Конспект из книги «Основы клинической гирудотерапии» Н.И. Сулим

Под термином «гемостаз» понимают комплекс реакций, направленный на остановку кровотечения при травме сосудов. В действительности, значение систем гемостаза намного сложнее и далеко выходит за рамки борьбы с кровотечениями. Основными задачами системы гемостаза являются сохранение жидкого состояния циркулирующей и депонированной крови, регуляция транскапиллярного обмена, резистентности сосудистой стенки, влияние на интенсивность репаративных процессов.

Принято различать: сосудисто-тромбоцитарный гемостаз и процесс свертывания крови. В первом случае речь идет об остановке кровотечения из мелких кровеносных сосудов с низким кровяным давлением, диаметр которых не превышает 100 мкм, во втором - о борьбе с кровопотерей при повреждении артерий и вен. Такое деление носит условный характер, ибо как при повреждении мелких, так и крупных кровеносных сосудов всегда наряду с образованием тромбоцитарной пробки осуществляется свертывание крови.

Вместе с тем, подобное разделение чрезвычайно удобно для клиницистов, ибо при нарушениях сосудисто-тромбоцитарного гемостаза прокол кожи пальца или мочки уха сопровождается длительным кровотечением, тогда как время свертывания крови остается в норме. При патологии свертывающей системы крови время кровотечения значительно не изменяется, хотя образование фибринового сгустка может не наступать часами, что, в частности, наблюдается при гемофилиях А и В.

Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз

Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз сводится к образованию тромбоцитарной пробки, или тромбоцитарного тромба.

Три стадии сосудисто-тромбоцитарного гемостаза

1. временный (первичный и вторичный) спазм сосудов;
2. образование тромбоцитарной пробки за счет адгезии (прикрепления к поврежденной поверхности) и агрегации (склеивания между собой) кровяных пластинок;
3. ретракция (сокращение и уплотнение) тромбоцитарной пробки.

Временный спазм сосудов

Буквально через доли секунды после травмы наблюдается первичный спазм к ровеносных сосудов, благодаря чему кровотечение в первый момент может не возникнуть или носит ограниченный характер. Первичный спазм сосудов обусловлен выбросом в кровь в ответ на болевое раздражение адреналина и норадреналина и длится не более 10-15 сек. В дальнейшем наступает вторичный спазм, обусловленный активацией тромбоцитов и отдачей в кровь сосудосуживающих агентов - серотонина, ТхА 2 , адреналина и др.

Первичная (обратимая) агрегация тромбоцитов

Повреждение сосудов сопровождается немедленной активацией тромбоцитов, что связано с появлением высоких концентраций АДФ (из разрушающихся эритроцитов и травмированных сосудов), а также обнажением субэндотелия, коллагеновых и фибриллярных структур. Начинается адгезия тромбоцитов к коллагену и другим адгезивным белкам субэндотелия.

При повреждении крупных артерий и вен, тромбоциты адгезируют непосредственно к обнаженным волокнам коллагена через коллагеновые рецепторы - GP-Ib-IIa.

При травме мелких артерий и артериол, прилипание тромбоцитов обусловлено наличием в плазме и кровяных пластинках, а также высвобождением из эндотелия особого белка - фактора фон Виллебранда (vWF), имеющего 3 активных центра, два из которых связываются с рецепторами тромбоцитов (GPIb), а один - с субэндотелием или коллагеновыми волокнами. Таким образом, тромбоцит с помощью vWF оказывается «подвешенным» к травмированной поверхности сосуда.

Из адгезирующих тромбоцитов, как и из поврежденного эндотелия, высвобождается АДФ, являющаяся важнейшим индуктором агрегации. Под влиянием АДФ тромбоциты прилипают к присоединившимся к эндотелию кровяным пластинкам, а также склеиваются между собой, образуя агрегаты, являющиеся основой тромбоцитарной пробки. Усилению агрегации способствуют фактор активации тромбоцитов (PAF), а также тромбин, всегда появляющийся в результате свертывания крови в зоне травмы.

Под воздействием слабых агонистов (АДФ, PAF, адреналин, серотонин, витронектин, фибронектин и др.) на мембране тромбоцитов начинается экспрессия рецепторов к фибриногену (GPIIb-IIIa). Благодаря им в присутствии ионов Са 2+ фибриноген связывает между собой 2 близлежащие кровяные пластинки.

