Для цитирования: Насонов Е.Л. Эффективность и безопасность ингибиторов фактора некроза опухоли–a при ревматоидном артрите // РМЖ. 2008. №24. С. 1602

Ревматоидный артрит (РА) - наиболее частое воспалительное заболевание суставов, распространенность которого в популяции составляет около 1%, а экономические потери для общества сопоставимы с ишемической болезнью сердца. Изучение РА приобретает общемедицинское значение, поскольку создает предпосылки для расшифровки фундаментальных механизмов развития и совершенствования фармакотерапии других распространенных заболеваний человека (атеросклероз, сахарный диабет 2 типа, остеопороз и др.), патогенетически связанных с хроническим воспалением .

Лечение РА остается одной из наиболее сложных проблем клинической медицины . У многих пациентов даже раннее начало моно- или комбинированной терапии традиционными базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) не всегда замедляет прогрессирование деструкции суставов, даже несмотря на положительную динамику клинических показателей активности воспаления . Все это явилось серьезным стимулом для совершенствования подходов к фармакотерапии РА, основанных на современных медицинских технологиях и расшифровке фундаментальных механизмов развития ревматоидного воспаления .

Особое значение в патогенезе РА и других хронических воспалительных заболеваний человека придают фактору некроза опухоли (ФНО)-a - наиболее хорошо изученному представителю группы так называемых «провоспалительных» цитокинов. ФНО-a проявляет многочисленные «провоспалительные» эффекты (рис. 1), которые имеют фундаментальное значение в иммунопатогенезе РА .

Прогресс биологии и медицины в конце XX века расширил возможности фармакотерапии РА . Были разработаны принципиально новые противовоспалительные лекарственные средства (ЛС), объединяющиеся общим термином «генно-инженерные биологические препараты» . К ним в первую очередь относятся ингибиторы ФНО-a , блокирующие биологическую активность этого цитокина в циркуляции и на клеточном уровне: химерные (инфликсимаб - ИНФ) и человеческие (адалимумаб - АДА) моноклональные антитела к ФНО-a и этанерцепт (ЭТН) (рис. 2), которые рассматриваются, как одни из наиболее эффективных ЛС для лечения РА .

ЭТН представляет собой гибридную молекулу состоящую из ФНО рецептора (Р) с молекулярной массой 75 kD, соединенную с Fc фрагментом Ig1 человека (рис. 2). Димерная структура ФНОР в молекуле ЭТН обеспечивает более высокую аффинность препарата к ФНО-a , что, в свою очередь, определяет более выраженную конкурентную ингибицию активности ФНО-a , по сравнению с мономерным растворимым ФНОР, присутствующим в биологических жидкостях. Наличие в молекуле ЭТН Fc фрагмента IgG способствует более длительному периоду жизни препарата в циркуляции, чем мономерного ФНОР. ЭТН конкурентно ингибирует связывание ФНО-a и ФНО-b (лимфотоксин-a ) с мембранным ФНОР, отменяя тем самым биологический эффект ФНО, а его эффективность доказана на различных экспериментальных моделях воспаления, включая артриты, напоминающие РА человека .

Фармакокинетика ЭТН не зависит от пола и возраста пациентов, не меняется на фоне комбинированной терапии с метотрексатом (МТ) . Необходимость в титровании дозы при поражении почек или печеночной недостаточности отсутствует. Клинически значимых лекарственных взаимодействий ЭТН с дигоксином и варфарином не отмечено.

Высокая эффективность и приемлемая безопасность ЭТН доказана в серии рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях (РПКИ) и их открытой фазы , при их мета-анализе и в процессе длительного применения препарата в реальной клинической практике (данные национальных регистров) . Рассмотрим наиболее важные из них.

Важные результаты получены в исследовании TEMPO (Trial of Etanrecept and Methotrexate with radiological patients outcome) , в которое были включены 682 пациента с достоверным РА (средняя продолжительность болезни 6 лет). Открытая фаза этого исследования и анализ полученных результатов продолжаются по настоящее время. В контролируемой фазе исследования пациенты были рандомизированы на 3 группы. Группу 1 составили пациенты, получавшие монотерапию ЭТН, группу 2 - пациенты, получавшие монотерапию МТ (до 20 мг в нед.), группу 3 - пациенты, получавшие комбинированную терапию ЭТН и МТ. Установлено, что эффективность комбинированной терапии (ACR, DAS, DAS28 и HAQ) и частота развития ремиссии была существенно выше, чем монотерапии как ЭТН, так и МТ через 24, 52 и 100 нед. терапии (p<0,01 во всех случаях) . Комбинированная терапия более эффективно, чем монотерапия, тормозила деструкцию суставов. Частота побочных эффектов, включая инфекционные осложнения, в сравниваемых группах больных не отличалась.

Недавно были проанализированы результаты 4-лет--него наблюдения за пациентами, продолжившими участие в открытой фазе исследования TEMPO, среди которых у 55 пациентов к лечению МТ был добавлен ЭТН, у 76 - МТ к ЭТН, а 96 - продолжили комбинированную терапию ЭТН и МТ . Исходно у пациентов, получавших монотерапию МТ или ЭТН, была умеренная активность заболевания, а у пациентов, получавших комбинированную терапию - низкая. К концу 4-го года частота ремиссии у пациентов группы 1 увеличилась с 23,6 до 41,8% (р<0,01), у пациентов группы 2 - с 26,7 до 36,8% (p>0,05), а у пациентов группы 3 - с 37,6 до 50% (p<0,01).

Эти данные убедительно свидетельствует о высокой эффективности комбинированной терапии ЭТН и МТ в процессе длительного лечения у пациентов с РА, которая сохраняется и даже нарастает к концу 4-го года непрерывной терапии. Кроме того, при недостаточной эф-фективности МТ добавление ЭТН позволяет достигнуть хорошего клинического эффекта, что расширяет терапевтические возможности фармакотерапии РА в долгосрочной перспективе.

Хотя МТ рассматривается как «золотой стандарт» лечения РА, у многих пациентов лечение оказывается недостаточно эффективным, имеются противопоказания к лечению или развиваются побочные эффекты, диктующие необходимость отмены МТ . У ряда пациентов хорошей альтернативой МТ может быть сульфасалазин (СУЛЬФ), который относится к числу весьма эффективных БПВП. Это послужило основанием для проведения РКИ (The Etanercept Study 309 ), в которое вошли 254 пациента, рандомизированных (2:1:2) на 3 группы: монотерапия СУЛЬФ (n=50), монотерапия ЭТН (n=103) и комбинированная терапия ЭТН и СУЛЬФ (n=101) . Критериями включения в исследование были высокая активность болезни (≥6 болезненных и припухших суставов, утренняя скованность ≥45 мин., СОЭ≥28 мм/ч, СРБ≥20 мг/л), несмотря на лечение СУЛЬФ. Установлено, что монотерапия ЭТН и комбинированная терапия ЭТН и СУЛЬФ была достоверно более эффективна, чем монотерапия СУЛЬФ по критериям ACR (p<0,01). При этом различия в эффективности ЭТН и СУЛЬФ были достоверны уже через 2 нед. после начала терапии (p<0,01). Значение индекса DAS28 к 24 нед. в группе пациентов, получавших СУЛЬФ, уменьшилось на 19,6%, в то время как в группе, получавшей монотерапию ЭТН - на 48,2%, а комбинированную терапию - на 49,7%. Положительная динамика имела место и в отношении параметров качества жизни (p<0,01), причем эти различия были достоверны уже через 2 нед. лечения. Частота побочных эффектов, таких как головная боль, тошнота астения, была несколько выше в группе больных, получавших комбинированную терапию (p<0,05), в то время как инфекционных осложнений и инъекционных реакций - у пациентов, получавших монотерапию ЭТН (p<0,05).

В открытом проспективном исследовании O`Dell J.R. и соавт. оценили эффективность комбинированной терапии ЭТН с наиболее часто применяемыми БПВП, такими как СУЛЬФ (n=50), гидроксихлорохин (n=50) и внутримышечные соли золота (n=19), у пациентов с неэффективностью монотерапии этими препаратами. Во всех группах пациентов отмечено достоверное снижение клинической активности по критериям ACR20, 50 и 70 (к 24 и 48 нед.) без существенного различия между группами. В целом клинический ответ по ACR20 наблюдался к 24 нед. у 67%, а к 48 нед. - у 54% пациентов. Частота побочных эффектов была сходной с данными, полученными в процессе других исследований, частота прерывания лечения из-за побочных эффектов составила 9%.

Представляют несомненный интерес данные Finckh A. и соавт. , которые провели детальный анализ когорты пациентов, получавших ингибиторы ФНО-a и другие БПВП (база данных Swiss Clinical Quality Management in Rheumatoid Arthritis). Всего в анализ было включено 1218 пациентов (из 2097, вошедших в базу данных), среди которых 842 получали ингибиторы ФНО-α в сочетании с МТ (31% ЭТН), 260 - в сочетании с лефлуномидом (32% ЭТН) и 116 - с другими БПВП (45% ЭТН). При этом достоверных различий между сравниваемыми группами пациентов как в отношении длительности лечения, эффективности (клинической и рентгенологической), так и частоты побочных эффектов не выявлено.

Эти данные указывают на потенциальную возможность монотерапии ЭТН (при невозможности назначить МТ) или комбинированной терапии МТ и другими БПВП.

Учитывая современную концепцию фармакотерапии РА, связанную с ранним агрессивным лечением БПВП, включая биологические агенты, в сочетании со тщательной оценкой эффективности, направленные на достижение ремиссии , исследования, касающиеся применения ЭТН при раннем РА, представляют особый интерес (табл. 1).

