терапию. Если лимфома Ходжкина не реагирует на стандартный курс химиотерапии, либо появляется снова, может быть назначена высокодозная химиотерапия с поддержкой стволовыми клетками. Если стандартная химиотерапия не приносит результатов, то может быть проведена высокодозной химиотерапии с пересадкой стволовых клеток. Поздние побочные эффекты Иногда лечение лимфомы Ходжкина может вызвать серьезные долгосрочные побочные эффекты. Прием некоторых химиотерапевтических препаратов может привести к необратимому бесплодию. Химиотерапия и лучевая терапия могут привести к появлению другого вида рака в более позднем возрасте. Важно, чтобы вы обсудили все интересующие вас вопросы с врачом. Планирование лечения В большинстве больниц команда специалистов предложит вам наиболее подходящий курс лечения. Это многопрофильная группа (MDT) будет включать в себя:

• гематолога (врача, который специализируется в области заболеваний крови)
• онкологов (специалистов по химиотерапии и лучевой терапии)
• радиолога (врач, который помогает при анализе рентгеновских снимков).

В нее также могут входить такие специалисты, как:

• медсестра
• патолог (врач, который специализируется в области диагностики заболеваний, изучая клетки под микроскопом)
• диетолог
• физиотерапевт
• врач-физиотерапевт
• психолог

Вместе они помогут выбрать наилучший курс лечения. Если два метода лечения одинаково эффективны для вашего типа и стадии лимфомы, врач попросит вас сделать выбор. Иногда очень трудно принять это решение. Убедитесь, что у вас достаточно информации о различных параметрах, и вы знаете о возможных побочных эффектах. Задавайте вопросы обо всем, что вас беспокоит. Обсудите преимущества и недостатки каждого варианта с врачом или медсестрой. Вы также можете поговорить с нашими специалистами поддержки больных раком.

Ваше согласие на лечение

Перед началом лечения ваш врач объяснит его цели. Он попросит вас подписать специальную форму. Таким образом, вы даете разрешение персоналу больницы на проведение лечения. Лечение не может осуществляться без вашего согласия, и прежде, чем вы подпишете форму, вам должны предоставить полную информацию о:

• типе и продолжительности лечения
• преимуществах и недостатках лечения
• любых значительных рисках и побочных эффектах
• любых других доступных методах лечения

Если вы чего-то не понимаете, попросите сотрудников больницы объяснить еще раз. Некоторые методы лечения рака являются сложными, и нет ничего необычного в том, что некоторым пациентам необходимо повторить объяснения. Хорошо, если во время беседы со специалистом рядом находятся друзья или родственники, чтобы помочь вам все запомнить. Так же перед встречей с врачом полезно иметь при себе заранее подготовленный список вопросов. Иногда людям кажется, что персонал больницы слишком занят, чтобы отвечать на их вопросы, но очень важно знать, как лечение может повлиять на Вас. Сотрудники должны выделить время и ответить на ваши вопросы. Вы всегда можете потребовать больше времени, если вы чувствуете, что Вы не можете принять решение сразу, когда вам только объяснили ваше лечение. Вы также можете отказаться от лечения.

Персонал больницы проконсультирует вас о возможных последствиях такого решения. Важно, чтобы вы сообщили об этом врачу или медсестре, чтобы они сделали соответствующую пометку в истории болезни. Вы не обязаны сообщать причины отказа. Однако это может помочь сотрудникам понять ваши опасения и дать самый лучший совет. Преимущества и недостатки лечения Многие люди испытывают страх при мысли о лечения рака, в частности, из-за возможных побочных эффектов. Тем не менее, их возникновение обычно можно контролировать при помощи лекарств. Показания к лечению могут быть различными и его преимущества различаться в каждой конкретной ситуации. Множество людей с лимфомой Ходжкина вылечиваются. У небольшого числа людей лимфома появляется вновь после первичного лечения – но и в этом случае она излечима. В других случаях, если лимфома вернулась после первичного лечения, дальнейшее лечение может только помочь контролировать заболевание, привести к смягчению симптомов и улучшению качества жизни. Для некоторых людей в этой ситуации лечение не будет иметь никакого положительного влияния на рак, и вместо преимуществ лечения, они могут получить только побочные эффекты.

Как сделать правильный выбор

Если вам предложили лечение, направленное на излечение лимфомы, принять решение не так трудно. Однако, если полное выздоровление невозможно, и целью лечения является контроль за лимфомой в течение определенного периода времени, сделать выбор гораздо сложнее. Принятие решений о лечении в этих обстоятельствах всегда затруднительно. Поэтому будет полезно как можно подробнее обсудить с врачом, хотите ли вы проводить лечение или нет. Если вы отказываетесь, вам может быть предоставлено поддерживающее (паллиативное) лечение лекарствами, чтобы контролировать любые симптомы болезни.