На этом этапе агрегация носит обратимый характер, ибо вслед за агрегацией может наступить частичный или полный распад агрегатов - дезагрегация. Более того, так как связь между тромбоцитами непрочна, то часть агрегатов может отрываться и уноситься током крови. Такая агрегация носит наименование первичной, или обратимой. Разумеется, первичная агрегация не способна остановить кровотечение даже из очень мелких кровеносных сосудов (капилляров, венул, артериол).

Ретракция сгустка

Более сложен механизм вторичной агрегации, сопровождающийся тромбоцитарной секрецией. Для завершения гемостаза требуется присоединение ряда дополнительных механизмов активации с включением обратных связей (обратной афферентации в пределах тромбоцита). Слабые агонисты приводят к поступлению сигнала внутрь кровяных пластинок, в результате чего в них увеличивается содержание цитоплазматического Са 2+ и наступает активация фосфолипазы А2. Последняя приводит к освобождению из мембраны тромбоцита арахидоновой кислоты, которая в результате цикла последовательных реакций превращается в чрезвычайно активные соединения PgG 2 , PgH 2 и тромбоксан А 2 (ТхА 2), являющиеся одновременно сильным агонистом агрегации и вазоконстриктором.

Выделяясь из тромбоцитов, PgG 2 , PgH 2 и особенно ТхА 2 осуществляют так называемую первую положительную связь, заключающуюся в усилении экспрессии фибриногеновых рецепторов, а также усиливают сигнал, передаваемый внутрь тромбоцита. При этом ТхА 2 , вызывает выделение ионов Са 2+ из плотной тубулярной системы в цитоплазму, что способствует развитию финальных ферментных реакций систем гемостаза в самом тромбоците. К таким реакциям, прежде всего, относится активация актомиозиновой системы, а также фосфорилирование белков. Этот путь, начавшийся с активизации фосфолипазы С, завершается активацией протеинкиназы С с образованием инозилтрифосфата, способного, как и ТхА 2 , повышать уровень Са 2+ .

Комплекс перечисленных реакций ведет, в конечном счете, к сокращению актомиозина (тромбостенина) тромбоцитов, что сопровождается повышением внутриклеточного давления, приводящего к секреторным реакциям (реакция высвобождения) и сокращению тромбоцитарной пробки. При этом кровяные пластинки подтягиваются друг к другу, тромбоцитарная пробка не только сокращается, но и уплотняется, т.е. наступает ее ретракция.

Из тромбоцитов, подвергшихся адгезии и агрегации, усиленно секретируются гранулы и содержащиеся в них биологически активные продукты - АДФ, PAF, адреналин, норадреналин, фактор Р4, ТхА 2 , фибриноген, vWF, тромбоспондин, фибронектин, витронектин и многие другие. Все это значительно укрепляет тромбоцитарный тромб (рис. 1).

Рис. 1. Состав гранул тромбоцитов и их высвобождение под влиянием стимуляторов агрегации.

Следует обратить внимание на то, что из кровяных пластинок в процессе реакции высвобождения выделяется фактор роста, или иначе митогенный фактор, играющий важную роль в процессе репарации поврежденных стенок сосудов, а в условиях патологии способствующий развитию атеросклероза. Реканализации (восстановлению проходимости) сосуда способствуют лизосомальные энзимы, выделяемые из g-rpaнул (лизосом) (рис. 2).

Рис. 2. Продукты тромбоцитарной секреции в физиологических и патологических реакциях организма (по А.С. Шитиковой)

Одновременно с высвобождением тромбоцитарных факторов происходит образование тромбина, резко усиливающего агрегацию и приводящего к появлению сети фибрина в которой застревают отдельные эритроциты и лейкоциты.

Важно!!! В условиях нормы остановка кровотечения из мелких сосудов занимает от 2-х до 4-х минут.

Общая схема сосудисто-тромбоцитарного гемостаза

Рис. 3. Схема сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. Условные обозначения: АДФ - аденозиндифосфат, ГП - гликопротеины, КА - катехоламины vWF - фактор Виллибранда

Роль простагландинов в сосудисто-тромбоцитарном гемостазе

Чрезвычайно важную роль в регуляции сосудисто-тромбоцитарного гемостаза играют производные арахидоновой кислоты - простагландин I 2 (PgI 2), или простациклин и ТхА 2 .

PgI 2 образуется эндотелиальными клетками под влиянием фермента простациклинсинтетазы. В физиологических условиях действие PgI 2 преобладает над ТхА 2 - мощным агрегирующим агентом тромбоцитов. Вот почему в циркуляции у здорового человека агрегация тромбоцитов носит ограниченный характер.

