Биологи из Франции, США и Японии расшифровали механизм работы белка DARPP-32, функционирующего в нейронах прилежащего ядра — отдела мозга, составляющего часть «системы награды». Этот белок играет ключевую роль в процессах обучения «на положительном опыте», а также в развитии наркотической зависимости. Полученные результаты позволили спроектировать мышей-мутантов с ослабленной мотивацией поведения «положительными» стимулами, такими как пища или наркотики. В отличие от обычных мышей, мыши-мутанты проявляют меньше настойчивости в выполнении действий, направленных на добычу пропитания или новой дозы наркотика.

Некоторые ключевые компоненты «системы награды». Нейроны коры, получив и обработав информацию о чем-то приятном (вознаграждающем стимуле), посылают сигналы в «вентральную область покрышки» (VTA) — участок среднего мозга, нейроны которого вырабатывают дофамин. После этого VTA посылает свои дофаминовые сигналы в прилежащее ядро (nucleus accumbens), миндалевидное тело (amygdala), префронтальную кору (prefrontal cortex) и другие отделы мозга. (MFB, medial forebrain bundle — медиальный переднемозговой пучкок; septum — перегородка). Изображение с сайта thebrain.mcgill.ca

Отдел мозга, называемый прилежащим ядром (nucleus accumbens), играет важную роль в обучении и эмоциональной регуляции поведения. Нейроны прилежащего ядра несут на своей поверхности рецепторы, реагирующие на «вещество удовольствия» дофамин. Это вещество выделяется другими нейронами (локализованными в среднем мозге) в те моменты, когда в нашей жизни случается что-то хорошее. В результате человек (или любое другое млекопитающее) испытывает чувство удовольствия, и в дальнейшем у него может сформироваться привычка совершать действия, направленные на воспроизведение ситуации, которая приводит к выбросу дофамина . Действие многих наркотиков основано на том, что они либо непосредственно стимулируют дофаминовые рецепторы, либо тем или иным путем повышают концентрацию дофамина в прилежащем ядре (например, кокаин замедляет обратный захват дофамина нейронами, выделяющими это вещество).Обучение, формирование привычек или наркотических зависимостей — это формы долговременной памяти, требующие долговременных изменений в структуре нейронов. Такие изменения могут включать отращивание новых нервных окончаний и межнейронных контактов — синапсов, а также усиление или ослабление имеющихся синапсов. Некоторые молекулярные механизмы формирования долговременной памяти известны. Однако о том, что происходит с нейронами «системы награды» в результате стимуляции дофаминовых рецепторов, до сих пор известно очень немногое. Между тем, понимание молекулярных механизмов, отвечающих за обучение на положительном опыте и за формирование зависимостей, могло бы иметь огромное практическое значение — например, для лечения наркоманов.

Группе исследователей из Франции, США и Японии удалось расшифровать один из таких механизмов, о чем они сообщили в последнем номере журнала Nature . Ученые сосредоточили свое внимание на белке DARPP-32 (32-kDa dopamine-regulated and cyclic-AMP-regulated phosphoprotein), о котором ранее было известно, что он в больших количествах синтезируется нейронами прилежащего ядра и принимает участие в реагировании нейронов на дофамин. Предыдущие исследования показали, что в результате возбуждения дофаминовых рецепторов класса D1 к определенному месту белка DARPP-32 (а именно к аминокислоте треонину в 34-й позиции, Thr34) присоединяется остаток фосфорной кислоты (происходит фосфорилирование по Thr34). Это приводит к изменению свойств белка. Он приобретает способность подавлять активность другого белка — PP1 (multifunctional serine/threonine protein phosphatase-1). Подавление активности белка PP1, в свою очередь, приводит к изменениям в степени фосфорилированности рецепторов и ионных каналов, играющих ключевую роль в синаптической передаче нервных импульсов и в пластичности синапсов.

Изменения такого рода, однако, имеют кратковременный характер. Всё это происходит в цитоплазме нервной клетки. Для долговременных изменений необходимо вмешательство в работу клеточного ядра, то есть регуляция активности ядерных генов. Результаты, полученные ранее, позволяли предполагать, что DARPP-32 играет какую-то роль и в этом, но деталей никто не знал. А для практического использования данных молекулярной биологии важны именно детали, а не общие идеи.

При помощи множества сложнейших экспериментов ученые выяснили, что у белка DARPP-32 имеется еще один важный «сайт фосфорилирования» — аминокислота серин в 97-й позиции (Ser97). Фосфорилированность этого аминокислотного остатка служит сигналом для молекулярных систем, транспортирующих белки через ядерную мембрану. Оказалось, что если белок DARPP-32 фосфорилирован по Ser97, он накапливается в цитоплазме, а если нет — транспортируется в ядро.

Эксперименты показали, что кокаин, морфин, а также процесс обучения каким-нибудь действиям с положительным подкреплением — всё это приводит к дефосфорилированию DARPP-32 по Ser97 и, как следствие, к накоплению этого белка в ядре.

Что же делает DARPP-32, попав в ядро? Как выяснилось, он делает то же, что и в цитоплазме: подавляет активность многофункционального белка PP1 (о котором уже говорилось выше). Прямым следствием инактивации PP1 в ядре является фосфорилирование гистона H3 (гистоны — белки, на которые «намотаны» молекулы ДНК в ядре). Фосфорилирование гистона H3, в свою очередь, приводит к активизации множества различных генов. Вот они, долговременные эффекты! Ранее уже было известно, что фосфорилирование гистона H3 является важным компонентом формирования долговременной памяти. Таким образом, картинка в целом сложилась (см. схему).