Второе мнение

Члены мультидисциплинарной команды (MDT) использует национальные рекомендации при выборе наиболее подходящего курса лечения. Но даже в этом случае, вы можете получить второе медицинское мнение — мнение другого специалиста. Если вы чувствуете, что это будет полезным, вы можете попросить вашего врача направить вас к другому специалисту. Получение второго мнения может задержать начало вашего лечения, поэтому вы и ваш врач должны быть уверены, это даст вам полезную информацию. Если вы решили получить дополнительную консультацию у другого специалиста, будет полезно взять на прием вашего родственника или друга, а также иметь при себе заранее подготовленный список вопросов. Лучевая терапия при лечении лимфомы Ходжкина Лучевая терапия лечит рак при помощи излучения высокой энергии, которое разрушает раковые клетки, но является абсолютно безопасным для здоровых клеток. Лучевая терапия лечит только те области тела, на которые она направлена. Ее обычно прописывают после курса химиотерапии на ранних этапах заболевания, как часть общего лечения. На более продвинутом этапе заболевания его можно использовать после химиотерапии для лечения областей (как правило, лимфатические узлы), где еще может быть рак. Последовательность лечения у детей немного отличается. На ранних и поздних этапах заболевания лучевая терапия может применяться после химиотерапии или операции по удалению лимфатических узлов, даже если лимфомы полностью исчезли. Это дается для того, чтобы снизить риск возникновения новой лимфомы. Этот тип лечения известен как адъювантная терапия. Лечение проводится в отделении лучевой терапии больницы. Как правило, оно включает в себя ежедневные сеансы с понедельника по пятницу и перерыв на выходные. Длительность лечения зависит от типа и стадии лимфомы.

Планирование лечения

Чтобы убедиться, что лучевая терапия является максимально эффективной, курс должен быть тщательно спланирован. Во время вашего первого визита в отделение лучевой терапии, вас попросят лечь под специальный аппарат, который использует рентгеновские лучи. Планирование является важной частью лучевой терапии и может занять несколько визитов. Онколог (врач, специализирующийся в области лучевой терапии) планирует лечение. Рентгенолог предложит вам сделать на коже маленькие перманентные отметки (татуировки). Это необходимо, чтобы определить зону облучения. Дайте рентгенологу знать, если вы не хотите делать перманентные отметки, чтобы он мог обсудить другие варианты маркировки кожи. В начале курса вам расскажут, как ухаживать за кожей в области лечения.

Сеансы радиотерапии

Во время сеанса лучевой терапии пациент не испытывает боли и каких-либо других ощущений. Облучение проходит в специально оборудованном помещении. Медицинская сестра помогает больному занять удобное положение. Во время процедуры пациент находится в палате один. Врач наблюдает за происходящим из соседнего кабинета через специальное стекло или с помощью видеокамер. Лучевая терапия безболезненна и занимает несколько минут. Стероидная терапия при лимфоме Ходжкина Стероиды, такие как преднизолон или дексаметазон, это препараты, которые часто применяются совместно с химиотерапией для лечения лимфомы Ходжкина. Они также помогают улучшить самочувствие и уменьшить тошноту. Побочные эффекты Во время лечения лимфомы Ходжкина, стероиды, как правило, применяют только в течение нескольких месяцев, поэтому обычно они имеют мало побочных эффектов. Возможные побочные эффекты:

• повышенный аппетит
• повышенная энергия и высокая активность
• бессонница

По возможности, лучше принимать стероиды в начале дня, что бы избежать бессонницы. Прием стероидов в течение длительного времени является нетипичным во время лечения лимфомы Ходжкина. В противном случае возможно появление таких побочных эффектов, как:

• отечность век, рук, пальцев рук и ног
• расстройство желудка
• повышенное кровяное давление
• увеличение веса
• повышенный риск получения инфекции

У вас также может увеличиться уровень сахара в крови. Если это случится, ваш врач назначит препараты, которые необходимо принимать ежедневно, чтобы понизить уровень сахара. Возможно, вам придется проходить простой ежедневный тест, чтобы проверить уровень сахара в моче. Важно помнить, что эти побочные эффекты носят временный характер и постепенно исчезают по мере уменьшения дозы стероидов.

Химиотерапия при лимфоме Ходжкина

Химиотерапия предполагает использование противораковых (цитотоксических) препаратов для уничтожения клеток лимфомы. Препарат обнаруживает раковые клетки в любой части тела через кровеносную систему и нарушает их рост.