При повреждении эндотелия в месте травмы образование PgI 2 нарушается, в результате чего начинает преобладать действие ТхА 2 и создаются благоприятные условия для агрегации тромбоцитов.

Аналогичная картина наблюдается при заболеваниях, сопровождающихся повреждением сосудистой стенки (эндотелиозы). В этих случаях в местах повреждения сосудов образуются так называемые белые тромбы, состоящие преимущественно из тромбоцитов. Наличие локальных повреждений коронарных сосудов является одной из ведущих причин возникновения стенокардии, инфаркта миокарда в результате обратимой (стенокардия) и необратимой (инфаркт) агрегации тромбоцитов с последующим цементированием тромбоцитарной пробки нитями фибрина.

Рис. 4. Схема, отражающая участие простагландинов в регуляции функции тромбоцитов

Процесс свертывания крови

При повреждении крупных кровеносных сосудов (артерий, вен) также происходит образование тромбоцитарной пробки, но она не способна остановить кровотечение, ибо легко вымывается током крови. Основное значение в этом процессе принадлежит свертыванию крови, сопровождающемуся в конечном итоге образованием плотного фибринового сгустка.

В настоящее время установлено, что свертывание крови является ферментативным процессом. Следует, однако, заметить, что основоположником ферментативной теории свертывания крови является отечественный ученый, профессор Дерптского университета А. А. Шмидт, опубликовавший с 1861 по 1895 год ряд работ, посвященных механизмам формирования фибринового сгустка. Эта теория лишь в начале XX века была поддержана немецким ученым Р. Моравитцем и получила общее признание.

В свертывании крови принимает участие комплекс белков, находящихся в плазме (плазменные факторы гемокоагуляции), большинство из которых являются проферментами. В отличие от тромбоцитарных факторов, они обозначаются римскими цифрами (фактор I, II и т.д.).

Активация плазменных факторов происходит главным образом за счет протеолиза и сопровождается отщеплением пептидных ингибиторов. Для обозначения этого процесса к номеру фактора присоединяется буква «а» (фактор IIа, Va, VIIa и т.д.).

Плазменные факторы разделяются на две группы: витамин-К-зависимые, которые образуются преимущественно в печени при участии витамина К, и витамин-К-независимые, для синтеза которых витамин К не требуется. Такое разделение чрезвычайно удобно для клиники, ибо при угрозах внутрисосудистого тромбообразования врач может с помощью лекарственных препаратов нарушить синтез витамин-К-зависимых факторов и значительно снизить риск тромбоза (табл. 1).

Таблица 1. Плазменные факторы свертывания крови

Фактор	Название фактора	Свойства и функции
I	Фибриноген	Белок-гликопротеин. Образуется в печени. Под влиянием тромбина переходит в фибрин. Принимает участие в агрегации тромбоцитов. Необходим для репарации тканей.
II	Протромбин	Белок-гликопротеин. Неактивная форма фермента тромбина. Под влиянием протромбиназы переходит в тромбин (фактор IIa). Синтезируется в печени при участии витамина К.
III	Тромбопластин	Состоит из белка апопротеина III и комплекса фосфолипидов. Входит в состав мембран многих тканей. Является матрицей для развертывания реакций, направленных на образование протромбиназы по внешнему механизму.
IV	Кальций	Участвует в образовании комплексов, входящих в состав теназы и протромбиназы. Необходим для агрегации тромбоцитов, реакции высвобождения, ретракции.
V	Проакцелерин, Ас-глобулин	Образуется в печени. Витамин-К-независим. Активируется тромбином. Входит в состав протромбиназного комплекса.
VI	Акцелерин	Потенцирует превращение протромбина в тромбин.
VII	Проконвертин	Синтезируется в печени при участии витамина К. Принимает участие в формировании протромбиназы по внешнему механизму. Активируется при взаимодействии с тромбопластином и факторами XIIa, Xa, IXa, IIa.
VIIIC	Антигемофильный глобулин А (АГГ)	Сложный гликопротеид. Место синтеза точно не установлено. В плазме образует комплекс с vWF и специфическим антигеном. Активируется тромбином. Входит в состав геназного комплекса. При его отсутствии или резком снижении возникает заболевание гемофилия А.
IX	Антигемофильный глобулин В, фактор Кристмаса	Бета-глобулин, образуется в печени при участии витамина К. Активируется тромбином и фактором VIIa. Переводит фактор X в Xa. При его отсутствии или резком снижении возникает заболевание гемофилия В.
X	Тромботропин, фактор Стюарта-Прауэра	Гликопротеид, вырабатывается в печени при участии витамина К. Фактор Xa является основной частью протромбиназного комплекса. Активируется факторами VIIа и IXа. Переводит фактор II в IIa.
XI	Предшественник плазменного тромбопластина, фактор Розенталя	Гликопротеид. Активируется фактором XIIa, калликреином совместно с высокомоллекулярным кининогеном (ВМК).
XII	Фактор контактной активации, фактор Хагемана	Белок. Активируется отрицательно заряженными поверхностями, адреналином, калликреином. Запускает внешний и внутренний механизм образования протромбиназы и фибринолиза, активирует фактор XI и прекалликреин.
XIII	Фибринстабилизирующий фактор (ФСФ), фибриназа	Глобулин. Синтезируется фибробластами и мегакариоцитами. Стабилизирует фибрин. Необходим для нормального течения репаративных процессов.
	Фактор Флетчер, плазменный прекалликреин	Белок. Активирует факторы XII, плазминоген и ВМК.
	Фактор Фитцжеральда, высокомолекулярный кининоген (ВМК)	Активируется калликреином, принимает участие в активации фактора XII, XI и фибринолизе.
	Фактор Виллебранда	Компонент фактора VIII, вырабатывается в эндотелии, в кровотоке, соединяясь с коагуляционной частью, образует полиоценный фактор VIII (антигемофильный глобулин А).