Уменьшено: 89% от [ 715 на 520 ] — нажмите для просмотра полного изображения
Схема, иллюстрирующая механизм влияния белка DARPP-32 на активность генов в ядре нейрона. Дофамин стимулирует дофаминовые рецепторы (D1R). Следствием этого (через ряд промежуточных звеньев) является фосфорилирование белка DARPP-32 по треонину в 34-й позиции и дефософорилирование по серину в 97-й позиции (остатки фосфорной кислоты изображены в виде розовых кружков с буквой P). В результате белок DARPP-32, фосфорилированный по Thr34, накапливается в ядре, где он подавляет активность белка PP1. Это приводит к росту уровня фосфорилированности гистона H3, вследствие чего активизируется целый ряд генов. Гистоны изображены в виде синих катушек, на которые намотана нить ДНК. Рис. из обсуждаемой статьи в Nature

Расшифровав этот механизм, ученые, естественно, захотели посмотреть, что будет, если вмешаться в его работу. Можно ли, изменив структуру белка DARPP-32, снизить вероятность его попадания в ядро и, соответственно, уменьшить риск развития наркотической зависимости?

Ученые внесли в ген белка DARPP-32 у мышей небольшое изменение (мутацию), в результате которого аминокислота серин в 97-й позиции заменилась на аланин. В отличие от серина, аланин не может быть фосфорилирован. Таким образом, у мутантных мышей возбуждение дофаминовых рецепторов не должно приводить к накоплению DARPP-32 в ядрах нейронов. Это подтвердилось: даже под воздействием сильных наркотиков в нейронах мутантных мышей белок DARPP-32 оставался в цитоплазме и в ядро не шел.

Поскольку изменение, внесенное в структуру белка, было очень небольшим, оно теоретически не должно было повлиять на все остальные его функции. Это тоже подтвердилось: поведение мышей-мутантов в целом выглядело вполне нормальным. Они даже сохранили способности к обучению. Отличия выявились только в специальных тестах, предназначенных для оценки степени мотивированности поведения.

Проверялись два варианта мотивированности: пищевая и наркотическая. В первом опыте мышей-мутантов и контрольных мышей обучили нажимать носом кнопку, чтобы получить что-нибудь вкусненькое. Обе группы мышей обучались одинаково успешно, даже в том случае, если награда выдавалась не за каждое нажатие кнопки, а только иногда, в небольшом проценте случаев.

После этого обученным мышам предоставили возможность нажимать на кнопку сколько душе угодно, не давая за это никакой награды. Ученые смотрели, когда несчастным животным надоест это бессмысленное занятие. Они проверяли, насколько настойчивыми окажутся мыши в своих действиях, направленных на получение пищи. Так оценивают степень «пищевой мотивации».

И тут мыши-мутанты впервые повели себя не так, как их «нормальные» сородичи. Мутантам надоело нажимать на кнопку значительно быстрее, чем обычным мышам. Они были слабее мотивированы.

Аналогичные результаты были получены в другом опыте, где в качестве «награды» использовалась не пища, а доза кокаина. Мыши-мутанты, уже знакомые с действием наркотика, проявляли меньше упорства в попытках добыть новую дозу, чем оказавшиеся в такой же ситуации обычные мыши.

Похоже на то, что ученые обнаружили очень важный компонент сложнейшей системы эмоциональной регуляции и мотивации поведения. Удивительно, как сложно и тонко оказалась устроена эта система (о многих компонентах которой науке до сих пор известно очень мало). Кто бы мог предположить, что, заменив аминокислоту в одном-единственном белке, можно радикально изменить одну из черт характера, ключевую для формирования наркотической зависимости, не затронув при этом остальные свойства психики?

Безусловно, здесь речь идет о таких базовых нейробиологических механизмах, которые не могут быть уникальными для мышей. У людей тоже есть белок DARPP-32, и его работа наверняка основана на тех же принципах. Однако авторы скромно умалчивают о возможных практических применениях своего открытия.

nucleus accumbens , сокращенно - NAcc, другие названия: прилегающее ядро перегородки, полулежащее ядро, прилегающее ядро) - группа нейронов в вентральной части полосатого тела , является важной частью мезолимбического пути участвующего в системе вознаграждений, формировании удовольствия, смеха, зависимости, агрессии, страха и эффекта плацебо .

Прилегающее ядро получает информацию от дофаминовых нейронов вентральной зоны и глутаминовых нейронов префронтальной коры , миндалевидного тела и гиппокампа . Здесь происходит анализ сенсорной и эмоциональной информации и формирование поведенческой реакции-ответа на мотивирующие раздражители.

Прилежащее ядро состоит из двух зон, отличающихся афферентными и эфферентными связями, - оболочки (англ. shell ) и сердцевины (англ. core ). Основу NAcc составляют ГАМК -содержащие средние игольчатые нейроны (англ. medium spiny neurons ) (90-95 %), остальные - холинергические и ГАМКергические вставочные нейроны.

Напишите отзыв о статье "Прилежащее ядро"

Ссылки

• Юлия Смирнова. (рус.) . «Наука и жизнь » (15 апреля 2013). Проверено 17 сентября 2013.
• Шабанов П. Д., Лебедев А. А. // Медицинский Академический журнал. - 2012. - Т. 12 , № 2 . - С. 68-76 .