Как применяется химиотерапия

Препараты для химиотерапии представлены в виде таблеток или капсул, или в виде инъекций в вену на руке (внутривенно). Врачи обычно используют сочетание нескольких препаратов, которые пациент принимает в течение нескольких дней с последующим перерывом в несколько недель. Это называется циклом лечения. Он позволяет вашему телу оправиться от каких-либо побочных эффектов до начала следующего приема препаратов. Курс лечения обычно длится 2-6 месяцев, в зависимости от стадии лимфомы. В течение этого времени вы будете проходить регулярные осмотры. Как правило, лечение проходит в амбулаторных условиях, но иногда вам, возможно, придется остаться в больнице на несколько дней. Комбинации препаратов, наиболее часто используемых для лечения лимфомы Ходжкина: ABVD включает в себя препараты доксорубицин (также известный как адриамицин), блеомицин, винбластин и дакарбазин (DTIC) ChlVPP представляет собой сочетание препаратов хлорамбуцил, винбластин, прокарбазин и преднизолон (стероидов) BEACOPP — более интенсивный курс химиотерапии, в который входят препараты блеомицин, этопозид, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин (Oncovin ®), прокарбазин и преднизолон (стероид). Stanford V — вид химиотерапии, применяемый в различных ситуациях. Он включает в себя препараты мустин, винбластин, винкристин, блеомицин, доксорубицин, этопозид и стероиды. Stanford V часто проводится совместно с курсом лучевой терапии OEPA, COPP и COPDAC – курсы химиотерапии для детей и молодых людей, где в различной комбинации используются следующие препараты: винкристин, прокарбазин, доксорубицин, этопозид, дакарбазин, циклофосфамид и преднизолон. Наши специалисты поддержки больных раком могут выслать вам бюллетень о лимфоме Ходжкина у детей. Во время лечения также могут быть использованы другие лекарств или комбинации препаратов.

Центральная линия (Центральный катетер)

Некоторые люди предпочитают вводить препараты через центральную линию. Она представляет собой длинную, полую трубку из силиконовой резины, которую вводят в верхнюю полую вену на груди. Центральная линия также известна как внутривенный катетер или линия Хикмана. Его также называют тунельный катетор, или вы можете услышать такое название как Hickman или Groshong катеторы.

Центральную линию вводят под местным или общим наркозом

Преимущество центрального катетера в том, что химиотерапия и другие препараты могут проводится через трубку и также образцы крови могут быть взяты через нее. Это избавляет от боли или дискомфорта повторных инъекций. Катетер остается на месте на протяжении всего лечения и ваши медсестры покажу вам, как ухаживать за ним. После окончания лечения катетер вынимается. В случае необходимости под местной анестезией.

Линия PICC

Линия PICC (периферически установленный центральный катетер) почти ничем не отличается от центральной линии, но вводится в вену через вену на руке, а не на груди. Устанавливается в амбулаторных условиях под местной анестезией. Линия PICC находится в вашем теле на протяжении всего лечения и используется для введения препаратов или забора крови. После окончания лечения, линия PICC легко удаляется. Линию PICC вводят через вену до тех пор, пока трубка не дойдет до вашего сердца

Имплантируемые порты

Некоторые трубы заканчиваются маленькими «портами», которые находятся прямо под кожей грудной клетки: они известны как имплантируемые порты. Порт может быть использован для химиотерапии и других препаратов, а также для взятия образцов крови. Имплантация порта происходит под местным или общим наркозом. Имплантируемый порт вводят под кожу грудной клетки После окончания лечения порт удаляют. Это безболезненная процедура, возможно использование местной анестезии.

Высокодозное лечение с поддержкой стволовыми клетками при лимфоме Ходжкина

Некоторым пациентам прописывают высокие дозы химиотерапии, иногда в сочетании с лучевой терапией. Это делается в случае, если ваши врачи считают, что это увеличит шансы излечения от лимфомы. Вам могут прописать высокие дозы химиотерапии, если стандартный курс не дал желаемых результатов. Этот курс также может быть использован, если лимфома возвратилась после стандартной химиотерапии. Ваш врач обсудит с вами необходимость применения высоких доз химиотерапии. Высокие дозы химиотерапии уничтожают ту часть костного мозга, где вырабатываются клетки крови. Это означает, что перед применением высоких доз стволовые клетки (основные клетки крови, из которых развиваются другие клетки) должны быть извлечены из вашего организма. Эта процедура называется сбором стволовых клеток. Перед сбором стволовых клеток врачи, как правило, назначают химиотерапию с последующими инъекциями вещества — фактора роста. Вместе они стимулируют костный мозг для создания новых стволовых клеток. Затем стволовые клетки собирают с помощью иглы, которую вводят через руку. Далее кровь пропускают через специальную машину — аккумуляторный сепаратор. Стволовые клетки отделяются от остальных клеток в крови, которая течет обратно в ваш организм через другую иглу. Кроме того, стволовые клетки могут быть собраны из вашего костного мозга. Процедура проводится под общим наркозом. Стволовые клетки замораживают и хранят до окончания лечения. После окончания высокодозной химиотерапии стволовые клетки размораживают и вводят в организм через капельницу для поддержки иммунной системы. Стволовые клетки возвращаются в костный мозг, где начинают вырабатывать клетки крови. Это может занять несколько недель. Так как в это время иммунная система будет ослаблена, вам, скорее всего, придется остаться в больнице. В большинстве случаев ваши собственные стволовые клетки собирают, а затем возвращают после высокодозной химиотерапии. Этот процесс называется аутологичная трансплантация. Некоторым пациентам пересаживают стволовые клетки от другого человека (донора). Это называется аллогенной трансплантацией. Так как трансплантация стволовых клеток — сложная процедура, существует определенный риск. Поэтому эта операция, как правило, осуществляется в специализированных центрах лечения рака. Это значит, что, возможно, вам придется проходить лечение вдали от дома. Если вы прошли высокодозное лечение с поддержкой стволовыми клетками, и вам необходима трансфузия крови или тромбоцитов, вы должны получить кровь или тромбоциты, которые были обработаны при помощи излучения (облучения). Это снижает риск того, что донорская кровь среагируют против ваших клеток крови. Поэтому людям, которые проходят такое лечение, следует носить специальный браслет, называемый «MedicAlert». Это необходимо, чтобы сотрудники больницы знали об этом в случае возникновения чрезвычайной ситуации.