Эритроцитарные факторы свертывания крови

В эритроцитах обнаружен ряд соединений, аналогичных тромбоцитарным факторам. Наиважнейшим из них является частичный тромбопластин, или фосфолипидный фактор (напоминает фактор Р 3), который входит в состав мембраны. Кроме того, эритроциты содержат антигепариновый фактор, большое количество АДФ, фибриназу и другие соединения, имеющие отношение к гемостазу. При травме сосуда около 1% наименее стойких эритроцитов вытекающей крови разрушается, что способствует образованию тромбоцитарной пробки и фибринового сгустка.

Особенно велика роль эритроцитов в свертывании крови при их массовом разрушении, что наблюдается при переливании несовместимой крови, резус-конфликте матери и плода и гемолитических анемиях.

Лейкоцитарные факторы свертывания крови

Лейкоциты содержат факторы свертывания, получившие наименование лейкоцитарных. В частности, моноциты и макрофаги при стимуляции Аг синтезируют белковую часть тромбопластина - апопротеин III (тканевой фактор), что значительно ускоряет свертывание крови. Эти же клетки являются продуцентами витамин-К-зависимых факторов свертывания - IX, VII и X. Приведенные факты являются одной из основных причин возникновения диссеминированного (распространенного) внутрисосудистого свертывания крови (или ДВС-синдрома) при многих воспалительных и инфекционных заболеваниях, что значительно отягощает течение патологического процесса, а иногда служит причиной смерти больных.

Тканевые факторы свертывания крови

Важная роль в процессе свертывания крови отводится тканевым факторам, к которым в первую очередь относится тромбопластин (фактор III, тканевой фактор - TF). TF состоит из белковой части - апопротеина III и комплекса фосфолипидов - и нередко представляет собой отломок клеточных мембран. Большая часть TF экспонирована наружу и включает 2 структурных домена. При разрушении тканей или стимуляции эндотелия эндотоксином и провоспалительными цитокинами TF способен поступать в кровоток и вызывать развитие ДВС-синдрома.

Механизм свертывания крови

Процесс свертывания крови представляет собой ферментный каскад, в котором проферменты, переходя в активное состояние (сериновые протеиназы), способны активировать другие факторы свертывания крови. Подобная активация может носить последовательный и ретроградный характер. При этом активация факторов свертывания осуществляется за счет протеолиза, приводящего к перестройке молекул и отщеплению пептидов, обладающих слабым антикоагулянтным действием.

Процесс свертывания крови может быть разделен на 3 фазы

1. комплекс последовательных реакций, приводящих к образованию протромбиназы;
2. переход протромбина в тромбин (фактора II в фактор IIа);
3. из фибриногена образуется фибриновый сгусток.