Совсем недавно было завершено многоцентровое международное исследование COMET (Combination of methotrexate and etanercept), в которое были включены пациенты (п=542), с ранним (длительность 3 мес. - 2 года) активным (DAS28>3,2 и увеличение СОЭ>28 мм/час РА или СРБ>20 мг/л), не получавших МТ . При этом у 92% пациентов была высокая активность заболевания (DAS28>5,1). Пациенты были рандомизированы на 2 группы. В первую вошли 274 пациента, получавшие ЭТН (50 мг/нед.) и МТ, а во вторую - только МТ. В зависимости от эффекта (число болезненных и припухших суставов) доза МТ увеличивалась до 20 мг/нед. в течение 8 нед., начиная с 7,5 мг/нед. Дли-тель-ность лечения составила 52 нед. Полученные результаты суммированы в таблице 2. К окончанию исследования ремиссия имела место у 50% пациентов, получавших комбинированную терапию ЭТН и МТ и только у 28% пациентов, получавших монотерапию МТ (p<0,0001), а низкая активность - соответственно у 64 и 41% пациентов (p<0,001). Хороший/умеренный ответ по критериям EULAR отмечен у 94% получавших комбинированную терапию и у 80% пациентов, получавших монотерапию (p<0,001). При этом различия в эффективности лечения были высокодостоверны в течение всего периода наблюдения, начиная со 2 нед. Важно, что среди получавших комбинированную терапию и имевших хороший/умеренный ответ по критериям ЕULAR к 12-й неделе, у 94% пациентов эффект сохранялся до 24 нед. При этом среди пациентов, не отвечающих на комбинированную терапию к 12-й нед., у 54% развился хороший/умеренный эффект (EULAR) к 24 нед., а у 27% - клиническая ремиссия. У пациентов с высокой активностью отсутствие рентгенологического прогрессирования имело место у 80% в группе комбинированной терапии и у 59% получавших монотерапию МТ (p<0,0001). Комбинированная терапия существенно превосходила монотерапию по влиянию на параметры качества жизни (HAQ)

Несмотря на то, что РА наиболее часто страдают люди среднего возраста, 10-33% пациентов с РА старше 65 лет. Однако данные, касающиеся эффективности и безопасности ингибиторов ФНО-a у пациентов старших возрастных групп, ограничены, так как эти пациенты, как правило, не включаются в РКИ. Fleischman R.M. и соавт. ретроспективно проанализировали результаты нескольких РКИ и открытых исследований, в которые вошло 1128 пациентов, причем 197 (17%) из них - старше 65 лет. В сравниваемых группах не отмечено существенных различий по эффективности и токсичности терапии ЭТГ. Так, после первого года терапии ответ по ACR20 имел место у 69% пациентов менее 65 лет и у 66% пациентов старше 65 лет, ACR50 - у 40% пациентов в обеих группах, а ACR70 - у 17%. При этом частота побочных эффектов была сходной. Таким образом, эффективность и переносимость лечения ЭТН пациентов пожилого возраста была очень хорошей в течение 6 лет наблюдения .

В другом исследовании, выполненным той же группой авторов, в анализ были включены также пациенты, участвовавшие в исследовании TEMPO . Как и в предыдущем анализе, различий в эффективности в зависимости от возраста пациентов не установлено. Через 6 мес. эффект по ACR20/50/70 составил у пациентов старше 65 лет 70%,45%/15%, а моложе 65 лет - 65%/39%/1%, а через 72 мес. соответственно 79%/47%/11% и 73%/53%/29%. Переносимость терапии и частота побочных эффектов у лиц пожилого возраста и молодого возраста была сходной.

Учитывая данные о высокой частоте сопутствующих заболеваний у пациентов с РА, которые могут оказывать существенное влияние на прогноз, несомненный интерес представляет РПКИ, проведенное Weisman M.H. и соавт. . В этом исследовании (16 нед.) специально изучали влияние сопутствующей патологии в отношении безопасности лечения ЭТН. В исследование было включено 535 пациентов, имеющих, по крайней мере, одно коморбидное заболевание (сахарный диабет, ХОБЛ, недавно перенесенную пневмонию или рецидивирующие инфекции). Установлено, что в группе, получавшей ЭТН, наблюдается небольшое статистически не значимое увеличение частоты тяжелых побочных эффектов (8,6% vs 5,9%) у пациентов с диабетом (ОР=1,34) и ХОБЛ (ОР=1,58). Частота инфекционных осложнений была сходной (43,4 на плацебо vs 39,8% на ЭТН). Таким образом, наличие коморбидных заболеваний не оказывает существенного влияния на безопасность лечения ЭТН и не является противопоказанием для его применения.

Недавно Klareskog L. и соавт. проанализировали результаты длительного применения ЭТН у пациентов, участвующих в открытой фазе исследований этого препарата в США и Европе. Всего в анализ было включено 2054 пациента с ранним и развернутым РА, рефрактерным к БПВП (9763 пациенто-лет), принимавшие ЭТН в течение 3-10 лет. Установлено, что эффективность ЭТН сохраняется в течение длительного времени: ACR20 - 70-76% пациентов, ACR50- 48-58% и ACR70 - 31-37%.

Тактика лечения

Согласно рекомендациям ЭТН следует назначать в дозе 25 мг 2 раза в нед., что обеспечивает оптимальные фармакокинетические характеристики препарата. Однако позднее было показано, что ЭТН может быть использован в дозе 50 мг 1 раз в нед. . При неэффективности ЭТН в стандартной дозе увеличение дозы (50 мг 2 раза в нед.) не приводит к нарастанию эффекта .

В плане оптимизации терапии РА с использованием ЭТН (в том числе с точки зрения фармакоэкономических перспектив) представляет интерес исследование Kavanaugh A. и соавт. , которое ретроспективно проанализировали данные исследования TEMPO с целью уточнить возможные сроки развития эффекта на фоне лечения ЭТН. По данным авторов, на фоне лечения ЭТН и МТ наблюдается увеличение числа «ответчиков» на терапию к 24 нед. по сравнению с 12 нед.: у 37,5% пациентов по ACR20, у 46,8% - по ACR50 и 51,1% - по ACR70. Таким образом, для принятия решения вопроса о тактике лечения ЭТН целесообразно не ранее, чем через 24 нед. терапии.

По мере расширения применения ингибиторов ФНО-a в клинической практике все более актуальным становится вопрос о тактике ведения пациентов, «не отвечающих» на лечение ингибиторами ФНО-a . Материалы наблюдательных исследований и национальных регистров генно-инженерных биологических препаратов свидетельствуют о том, что при неэффективности ИНФ, переход на ЭТН (switch), позволяет получить клинический эффект у пациентов с первичной и вторичной неэффективностью или избежать развития побочных эффектов у пациентов, у которых основанием для прекращения лечения были токсические реакции.

Однако по данным проспективного исследования, проведенного Finckh А. и соавт., назначение ан-ти-В-кле-точная терапия (ритуксимаб) более эффективна, чем переход на другой ингибитор ФНО-a (включая ЭТН) , особенно, если это обусловлено неэффективностью ингибиторов ФНО-a . Эти данные хорошо соответствуют материалам РКИ, в которых убедительно доказана высокая эффективность ритуксимаба у пациентов, не отвечающих на лечение ингибиторами ФНО-a . На основании детального анализа всей совокупности имеющихся данных группа экспертов NICE в настоящее время не рекомендует смену ингибиторов ФНО-a и отдает предпочтение назначению ритуксимаба .

Побочные эффекты

В целом ЭТН отличается хорошей переносимостью даже при длительном приеме, а частота прерывания лечения из-за побочных эффектов по данным РКИ и открытых исследований не отличается от групп сравнения, за исключением инъекционных реакций, которые чаще развиваются на фоне лечения ЭТН . Обычно они возникают в первые месяцы терапии, длятся 3-5 дней, но крайне редко являются причиной прерывания лечения. Очевидно, что ЭТН не вызывает инфузионных реакций, что является преимуществом этого препарата по сравнению с ИНФ, который вводится внутривенно.

Не отмечено увеличение частоты побочных эф-фектов при назначении ЭТН в диапазоне доз от 10 мг и 25 мг 2 раза в нед. до 50 мг 1 раз в нед. и длительности терапии (до 9 лет), которая аналогична таковой у пациентов, получавших препарат в течение 1 года.

Однако анализ результатов применения ЭТН и других ингибиторов ФНО-a в реальной клинической практике, привлек внимание к проблеме редких побочных эффектов, основными из которых являются увеличение риска инфекционных осложнений, включая туберкулез, и оппортунистические инфекции, злокачественных новообразований (лимфома), аутоиммунных синдромов, демиелинизирующих заболеваний нервной системы, застойной сердечной недостаточности и некоторых других . Они рассматриваются как класс-спе-цифические побочные эффекты всех ингибиторов ФНО-a . Тем не менее положительные эффекты ингибиторов ФНО-a , существенно превосходят недостатки терапии, связанные с токсичностью. Кроме того, тяжелое течение РА, являющееся показанием для назначения ингибиторов ФНО-a , ассоциируется с неблагоприятным жизненным прогнозом, в том числе в связи с увеличением риска инфекционных и кардиоваскулярных осложнений. Традиционные БПВП также могут вызывать побочные реакции с большей частотой и неблагоприятными последствиями, чем ингибиторы ФНО-a .

Инфекционные осложнения

Анализ данных наблюдательных и постре-ги-стра-ционных исследований свидетельствует об увеличении риска бактериальных инфекций на фоне лечения ингибиторами ФНО-a (табл. 3), особенно в течение первых 6 мес. лечения этими препаратами . При этом, по данным ряда исследований, риск развития инфекционных осложнений выше на фоне лечения ИНФ, чем ЭТН.

С точки зрения безопасности лечения ингибиторами ФНО-a особенно важное клиническое значение имеет развитие туберкулеза, который в первую очередь связан с реактивацией латентной туберкулезной инфекции . При этом установлено, что риск развития туберкулезной инфекции на фоне лечения ЭТГ существенно ниже, чем ИНФ и АДА.

Например, по данным Британского регистра биологических препаратов, который включает 9882 пациента, получавших ингибиторы ФНО-a (5265 пациентов - ЭТН, 3569 пациентов - ИНФ и 2511 пациентов - АДА) и 2883 пациента, леченных стандартными БПВП, туберкулезная инфекция диагностирована у 29 пациентов (все получали ингибиторы ФНО-a ). При сравнении с ЭТН (ОР=1,0) риск развития туберкулеза составил 2,84 для ИНФ и 3,53 для АДА. Диссеминированный туберкулез развился у 1 пациента, получавшего ИНФ, и у 4 пациентов, леченных АДА .

Сходные результаты получены в многоцентровом проспективном 3-летнем исследовании (RATIO ), проведенном во Франции, по данным которого общая частота развития туберкулеза на фоне лечения ингибиторами ФНО-a составила 39,3/100000 пациентов-год, что было достоверно выше, чем в популяции - 8,7/100000 пациенто-лет. При этом на фоне лечения ЭТН частота инфекции составила только 6,6/100000 пациенто-лет, в то время как при применении ИНФ и АДА - 71,5/100000 пациенто-лет. Предварительный анализ показал, что к факторам риска развития туберкулеза относятся возраст (ОР=1,04), проживание в эндемических районах (ОР=7,2) и использование ИНФ и АДА по сравнению с ЭТН (ОР=10,05; p=0,006 и ОР=8,63; р=0,02 соответственно) .

Полагают, что развитие туберкулеза вскоре после назначения ингибиторов ФНО-a связано с реактивацией латентной инфекции, а в более позднее время - с первичным инфицированием микобактерией. На фоне лечения ИНФ туберкулез развивается раньше (в среднем через 12-32 нед.), чем ЭТН (в среднем через18-79 нед.) . В другом исследовании было показано, что у пациентов, получавших ИНФ, 43% случаев туберкулезной инфекции развилось в течение первых 90 дней лечения, в то время как на фоне ЭТН только у 10% пациентов .