Отрывок, характеризующий Прилежащее ядро

Это была пещера, похожая на величественный кафедральный собор... который, по странной прихоти, зачем-то построила там природа. Высота этого «собора» достигала невероятных размеров, уносясь прямо «в небо» удивительными, «плачущими» каменными сосульками, которые, где-то наверху слившись в чудотворный узор, снова падали вниз, зависая прямо над головами сидящих... Природного освещения в пещере, естественно, не было. Также не горели и свечи, и не просачивался, как обычно, в щели слабый дневной свет. Но несмотря на это, по всему необычному «залу» мягко разливалось приятное и равномерное золотистое сияние, приходившее неизвестно откуда и позволявшее свободно общаться и даже читать...
Сидящие вокруг Магдалины люди очень сосредоточенно и внимательно наблюдали за вытянутыми вперёд руками Магдалины. Вдруг между её ладонями начало появляться яркое золотое свечение, которое, всё уплотняясь, начало сгущаться в огромный голубоватый шар, который на глазах упрочнялся, пока не стал похожим на... планету!..
– Север, что это?.. – удивлённо прошептала я. – Это ведь наша Земля, не так ли?
Но он лишь дружески улыбнулся, не отвечая и ничего не объясняя. А я продолжала завороженно смотреть на удивительную женщину, в руках которой так просто и легко «рождались» планеты!.. Я никогда не видела Землю со стороны, лишь на рисунках, но почему-то была абсолютно уверена, что это была именно она. А в это время уже появилась вторая планета, потом ещё одна... и ещё... Они кружились вокруг Магдалины, будто волшебные, а она спокойно, с улыбкой что-то объясняла собравшимся, вроде бы совершенно не уставая и не обращая внимания на удивлённые лица, будто говорила о чём-то обычном и каждодневном. Я поняла – она учила их астрономии!.. За которую даже в моё время не «гладили» по голове, и за которую можно было ещё всё так же легко угодить прямиком в костёр... А Магдалина играючи учила этому уже тогда – долгих пятьсот лет тому назад!!!

Периферическая теория эмоций Джеймса-Ланге

Согласно этой теории, эмоциональные состояния являются вторичным явлением - осознанием приходящих в мозг сигналов об изменениях в мышцах, сосудах и внутренних органах в момент реализации поведенческого акта, вызванного эмоциогенным раздражителем. Американец В. Джеймс (18884) и не зависимо от него датчанин Г.Ланге (1885) сформулировали теорию, согласно которой возникновение эмоций обусловлено внешними воздействиями, приводящими физиологическим сдвигам в организме. Ощущение этих собственных ощущений в организме и переживаются человеком как эмоция. Джеймс подчеркивал, что телесное возбуждение следует непосредственно за восприятием вызвавшего его факта, и осознания нами этого возбуждения, в то время как оно совершается и есть эмоция. Суть своей теории Джеймс выразил известным парадоксом: «Мы чувствуем печаль, потому что плачем; мы боимся, потому что дрожим». В рамках этой теории физиолого-телесные периферические изменения которые обычно рассматривались как следствие эмоций, стали их причиной. Теория Джеймса Ланге сыграла важную роль в развитии теории эмоций, обозначив связь между тремя событиями: внешним раздражителем, поведенческим актом и эмоциональным переживанием. Наиболее уязвимым местом теории остается сведение эмоций лишь к осознанию ощущений, возникающих в результате периферических реакций.

Круг Папеца

В физиологии высшей нервной деятельности существует понятие «круг Папеца», обозначающее нервные структуры, генерализованно возбуждающиеся при эмоциональном реагировании и названные по имени физиолога, создавшего теорию механизма эмоций (Papez, 1937). В «круг Папеца» входят гипоталамус, передние ядра таламуса, поясная извилина, гиппокамп и их взаимосвязи. Решающее значение в «круге Папеца» придается гипоталамусу, соматические и висцеральные импульсы к которому могут приходить из различных периферических источников.
Недостатком гипотезы Папеца, по мнению Э. Геллгорна, является игнорирование им роли новой коры в эмоциональном реагировании. «Круг Папеца» положен в основу лимбикосреднемозгового «круга Науты» (У. Иаута, 1963), изобразившего графическивзаимосвязи подкорковых структур «круга Папеца».

Папец предполагал, что эмоции первично определяются поясной извилиной и вторично другими кортикальными областями. Эмоциональная экспрессия контролируется гипоталамусом. Поясная извилина проецируется на гиппокамп, а гиппокамп на гипоталамус при помощи пучка аксонов, который называется форниксом (сводом). Гипоталамическая импульсация достигает коры через релейные передние ядра таламуса.

Противоречия:

• У человека стимуляция гиппокампа электрическим током не сопровождается появлением эмоций. Субъективно пациенты испытывают лишь спутанность сознания.
• Связь с эмоциональным поведением обнаруживают гипоталамус и поясная извилина.
• многие структуры мозга, не входящие в состав круга Папеца, оказывают сильное влияние на эмоциональное поведение. Среди них особая роль принадлежит миндалине, а также лобной и височной коре головного мозга.

Структуры мозга и эмоции

В лимбической системе и связанных с ней отделах среднего мозга найдены эмоциогенные зоны, возбуждение которых сопровождается положительными (положительные эмоциогенные зоны, центры удовольствия, центры подкрепления) или отрицательными (отрицательные эмоциогенные зоны, центры наказания) эмоциями. Основныеположительные эмоциогенные зоны располагаются по ходу медиального пучка переднего мозга (пучка нервных волокон, связывающего между собой покрышку среднего мозга, гипоталамус и отделы лимбической системы), и главным образом - в гипоталамусе; кроме того, такие зоны можно найти почти во всех отделах лимбической системы. В положительных эмоциогенных зонах сосредоточены тела дофаминергических нейронов,аксоны которых идут к структурам лимбической системы. Основные отрицательные эмоциогенные зоны расположены в околоводопроводном сером веществе среднего мозга, гипоталамусе и таламусе.

· Эти зоны были обнаружены с помощью метода самораздражения. Для выявления положительных эмоциогенных зон животному в мозг вживляются электроды и предоставляется возможность нажимать на рычажок и тем самым раздражать эти зоны. В случае, если электрод находится в положительной эмоциогенной зоне, животное постоянно (до 7000 раз в час!) нажимает на рычажок, отказываясь ради этого от еды и питья, вплоть до гибели от истощения. В случае же, если электрод вживлен в отрицательную эмоциогенную зону, через него постоянно посылают ток, а нажатие на рычажок приводит к выключению тока, картина будет той же - животное откажется от всего, лишь бы прервать раздражение «центров наказания». Раздражение положительных и отрицательных эмоциогенных зон у бодрствующих добровольцев при нейрохирургических операциях сопровождается, со слов этих добровольцев, чрезвычайно приятными или, наоборот, неприятными переживаниями.