Лекарственная форма:   раствор для инъекций Состав:

В 1 ампуле (1 мл) препарата содержится:

действующее вещество: дексаметазона натрия фосфат 4,4 мг (что соответствует 4,0 мг дексаметазона фосфата);

вспомогательные вещества: метилпарагидроксибензоат 1,5 мг, пропилпарагидроксибензоат 0,2 мг, натрия дисульфит 1,0 мг, динатрия эдетат 1,0 мг, натрия гидроксид до pH 7,0-8,5, вода для инъекций до 1,0 мл.

Описание:

Прозрачный, от бесцветного до светло-желтого цвета раствор.

Фармакотерапевтическая группа: Глюкокортикостероид АТХ:  

H.02.A.B Глюкокортикоиды

S.01.B.A Кортикостероиды

Фармакодинамика:

Дексаметазон - синтетический гормон коры надпочечников, глюкокортикостероид (ГКС), метилированное производное фторпреднизолона. Оказывает противовоспалительное, противоаллергическое, десенсибилизирующее, противошоковое, антитоксическое и иммунодепрессивное действие.

Взаимодействует со специфическими цитоплазматическими рецепторами глюкокортикостероидов с образованием комплекса, проникающего в ядро клетки и стимулирующего синтез матричной рибонуклеиновой кислоты, последняя индуцирует образование белков, в том числе липокортина, опосредующих клеточные эффекты. Липокортин угнетает фосфолипазу А2, подавляет высвобождение арахидоновой кислоты и подавляет синтез эндоперекисей, простагландинов, лейкотриенов, способствующих процессам воспаления, аллергии и др.

Влияние на белковый обмен: уменьшает количество белка в плазме (за счет глобулинов) с повышением коэффициента альбумин/глобулин, повышает синтез альбуминов в печени и почках; усиливает катаболизм белка в мышечной ткани.

Влияние на липидный обмен: повышает синтез высших жирных кислот и триглицеридов, перераспределяет жир (накопление жира происходит преимущественно в области плечевого пояса, лица, живота), приводит к развитию гиперхолестеринемии.

Влияние на углеводный обмен : увеличивает абсорбцию углеводов из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ); повышает активность глюкозо-6-фосфатазы, что приводит к повышению поступления глюкозы из печени в кровь; повышает активность фосфоенолпируваткарбоксилазы и синтез аминотрансфераз, что приводит к активации глюконеогенеза.

Влияние на водно-электролитный обмен: задерживает натрий и воду в организме, стимулирует выведение калия (минералокортикоидная активность), снижает абсорбцию кальция из ЖКТ, "вымывает" кальция из костей, повышает выведение кальция почками.

Противовоспалительное действие связано с угнетением высвобождения эозинофилами медиаторов воспаления; индуцированием образования липокортина и уменьшением количества тучных клеток, вырабатывающих гиалуроновую кислоту; с уменьшением проницаемости капилляров; стабилизацией клеточных мембран и мембран органелл (особенно лизосомальных).

Противоаллергическое действие развивается в результате подавления синтеза и секреции медиаторов аллергии, торможения высвобождения из сенсибилизированных тучных клеток и базофилов гистамина и других биологически активных веществ, уменьшения числа циркулирующих базофилов, подавления развития лимфоидной и соединительной ткани, снижения количества Т- и В-лимфоцитов, тучных клеток, снижения чувствительности эффекторных клеток к медиаторам аллергии, угнетения антителообразования, изменения иммунного ответа организма.

При хронической обструктивной болезни легких действие основывается главным образом на торможении воспалительных процессов, угнетении развития или предупреждении отека слизистых оболочек, торможении эозинофильной инфильтрации подслизистого слоя эпителия бронхов, отложении в слизистой оболочке бронхов циркулирующих иммунных комплексов, а также торможении эрозирования и десквамации слизистой оболочки. Повышает чувствительность бета-адренорецепторов бронхов мелкого и среднего калибра к эндогенным катехоламинам и экзогенным симпатомиметикам, снижает вязкость секретов бронхов за счет угнетения или сокращения его продукции.

Противошоковое и антитоксическое действие связано с повышением артериального давления (АД) (за счет увеличения концентрации циркулирующих катехоламинов и восстановления чувствительности к ним адренорецепторов, а также вазоконстрикции), снижением проницаемости сосудистой стенки, мембранопротекторными свойствами, активацией ферментов печени, участвующих в метаболизме эндо- и ксенобиотиков.