Исследования, касающиеся влияния ингибиторов ФНО-a на течение инфекции вирусом гепатита В и С, немногочисленны. Полагают, что ингибиторы ФНО-α могут, с одной стороны, замедлять клиренс вируса гепатита В, но, с другой стороны - подавлять воспаление печени, вызванное вирусом гепатита С . Имеются данные о благоприятном эффекте ЭТН (в комбинации с интерфероном-a и рибавирином) на течение инфекции вирусом гепатита С . Тем не менее у носителей вируса гепатита С на фоне лечения ЭТН (и другими ингибиторами ФНО-a ) необходимо более тщательно мониторировать уровень печеночных ферментов.

Демиелинизирующие заболевания

Связь между лечением ингибиторами ФНО-a и развитием демиелинизирующих заболеваний нервной системы весьма вероятна, хотя и не является строго доказанной. Среди 77152 пациентов, получавших ЭТН, выявлено 17 случаев развития демиелинизирующих заболеваний, что составляет 31 случай на 100 тыс. пациенто-лет, в то время как в общей популяции частота этой патологии - 4-6 случаев на 100 тыс. пациенто-лет. . Поэтому назначение ингибиторов ФНО-a у пациентов с демиелинизирующими заболеваниями в анамнезе не рекомендуется.

Сердечно-сосудистая система

Учитывая фундаментальную роль ФНО-a в развитии сердечной недостаточности , было проведено 2 РПКИ (исследования RENAISSANCE и RECOVER), в которых оценивалась эффективность ЭТН при этой патологии . В обоих исследованиях отмечена небольшая тенденция к увеличению летальности у пациентов, получавших ЭТН. Однако при суммарной оценке результатов этих исследований (исследование RENEWAL) связи между лечением ЭТН, риском летальности и развитием декомпенсации не отмечено. Таким образом, хотя роль ингибиторов ФНО (за исключением ИНФ в высоких дозах) в развитии сердечной недостаточности не доказана , у пациентов с сердечной недостаточностью или снижением фракции выброса левого желудочка рекомендуется назначать ЭТН с осторожностью и избегать назначения высоких доз ингибиторов ФНО-α .

Другой аспект этой проблемы связан с высоким риском развития раннего атеросклеротического поражения сосудов и связанных с ним осложнений (инфаркт миокарда и инсульт) при РА . В связи с этим привлекают к себе внимание данные о том, что на фоне лечения ингибиторами ФНО-a (включая ЭТН) наблюдается снижение риска развитие кардиоваскулярных катастроф , в первую очередь у пациентов, «отвечающих» на лечение этими препаратами .

Гепатотоксичность

Риск гепатоксических реакций на фоне лечения ингибиторами ФНО-a минимальный, причем большинство случаев описано на фоне приема ИНФ. Согласно анализу базы данных CORDONA связи между лечением ЭТН и повышением печеночных ферментов не отмечено, в то время как на фоне приема ИНФ и АДА отмечено 2,5-кратное повышение риска этого осложнения .

Цитопения

Развитие цитопении наблюдается крайне редко, но является основанием для мониторинга количества лейкоцитов, особенно при комбинированной терапии ЭТН и миелотоксичными препаратами.

Аутоиммунные реакции

На фоне лечения ингибиторами ФНО-a наблю-да-ется развитие аутоиммунных серологических реакций (АНФ, анти-ДНК, антитела к кардиолипину, ну-клео-сомам и гистону), очень редко волчаноч-нопо-добных синдромов . В целом аутоиммунные реакции существенно чаще возникают на фоне лечения ИНФ, чем ЭТН.

Злокачественные новообразования

Данные, касающиеся риска развития злокачественных новообразований (в первую очередь лимфом) на фоне лечения ингибиторами ФНО-a, противоречивы. Это связано с несколькими обстоятельствами. Во-пер-вых, у пациентов РА, которым показано назначение ин-ги-биторов ФНО-a , наблюдается увеличение риска развития лимфом . Во-вторых, некоторые пре-параты, применяемые в комбинации с ингибиторами ФНО-a для лечения РА, обладают способностью увеличивать риск возникновения лимфом .

Анализ данных наблюдательных исследований свидетельствует о том, лечение ингибиторами ФНО-a ассоциируется с небольшим увеличением риска меланомы и других злокачественных новообразований кожи (ОР=2,2 и 1,5, соответственно) . Таким образом, вопрос о назначении ЭТН у пациентов с риском развития злокачественных новообразований должен решаться индивидуально. Комбинированная терапия ЭТН и циклофосфамидом не рекомендуется, поскольку это может приводить к увеличению риска развития опухолей .

Таким образом, огромная доказательная база, полученная в процессе многочисленных РКПИ, открытой фазы этих исследований и национальных регистров, свидетельствует о высокой эффективности и приемлемой безопасности ЭТН при РА, что диктует необходимость скорейшей регистрации и широкого применения этого препарата в России.