· Средний мозг не относится к лимбической системе, однако в нем залегают программы эмоционального выражения (например, у кошки- оскал зубов, шипение и прочие внешние признаки ярости). Это вполне согласуется с общей двигательной функцией стволовых отделов мозга - в них хранятся программы цельных движений (гл. 5).

• Миндалина играет в эмоциях существенную роль, гипоталамус и центральное серое вещество среднего мозга тоже вовлекаются в выражение эмоциональных состояний. В осуществление эмоций вовлекается нейронная система, которая включает миндалину-гипоталамус-центральное вещество среднего мозга. В качестве высшего отдела, контролирующего эту систему, рассматривают фронтальные отделы ассоциативной коры. Области, связанные с реализацией страха и ярости, объединяются в миндалине. Это можно сказать и о центрах гипоталамуса и серого вещества среднего мозга. Хотя такая эмоция неудовольствия как страх интенсивно исследовалась, только в 1954 году Олдсом и Милнер было показано, что в мозге существует центр удовольствия. В настоящее время известно, что центр удовольствия включает голубое пятно (locus coeruleus), вентральную часть покрышки, медиальный пучок переднего мозга (латеральный гипоталамус) и прилежащее ядро (nucleus accumbens).

Система вознаграждения - эволюционно древнее образование мозга .

У млекопитающих она устроена сложно и связана с областями мозга, придающими эмоциональную окраску ощущениям и направляющими поведение животных и человека на достижение вознаграждения - пищевого, полового, социального и т.д.

· Эйфория наступает при стимулирующем действии на мозговую систему вознаграждения.

· Система представляет собой сложную сеть нервных клеток, вызывающую чувство удовольствия после еды или занятий сексом, т.е. форм активности, необходимых для выживания и продолжения рода.

· Стимуляция системы вознаграждения доставляет наслаждение и побуждает снова и снова прибегать к тем формам активности, которые его обеспечили.

· Исследования показали, что система вознаграждения связана с каскадом реакций, вовлекающих несколько нейромедиаторов и структур лимбической системы.

· Результатом работы этой системы является активация мезолимбического дофаминового пути, который начинается в покрышке головного мозга и заканчивается дофаминовыми рецепторами D2 нейронов, локализованных в прилежащем ядре и гиппокампе.

Ключевым звеном мозговой системы вознаграждения является сеть мезолимбических дофаминовых нейронов - нервных клеток, расположенных в вентральной области покрышки (ВОП) у основания мозга и посылающих проекции в различные отделы передней части мозга, главным образом в прилежащее ядро (nucleus accumbens). Нейроны ВОП высвобождают из терминалей аксонов нейротрансмиттер дофамин, связывающийся с соответствующими рецепторами нейронов прилежащего ядра. Дофаминовый нервный путь из ВОП в прилежащее ядро играет важную роль в развитии наркотического привыкания: животные с повреждением этих мозговых структур полностью утрачивают интерес к наркотикам.

Голубое пятно

– это ядро ствола мозга, которое вовлекается в физиологические ответы на стресс и панику. Открыто оно в 1700 г. Оно расположено в дорзальной стенке ростральной части моста. Это основное место синтеза норадреналина. Состоит это ядро из нейронов среднего размера. Гранулы меланина внутри голубого пятна окрашивают это место мозга в голубой цвет. Нейромеланин формируется при полимеризации норадреналина и является аналогом черного нейромеланина, в основе которого лежит полимеризации дофамина.

Прилежащее ядро

– это парная структура.

Нейроны NA продуцируют ГАМК и они являются основными клетками, формирующими выход NA. Таких нейронов около 95%, но есть и клетки другого типа – это холинергические интернейроны.

NA проецируется на бледный шар, дорзальный таламус, стриатум и префронтальную кору. Часть эфферентов направляется в черную субстанцию и ретикулярную формацию ствола мозга.

Входы получает от префронтальной ассоциативной коры, миндалины и дофаминэргических нейронов вентральной покрышки (VTA).

Ядра шва

Находятся ядра шва в центральной и медиальной частях ствола мозга. Ядра шва традиционно рассматриваются как медиальная часть ретикулярной формации.

Ядра шва имеют пусковое значение для всей нервной системы. Большая часть нейронов этой структуры является серотонинэргической. Существенно, что синтез серотонина в красных ядрах определяется сложным взаимодействием между ними.

Проекции от ядер шва имеются в дорзальных рогах серого вещества спинного мозга, где они регулируют высвобождение энкефалина, тормозящего ощущение боли.

Эти ядра лежат у основания больших полушарий.

Базальные ядра

К базальным ядрам относятся

· Полосатое тело (стриатум);

· Бледный шар (паллидум);

· Субталамическое ядро и черная субстанция.

Нейрохимия

Катехоламины (группа)

· Катехоламиновые нейромедиаторы - дофамин, норадреналин и адреналин.

· Они образуются в нервных клетках из поступающей с пищей аминокислоты тирозина посредством следующей цепи реакций: тирозин -дигидроксифенилаланин - дофамин – норадреналин - адреналин.

· Дофамин - это нейроактивный моноамин в цепи синтеза катехоламинов (норадреналина и адреналина).

· Дофамин, норадреналин и серотонин - медиаторы в центральной нервной системе, оказывающие необычное воздействие на клетки-мишени.

· Действие катехоламинов развивается за сотни миллисекунд или секунды и может длиться даже часами.

· Этот способ передачи сигналов между нейронами назвали “медленной синаптической передачей”.

· Дофамин синтезируется в черной субстанции мозга, а затем распределяется по нервным структурам, регулирующим двигательную активность. Дефицит дофамина в базальных ганглиях приводит к тремору и ригидности - характерным симптомам болезни Паркинсона.