Иммунодепрессивное действие обусловлено торможением высвобождения цитокинов (интерлейкина-1 и интерлейкина-2, гамма-интерферона) из лимфоцитов и макрофагов. Подавляет синтез и высвобождение гипофизом адренокортикотропного гормона (АКТГ) и вторично - синтез эндогенных ГКС. Угнетает секрецию тиреотропного гормона и фолликулостимулирующего гормона. Подавляет высвобождение бета-липотропина, но не снижает содержание циркулирующего бета-эндорфина.

Тормозит соединительнотканные реакции в ходе воспалительного процесса и снижает возможность образования рубцовой ткани.

Повышает возбудимость центральной нервной системы.

Снижает количество лимфоцитов и эозинофилов, увеличивает - эритроцитов (путем стимуляции выработки эритропоэтинов).

Особенность действия - значительное ингибирование функции гипофиза и практически полное отсутствие минералокортикоидной активности. Дозы 1-1,5 мг/сут угнетают кору надпочечников; биологический период полувыведения (Т 1/ 2) - 32-72 ч (продолжительность угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы).

Фармакокинетика:

Абсорбция

Максимальная концентрация дексаметазона в плазме крови достигается уже через 5 мин после внутривенного введения и через 1 ч после внутримышечного введения.

Распределение

Связь с белками плазмы (преимущественно с альбуминами) - 77%. Проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Период полувыведения (Т 1/ 2) из плазмы составляет 190 мин.

Метаболизм

Метаболизируется в печени. Небольшое количество дексаметазона метаболизируется в почках и других органах.

Выведение

До 65% дозы выводится почками в течение 24 ч, небольшое количество дексаметазона проникает в грудное молоко.

Показания:

Заместительная терапия при надпочечниковой недостаточности (в комбинации с натрия хлоридом и /или минералокортикостероидами): острая недостаточность коры надпочечников (болезнь Аддисона, двусторонняя адреналэктомия); относительная надпочечниковая недостаточность, развивающаяся после отмены лечения ГКС; первичная или вторичная недостаточность коры надпочечников.

Симптоматическая и патогенетическая терапия других заболеваний, требующих введения быстродействующего ГКС, а также в случаях, когда пероральный прием препарата невозможен:

- эндокринные заболевания: врожденная гиперплазия коры надпочечников, подострый тиреоидит;

Шок (ожоговый, травматический, операционный, токсический) - при неэффективности сосудосуживающих средств, плазмозамещающих препаратов и другой симптоматической терапии;

Отек головного мозга (только после подтверждения симптомов повышения внутричерепного давления результатами магнитно-резонансной или компьютерной томографии, обусловленный опухолью головного мозга, черепно-мозговой травме, нейрохирургическом вмешательстве, кровоизлиянии в мозг, энцефалите, менингите, лучевом поражении);

Астматический статус; тяжелый бронхоспазм (обострение бронхиальной астмы);

- тяжелые аллергические реакции, анафилактический шок;

- ревматические заболевания;

Системные заболевания соединительной ткани; острые тяжелые дерматозы;

Злокачественные заболевания: паллиативное лечение лейкоза и лимфомы у взрослых пациентов; острая лейкемия у детей; гиперкальциемия у пациентов, страдающих злокачественными опухолями, при невозможности перорального лечения;

Заболевания крови: острые гемолитические анемии, агранулоцитоз, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура у взрослых;

В офтальмологической практике (субконъюнктивальное, ретробульбарное или парабульбарное введение): аллергический конъюнктивит, кератит, кератоконъюнктивит без повреждения эпителия, ирит, иридоциклит, блефарит, блефароконъюнктивит, склерит, эписклерит, воспалительный процесс после травм глаза и оперативных вмешательств, симпатическая офтальмия, иммуносупрессивное лечение после трансплантации роговицы;

Локальное применение (в область патологического образования): келоиды, дискоидная красная волчанка, кольцевидная гранулема;

Отравление прижигающими жидкостями (необходимость уменьшения воспалительных явлений и предупреждение рубцовых сужений при отравлении прижигающими жидкостями).

Противопоказания:

Для кратковременного применения по "жизненным" показаниям единственным противопоказанием является гиперчувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту препарата;

- системные микозы;

- период грудного вскармливания;

- одновременное применение живых и ослабленных вакцин с иммуносупрессивными дозами препарата.

С осторожностью:

С осторожностью препарат следует назначать при следующих заболеваниях/ состояниях/ факторах риска:

Период вакцинации (8 недель до и 2 недели после вакцинации), лимфаденит после прививки БЦЖ. Иммунодефицитные состояния (в том числе СПИД или ВИЧ-инфицирование).

Заболевания ЖКТ: язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, эзофагит, гастрит, острая или латентная пептическая язва, недавно созданный анастомоз кишечника, язвенный колит с угрозой перфорации или абсцедирования, дивертикулит.