Литература
1. Насонов Е.Л. Ревматоидный артрит как общемедицинская проблема. Терапевт. Архив 2004; 5: 5-7
2. Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Ревматоидный артрит. Москва, «АНКО», 2001, 328 стр
3. Насонов Е.Л. В.Н.. Лечение ревматоидного артрита. Клинические рекомендации. Издательство «Алмаз», Москва, 2006, 118 стр
4. Brown AK, Quin MA, Karim Z, et al. Presence of significant synovitis in rheumatoid arthritis patients with disease-modifying antirheumatiic drug-induced remission: evidence from an imaging study may explain structural progression. Arthritis Rheum 2006; 54: 3761-3673
5. Ferinstein GS. Evolving concept of rheumatoid arthritis. Nature 2003; 423: 356-360
6. Beayert R; Fiers W. Tumor necrosis factor and lymphotoxin. In: Mire-Sluis AR, Thorpe R., editors. Cytokines. 1st ed. London: Academic Pr; 1998. pp. 235-60.
7. Feldman M., Brennan F., Maini R.N. Role of cytokines in rheumatoid arthritis. Annu. Rev. Immunol. 1996; 14:397-440.
8. Насонов ЕЛ. Фармакотерапия ревматоидного артрита в эру генно-инженерных биологических препаратов. Терапевтический Архив, 2007, 5, 5-8
9. Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита - взгляд в 21 век. Клин. медицина 2005; 6: 8-12
10. Насонов ЕЛ. Лечение ревматоидного артрита: современное состояние проблемы. РМЖ 2006; 14 (8); 573-577
11. Kuek A, Hazleman BL, Ostor AJK. Immune-mediated inflammatory diseases (IMIDs) and biologic therapy: a medical revolution. Postgrad Med J 2007; 83: 251-269
12. Насонов Е.Л. Фактор некроза опухоли-a - новая мишень для противовоспалительной терапии ревматоидного артрита. Клин. Фармакол. Терапия 2001;1:64-70
13. Насонов Е.Л. Перспективы фармакотерапии воспалительных ревматических заболеваний: моноклональные антитела к фактору некроза опухоли. РМЖ, 2001, 9, 7-9.
14. Tracey D, Klareskog L, Sasso EH, et al. Tumor necrosis factor antagonist mechanisms of action: a comprehensive review. Pharmacol Therapeut 2008; 117:244-279
15. Mohler KM, Torrance DS, Smith CA, et al. Soluble tumor necrosis factor (TNF) receptors are effective therapeutic agents in lethal endotoxemia and function simultaneously as both TNF carriers and TNF antagonists. J Immunol. 1993;151:1548-61.
16. Dhillon S, Lyseng-Williamson KA, Scott LJ. Etanercept. A review of its use in the management of rheumatoid arthritis. Drugs 2007; 67:1211-1241.
17. Korth-Bradley JM, Rubin AS, Hanna RK, et al. The pharmacokinetics of etanercept in healthy volunteers. Ann Pharmacother. 2000;34:161-4.
18. Moreland LW, Schiff MH, Baumgartner SW et al. Etanercept therapy in rheumatoid arthritis. A randomizеd, controlled trial. Ann Intern Med 1999;130:478-486
19. Weinblatt ME, Kremer JM, Bankhurst AD, et al. A trial of etanercept, a recombinant tumor necrosis factor receptor:fc fusion protein, in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate. N Engl J Med. 1999;340:253-9.
20. Kremer JM, Weinblatt ME, Bankhurst AD et al. Etanercept added to background methotrexate therapy in patients with rheumatoid arthritis, continued observation. Arthritis Rheum 2003; 48: 1493-1499
21. Moreland LW, Cohen SB, Baumgartner SW, et al. Long term safety and efficact of etanercept in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2001; 28: 1238-1244
22. Klareskog L, van der Heijde D, de Jager JP, et al. Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: double-blind randomised controlled trial. Lancet. 2004;363:675-81.
23. van der Heijde D, Klareskog L, Rodrigiez-Valvelde V, et al. Comparison of etanercept and metоptrexate, alone and combined, in the treatment of rheumatoid arthritis. Two-year clinical and radiographic results from the TEMPO study, a doble-blind, randomized trial. Arthritis Rheum 2006; 54: 1063-1074
24. van der Heijde D, Klareskog L, Landewe R, et a. Disease remission and sustained halting of radiographic progression with combination etanercept and methotrexate in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2007; 56: 3928-3939
25. Landewe R, van der Heijde D, Klareskog L, et al. Disconnect between inflammation and joint destruction after treatment with etanercept and methotrexate with radiographic and patients ourcomes. Arthritis Rheum 2006; 54: 3119-3125
26. van der Heijde D, Burmester G, Melo-Gomes J, et al. The safety and efficacy of adding etanercept to methotrexate or methotrexate to etanercept in moderately active rheumatoid arthritis patients previously treated with monotherapy. Ann Rheum Dis 2008; 67: 182-188
27. Kameda H, Ueki Y, Saito K, et al. The comparison of effecacy and safety between etanercept (ETN) plus methotrexate (MT) combonation therapy and ETN monotherapy in MTX-refractory Japanese patients with rheumatoid arthritis; 24-week results frpm JESMR study. Ann Rheum Dis 2008; 67 (Suppl II): 184
28. Klareskog L, Gaubitz M, Rodriguez-Valverde V, et al. A long-term, open-label trial of the safety and efficacy of etanercept (Enbrel) in patients with rheumatoid arthritis not treated with other disease modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis 2006; 65: 1578-1584
29. van Riel PLC, Taggat AJ, Sany J, et al. Efficacy and safety of combination etanercept and methotrexate versus etanercept alone in patients with rheumatoid arthritis with inadequate response to methotrexate: the ADORE study. Ann Rheum Dis 2006; 65: 1478-1483
30. van Riel PLC, Freundlich B, MacPeek D, et al. Patient-reported outcome in a trial of etanercept monotherapy versus combination therapy with etanercept and methotrexate for rheumatoid arthritis: the ADORE trial. Ann Rheum Dis 2008; 67: 1104-1110
31. Combe B, Codreanu C, Fiocco U, et al. Etanercept and sulfasalazine, alone and combaned, in patients with active rheumatoid arthritis despite receiving sulfasalazine: a double-blind comparison. Ann Rheum Dis 2006; 65: 1357-1362.
32. O`Dell JR, Petersen K, Leff R, et al. Etanercept in combination with sulfasalazine, hydroxychloroquine, or gold in the treatment of rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2006; 33: 213-218.
33. Finckh A, Dehler S, Gabay C et al. The effectiveness of leflunomide as co-therapy of TNF inhibitors in rheumatоid arthritis. A population based study. Ann Rheum Dis 2008; January 29 on line.
34. Ikeda K, Cox S, Emery P. Biological therapy in early arthritis - overtreatment or the way to go? Arthritis Res Therapy 2007; 9: 211
35. Machold KP, Nell VPK, Stamm TA, Smolen JS. Traditional DMARD therapy: is it sufficient: Arthritis Res Ther 2006;8:21 on lone
36. Bathon JM, Martin RW, Fleischmann RM, et al. Comparison of etanercept and methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2000;343:1586-93.
37. Genovese MC, Bathon JM, Martin RW et al. Etanercept versus methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis: two -year radiographic and clinical outcome. Arthritis Rheum 2002; 46; 1443-1450
38. Genovese MC, Bathon JM, Fleishmann RM, et al. Long term safety, efficacy, and radiographic outcome with etanercept treatment in patients with early rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2005; 32: 1223-1242
39. Weinblatt ME, Genovese MC, Moreland LW, et al. Efficacy and safety of over 9 years of etanercept (Enbrel) therapy in North American patients with early and long-standing rheumatoid arthritis. Amer Coll Rheum. Annual Sci Meet 2006 Nov 11-15; Washington DC (abst)
40. Baumgartner SW, Fleischmann RM, Moreland LW, et al. Etanercept (Enbrel) in patients with rheumatoid arthritis with recent oncet versus established disease improvement in disability. J Rheumatol 2004; 31: 1532-1557
41. Emery P, Breedveld FC, Hall S, et al. Comparison of methotrexate monotherapy with a combination of methotrexate and etanercept in active early, moderate to severe rheumatoid arthritis (COMET): a randomized, double-blind, parallel treatment trial. Lancet 2008; July 16, on line.
42. Moots R, Kekow J, Sato R, et al Assessment of early treatment with combination of etanercept and methotrexate on functional status among patients with active rheumatoid arthritis: the COMET trial. Ann Rheum Dis 2008; 67 (Suppl II):188
43. Breedveld F, Emery P, Ferraccioli G, et al. Clinical response and remission at 12, 24, and 52 weeks with the combination of etanercept and methotrexate in the treatment of active rheumatoid arthritis in the COMET trial. Ann Rheum Dis 2008; 67 (Suppl II): 320
44. Anis A, Zhang W, Emery P, et al. Work-related outcome in early active rheumatoid arthritis: results from the COMET trial. Ann Rheum Dis 2008; 67 (Suppl II):79
45. Fleishman RM, Baumgartner SW, Tindall EA, et al. Response to etanercept (Enbrel) in eldery patients with rheumatoid arthritis: a retrospective analysis of clinical trial results. J Rheumatol 2003; 30: 691-696.
46. Bathon JM, Fleischmann RM, van der Heijde DM, et al. Safety and efficacy of etanercept treatment in eldery subjects with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2006; 33: 234-243.
47. Weisman MH, Paulus HE, Burch FX, et al. A placebo-controlled, randomized, double-blind study evaluating the safety of etanercept in patients with rheumatoid arthritis and concominant comorbid diseases. Rheumatology 2007; 46: 1122-1125.
48. Baumgatner SW, Fleishman RM, Moreland LW et al. Etanercept (Enbrel in patients with rheumatoid arthritis with early onset versus established disease: improvement in disability. J Rheumat 2004; 31: 1532-1537
49. Keystone E, Freundlich B, Schiff M, et al. Patients with moderate rheumatoid arthritis achive better disease activity states with etanercept treatment than patients with severe rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2008; 67 (Suppl II):186.
50. Klareskog L, Moreland LW, Cohen SB, et al. Safety and efficacy of over 10 years of continuous etanercept therapy in patients with rheumatoid arthritis in North America and Europe. Ann Rheum Dis 2008; 67 (Suppl II): 175
51. Chen Y-F, Jobanputra P, Barton P, et al. A systemic review of the effectiveness of adalimumab, etanercept and infliximab for the treatment of rheumatoid arthritis in adults and economic of their cost-effectiveness. Helth Technol Assess 2006; 10 (42)
52. Cartlehner G, Hansen RA, Jonas BL, et al. The comparative efficacy and safety of biologics for the treatment of rheumatoid arthritis: a systemic review and metaanalysis. J Rheumatol 2006; 33: 2398-2408
53. Alonso-Ruiz A, Pijoan JI, Ansuategui E et al. Tumor necrosis factor alpha drugs in rheumatoid arthritis: systemic review and metaanalysis of efficacy and safety. BMC musculoskeletal disorders 2008; 9:52
54. Donahue KE et al. Systemic review: comparative effectiveness and harm of disease-modifying medications for rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 2008; 148: 124-131
55. Nixon R, Bansback N, Brennan A. The efficacy of inhibiting tumor necrosis factor alpha and interleukin 1 in patients with rheumatoid arthritis: a meta-analysis and adjusted indferect comparisons. Rheumatology 2007, on line
56. Zink A, Strangfeld A, Schneider M, et al. Effectiveness of tumor necrosis factor inhibitors in rheumatoid arthritis in an observation cohort study. Arthritis Rheum 2006; 54: 3399-3407
57. Hyrich KM, Symmons DPM, Watson KD, et al. Comparison of the response to infliximab or etanercept monotherapy with the response to cotherapy with methotrexate or another disease-modifying antirheumatic drug in patients with rheumatoid arthritis. Results from the BSBR. Arthritis Rheum 2006; 54: 1786-1794
58. Krisatensen LE, Saxne T, Geborek P. The LUNDEX, a new index of drug efficacy in clinical practice. Results of a five-years observational study of treatment with infliximab and etanercept among rheumatoid arthritis patients in Southern Sweden. Arthritis Rheum 2006; 54: 600-606
59. Keystone EC, Schiff MH, Kremer JM, et al. Once-weekly administration of 50mg etanercept in patients with active rheumatoid arthritis: Results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum. 2005;50:353-63.
60. Weinblatt ME, Schiff MH, Ruderman EM, et al. Efficacy and safety of etanercept 50 mg twice a week in patients with rheumatoid arthritis who had a suboptimal response to etanercept 50 mg once a week. Arthritis Rheum 2008; 58: 1921-1930.
61. Ariza-Ariza R, Navarro-Sarabia F, Hernandez-Cruz B, et al. Dose escalation of the anti-TNF-a agents in patients with rheumatoid arthritis. A systemic review. Rheumatology 2006
62. Kavanaugh A, Klareskog L, van der Heijde D, et al. Improvement in clinical response between 12 and 24 weeks in patients with rheumatoid arthritis on etanercept therapy with or without methotrexate. Ann Rheum Dis 5 June 2008. on line
63. Lutt JR, Deodhar A. Rheumatoid arthritis. Strategies in the management of patients showing an Inadequate response to TNFa antagonist. Drug 2008; 68: 591-606
64. Iannone F, Trotta F, Montecucco C, et al. Etanercept maintains the clinical benefit achieved by infliximab in patients with rheumatoid arthritis who discontinued infliximab because of side effect. Ann Rheum Dis 2007; 66: 249-252
65. Cohen G, Courvoiser N, Cohen JD, et al. The efficiency of switching from infliximab to etanercept and vice-versa in patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2005; 23: 795-800
66. Di Poi E, Perrin A, Morassi MP, et al. Switching to etanercept in patients with rheumatoid arthritis with no response to infliximab. Clin Exp Rheumatol 2007; 25: 85-87
67. Haraoui B, Keystone EC, Thorne JC, et al. Clinical outcome of patients with rheumatoid arthritis after swithing from infliximab to etanercept. J Rheumatol 2004; 31: 2356-2359
68. Cantini F, Niccoli L, Porciello G, et al. Switching from ingliximab or adalimumab to etanercept 500 mg/once weekly in resistant or intollerant patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2005; 52 (Suppl 9): S384 (abst)
69. Buch MH, Bingham SJ, Bejarano V, et al. Therapy of patients with rheumatoid arthritis: outcome of infliximab failures switching to etanercept. Arthritis Rheum 2007; 57: 448-453
70. Koike T, Harigai M, Inokuma S, et al. Safety and effectiveness of switching from infliximab to etanercept in patients with rheumatoid arthritis: results from a large Japanese post marketing surveillance. Ann Rheum Dis 2008; 67: (Suppl II):181
71. Finckh A, Ciurea A, Brulhart L, et al. B cell depletion may be more effective than switching to an alternative anti-tumor necrosis factor agent in rheumatoid arthritis patients with inadequate response to anti-tumor necrosis factor agents. Arthritis Rheum 2007; 56: 1417-1423
72. Finckh A, Ciurea A, Brulhart L, et al. Which subgroup of rheumatoid arthritis patients benefit most from switching tp Rituximab versus alternative anti-TNF agents after previous failure to anti-TNF agents? Ann Rheum Dis 2008; 67 (Suppl II):
73. Cohen SB, Emery P, Greenwald MW, et al. Rituximab for theumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy. Results of multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating primary efficacy and safety at twenty-four weeks. Arthritis Rheum 2006; 54: 2793-2806
74. Rheumatoid arthritis - adalimumab, etanercept and infliximab (sequential use). http;//www.nice.org.uk/guidance/index
75. Furst DE, Breedveld FC, Kalden JR, et al. Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases, 2007. Ann Rheum Dis 2007; 66 (Suppl III):iii2-iii22
76. Stone JH. Tumor necrosis factor-alpha inhibitors: an overview of adverse effects. UpToDate 2008, May 31, version 16.2
77. Askling J, Dixon W. The safety of anti-tumor necrosis factor therapy in rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol 2008; 20: 138-144
78. Solomon DH, Lunt M, Schneeweiss S. The risk of infection associated with tumor necrosis factor a antagonist. Making sence of epidemiologic evidence. Arthritis Rheum 2008; 58: 919-928
79. Козлов РС, Якушин СБ, Насонов ЕЛ. Инфекционные осложнения терапии блокаторами фактора некроза опухоли: предупрежден - значит вооружен. Клиническая Микробиология и антимикробная химиотерапия, 2006, 8:314-324
80. Kim HA, Yoo CD, Baek HJ, et al. Mycobacterium tuberculosis infection in a corticosteroid-treated rheumatic disease patient population. Clin Exp Rheumatol 1998; 16:9-13.
81. Doran MF, Crowson CS, Pond GR, et al. Frequency of infection in patients with rheumatoid arthritis compared with controls: a population-based study. Arthritis Rheum 2002; 46:2287-2293.
82. Kroesen, S, Widmer, AF, Tyndall, A, Hasler, P. Serious bacterial infections in patients with rheumatoid arthritis under anti-TNF-alpha therapy. Rheumatology (Oxford) 2003; 42:617.
83. Crum, NF, Lederman, ER, Wallace, MR. Infections associated with tumor necrosis factor-alpha antagonists. Medicine (Baltimore) 2005; 84:291.
84. Gomez-Reino, JJ, Carmona, L, Valverde, VR, et al. Treatment of rheumatoid arthritis with tumor necrosis factor inhibitors may predispose to significant increase in tuberculosis risk: a multicenter active-surveillance report. Arthritis Rheum 2003; 48:2122.
85. Listing, J, Strangfeld, A, Kary, S, et al. Infections in patients with rheumatoid arthritis treated with biologic agents. Arthritis Rheum 2005; 52:3403.
86. Curtis, JR, Patkar, N, Xie, A, et al. Risk of serious bacterial infections among rheumatoid arthritis patients exposed to tumor necrosis factor alpha antagonists. Arthritis Rheum 2007; 56:1125.
87. Curtis, JR, Xi, J, Patkar, N, et al. Drug-specific and time-dependent risks of bacterial infection among patients with rheumatoid arthritis who were exposed to tumor necrosis factor alpha antagonists. Arthritis Rheum 2007; 56:4226.
88. Dixon, WG, Watson, K, Lunt, M, et al. Rates of serious infection, including site-specific and bacterial intracellular infection, in rheumatoid arthritis patients receiving anti-tumor necrosis factor therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Arthritis Rheum 2006; 54:2368.
89. Wolfe F, Caplan L, Michaud K. Treatment for rheumatoid arthritis and the risk of hospitalisation for pneumonia: associations with prednisone, disease-modifying antirheumatic drugs, and anti-tumor necrosis factor therapy. Arthritis Rheum 2006; 54: 628-634
90. Askling J, Fored CM, Brandt L, et al. Time-dependent increase in risk of hospitalisation with infection among Swedish RA patients treated with TNF antagonists. Ann Rheum Dis 2007; 66:1339-1344.
91. Dixon WG, Symmons DP, Lunt M, et al. Serious infection following antitumor necrosis factor alpha therapy in patients with rheumatoid arthritis: lessons from interpreting data from observational studies. Arthritis Rheum 2007; 56:2896-2904.
92. Keane, J, Gershon, S, Wise, RP, et al. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent. N Engl J Med 2001; 345:1098.
93. Brassard, P, Kezouh, A, Suissa, S. Antirheumatic Drugs and the Risk of Tuberculosis. Clin Infect Dis 2006; 43:717.
94. Wallis, RS, Broder, MS, Wong, JY, et al. Granulomatous infectious diseases associated with tumor necrosis factor antagonists. Clin Infect Dis 2004; 38:1261.
95. Wolfe F, Michaud K, Anderson J, Urbansky K. Tuberculosis infection in patients with rheumatoid arthritis and the effect of infliximab therapy. Arthritis Rheum 2004;50:372-9.
96. Dixon WG, Hyrich KL, Watson KD, et al. Drug-specific risk of tuberculosis in patients with rheumatoid arthritis treated with anti-TNF therapy: results from the BSP biologics register (BSRBR). Ann Rheum Dis 2008; 67: (Supp II) :178
97. Askling J, Fored CM, Brandt L, et al. Risk and case characteristics of tuberculosis in rheumatoid arthritis associated with tumor necrosis factor antagonists in Sweden. Arthritis Rheum 2005;52(7):1986-92.
98. Tubach F, Salmon D, Ravaud P, et al. The risk of tuberculosis with anti-TNF is higher with monoclonal antibodies than with the soluble receptor. Results of the French 3-year prospective ratio observation. Ann Rheum Dis 2008; 67: (Suppl II): 52
99. Guidotti, LG, Ishikawa, T, Hobbs, MV, et al. Intracellular inactivation of the hepatitis B virus by cytotoxic T lymphocytes. Immunity 1996; 4:25.
100. Guidotti, LG, Ando, K, Hobbs, MV, et al. Cytotoxic T lymphocytes inhibit hepatitis B virus gene expression by a noncytolytic mechanism in transgenic mice. Proc Natl Acad Sci U S A 1994; 91:3764.
101. Nelson, DR, Lim, HL, Marousis, CG, et al. Activation of tumor necrosis factor-alpha system in chronic hepatitis C virus infection. Dig Dis Sci 1997; 42:2487.
102. Ferri C, Ferraccioli G, Ferrari D, et al. Safety of anti-tumor necrosis factor-a therapy in patients with rheumatoid arthritis and chronic hepatitis C virus infection. J Rheumatol 2008, Aug 1. on line.
103. Marotte H, Fontanges E, Bailly F, et al. Etanercept treatment for three month is safe in patients with rheumatologic manifestations associated with hepatitis C virus. Rheumatology 2007; 46: 97-99
104. Mohan, N, Edwards, ET, Cupps, TR, et al. Demyelination occurring during anti-tumor necrosis factor alpha therapy for inflammatory arthritides. Arthritis Rheum 2001; 44:2862.
105. Насонов Е.Л., Самсонов М.Ю. Новые аспекты патогенеза сердечной недостаточности: роль фактора некроза опухоли Сердечная недостаточность, 2000; 1(4): 139-143
106. Mann, D, McMurray, J, Packer, M, et al. Targeted anticytokine therapy in patients with chronic heart failure: results of the randomized etanercept worldwide evaluation (RENEWAL). Circulation 2004; 109:1594.
107. Anker, SD, Coats, AJ. How to RECOVER from RENAISSANCE? The significance of the results of RECOVER, RENAISSANCE, RENEWAL and ATTACH. Int J Cardiol 2002; 86:123.
108. Gabriel, SE. Tumor necrosis factor inhibition: a part of the solution or a part of the problem of heart failure in rheumatoid arthritis?. Arthritis Rheum 2008; 58:637.
109. Насонов Е.Л. Проблема атеротромбоза в ревматологии. Вестник РАМН,2003; 7, 6-10
110. Насонов Е.Л. Ревматоидный артрит - модель атеротромбоза РМЖ 2005; 13: 509-512
111. Jacobsson LTH, Turesson C, Culfe A, et al. Treatment with tumor necrosis factor blockers is associated with a lower incidence of first cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2005; 32: 1213-1228
112. Jacobsson LTN, Turesson C, Nilsson J-A, et al. Treatment with TNF blockers and mortality risk in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2007; 66: 670-675
113. Dixon WG, Watson KD, Lunt M, et al. Reduction in the incidence of myocardial infarction in patients with rheumatoid arthritis who respond to anti-tumor necrosis factor a therapy. Results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Arthritis Rheum 2007; 56: 2905-2912
114. Furst DE, Sokolove J, Greenberg J, et al. Risk of elevated liver enzyme (LFTS) with THF inhibitors in rheumatoid arthritis: analysis in 6861 patients with 22552 visits. Ann Rheum Dis 2008; 67: 52
115. Haraoui B, Keystone E. Musculoskeletal manifestations and autoimmune diseases related to new biologic agents. Curr Opin Rheumatol 2006; 18: 96-100
116. Mongey A-B, Hess EV. Drug insight: autoimmune effects of medications - whatёs new? Nat Clin Pract Rheumatol 2008; 4: 136-144`
117. Georgescu, L, Quinn, GC, Schwartzman, S, Paget, SA. Lymphoma in patients with rheumatoid arthritis: association with the disease state or methotrexate treatment. Semin Arthritis Rheum 1997; 26:794.
118. Gridley, G, McLaughlin, JK, Ekbom, A, et al. Incidence of cancer among patients with rheumatoid arthritis. J Natl Cancer Inst 1993; 85:307.
119. Ebeo, CT, Girish, MR, Byrd, RP, et al. Methotrexate-induced pulmonary lymphoma. Chest 2003; 123:2150.
120. Wolfe, W, Michaud, K. Biologic treatment of rheumatoid arthritis and the risk of malignancy: Analyses from a large US observational study. Arthritis Rheum 2007; 56:2886.
121. Stone, JH, Holbrook, JT, Marriott, MA, et al. Solid malignancies among patients in the Wegener’s Granulomatosis Etanercept Trial. Arthritis Rheum 2006; 54:1608.