· Другая область концентрации дофаминэргических нейронов в среднем мозге –ядра вентральной области покрышки.

· Аксоны нейронов этой области идут (в составе так называемой мезолимбической проекции) ко многим отделам лимбической системы: миндалине, обонятельному бугорку, септуму, прилежащему ядру и лобной коре.

Дофамин

· Задействован в регуляции эмоций, поддержании внимания и мотивации к действию. Играет важную роль в работе центров мозга обеспечивающих поддержание уровня удовлетворенности(центров удовольствия

· Дофамин- вовлечен в регуляцию активности скелетной мускулатуры при передвижении.

· Дофаминэргическая система представлена в лимбической формации и префрональной коре.

· В дофоминэргической системе связывание дофамина обусловлено 5 видами рецепторов.

· Идентифицированы гены этих рецепторов

· Д 2 А1 аллель является модификатором уровня экспрессии генов. Д 2 А1 аллель связана с выраженностью пристрастного поведения (алкоголизмом, наркоманией и подверженностью стрессу).

Научные исследования показывают, что у пациентов, страдающих от депрессии, многочисленные области мозга имеют измененную активность. Этот факт берут за основу сторонники различных теорий, направленных на выявление биохимического происхождения болезни, в отличие от теорий, подчеркивающих психологические или ситуационные причины. Среди теорий биологически обусловленных причин депрессии существуют такие, которые включают генетику и циркадные ритмы, однако самая известных и широко исследованная гипотеза – это гипотеза моноаминов.

Генетические факторы

В 2003 году Science опубликовало важное исследование Авшалома Каспи и др. ученых, в котором показывается, что взаимодействие между геном и окружающей средой (GXE) может объяснить, почему ежедневный стресс является предиктором депрессивных эпизодов у некоторых людей, при этом никак не влияя на других, в зависимости от аллельных вариаций промоторной области транспортера серотонина (5-HTTLPR). Вскоре после этого, результаты были подтверждены группой Кеннета Кендлера, породив надежды в сообществе генетиков от психиатрии. К 2007 году насчитывалось 11 повторений этого эксперимента, 3 частичных повторения и 3 эксперимента не подтвердили предлагаемую схему GXE. Два крупнейших исследования показали отрицательный результат. Два мета-анализа 2009 года также были отрицательными; один из них включал в себя 14 исследований, другой – пять, из-за различных критериев исследования. В 2010 году обзор исследований в этой области обнаружил 17 повторений, 8 частичных повторений (взаимодействие только у женщин или только у пациентов с одним из несколькими типами депрессии) и 9 случаев – без повторений (без взаимодействия или со взаимодействием в противоположном направлении). Также была установлена связь между систематическим методом, используемым для оценки окружающей среды и результатами исследований; во всех исследованиях использовались объективные показатели или структурированные интервью для оценки стресса, воспроизводящие теорию генов и окружающей среды полностью или частично, в то время как все случаи, не воспроизводящие эту теорию, базировались на кратком самоотчете пациентов. В этом обзоре также обнаруживалось, что на оба мета-анализа 2009 года значительно повлияли результаты негативных исследований. Другое предположение состоит в том, что геномные влияния – это полиморфизмы BDNF, однако подтверждающие этот факт исследования были смешанными и недостаточными по состоянию на 2005 год. Исследования также указывают на связь BDNF с суицидальным поведением. Тем не менее, выводы исследователей теории гена - окружающей среды показывают, что современные модели депрессии BDNF являются слишком упрощенными. Исследование 2008 года показало наличие взаимодействия (биологического эпистаза) между сигнальными путями BDNF и переносчиком серотонина; Было показано, что аллель Val66Met BDNF, который, как известно, сокращает чувствительность к серотонину, осуществляет защитный эффект у людей с коротким аллелем 5-HTTLPR, который, в противном случае, может вызывать предрасположенность к депрессивным эпизодам у людей после стрессовых событий. Таким образом, BDNF-опосредованная сигнализация участвует в нейропласической реакции на стресс и действие антидепрессантов зависит от других генетических и экологических модификаторов.

Суточный ритм

Депрессия может быть связана с механизмами мозга, контролирующими циклы сна и бодрствования. Депрессия может быть связана с нарушениями в циркадном ритме или биологических часах. Например, фаза сна с быстрым движением глаз (REM-сон) – этап, на котором происходят сновидения, у людей с депрессией может наступать быстро и быть очень интенсивным. REM-сон зависит от снижения уровней серотонина в стволе головного мозга, и нарушается такими соединениями, как антидепрессанты, которые вызывают повышение серотонинергического тонуса в структурах головного мозга. В целом, серотонинергическая система менее активна во время сна и более всего активна во время бодрствования. Длительное бодрствования из-за лишения сна активирует серотонинергические нейроны, что приводит к развитию процессов, аналогичных терапевтическому эффекту антидепрессантов, таких, как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Пациенты с депрессией могут ощущать значительный подъем настроения после бессонной ночи. Терапевтический эффект СИОЗС может непосредственно зависеть от увеличения центральной серотонинергической нейротрансмиссии, такой же системы, которая влияет на циклы сна и бодрствования. Исследования по влиянию светотерапии на сезонное аффективное расстройство предполагают, что лишение света связано со снижением активности серотонинергической системы и нарушениями цикла сна, в частности, бессонницей. Свет также воздействует на серотонинергическую систему, обеспечивая дополнительную поддержку важной роли этой системы при депрессии. Как лишение сна, так и светотерапия, воздействует на ту же систему нейромедиаторов и области мозга, как и антидепрессанты, и в настоящее время используется в клинической практике для лечения депрессии. Световая терапия, лишение сна и смещение времени сна используются в комбинации для остановки глубокой депрессии у госпитализированных пациентов.