Заболевания сердечно-сосудистой системы (ССС), в том числе недавно перенесенный инфаркт миокарда (у больных с острым и подострым инфарктом миокарда возможно распространение очага некроза, замедление формирования рубцовой ткани и вследствие этого - разрыв сердечной мышцы), декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность (ХСН), артериальная гипертензия, гиперлипидемия.

Эндокринные заболевания - сахарный диабет (в том числе нарушение толерантности к углеводам), тиреотоксикоз, гипотиреоз, болезнь Иценко-Кушинга, ожирение III - IV степени.

Тяжелая хроническая почечная и/или печеночная недостаточность, нефроуролитиаз.

Гипоальбуминемия и состояния, предрасполагающие к ее возникновению.

Печеночная недостаточность.

Системный остеопороз, миастения gravis , полиомиелит (за исключением формы бульбарного энцефалита), эпилепсия, "стероидная" миопатия.

Острый психоз, тяжелые аффективные расстройства (в т.ч. в анамнезе, особенно "стероидный" психоз).

Открыто- и закрытоугольная глаукома, герпес глаз (риск перфорации роговицы).

Беременность.

Пожилые пациенты - в связи с высоким риском развития остеопороза и артериальной гипертензии.

У детей в период роста препарат должен применяться только по абсолютным показаниям и под особо тщательным наблюдением лечащего врача.

Беременность и лактация:

Дексаметазон проникает через плаценту и может достигать высоких концентраций в организме плода. Во время беременности (особенно в первом триместре) или у женщин, планирующих беременность, прием препарата показан в том случае, если ожидаемый лечебный эффект от применения препарата превышает риск отрицательного влияния на организм матери или плода. ГКС следует назначить при беременности только по абсолютным показаниям. При длительной терапии в период беременности не исключена возможность нарушения роста плода. В случае применения в конце беременности существует опасность возникновения атрофии коры надпочечников у плода, что может потребовать проведения заместительной терапии у новорожденного.

Небольшое количество дексаметазона проникает в грудное молоко.

Если необходимо проводить лечение препаратом во время грудного вскармливания, кормление грудью следует прекратить, поскольку это может привести к задержке роста ребёнка и уменьшению секреции его эндогенных кортикостероидов.

Способ применения и дозы:

Режим дозирования является индивидуальным и зависит от показаний, состояния больного и его реакции на терапию.

Препарат вводят внутривенно (в/в) медленно струйно или капельно (при острых и неотложных состояниях); внутримышечно (в/м); возможно также локальное (в патологическое образование) и субконъюктивальное, ретробульбарное или парабульбарное введение .

С целью приготовления раствора для в/в инфузии следует использовать изотонический раствор натрия хлорида или 5% раствор глюкозы (декстрозы).

Препарат вводят в/в и в/м в дозе 0,5-24 мг/сут в 2 приема (эквивалентна 1/3-1/2 пероральной дозы) максимально коротким курсом в минимальной эффективной дозе, лечение отменяют постепенно. Длительное лечение должно проводиться в дозе, не превышающей 0.5 мг/сут. В/м в одно и то же место вводят не более 2 мл раствора.

При шоке вводят строго в/в болюсно в дозе 2-6 мг/кг. При необходимости повторные дозы вводят каждые 2 - 6 ч либо в виде длительной в/в инфузии в дозе 3 мг/кг/сут. Лечение дексаметазоном должно проводиться в составе комплексной терапии шока. Применение фармакологических доз допустимо только при угрожающих жизни состояниях, и, как правило, это время не превышает 48 - 72 ч.

При отеке головного мозга начальную дозу 10 мг вводят в/в, затем по 4 мг каждые 6 ч до купирования симптоматики (обычно в течение 12-24 ч). По истечении 2-4 дней дозу снижают и применение препарата постепенно прекращают в течение 5-7 дней. Пациентам со злокачественными новообразованиями может потребоваться поддерживающее лечение - по 2 мг в/м или в/в 2-3 раза в сутки.

При остром отеке головного мозга проводят краткосрочную интенсивную терапию: взрослым нагрузочная доза составляет 50 мг в/в, затем на 1-3 день вводят по 8 мг каждые 2 ч, на 4-й день - 4 мг каждые 2 ч, на 5-8 день - по 4 мг каждые 4 ч, далее суточную дозу снижают на 4 мг/сут до полной ее отмены. Детям с массой тела более 35 кг нагрузочная доза составляет 25 мг в/в, затем на 1-3 день вводят по 4 мг каждые 2 ч, на 4-й день - 4 мг каждые 4 ч, на 5-8 день - по 4 мг каждые 6 ч, далее суточную дозу снижают на 2 мг/сут до полной ее отмены. Детям с массой тела менее 35 кг нагрузочная доза составляет 20 мг в/в, затем на 1 -3 день вводят по 4 мг каждые 3 ч, на 4-й день - 4 мг каждые 6 ч, на 5-8 день - по 2 мг каждые 6 ч, далее суточную дозу снижают на 1 мг/сут до полной её отмены.