Препараты, содержащие Этанерцепт (Etanercept, код АТХ L04AB01)
Название	Форма выпуска	Упаковка, шт	Страна, производитель	Цена в Москве, р	Предложений в Москве
Энбрел (Enbrel)	лиофилизат для приготовления раствора для подкожных иньекций 25мг во флаконе	4	США, WYETH (Вайет) и Германия, Берингер	18.790- (средняя 19.000) -29.891	83↗
Энбрел (Enbrel)	раствор для подкожных инъекций 50мг/мл 1мл	4	Ирландия, WYETH (Вайет)	33.989- (средняя 39.990↗) -53.964	80↗
Препараты, содержащие Инфликсимаб (Infliximab, код АТХ L04AB02)
Ремикейд (Remicade)	порошок для инъекций 100мг во флаконе	1	Ирландия, Шеринг	19.498- (средняя 36.440↘) -54.050	37↘
Препараты, содержащие Адалимумаб (Adalimumab, код АТХ L04AB04)
Хумира (Humira)	раствор для подкожного введения 40мг в шприце	2	Германия, Веттер для Эбботт	84.750- (средняя 124.000↗) -136.200	82↗
Препараты, содержащие Цертолизумаба пэгол (Certolizumab pegol, код АТХ L04AB05)
Симзия (Simziya)	раствор для подкожного введения 200мг в шприце	2	Бельгия, ЮСБ	44.700- (средняя 67.524↗) -76.065	65↗
Препараты, содержащие Голимумаб (Golimumab, код АТХ L04AB06)
Симпони (Simponi)	раствор для подкожного введения 50мг в шприце	1 и 3	США, Baxter для Янссен	1 шт 57.900- (средняя 59.860) -75.000, за 3 шт 60.000- (средняя 61.000) - 75.000	60↗

Энбрел (Этанерцепт) - показания, противопоказания, дозировка

Показания к применению препарата ЭНБРЕЛ

Ревматоидный артрит

В комбинации с метотрексатом Энбрел назначается взрослым при лечении активного ревматоидного артрита средней и высокой степени тяжести, когда ответ на базисные противовоспалительные препараты (БПВП), включая метотрексат, был неадекватным.