Химические соединения

Моноамины

Моноамины являются нейротрансмиттерами и нейромодуляторами, и включают в себя серотонин, дофамин, норадреналин и адреналин. Многие антидепрессанты увеличивают синаптические уровни нейромедиатора моноаминов серотонина, но они могут также повышать уровень двух других нейромедиаторов – норадреналина и дофамина. Это наблюдение привело к созданию гипотезы моноаминов, которая предполагает, что за соответствующие признаки депрессии отвечает дефицит некоторых нейротрансмиттеров: «Норэпинефрин может отвечать за бдительность и энергичность, а также за тревожность, внимание и интерес к жизни; [отсутствие] серотонина связано с тревожностью и навязчивывыми идеями, допамин отвечает за внимание, мотивацию, чувства удовольствия и награды, а также интерес к жизни». Сторонники этой гипотезы рекомендуют выбирать антидепрессант с механизмом действия, влияющим на наиболее основные симптомы. Пациентам с тревожностью или раздражительностью следует принимать СИОЗС или ингибиторы обратного захвата норадреналина, а лицам, страдающим потерей энергии и удовольствия от жизни – препараты норадреналина и дофамина. В соответствии с гипотезой моноаминов, долгосрочное исследование раскрыло сдерживающее воздействие гена транспортера серотонина (5- HTT) на развитие депрессии при стрессовых жизненных ситуациях. В частности, было показано, что депрессия чаще всего проявляется при стрессе, а особенно у людей с одним или двумя короткими аллелями гена 5-HTT. Серотонин может помочь в регулировании других систем нейромедиаторов, а снижение активности серотонина дает возможность этим системам действовать необычным образом. Различные грани депрессии могут проявляться в качестве такой регуляции. Развитие моноаминной гипотезы предполагает, что моноаминоксидаза А (МАО-А), фермент, перерабатывающий моноамины, может быть слишком активным у людей, страдающих депрессией. Это, в свою очередь, вызывает снижение уровня моноаминов. Эта гипотеза получила поддержку в исследовании ПЭТ, когда было обнаружено значительное повышение активности МАО-А в мозгу некоторых людей, страдающих депрессией. В генетических исследованиях изменения генов, родственных МАО-А, не показало последовательной связи с депрессией. Вопреки предположениям гипотезы моноаминов, снижение активности МАО-А было связано с симптомами депрессии у молодых людей. Эта связь наблюдалась только у молодежи, находящейся в плохих условиях, включая биологические (МАО гены) и психологические (жестокое обращение) факторы. Кроме того, некоторые данные показывают, что в основе депрессии могут лежать процессы обработки информации в нейронных сетях, а вовсе не изменения в химическом балансе. С 1990-х годов исследования начинают обнаруживать некоторые недостатки моноаминной теории, и в психиатрическом сообществе эта теория была подвергнута критике. С одной стороны, дисфункция серотониновой системы не может быть единственной причиной депрессии. Антидепрессанты обычно очень быстро восстанавливают уровень серотонина до нормы, однако часто до значительного улучшения настроения требуется по крайней мере две-четыре недели. Интенсивным исследованиям не удалось найти убедительных доказательств первичной дисфункции конкретной моноаминной системы у пациентов с большим депрессивным расстройством. Уже давно известны антидепрессанты, которые не действуют через систему моноаминов. Эксперименты с фармакологическими препаратами, которые вызывают истощение моноаминов, показали, что это истощение не вызывает депрессии у здоровых людей и не ухудшает симптомы у пациентов с депрессией. Уже являясь ограниченной, моноаминная гипотеза еще более упрощается при представлении широкой общественности.

Серотонин

Многие вариации гипотезы моноаминов включают нейромедиатор серотонина, регулирующийся переносчиком серотонина, который влияет на модуляцию чувств и такие действия, как тревога, гнев, аппетит, сексуальность, сон, настроение и т.д. У людей с депрессией могут наблюдаться различия в длине гена переносчика серотонина. Люди с двумя аллелями реже впадают в депрессию, в то время как люди с одним коротким и одним длинным или двумя короткими аллелями более склонны к развитию депрессии. Функции серотонина трудно описать простыми словами. В некоторых случаях серотонин, по-видимому, действует как сигнал «сытости» или «удовлетворения». Таким образом, как чувство насыщения после еды, так и оргазм после секса, вызывают высвобождение серотонина. У животных с иерархической социальной структурой, доминирующие особи имеют более высокие уровни метаболитов серотонина, чем особи на нижнем положении социальной пирамиды. В мозгу серотонин оказывает подавляющее действие на системы вознаграждения и наказания, и, следовательно, может привести к снижению интенсивности мотивации.

Фруктоза

Плохое поглощение фруктозы связано с депрессией у молодых женщин. Их настроение улучшается при ограничении потребления фруктозы. Механизмы этих эффектов не до конца понятны, но могут быть связаны с низкими уровнями циркулирующего триптофана, который является предшественником серотонина.

Аномалии областей мозга

Исследования мозга пациентов с депрессией обычно показывают нарушенное взаимодействие между несколькими частями мозга. Исследуются несколько областей мозга, включая:

Ядра шва

Единственным источником серотонина в мозгу являются ядра шва, группа небольших ядер нервных клеток в верхнем стволе мозга, расположенные непосредственно на средней линии головного мозга. Существует ряд доказательств нейропатологических отклонений в ростральных ядрах шва при депрессии. Несмотря на свои небольшие размеры, они могут разрастаться, и иметь разнообразный набор функций. Большинство антидепрессантов являются серотонинергическими.