При острых самоограничивающихся аллергических реакциях или обострении хронических аллергических заболеваний комбинируют парентеральное и пероральное применение дексаметазона: 1-й день - в/в 4-8 мг, 2-3 день - внутрь 1 мг 2 раза в сутки, 4-5 день - внутрь 0,5 мг 2 раза в сутки, 6-7 день - внутрь 0,5 мг однократно. На 8-й день оценивают эффективность терапии.

При неотложных состояниях применяют в более высоких дозах: начальная доза составляет 4-20 мг, которую повторяют до достижения необходимого эффекта, общая суточная доза редко превышает 80 мг. После достижения терапевтического эффекта препарат вводят по 2-4 мг по необходимости с последующей постепенной отменой препарата. Для поддержания длительного эффекта препарат вводят каждые 3-4 ч или в виде длительной капельной инфузии. После купирования острых состояний пациента переводят на прием препарата внутрь.

Дозы препарата для детей (в/м):

Доза препарата при проведении заместительной терапии (при недостаточности коры надпочечников) составляет 0,0233 мг/кг массы тела или 0,67 мг/м 2 площади поверхности тела, разделенная на 3 дозы, каждый 3-й день или 0,00776-0,01165 мг/кг массы тела или 0,233-0,335 мг/м 2 площади поверхности тела ежедневно.

Длительное применение высоких доз препарата требует постепенного снижения дозы с целью предотвращения развития острой недостаточности коры надпочечников.

Побочные эффекты:

Частота развития и выраженность побочных эффектов зависят от длительности применения и величины используемой дозы.

Нарушения со стороны эндокринной системы : снижение толерантности к глюкозе, "стероидный" сахарный диабет или манифестация латентного сахарного диабета, угнетение функции надпочечников, синдром Иценко-Кушинга (лунообразное лицо, ожирение гипофизарного типа, гирсутизм, повышение АД, дисменорея, аменорея, миастения, "стероидные" стрии), задержка полового развития у детей.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта : тошнота, рвота, панкреатит, "стероидная" язва желудка и 12-перстной кишки, эрозивный эзофагит, кровотечения и перфорация ЖКТ, повышение или снижение аппетита, метеоризм, икота, боли в животе, чувство дискомфорта в эпигастральной области. В редких случаях - повышение активности "печеночных" трансаминаз и щелочной фосфатазы.

Нарушения со стороны сердца : аритмии, брадикардия (вплоть до остановки сердца), развитие (у предрасположенных пациентов) или усугубления тяжести ХСН, изменения электрокардиограммы, характерные для гипокалиемии. У пациентов с острым и подострым инфарктом миокарда - распространение очага некроза, замедление формирования рубцовой ткани, что может привести к разрыву сердечной мышцы.

Нарушения со стороны сосудов : повышение АД, гиперкоагуляция, тромбозы, при в/в введении: "приливы" крови к лицу, васкулит, увеличение ломкости капилляров.

Нарушения со стороны психики : делирий, дезориентация, эйфория, галлюцинации, маниакально-депрессивный психоз, депрессия, паранойя, нервозность или беспокойство, бессонница, эмоциональная лабильность, склонность к суициду.

Нарушения со стороны нервной системы : повышение внутричерепного давления, головокружение, вертиго, псевдоопухоль мозжечка, головная боль, судороги.

Нарушения со стороны органа зрения : внезапная потеря зрения (при парентеральном введении в области головы, шеи, носовых раковин, кожи головы возможно отложение кристаллов препарата в сосудах глаза), задняя субкапсулярная катаракта, повышение внутриглазного давления с возможным повреждением зрительного нерва, склонность к развитию вторичных бактериальных, грибковых или вирусных инфекций глаз, трофические изменения роговицы, экзофтальм, хемоз, птоз, мидриаз, перфорация роговицы, центральная серозная хориоретинопатия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания : повышенное выведение кальция, гипокальциемия, повышение массы тела, отрицательный азотистый баланс (повышенный распад белков), повышенное потоотделение, гиперхолестеринемия, эпидуральный липоматоз.

Обусловленные минералокортикоидной активностью - задержка жидкости и натрия (периферические отеки), гипернатриемия, гипокалиемический синдром (гипокалиемия, аритмия, миалгия или спазм мышц, необычная слабость и утомляемость).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани : замедление роста и процессов окостенения у детей (преждевременное закрытие эпифизарных зон роста), остеопороз (очень редко - патологические переломы костей, асептический некроз головки плечевой и бедренной кости), разрыв сухожилий мышц, "стероидная" миопатия, снижение мышечной массы (атрофия).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей : лейкоцитурия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей : замедленное заживление ран, петехии, экхимозы, истончение кожи, гипер- или гипопигментация, "стероидные" угри, "стероидные" стрии, склонность к развитию пиодермии и кандидозов.

Нарушения со стороны иммунной системы : генерализованные (кожная сыпь, зуд кожи, анафилактический шок), местные аллергические реакции.