Энбрел может назначаться в виде монотерапии в случае неэффективности или непереносимости метотрексата.

Энбрел показан для лечения тяжелого, активного и прогрессирующего ревматоидного артрита у взрослых, не получавших ранее терапии метотрексатом.

Ювенильный идиопатический полиартрит

Лечение активного ювенильного идиопатического полиартрита у детей и подростков в возрасте 4-17 лет, у которых наблюдалась недостаточная эффективность или непереносимость метотрексата.

Псориатический артрит

Лечение активного и прогрессирующего псориатического артрита у взрослых, когда ответ на терапию НПВП был неадекватным.

Анкилозирующий спондилит

Лечение взрослых с тяжелым активным анкилозирующим спондилитом, у которых традиционная терапия не привела к существенному улучшению.

Лечение взрослых с псориазом умеренной и тяжелой степенью выраженности, у которых имеются противопоказания или непереносимость другой системной терапии, включающей циклоспорин, метотрексат или PUVA-терапию.

Лечение детей 8 лет и старше с хроническим псориазом тяжелой степенью выраженности, у которых наблюдалась непереносимость или недостаточный ответ на другую системную или фототерапию.

Противопоказания к применению препарата ЭНБРЕЛ

• сепсис или риск возникновения сепсиса;
• активная инфекция, включая хронические или локализованные инфекции (в т.ч. туберкулез);
• беременность;
• период лактации;
• детский возраст до 3 лет (раствор содержит бензиловый спирт);
• повышенная чувствительность к этанерцепту или любому другому компоненту лекарственной формы.

С осторожностью следует назначать препарат при демиелинизирующих заболеваниях, застойной сердечной недостаточности, состояниях иммунодефицита, дискразии крови, заболеваниях, предрасполагающих к развитию или активации инфекций (сахарный диабет, гепатиты).

Режим дозирования

Препарат вводят подкожно. Лечение Энбрелом должно назначаться и контролироваться врачом, имеющим опыт в диагностике и лечении ревматоидного артрита, ювенильного идиопатического полиартрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита или псориаза.

Энбрел в лекарственной форме лиофилизат для приготовления раствора, в дозировке 25 мг рекомендован пациентам с массой тела менее 62.5 кг, включая детей.

Перед приготовлением восстановленного раствора, первоначальным и последующим введением препарата необходимо внимательно изучить инструкцию по его применению, которая находится в конце данного раздела.

Взрослые

При псориазе рекомендуемая доза - 25 мг 2 раза в неделю или 50 мг 1 раз в неделю. В качестве альтернативы можно назначать Энбрел по 50 мг 2 раза в неделю на протяжении не более 12 недель. При необходимости продолжения лечения Энбрел может быть назначен в дозе 25 мг 2 раза в неделю или 50 мг 1 раз в неделю. Терапию Энбрелом следует проводить до тех пор, пока не будет достигнута ремиссия, как правило, не более 24 недель. Введение препарата следует прекратить, если после 12 недель лечения не наблюдается положительной динамики симптомов.

При необходимости повторного назначения Энбрела, следует соблюдать длительность лечения, указанную выше. Рекомендуется назначать дозу 25 мг 2 раза в неделю или 50 мг 1 раз в неделю.

Длительность терапии у некоторых больных может превышать 24 недели.

У пожилых пациентов (65 лет и старше) нет необходимости корректировать ни дозу, ни способ применения.

При ювенильном идиопатическом артрите у детей 4 лет и старше доза определяется из расчета 0.4 мг/кг массы тела (максимальная разовая доза 25 мг). Препарат вводится 2 раза в неделю с интервалами 3-4 дня между дозами.

При псориазе у детей 8 лет и старше доза определяется из расчета 0.8 мг/кг массы тела (максимальная разовая доза 50 мг). Препарат вводится 1 раз в неделю до тех пор, пока не будет достигнута ремиссия, как правило, не более 24 недель. Лечение препаратом следует прекратить, если после 12 недель терапии не наблюдается положительной динамики симптомов.

При необходимости повторного назначения Энбрела, следует соблюдать длительность лечения, указанную выше. Доза препарата - 0.8 мг/кг массы тела (максимальная разовая доза 50 мг) 1 раз в неделю. В некоторых случаях продолжительность лечения может составить более 24 недель.

При нарушении функции почек и печени нет необходимости корректировать дозу.

Правила использования препарата

Подготовка к инъекции

Этот препарат нельзя смешивать в одном шприце или флаконе с любыми другими препаратами!

Инструкции по хранению препарата Энбрел, включая восстановленный раствор, находятся в разделе "Условия хранения".

Выбрать чистую хорошо освещенную ровную рабочую поверхность. Извлечь один лоток с набором для инъекции Энбрел из холодильника. Переместить другие лотки обратно в холодильник. В оставшемся лотке должны находиться все предметы, требующиеся для одной инъекции. Список этих предметов приведен ниже. Использовать только перечисленные предметы. Не использовать никакие другие шприцы.

• 1 флакон, содержащий лиофилизат препарата Энбрел;
• 1 шприц, заполненный прозрачным, бесцветным растворителем;
• 2 пустых шприца;
• 5 игл;
• 6 спиртовых салфеток.

Если в лотке нет какого-либо из перечисленных предметов, не использовать данный лоток.

Убедится, что приготовлен ватный тампон для использования после инъекции. Проверить сроки годности на этикетках флакона и шприца. Их не следует использовать после месяца и года, указанных в разделе "Срок годности".

Приготовление дозы препарата Энбрел для инъекции

Взять флакон препарата Энбрел из лотка. Удалить пластиковый колпачок с флакона Энбрел. Не снимать алюминиевое кольцо вокруг горлышка флакона или резиновую пробку. Протереть резиновую пробку на флаконе новой спиртовой салфеткой. После обработки спиртом не касаться пробки руками и не допускать контакта ее с какой-либо поверхностью.

Поставить флакон в вертикальное положение на чистую ровную поверхность.

Открутить колпачок со шприца с растворителем, не касаясь кончика шприца и не допуская его контакта с какой-либо поверхностью.

Надевание иглы на шприц

Для сохранения ее стерильности, иглу поместили в пластиковую упаковку. Взять одну из игл с лотка. Разломить пломбу на упаковке с иглой, сгибая ее более длинный конец вверх и вниз, пока она не сломается. Снять короткий, широкий конец пластиковой упаковки. Удерживая иглу и упаковку в одной руке, вставить верхушку шприца в отверстие иглы и присоединить его к игле, проворачивая шприц по часовой стрелке до полной фиксации иглы.

Осторожно снять пластиковый колпачок с иглы. Во избежание повреждения иглы не сгибать или не скручивать колпачок при его удалении.

Добавление растворителя к порошку

Во флакон, стоящий в вертикальном положении на ровной поверхности, ввести иглу шприца вертикально вниз через центральное кольцо резиновой пробки на флаконе. Если игла вводиться правильно, чувствуется легкое сопротивление, а затем "провал" в то время, когда игла проходит через центр пробки. Не вводить иглу во флакон под углом, поскольку это может привести к изгибу иглы и/или к неправильному добавлению растворителя во флакон.

Очень медленно давить на поршень шприца, пока весь растворитель не окажется во флаконе. Это поможет предотвратить образование пены (множество пузырьков). После того, как растворитель будет добавлен к препарату Энбрел, поршень может самопроизвольно переместиться вверх.

Удалить шприц, содержавший растворитель, и иглу из флакона и утилизировать их.

Аккуратно, покачать флакон круговыми движениями для растворения порошка. Не встряхивать флакон. Подождать до полного растворения порошка (обычно меньше 10 мин). Раствор должен быть прозрачным или немного опалесцировать, он может быть бесцветным или бледно-желтым, без комков, хлопьев или частиц. Некоторое количество пены может остаться во флаконе - это допускается.

Не вводить Энбрел, если весь порошок во флаконе не растворился за 10 минут.Начать все сначала с другим лотком.

Набор раствора препарата Энбрел из флакона

Количество раствора, которое следует набирать из флакона, определяет лечащий врач.

Взять один из пустых шприцов с лотка и снять с него пластиковую упаковку.

Закрепить новую иглу с лотка на пустом шприце точно так же, как для шприца с растворителем (см. Надевание иглы на шприц).

Во флакон с препаратом Энбрел, стоящий на ровной поверхности, ввести иглу шприца вертикально вниз через центральный круг резиновой пробки на флаконе. Не вводить иглу во флакон под углом, поскольку это может привести к перегибу иглы и/или к неправильному набору раствора из флакона.

Не вынимая иглы, перевернуть флакон вверх дном и держать на уровне глаз. Медленно потянуть за поршень шприца и набрать необходимое количество жидкости в шприц.

По мере того, как уровень жидкости в шприце снижается, может потребоваться частично вынимать иглу из флакона, так, чтобы конец иглы находился в жидкости.

Не вынимая иглы, проверить, нет ли в шприце пузырьков воздуха. Осторожно постучать по шприцу, чтобы переместить пузырьки воздуха кверху шприца ближе к игле. Медленно нажимая на поршень, выпустить пузырьки воздух из шприца во флакон. Если в это время случайно выдавилась часть жидкости во флакон, медленно потянуть поршень на себя и набрать жидкость обратно в шприц. Набрать в шприц содержимое всего флакона, если только иное не было предписано. Для детей набрать только часть содержимого флакона согласно указаниям педиатра. После набора препарата Энбрел из флакона, в шприце может содержаться некоторое количество воздуха.

Извлечь иглу из шприца. Если набрался избыток раствора, не вводить повторно вытащенную из флакона иглу. Если в шприце имеется избыток раствора, удерживая шприц вертикально иглой вверх на уровне глаз, надавить на поршень и выпустить избыточное количество раствора до получения необходимого его объема. Снять и утилизировать иглу.

Взять новую иглу с лотка и закрепить ее на шприце, как указано выше (см. Надевание иглы на шприц). С помощью этой иглы вводить препарат Энбрел.

Выбор места инъекции

Существуют три зоны, куда рекомендуется вводить препарат Энбрел: передняя поверхность средней трети бедра; передняя брюшная стенка, за исключением области в диаметре 5 см от пупка; наружная поверхность плеча. При самостоятельном введении, не следует использовать наружную поверхность плеча.