Образование протромбиназы

Образование протромбиназы может осуществляться по внешнему и внутреннему механизму. Внешний механизм предполагает обязательное присутствие тромбопластина (TF, или F-III), внутренний же связан с участием тромбоцитов (парциальный тромбопластин, или фактор Р 3). Вместе с тем, внутренний и внешний пути образования протромбиназы имеют много общего, ибо активируются одними и теми же факторами (фактор ХIIа, калликреин, ВМК и др.), а также приводят в конечном итоге к появлению одного и того же активного фермента - фактора Ха, выполняющего в комплексе с фактором Va функции протромбиназы. При этом как полный, так и парциальный тромбопластин служат матрицами, на которых развертывается цикл ферментативных реакций.

Важная роль в процессе свертывания крови отводится глицерофосфолипидам и, в частности, фосфатидилсерину и фосфатидилэтаноламину в бислое мембраны. Одной из особенностей бислоя является его асимметрия. В наружном листке бислойной мембра­ны, контрактирующей с кровью, преобладают в ос­новном фосфатидилхолин и сфингомиелин. Как изве­стно, эти фосфолипиды содержат фосфохолин, обес­печивающий атромбогенность мембран. Молекула этих фосфолипидов электронейтральна - в ней нет преоб­ладания одного из зарядов.

Фосфатидилсерин и фосфатидилэтаноламин распо­ложены преимущественно во внутреннем слое мемб­раны. Головка указанных фосфолипидов несет два отрицательных заряда и один положительный, т.е. на ней преобладает отрицательный заряд. Инициация свертывания крови может наступить лишь тогда, когда эти фосфолипиды появятся на наружной поверхности мембраны.

Из сказанного вытекает, что для инициа­ции свертывания крови необходимо нарушить исход­ную асимметрию фосфолипидов мембраны, что может произойти только за счет обмена фосфолипидов меж­ду слоями, или, иначе, флип-флопа. Как это происходит при повреждении кровеносного сосуда?

Мы уже отмечали, что по обе стороны мембраны существует ионная асимметрия. Для процесса свер­тывания крови очень важна асимметрия в содержа­нии ионов Са 2+ , концентрация которого в плазме и интерстициальной жидкости в десять тысяч раз больше, чем в цитоплазме клетки и тромбоците. Как только травмируется стенка сосуда, в цитоплазму из внеклеточной жидкости или из внутриклеточного депо переходит значительное количество ионов Са 2+ . Поступление Са 2+ в тромбоцит или клетки (травмированный эндотелий и т.п.) разрыхляет мембрану и включает механизмы поддержания асимметрии фосфолипидного бислоя. При этом молекулы фосфатидилсерина и фосфатидилэтаноламина, несущие суммарные отрицательные заряды, переходят на поверхность мембраны.

Почему же нарушается асимметрия в содержании отдельных фосфолипидов в наружном и внутреннем слоях мембраны? Недавно появился ряд сообщений о том, что зависимый от энергии процесс концентрации аминофосфолипидов преимущественно во внутреннем листке мембраны связан с функционированием специфичных синергично действующих трансмембранных белков-переносчиков — транслоказ.

Аминофосфолипидные транслоказы осуществляют однонаправленное передвижение фосфатидилсерина и фосфатиднлэтаноламина во внутренний листок мембраны. При активации клеток, в том числе кровяных пластинок, при повышении уровня цитоплазматического Са 2+ , при уменьшении концентрации АТФ и при ряде других сдвигов происходит ингибиция транслоказ. При этом наступает двунаправленное трансмембранное перемещение всех мембранных фосфолипидов, приводящее к значительному выравниванию их концентрации в обоих листках мембраны.

Но как только на поверхности клеточной мембраны увеличивается концентрация отрицательно заряженных фосфолипидов и они входят в соприкосновение с кровью, содержащей громадную концентрацию ионов Са 2 , то образуются кластеры — активные зоны, к которым прикрепляются факторы свертывания. При этом ионы Са 2+ выполняют следующие функции:

1. Они необходимы для конформации факторов свертывания, после чего последние способны принимать участие в ферментативных реакциях гемостаза.

2. Они являются связующими мостиками между белковыми компонентами и клеточными мембранами. Эти реакции осуществляются следующим образом: ионы Са 2+ , с одной стороны, присоединяются к головкам фосфатидилсерина, а с другой — соединяются с остатками g-карбоксиглутаминовой кислоты, которая входит в состав ряда факторов свертывания крови (V, VIII, IX и др.). За счет таких кальциевых мостиков происходит первоначальное ориентирование на фосфолипидной поверхности факторов свертывания крови, и в результате конформации белковых молекул открываются активные центры.