Общие расстройства и нарушения в месте введения : развитие или обострение инфекций (появлению этого побочного эффекта способствуют совместно применяемые иммунодепрессанты и вакцинация), синдром "отмены".

Местные при парентеральном введении : жжение, онемение, боль, парестезии и инфекции в месте введения; редко - некроз окружающих тканей, образование рубцов в месте инъекции; атрофия кожи и подкожной клетчатки при в/м введении (особенно опасно введение в дельтовидную мышцу).

При в/в введении : аритмии, "приливы" крови к лицу, судороги.

Передозировка:

Симптомы : повышение артериального давления, отеки (периферические), пептическая язва, гипергликемия, нарушение сознания.

Лечение : симптоматическое, специфического антидота нет.

Взаимодействие:

Дексаметазон фармацевтически несовместим с другими лекарственными средствами (ЛС) (может образовывать нерастворимые соединения) . Его рекомендуется вводить отдельно от других препаратов (в/в болюсно, либо через др. капельницу, как второй раствор). При смешивании раствора дексаметазона с гепарином образуется осадок. повышает токсичность сердечных гликозидов (из-за возникающей гипокалиемии повышается риск развития аритмий).

Ускоряет выведение ацетилсацилиловой кислоты, снижает содержание ее метаболитов в крови (при отмене дексаметазона концентрация салицилатов в крови увеличивается и возрастает риск развития побочных явлений).

При одновременном применении с живыми противовирусными вакцинами и на фоне др. видов иммунизаций увеличивает риск активации вирусов и развития инфекций.

Увеличивает метаболизм изониазида, мексилетина (особенно у "быстрых ацетиляторов"), что приводит к снижению их плазменных концентраций.

Увеличивает риск развития гепатотоксического действия парацетамола (индукция ферментов печени и образования токсичного метаболита парацетамола).

Повышает (при длительной терапии) содержание фолиевой кислоты.

Гипокалиемия, вызываемая дексаметазоном, может увеличивать выраженность и длительность мышечной блокады на фоне миорелаксантов.

В высоких дозах снижает эффект соматропина.

Дексаметазон снижает действие гипогликемических ЛС; усиливает антикоагулянтное действие производных кумарина.

Ослабляет влияние витамина D на всасывание кальция в просвете кишечника. и паратгормон препятствуют развитию остеопатии, вызываемой дексаметазоном.

Уменьшает концентрацию празиквантела в крови.

Циклоспорин (угнетает метаболизм) и (снижает клиренс) увеличивают токсичность.

Тиазидные диуретики, ингибиторы карбоангидразы, другие ГКС и амфотерицин В повышают риск развития гипокалиемии, натрий-содержащие ЛС - отеков и повышения АД.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и повышают опасность развития изъязвления слизистой оболочки ЖКТ и кровотечения, в комбинации с НПВП для лечения артрита возможно снижение дозы ГКС из-за суммации терапевтического эффекта.

У пациентов с сахарным диабетом следует контролировать концентрации глюкозы в крови и при необходимости корригировать дозы гипогликемических препаратов.

Дексаметазон может повышать восприимчивость или маскировать симптомы инфекционных заболеваний. Ветряная оспа, корь и др. инфекции могут протекать более тяжело и даже приводить к летальному исходу у неиммунизированных лиц. Иммуносупрессия чаще развивается при длительном применении дексаметазона, но может возникнуть и при кратковременном лечении.

Детям, которые в период лечения находились в контакте с больными корью или ветряной оспой, профилактически назначают специфические иммуноглобулины. У детей во время длительного лечения препаратом необходимо тщательное наблюдение за динамикой роста и развития.

При применении дексаметазона существует риск развития тяжёлых анафилактических реакций, брадикардии.

На фоне терапии препаратом повышается риск активации стронгилоидоза.

Дозу дексаметазона необходимо временно увеличить при стрессовых ситуациях во время терапии (оперативное вмешательство, травма). Временное повышение дозы препарата при стрессовых ситуациях необходимо как до, так и после стресса.

Во время терапии препаратом необходим тщательный контроль за состоянием пациентов с хронической сердечной недостаточностью, неконтролируемой артериальной гипертензией, травмами и язвенными поражениями роговицы, глаукомой.

Возможно ухудшение течения миастении.

Прием препарата может маскировать симптомы "раздражения брюшины" у пациентов с перфорацией стенки желудка или кишечника.

На фоне применения ГКС возможно изменение подвижности и числа сперматозоидов.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

В период лечения необходимо воздержаться от управления транспортными средствами и другими механизмами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска/дозировка:

Раствор для инъекций, 4 мг/мл.

Упаковка:

По 1,0 мл препарата в ампулы темного стекла. По 25 ампул в ячеистую картонную решетку, по 1 решетке вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

По 5 ампул в пластиковый поддон, по 5 поддонов вместе с инструкцией по применению в картонную пачку. Дата обновления информации:   22.04.2017 Иллюстрированные инструкции