Супрахиазматическое ядро (SCN)

Супрахиазматическое ядро (SCN) является центром управления «биологических часов» организма. Оно содержит нейроны, чья активность растет и убывает в течение дня. Выходной сигнал из SCN управляет циклами сон/бодрствование, а также рядом других биологических ритмов, например, колебаниями температуры тела. Нарушения этих циклов - последовательный симптом депрессии, особенно меланхоличного типа. Обычно люди, страдающие депрессией, имеют большие трудности в засыпании, и просыпаются около 3 часов утра. Бодрствованию обычно предшествует повышение температуры тела, что наблюдается у людей без депрессии только через несколько часов после пробуждения. В общем, антидепрессанты сначала вызывают возвращение к нормальному сну, а уже затем – улучшение настроения: если к пациенту не возвращается хороший сон, вряд ли лечение будет эффективным. И наоборот, нарушения сна часто являются первым признаком надвигающегося рецидива. Между ядрами шва и SCN существует мощное взаимодействие. С одной стороны, ядра шва посылают сильную серотонинергическую проекцию на SCN. В исследованиях на животных этот вход вызывает модуляцию способности света для сброса времени биологических часов: чем больше серотонина, тем сильнее эффект света. С другой стороны, биологические часы оказывают сильное влияние на ядра шва: уровни серотонина падают во время сна, а во время REM сна (сна со сновидениями) они падают почти до нуля. Стоит отметить, что одной из характеристик сна у людей, страдающих депрессией, является то, что REM, как правило, появляется вскоре после начала сна, в то время как у людей без депрессии он не проявляется вплоть до последних часов раннего утра. Антидепрессанты являются мощными супрессорами REM.

Вентральная область покрышки (VTA)

Вентральная покрышка (или вентральная область покрышки) представляет собой небольшую область в базальном среднем мозге, которая является важнейшей частью системы вознаграждения в мозгу. Она посылает проекции на прилежащее ядро, которое использует нейротрансмиттер допамин. Вещества, вызывающие привыкание, имеют свойство усиливать действие допамина в этой системе, в то время как препараты, которые выступают против допамина, вызывают ангедонию, близкую к ангедонии у людей, страдающих депрессией. Усилители дофамина, такие как кокаин, зачастую облегчают отсутствие удовольствие при депрессии, но их эффект длится только до тех пор, пока вещество присутствует в организме: то есть, они временно облегчают один из основных симптомов, но не помогают вылечить болезнь.

Прилежащее ядро (NAс)

Длительное воздействие различных форс-мажорных обстоятельств стресса уменьшает высвобождение дофамина в оболочку NAc, как это было показано в тесте принудительного плавания в животной модели депрессии.

Передняя поясная кора (ACC)

Передняя поясная кора активируется отрицательными переживаниями многих типов, и последовательно показывает более высокие уровни активности у депрессивных людей. Функции ACC являются спорными, но существует предположение, что она опосредует сознательный опыт страдания. Несколько десятилетий назад были проведены испытания ампутации частей АСС в попытке облегчить нестерпимую боль у пациентов, которые были неизлечимо больны. Эти пациенты сообщают, что после операции они могли по-прежнему воспринимать физические ощущения боли, но больше не чувствовали тревожности по этому поводу. (Эффекты героина и морфина иногда описываются таким же образом). Совсем недавно были проведены клинические опыты глубокой стимуляции мозга для временного инактивирования АСС у больных тяжелой депрессией. Этот метод не был эффективен во всех случаях, но некоторые пациенты достигли поразительных результатов с заметным подъемом настроения, очевидным при воздействии стимула.

Субгенуальная поясная область

Недавние исследования показали, что область Бродмана 25, также известная как субгенуальная поясная область, является метаболически гиперактивной при депрессии, резистентной к лечению. Эта область чрезвычайно богата транспортерами серотонина и рассматривается в качестве главной для обширной сети таких регионов, как гипоталамус и стебель мозга, которые влияют на изменение аппетита и сон; миндалин и островков головного мозга, которые влияют на настроение и тревогу; гиппокампа, который играет важную роль в формировании памяти; и некоторых частей лобной коры, отвечающих за самооценку. Таким образом, нарушения в этой области, или меньший обычного размер этой области, способствует развитию депрессии. Глубокая Мозговая Стимуляция этой области вызывала сокращение ее повышенной активности и, следовательно, способствовала лечению депрессии у пациентов, которых нельзя было вылечить при помощи антидепрессантов.

Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось (HPA)

Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось представляет собой цепочку эндокринных структур, которые появляются как реакция организма на стресс различных видов. У лиц с депрессией ее активация часто усиливается, но механизм этого пока не известен.

Измененная нейропластичность

Недавние исследования привлекли внимание к роли изменений нейропластичности в развитии депрессии. Обзор показал конвергенцию трех явлений:

Хронический стресс, снижающий синаптическую и дендритную пластичность Пациенты с депрессией демонстрируют показатели нарушения нейропластичности (например, сокращение и снижение сложности дендритных отростков) Антидепрессантные препараты вызывают повышение нейропластичности как на молекулярном, так и на дендритном уровне.

Из этого можно сделать вывод о том, что нарушения нейропластичности являются основной особенностью депрессии, и нейропластичность восстанавливается при приеме антидепрессантов.

Теория крупномасштабных сетей мозга

Изучение крупномасштабных сетей мозга – это другой подход к пониманию психиатрических и неврологических расстройств, подтверждаемый результатами недавних исследований, которые показали, что в развитии этих расстройств участвуют несколько областей мозга. Понимание сбоев в этих сетях может предоставить важную информацию для возможного лечения этих расстройств. Недавние исследования показывают, что, по крайней мере, три крупномасштабные сети мозга играют важную роль в развитии психопатологии:

Центральная исполнительная сеть

Центральная исполнительная сеть состоит из лобно-теменной области, в том числе дорсолатеральной префронтальной коры и боковой задней теменной коры. Эта сеть играет решающую роль в когнитивных функциях высокого уровня, таких, как поддержание и использование информации в рабочей памяти, решение проблем и принятие решений. Недостатки в работе этой сети являются общими для большинства серьезных психических и неврологических расстройств, включая депрессию. Из-за того, что эта сеть имеет решающее значение для повседневной жизнедеятельности, лица с депрессией могут проявлять ухудшение в основных видах деятельности, таких, как сдача тестов и принятие решений.