Без ионов Са 2+ не может происходить образование кластеров и не осуществляется взаимодействие друг с другом ферментов, участвующих в свертывании крови.

Формирование протромбиназы по внешнему пути начинается с активации фактора VII при его взаимодействия с тромбопластином‚ а также с факторами XIIа, IXа, Ха и калликреином. В свою очередь, фактор VIIa активирует не только фактор Х, но и IX. B процессе образования протромбиназы по внешнему механизму могут также принимать участие факторы IХа и VIIIa, образующие активный комплекс на фосфолипидной матрице. Однако эта реакция протекает относительно медленно.

Формирование протромбиназы по внешнему пути происходит чрезвычайно быстро (занимает секунды) и ведет к появлению фактора Ха и небольших порций тромбина (IIa), который способствует необратимой агрегации тромбоцитов, активации факторов VIII и V и значительно о ускоряет образование протромбиназы по внутреннему и внешнему механизмам.

Инициатором внутреннего пути образования протромбиназы является фактор XII, который активируется травмированной поверхностью, кожей, коллагеном, адреналином, после чего переводит фактор XI в XIа.

В этой реакции принимает участие калликреин (активируется фактором ХIIа) и ВМК (активируется калликреином).

Фактор ХIа оказывает непосредственное влияние на фактор IX, переводя его в фактор IXa. Специфическая деятельность последнего направлена на протеолиз фактора X (перевод его в фактор Ха) и протекает на поверхности фосфолипидов тромбоцита при обязательном участии фактора VIII (или VIIIa). Комплекс факторов IXa, VIIIa на фосфолипидной поверхности тромбоцитов получил наименование теназы, или теназного комплекса.

Как уже отмечалось, в процессе свертывания крови принимают участие прекалликреин и ВМК, благодаря которым (как и фактору XII) происходит объединение внешнего и внутреннего путей свертывания крови. В настоящее время установлено, что при травме сосуда всегда происходит освобождение металлопротеидов, переводящих прекалликреин в калликреин. Под воздействием калликреина ВМК переходит в ВМКа. Кроме того, калликреин способствует активации факторов VII и XII, что также сопровождается запуском каскадного механизма свертывания крови.

Переход протромбина в тромбин

Вторая фаза процесса свертывания крови (переход фактора II в фактор IIа) осуществляется под влиянием протромбиназы (комплекса Xa+Va+Са 2+) и сводится к протеолитическому расщеплению протромбина, благодаря чему появляется фермент тромбин, обладающий свертывающей активностью.

Переход фибриногена в фибрин

Третья стадия процесса свертывания крови - переход фибриногена в фибрин - включает 3 этапа. На первом из них под влиянием фактора IIа от фибриногена отщепляются 2 фибринпептида А и 2 фибринпептида В, в результате чего образуются фибрин-мономеры. На втором этапе, благодаря процессу полимеризации, формируются вначале димеры и олигомеры фибрина, трансформирующиеся в дальнейшем в волокна фибрина - протофибриллы легкорастворимого фибрина, или фибрина s (soluble), быстро лизирующегося под влиянием протеаз (плазмина, трипсина). В процесс образования фибрина вмешивается фактор XIII (фибриназа, фибринстабилизирующий фактор), который после активации тромбином в присутствии Са 2+ прошивает фибринполимеры дополнительными перекрестными связями, благодаря чему появляется труднорастворимый фибрин, или фибрин i (insoluble). В результате этой реакции сгусток становится резистентным к мочевине и фибринолитическим (протеолитическим) агентам и плохо поддается разрушению.

Рис. 5. Схема свертывания крови. Условные обозначения: тонкие стрелки — активация, толстые стрелки — переход фактора в активное состояние, ВМК — высокомолекулярный кининоген, I — фибриноген, Im — фибринмономер, Is — легкорастворимый фибрин, Ii — труднорастворимый фибрин.

Образовавшийся фибриновый сгусток, благодаря тромбоцитам, входящим в его структуру, сокращается и уплотняется (наступает ретракция) и прочно закупоривает поврежденный сосуд.

Естественные антикоагулянты

Несмотря на то что в циркуляции имеются все факторы, необходимые для образования тромба, в естественных условиях при наличии целых сосудов кровь остается жидкой. Это обусловлено наличием в кровотоке противосвертывающих веществ, получивших название естественные антикоагулянты, и фибринолитического звена системы гемостаза.