Каждое следующее введение препарата следует осуществлять в разные области. Расстояние между местами инъекций должно быть не менее 3 см. Не вводить препарат в участки, где кожа болезненна, повреждена, уплотнена или покраснела. Исключать области с рубцами или растяжками. (Удобно записывать места уже проведенных инъекций). Не вводить препарат непосредственно в участки, приподнятые над поверхностью кожи, утолщенные, покрасневшие или в очаги с шелушением ("псориатические бляшки").

Подготовка места инъекции и введение раствора препарата Энбрел

Удерживая шприц иглой вверх, удалить из него пузырьки воздуха, медленно нажимая на поршень для их изгнания.

Обработать место введения препарата Энбрел спиртовой салфеткой. Не прикасаться к обработанному участку кожи до момента инъекции.

После того, как обработанная поверхность кожи подсохла, одной рукой взять кожу в складку. Другой рукой взять шприц, как карандаш.

Быстрым коротким движением введите иглу полностью в кожу под углом от 45° до 90°. Не вводить иглу слишком медленно или с чрезмерным усилием.

После того, как игла полностью вошла в кожу, отпустить кожную складку. Освободившейся рукой придерживать основание шприца, чтобы он не двигался. Затем, надавливая на поршень, равномерно медленно ввести весь раствор.

После опорожнения шприца, извлечь иглу из кожи. Удалить иглу под тем же углом, под которым проводилось введение.

Не протирать место введения. При необходимости можно наложить на место введения пластырь.

Хранение раствора препарата Энбрел в период между инъекциями

При использовании двух доз из одного флакона препарата Энбрел, раствор препарата между первым и вторым введением следует хранить в холодильнике (2°-8°С). Флакон должен храниться между введениями в вертикальном положении.

Каждый флакон препарата Энбрел после растворения 25 мг лиофилизата в 1 мл растворителя должен использоваться максимум для двух введений одному и тому же пациенту.

Повторный забор из флакона приготовленного раствора препарата Энбрел

Достать раствор Энбрел из холодильника. Подождать в течение 15-30 минут, чтобы раствор Энбрел во флаконе достиг комнатной температуры. Не разогревать препарат Энбрел никаким другим способом (например, не подогревать его в микроволновой печи или горячей воде).

Новой спиртовой салфеткой, протереть пробку на флаконе препарата Энбрел. После обработки спиртом не касаться пробки руками и не допускать контакта ее с какой-либо поверхностью.

Чтобы подготовить вторую дозу препарата Энбрел из флакона, следовать инструкциям в пункте "Набор раствора Энбрел из флакона" используя новый пустой шприц, иглы и салфетки с лотка.

Если во флаконе недостаточно раствора для еще одной дозы препарата, утилизировать флакон и начать заново с новым лотком.

После набора второй дозы препарата Энбрел из флакона, утилизировать флакон (даже если осталось некоторое количество раствора).

Утилизация отходов

Не допускается повторное использование шприца и иглы! Никогда не надевать обратно колпачок на иглу. Утилизировать иглу и шприц в соответствии с указаниями.

Ремикейд (Инфликсимаб) - показания, противопоказания, дозировка

Показания к применению препарата РЕМИКЕЙД®

• ревматоидный артрит. Лечение больных с ревматоидным артритом в активной форме, у которых проводившееся ранее лечение болезнь-модифицирующими антиревматическими лекарственными средствами, включая метотрексат, было неэффективным, а также лечение больных тяжелым прогрессирующим ревматоидным артритом в активной форме, которым ранее не проводилось лечение метотрексатом или иными болезнь-модифицирующими антиревматическими лекарственными средствами. Лечение проводят в комбинации с метотрексатом. Комбинированное лечение препаратом Ремикейд® и метотрексатом позволяет добиться уменьшения симптомов заболевания, улучшения функционального состояния и замедления прогрессирования повреждения суставов;
• болезнь Крона у взрослых. Лечение больных в возрасте 18 лет и старше с болезнью Крона в активной форме, средней или тяжелой степени, в т.ч. с образованием свищей, при неэффективности, непереносимости или при наличии противопоказаний к стандартной терапии, включающей ГКС и/или иммунодепрессанты (при свищевой форме - антибиотики, иммунодепрессанты и дренаж). Лечение препаратом Ремикейд® способствует уменьшению симптомов заболевания, достижению и поддержанию ремиссии, заживлению слизистых оболочек и закрытию свищей, уменьшению числа свищей, снижению дозы или отмене ГКС, улучшению качества жизни больных;
• болезнь Крона у детей и подростков. Лечение больных детей и подростков в возрасте от 6 до 17 лет включительно, с болезнью Крона в активной форме, средней или тяжелой степени при неэффективности, непереносимости или наличии противопоказаний к стандартной терапии, включающей ГКС и/или иммунодепрессанты. Лечение препаратом Ремикейд® способствует уменьшению симптомов заболевания, достижению и поддержанию ремиссии, снижению дозы или отмене ГКС, улучшению качества жизни больных;
• язвенный колит. Лечение больных с язвенным колитом, у которых традиционная терапия была недостаточно эффективна. Лечение препаратом Ремикейд® способствует заживлению слизистой оболочки кишечника, уменьшению симптомов заболевания, снижению дозы или отмене ГКС, уменьшению потребности в стационарном лечении, установлению и поддержанию ремиссии, улучшению качества жизни больных;
• анкилозирующий спондилоартрит. Лечение больных с анкилозирующим спондилоартритом с выраженными аксиальными симптомами и лабораторными признаками воспалительной активности, не ответивших на стандартную терапию. Лечение препаратом Ремикейд® позволяет достигнуть уменьшения симптомов заболевания и улучшения функциональной активности суставов;
• псориатический артрит. Лечение больных с прогрессирующим псориатическим артритом в активной форме. Лечение препаратом Ремикейд® позволяет достигнуть уменьшения симптомов артрита и улучшения функциональной активности пациентов, а также уменьшения степени тяжести псориаза по индексу PASI (учитывает площадь поражения кожи и выраженность симптомов);
• псориаз. Лечение больных с псориазом тяжелой степени, подлежащих системной терапии, а также больных с псориазом средней степени тяжести при неэффективности или наличии противопоказаний к ПУФА-терапии. Лечение препаратом Ремикейд® приводит к уменьшению воспалительных явлений в эпидермисе и нормализации процесса дифференцировки кератиноцитов.

Противопоказания к применению препарата РЕМИКЕЙД®

• тяжелый инфекционный процесс (например, сепсис, абсцесс, туберкулез или иная оппортунистическая инфекция);
• сердечная недостаточность средней или тяжелой степени;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• детский возраст до 6 лет (при болезни Крона);
• повышенная чувствительность к инфликсимабу, другим мышиным белкам, а также к любому из компонентов препарата.

Режим дозирования

Введение препарата Ремикейд® должно осуществляться под наблюдением врачей, имеющих опыт диагностики и лечения ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилоартрита, псориатического артрита или воспалительных заболеваний кишечника.

Препарат вводят внутривенно капельно в течение не менее 2 ч, со скоростью не более 2 мл/мин, с использованием инфузионной системы с встроенным стерильным апирогенным фильтром, обладающим низкой белковосвязывающей активностью (размер пор не более 1.2 мкм).

Лечение ревматоидного артрита

Начальная разовая доза препарата Ремикейд® составляет 3 мг/кг. Затем препарат вводят в той же дозе через 2 недели и 6 недель после первого введения (инициирующая фаза лечения), и далее каждые 8 недель (поддерживающая фаза лечения). При отсутствии эффекта после 12 недель лечения следует рассмотреть вопрос о целесообразности продолжения терапии. Лечение препаратом Ремикейд® следует проводить одновременно с применением метотрексата.

Лечение тяжелой или средней степени тяжести активной болезни Крона у взрослых

Ремикейд® вводят однократно в дозе 5 мг/кг. При отсутствии эффекта в течение 2 недель после первого введения повторное назначение препарата Ремикейд® не представляется целесообразным. Для пациентов, имевших положительный эффект после первого введения препарата Ремикейд®, лечение можно продолжить, при этом следует выбрать один из двух возможных вариантов стратегии лечения:

• препарат вводят в той же дозе через 2 недели и 6 недель после первого введения, и затем каждые 8 недель; в поддерживающую фазу лечения некоторым пациентам для достижения эффекта от лечения может потребоваться увеличение дозы до 10 мг/кг;
• препарат вводят повторно в той же дозе только при рецидиве заболевания, при условии, что после первого введения прошло не более 16 недель (из-за повышенного риска развития аллергических реакций замедленного типа).

Общая длительность курса лечения препаратом Ремикейд® определяется лечащим врачом.

Лечение тяжелой или средней степени тяжести активной болезни Крона у детей и подростков в возрасте от 6 до 17 лет включительно

Первоначальная доза препарата Ремикейд® составляет 5 мг/кг. Затем препарат вводят в той же дозе через 2 недели и 6 недель после первого введения и далее - каждые 8 недель. У некоторых пациентов для достижения эффекта от лечения может потребоваться увеличение дозы до 10 мг/кг. Лечение препаратом Ремикейд® следует проводить одновременно с применением иммуномодуляторов - 6-меркаптопурина, азатиоприна или метотрексата. При отсутствии эффекта от лечения в течение 10 недель дальнейшее применение препарата Ремикейд® не рекомендуется. При наличии ответа на терапию препаратом Ремикейд® общая длительность курса лечения определяется лечащим врачом.

Лечение болезни Крона с образованием свищей у взрослых

Ремикейд® вводят в разовой дозе 5 мг/кг, затем введение препарата в той же дозе производят через 2 недели и 6 недель после первого введения. При отсутствии эффекта после введения этих трех доз продолжение лечения препаратом Ремикейд® представляется нецелесообразным. При наличии эффекта лечение можно продолжить, при этом следует выбрать один из двух возможных вариантов лечения:

• препарат вводят в той же дозе через 2 недели и 6 недель после первого введения, и затем каждые 8 недель;
• препарат вводят повторно в той же дозе - при рецидиве заболевания, при условии, что после первого введения прошло не более 16 недель (из-за повышенного риска развития аллергических реакций замедленного типа).

Общая длительность курса лечения препаратом Ремикейд® определяется лечащим врачом.

Сравнительных исследований указанных двух вариантов лечения болезни Крона не проводилось. Имеющиеся данные о применении препарата по второму варианту стратегии лечения - повторном введении в случае рецидива - ограничены.

Лечение язвенного колита

Первоначальная доза препарата составляет 5 мг/кг. Затем препарат вводят в той же дозе через 2 недели и 6 недель после первого введения, и далее - каждые 8 недель. У некоторых пациентов для достижения эффекта может потребоваться увеличение дозы до 10 мг/кг. Имеющиеся данные свидетельствуют о наступлении эффекта от терапии в срок до 14 недель. Если в течение этого времени эффекта не наступило, следует тщательно взвесить вопрос о целесообразности продолжения лечения. При наличии ответа на терапию общая длительность курса лечения препаратом Ремикейд® определяется лечащим врачом.