Сеть пассивного режима работы мозга

Сеть пассивного режима работы мозга включает в себя центры префронтальной коры и задней части поясной извилины, а другие важные регионы этой сети находятся в медиальной височной доле и угловой извилине. Сеть пассивного режима работы мозга, как правило, активна во время «витания в облаках» и размышления о социальных ситуациях. Напротив, в ходе решения конкретных задач (например, простых задач на внимание), сеть по умолчанию часто отключена. Исследования показали, что регионы сети пассивного режима работы мозга (в том числе медиальная префронтальная кора и задняя часть поясной извилины) проявляют большую активность в периоды глубоких размышлений депрессивных участников (то есть, повторяющееся самофокусирующееся мышление), чем в типичном размышлении здоровых участников. Лица, страдающие от большого депрессивного расстройства, также проявляют повышенную связь между сетью пассивного режима работы мозга и субгенуальной поясной и прилегающей вентромедиальной префронтальной корой по сравнению со здоровыми лицами, людьми с деменцией или с аутизмом. Многочисленные исследования показывают, что субгенуальная поясная область играет важную роль в дисфункции, которая характеризует большую депрессию. Увеличение активации сети пассивного режима работы мозга во время размышления и атипичные взаимосвязи между основными регионами сети пассивного режима работы мозга и субгенуальной поясной областью могут лежать в основе тенденции депрессивных лиц «застревать» в негативных, самофокусирующихся мыслях, которые часто характеризуют депрессию. Тем не менее, необходимы дальнейшие исследования, чтобы получить четкое понимание того, как эти сетевые взаимодействия сопоставляются с определенными симптомами депрессии.

Сеть салиентности

Сеть салиентности – это сеть поясной фронтальной крышечки, которая включает в себя основные узлы в передней части поясной извилины и передней островковой части. Сеть салиентности – это крупномасштабная сеть мозга, участвующая в выявлении и ориентировании на основные внешние раздражители и внутренние события. Лица, которые имеют тенденцию испытывать негативные эмоциональные состояния (с высокими показателями невротизации) показывают увеличение правой передней островковой доли головного мозга при принятии решений, даже если это решение уже принято. Эта нетипично высокая активность в правой передней островковой доле, как полагают, способствует переживанию отрицательного опыта и тревожных чувств. При большом депрессивном расстройстве беспокойство часто является частью эмоционального состояния, которое характеризует депрессию. Читать еще: ,

nucleus accumbens , сокращенно - NAcc, другие названия: прилегающее ядро перегородки, полулежащее ядро, прилегающее ядро) - группа нейронов в вентральной части полосатого тела , является важной частью мезолимбического пути участвующего в системе вознаграждений, формировании удовольствия, смеха, зависимости, агрессии, страха и эффекта плацебо .

Прилегающее ядро получает информацию от дофаминовых нейронов вентральной зоны и глутаминовых нейронов префронтальной коры , миндалевидного тела и гиппокампа . Здесь происходит анализ сенсорной и эмоциональной информации и формирование поведенческой реакции-ответа на мотивирующие раздражители.

Прилежащее ядро состоит из двух зон, отличающихся афферентными и эфферентными связями, - оболочки (англ. shell ) и сердцевины (англ. core ). Основу NAcc составляют ГАМК -содержащие средние игольчатые нейроны (англ. medium spiny neurons ) (90-95 %), остальные - холинергические и ГАМКергические вставочные нейроны.

Напишите отзыв о статье "Прилежащее ядро"

Ссылки

• Юлия Смирнова. (рус.) . «Наука и жизнь » (15 апреля 2013). Проверено 17 сентября 2013.
• Шабанов П. Д., Лебедев А. А. // Медицинский Академический журнал. - 2012. - Т. 12 , № 2 . - С. 68-76 .

Отрывок, характеризующий Прилежащее ядро

– Oh ca se voit bien. Paris!.. Un homme qui ne connait pas Paris, est un sauvage. Un Parisien, ca se sent a deux lieux. Paris, s"est Talma, la Duschenois, Potier, la Sorbonne, les boulevards, – и заметив, что заключение слабее предыдущего, он поспешно прибавил: – Il n"y a qu"un Paris au monde. Vous avez ete a Paris et vous etes reste Busse. Eh bien, je ne vous en estime pas moins. [О, это видно. Париж!.. Человек, который не знает Парижа, – дикарь. Парижанина узнаешь за две мили. Париж – это Тальма, Дюшенуа, Потье, Сорбонна, бульвары… Во всем мире один Париж. Вы были в Париже и остались русским. Ну что же, я вас за то не менее уважаю.]
Под влиянием выпитого вина и после дней, проведенных в уединении с своими мрачными мыслями, Пьер испытывал невольное удовольствие в разговоре с этим веселым и добродушным человеком.
– Pour en revenir a vos dames, on les dit bien belles. Quelle fichue idee d"aller s"enterrer dans les steppes, quand l"armee francaise est a Moscou. Quelle chance elles ont manque celles la. Vos moujiks c"est autre chose, mais voua autres gens civilises vous devriez nous connaitre mieux que ca. Nous avons pris Vienne, Berlin, Madrid, Naples, Rome, Varsovie, toutes les capitales du monde… On nous craint, mais on nous aime. Nous sommes bons a connaitre. Et puis l"Empereur! [Но воротимся к вашим дамам: говорят, что они очень красивы. Что за дурацкая мысль поехать зарыться в степи, когда французская армия в Москве! Они пропустили чудесный случай. Ваши мужики, я понимаю, но вы – люди образованные – должны бы были знать нас лучше этого. Мы брали Вену, Берлин, Мадрид, Неаполь, Рим, Варшаву, все столицы мира. Нас боятся, но нас любят. Не вредно знать нас поближе. И потом император…] – начал он, но Пьер перебил его.