Естественные антикоагулянты делятся на первичные и вторичные. Первичные антикоагулянты всегда присутствуют в циркуляции, вторичные - образуются в результате протеолитического расщепления факторов свертывания крови в процессе формирования и растворения фибринового сгустка.

Первичные антикоагулянты можно разделить на 3 основные группы: 1) обладающие антитромбопластическим и антипротромбиназным действием (антитромбопластины); 2) связывающие тромбин (антитромбины); 3) предупреждающие переход фибриногена в фибрин (ингибиторы самосборки фибрина).

К антитромбопластинам, в первую очередь, относится ингибитор внешнего пути свертывания (TFPI). Установлено, что он способен блокировать комплекс факторов III+VII+Ха, благодаря чему предотвращается образование протромбиназы по внешнему манизму. Недавно обнаружен еще один ингибятФ внешнего пути образования протромбиназы, получивший наименование TFPI-2 (анексин V), однако он обладает меньшей активностью, чем TFPI.
К ингибиторам, блокирующим образование протромбиназы, относятся витамин-К-зависимые протеины С, S (РrС, PrS) и особый белок, синтезируемый эндотелием, - тромбомодулин. Под воздействием тромбомодулина и связанного с ним тромбина РrС переходит в активное состояние (Рrа), чему способствует кофактор PrS, РrСа разрезает пополам факторы V и VIII и тем самым препятствует образованию протромбиназы внутреннему пути и переходу протромбина в тромбин.

Недавно появились сообщения, что PrS способен связывать фактор Ха. Эта реакция не зависит от фосфолипидной поверхности и усиливается в присутствии РrС.

Одним из ведущих антикоагулянтов является белок антитромбин III (A-III), имеющий молекулярную массу (ММ) 58 кД. Самостоятельно А-III обладает слабым антикоагулянтным действием. В то же время он способен образовывать комплекс с сульфатированным полисахаридом гликозамингликаном гепарином (Г) - А-III+Г. Этот комплекс связывает факторы IIа, IXa, Ха, ХIа, ХIIа, калликреин и плазмин. Существует высокомолекулярный гепарин (нефракдионированный) с ММ от 25 до 35 кД и низкомолекулярный гепарин с ММ менее 5 кД. Последний в меньшей степени нуждается во взаимодействии с А-III и нейтрализует преимущественно фактор Ха, ибо его цепочка мала и «не дотягивается» до тромбина. Низкомолекулярный Г в большей степени, чем высокомолекулярный, способствует высвобождению из эндотелия TFPI, благодаря чему его антикоагулянтная активность возрастает. Следует также заметить, что низкомолекулярные гепарины ингибируют прокоагулянтную активность поврежденного эндотелия и некоторых протеаз, выделяемых гранулоцитами и макрофагами (рис. 6).

За последнее время появились сообщения о наличии еще одного антикоагулянта - белка антитромбина II, однако его активность уступает А-III. Важным ингибитором свертывания является кофактор гепарина II, связывающего тромбин. Его действие усиливается во много раз при взаимодействии с гепарином.

Ингибитором тромбина, факторов IXa, XIa, ХIIа и плазмина является a1-антитрипсин. Слабым ингибитором тромбина, калликреина и плазмина служит а2-макроглобулин.

К первичным антикоагулянтам следует также отнести аутоантитела к активным факторам свертывания крови (IIа, Ха и др.), которые всегда присутствуют в кровотоке, а также покинувшие клетку рецепторы (так называемые «плавающие» рецепторы) к активированным факторам свертывания крови. Однако их роль в условиях нормы и патологии пока еще далека от окончательного выяснения.

Следует заметить, что при снижении концентрации первичных естественных антикоагулянтов создаются благоприятные условия для развития тромбофилий и диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови - ДВС-синдрома.

Таблица 2. Основные естественные антикоагулянты (первичные)