Лечение анкилозирующего спондилоартрита

Первоначальная доза препарата Ремикейд® составляет 5 мг/кг. Затем препарат вводят в той же дозе через 2 недели и 6 недель после первого введения, и далее - каждые 6-8 недель. При отсутствии эффекта в течение 6 недель (после введения двух доз) продолжать лечение не рекомендуется.

Лечение псориатического артрита

Первоначальная доза препарата Ремикейд® составляет 5 мг/кг. Затем препарат вводят в той же дозе через 2 недели и 6 недель после первого введения, и далее - каждые 6-8 недель. Лечение можно проводить в комбинации с метотрексатом или без метотрексата (при непереносимости или при наличии противопоказаний), общая длительность курса лечения определяется лечащим врачом.

Лечение псориаза

Первоначальная доза препарата Ремикейд® составляет 5 мг/кг. Затем препарат вводят в той же дозе через 2 недели и 6 недель после первого введения, и далее - каждые 8 недель. При отсутствии эффекта в течение 14 недель (после введения четырех доз) продолжать лечение не рекомендуется. Общая длительность курса лечения препаратом Ремикейд® определяется лечащим врачом.

Повторное назначение препарата Ремикейд® при ревматоидном артрите и болезни Крона

В случае рецидива заболевания Ремикейд® может быть снова назначен в течение 16 недель после введения последней дозы. Повторное применение препарата через 2-4 года после введения последней дозы у 10 пациентов с болезнью Крона сопровождалось развитием аллергических реакций замедленного типа. Риск развития этих реакций в интервале 16 недель-2 года не известен. Поэтому проведение повторного лечения с интервалом более 16 недель не рекомендуется.

Повторное назначение препарата Ремикейд® при язвенном колите

Повторное назначение препарата Ремикейд® при анкилозирующем спондилоартрите

Эффективность и безопасность препарата при его повторном применении по иной схеме (не каждые 6-8 недель) до настоящего времени не установлены.

Повторное назначение препарата Ремикейд® при псориатическом артрите

Эффективность и безопасность препарата при его повторном применении по иной схеме (не каждые 8 недель) до настоящего времени не установлены.

Повторное назначение препарата Ремикейд® при псориазе

Опыт эпизодического применения препарата Ремикейд® у пациентов с псориазом по прошествии периода без лечения показывает, что терапия может оказаться менее эффективной и сопровождаться более высокой частотой инфузионных реакций по сравнению с указанно выше схемой применения.

Правила приготовления инфузионного раствора

2. Содержимое каждого флакона растворить в 10 мл воды для инъекций, используя шприц с иглой 21 калибра (0.8 мм) или меньшего. Перед введением растворителя с флакона снимают пластиковую крышку и протирают пробку 70% раствором этилового спирта. Иглу шприца вводят во флакон через центр резиновой пробки, струю воды направляют по стенке флакона.

Не используйте флакон при отсутствии в нем вакуума (определяется при прокалывании иглой пробки флакона).

Следует осторожно перемешать раствор вращением флакона до полного растворения лиофилизированного порошка. Избегать продолжительного и колебательного перемешивания.

Не встряхивать. При растворении возможно образование пены, в этом случае раствору следует дать постоять в течение 5 мин.

Полученный раствор должен быть бесцветным или слабо желтого цвета и опалесцирующим. В нем может присутствовать небольшое количество мелких полупрозрачных частиц, поскольку инфликсимаб является белком. Раствор, в котором присутствуют темные частицы, а также с измененным цветом применению не подлежит.

3. Довести общий объем приготовленной дозы раствора препарата Ремикейд® до 250 мл 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций. Для этого из стеклянного флакона или инфузионного мешка, содержащего 250 мл 0.9% раствора натрия хлорида, удаляют объем, равный объему приготовленного раствора препарата Ремикейд® на воде для инъекций. После этого медленно добавляют ранее приготовленный раствор препарата Ремикейд® в бутылку или инфузионный мешок с 0.9% раствором натрия хлорида и осторожно перемешивают. Нельзя вводить препарат неразведенным!

4. В связи с отсутствием в препарате консерванта введение инфузионного раствора должно быть начато как можно скорее и не позже 3 ч после его приготовления.

5. Не следует вводить Ремикейд® совместно с какими-либо другими лекарственными средствами через одну инфузионную систему.

6. Инфузионный раствор перед началом введения должен быть проверен визуально. В случае наличия непрозрачных частиц, посторонних включений и измененного цвета он не подлежит применению.

7. Неиспользованная часть инфузионного раствора дальнейшему применению не подлежит и должна быть уничтожена.

Фактор некроза опухолей (ФНО) — это специфический белок группы цитокинов — гормоноподобных веществ, продуцируемых иммунной системой. Он вызывает большой интерес в медицине благодаря своим свойствам — способности вызывать гибель клеток (некроз) внутриопухолевой ткани. Это настоящий прорыв в медицине, позволяющий применять препараты с ФНО для лечения раковых заболеваний.

История открытия

К началу XX столетия в медицинской практике была обнаружена закономерность: у некоторых пациентов происходило уменьшение и/или исчезновение опухолевых образований после перенесения какой-либо инфекции. После чего американский исследователь Уильям Коли начал намеренно вводить онкобольным инфекционное начало (бактерии и их токсины).

Метод не был признан эффективным, так как имел сильное отравляющее действие на организм пациентов. Но так было положено начало целому ряду исследований, приведших к обнаружению белка, получившего название фактор некроза опухолей.Обнаруженное вещество вызывало стремительную гибель злокачественных клеток, имплантированных под кожу подопытным мышам. Чуть позже был выделен чистый ФНО, что позволило использовать его для исследовательских целей.

Это открытие способствовало настоящему прорыву в терапии раковых заболеваний. Раньше с помощью белков-цитокинов удавалось успешно лечить лишь некоторые онкологические образования — меланому кожи, рак почки. Но значительно продвинуться в этом направлении позволило изучение свойств, которыми обладает фактор некроза опухоли. Препараты на его основе включены в процедуру химиотерапии.

Механизм действия

Фактор некроза опухолей действует на определенную клетку — мишень. Существует несколько механизмов действия:

• Через специальные ФНО-рецепторы происходит запуск многоступенчатого механизма — программируемой гибели Это действие называется цитотоксическим. При этом наблюдают либо полное исчезновение новообразования, либо уменьшение его размеров.
• Через нарушение или полное прекращение клеточного цикла. Раковая клетка становится неспособной к делению и рост опухоли прекращается. Такое действие названо цитостатическим. Обычно опухоль при этом либо перестает расти, либо уменьшается в размерах.
• Путем блокировки процесса образования новых сосудов опухолевой ткани и повреждения уже существующих капилляров. Опухоль, лишенная питания, некротизируется, уменьшается и исчезает.

Есть ситуации, когда раковые клетки могут быть нечувствительными к вводимым препаратам за счет мутаций. Тогда вышеописанных механизмов не возникает.

Использование в медицине

Фактор некроза опухолей применяют в так называемой цитокинотерапии — лечении специфическими белками, вырабатываемыми клетками крови, отвечающими за иммунитет. Процедура возможна на любой стадии и не противопоказана людям с сопутствующими патологиями — сердечно-сосудистыми, почечными, печеночными. Для снижения токсичности применяют подверженный рекомбинации фактор некроза опухоли.

Лечение цитокинами — новое и прогрессивно развивающееся направление в онкологии. При этом использование ФНО считается самым эффективным. Так как это вещество высокотоксично, его применяют путем так называемой региональной перфузии. Метод заключается в том, что зараженный опухолью орган или часть тела с помощью специального оборудования вычленяют из общего кровотока. Затем искусственно запускают циркуляцию крови с введенным ФНО.

Опасные последствия

В медицинской практике фактор некроза опухолей применяют с осторожностью. Ряд исследований доказывает, что ФНО — ключевой компонент при развитии сепсиса, токсического шока. Присутствие этого белка усиливало патогенность бактериальных и вирусных инфекций, что особенно опасно при наличии ВИЧ у пациента. Доказано, что ФНО участвует в возникновении аутоиммунных заболеваний, (например, ревматоидного артрита) при которых иммунная система ошибочно принимает ткани и клетки своего организма за чужеродные тела и повреждает их.

Для минимизации высокого токсичного действия соблюдают следующие меры:

• используют только локально в месте образования опухоли;
• сочетают с другими препаратами;
• работают с мутантными менее токсичными белками ФНО;
• вводят нейтрализующие антитела.

Эти обстоятельства вынуждают ограниченно применять фактор некроза опухоли. Лечение им должно быть грамотно организовано.

Диагностический показатель

Анализ крови не регистрирует ФНО в здоровом организме. Но его уровень резко возрастает при инфекционных болезнях, когда в кровь поступают токсины возбудителя. Тогда он может содержаться и в моче. Фактор некроза опухоли в суставной жидкости говорит о ревматоидном артрите.

Также повышение этого показателя говорит об аллергических реакциях, онкологических болезнях и является признаком отторжения пересаженных донорских органов. Есть сведения о том, что повышение этого показателя может свидетельствовать о неинфекционных заболеваниях, например, сердечной недостаточности, бронхиальной астме.

При различных иммунодефицитах (включая СПИД) и тяжело протекающих вирусных заболеваниях, а также травмах и ожогах создаются условия, которые снижают фактор некроза опухоли. Лекарство, обладающее иммуносупрессорным действием, даст аналогичный эффект.

Препараты

Препараты на основе ФНО называют таргетными — способными действовать прицельно на конкретную молекулу раковой клетки, вызывая гибель последней. При этом влияние на другие органы остается минимальным, что снижает токсичность, которой обладает фактор некроза опухоли. Препараты на основе ФНО применяют как самостоятельно (монотерапия), так и сочетая с другими средствами.

Сегодня существует несколько средств на основе ФНО, а именно:

• NGR-TNF — зарубежный препарат, действующее вещество которого производное ФНО. Способен повреждать сосуды опухоли, лишая ее питания.
• "Альнорин" — российская разработка. Высокоэффективен в сочетании с интерферонами.

"Рефнот" — новый российский препарат, содержит и тимозин-альфа 1. Его токсичность крайне низка, но эффективность равна природному ФНО и даже превышает ее за счет иммуностимулирующего действия. Препарат был создан в 1990 г. Он успешно прошел все необходимые клинические испытания и только в 2009 г. был зарегистрирован, что дало официальное разрешение для лечения им злокачественных новообразований.

Самостоятельный прием любых препаратов на основе фактора некроза опухолей категорически запрещен. Лечение онкологических заболеваний — сложноорганизованный процесс, который протекает исключительно под наблюдением специалиста.