Антитромбин III	Альфа2-глобулин. Синтезируется в печени. Прогрессивно действующий ингибитор тромбина, факторов IXа, Xа, XIа, XIIа, калликреина и в меньшей степени — плазмина и трипсина. Плазменный кофактор гепарина.
Гепарин	Сульфатированный полисахарид. Трансформирует антитромбин III из прогрессивного в антикоагулянт немедленного действия, значительно повышая его активность. Образует комплексы с тромбогенными белками и гормонами, обладающие антикоагулянтным и фибринолитическим действием.
Кофактор гепарина II	Слабый антикоагулянт, действующий в присутствии гепарина.
Альфа2-антиплазмин	Белок. Ингибирует действие плазмина, трипсина, хемотрипсина, калликреина, фактора Xа, урокиназы.
Альфа2-макроглобулин	Слабый прогрессивный ингибитор тромбина, калликреина, плазмина и трипсина.
Альфа1-антитрипсин	Ингибитор тромбина, факторов IXа, XIа, XIIа, трипсина и плазмина.
С1-эстеразный ингибитор, или ингибитор комплимента I	Альфа1-нейроаминогликопротеид. Инактивирует калликреин, предотвращая его действие на кининоген, факторы XIIа, IXа, XIа и плазмин.
TFPI	Ингибирует комплекс TF+VII+Xа.
TFPI-2 или анексин V	Образуется в плаценте. Ингибирует комплекс TF+VII+Xа.
Протеин С	Витамин-К-зависимый белок. Образуется в печени и эндотелии. Обладает свойствами сериновой протеазы. Инактивирует факторы Va и VIIIа и стимулирует фибринолиз.
Протеин S	Витамин-К-зависимый белок. Образуется эндотелиальными клетками. Усиливает действие протеина С.
Тромбомодулин	Гликопротеин, фиксированный на цитоплазматической мембране эндотелия. Кофактор протеина С, связывается с фактором IIa и инактивирует его.
Ингибитор самосборки фибрина	Полипептид, образуется в различных тканях. Действует на фибрин мономер и полимер.
Плавающие рецепторы	Гликопротеиды, связывающие факторы IIa и Ха, а возможно, и другие сериновые протеазы
Аутоантитела к активным факторам свертывания	Находятся в плазме, ингибируют факторы и др.

К вторичным антикоагулянтам относятся «отработанные» факторы свертывания крови (принявшие участие в свертывании) и продукты деградации фибриногена и фибрина (ПДФ), обладающие антиагрегационным и противосвертывающим действием, а также стимулирующие фибринолиз. Роль вторичных антикоагулянтов сводится к ограничению внутрисосудистого свертывания крови и распространения тромба по сосудам.

Фибринолиз

Фибринолиз является неотъемлемой частью системы гемостаза, всегда сопровождает процесс свертывания крови и даже активируется теми же самыми факторами (ХIIа, калликреином, ВМК и др.). Являясь важной защитной реакцией, фибринолиз предотвращает закупорку кровеносных сосудов фибриновыми сгустками, а также приводит к реканализации сосудов после остановки кровотечения. Компоненты фибринолиза играют важную роль в удалении внеклеточного матрикса и, кроме того, регулируют рост и деление клеток, заживление ран, регенерацию мышц, рост и метастазирование опухолей и т.д.

Ферментом, разрушающим фибрин, является плазмин (иногда его называют фибринолизин), который в циркуляции находится в неактивном состоянии в виде профермента плазминогена. Под воздействием его активаторов происходит расщепление пептидной связи Arg561-Val562 плазминогена, в результате чего образуется плазмин. Активный центр плазмина находится в легкой цепи, представляющей малоспецифичную протеазу, способную расщеплять практически все белки плазмы.

В кровотоке плазминоген встречается в двух основных формах: в виде нативного профермента с NH2-терминальной глутаминовой кислотой - глу-плазминогена, и в виде частично подвергшегося протеолизу - лиз-плазминогена. Последний приблизительно в 20 раз быстрее трансформируется физиологическими активаторами в плазмин, а также имеет большее сродство к фибрину.

Фибринолиз, как и процесс свертывания крови, может протекать по внешнему и внутреннему путям.

Внешний путь активации плазминогена

Внешний путь активации плазминогена осуществляется при участии тканевых активаторов, которые синтезируются главным образом в эндотелии. К ним, в первую очередь, относится тканевой активатор плазминогена (TPА).

Кроме того, активатором плазминогена является урокиназа, образуемая в почках (в юкстагломерулярном аппарате), а также фибробластами, эпителиальными клетками, пневмоцитами, децедуальными клетками плаценты и эндотелиоцитами. Многие клетки содержат рецепторы к урокиназе, что послужило основанием считать ее основным активатором фибринолиза в межклеточном пространстве, обеспечивающем протеолиз в процессе клеточного роста, деления и миграции клеток.

По мнению З.С. Баркагана, во внешнем пути активации фибринолиза принимают также участие активаторы форменных элементов крови - лейкоцитов, тромбоцитов и эритроцитов.

Внутренний путь активации фибринолиза

Внутренний путь активации фибринолиза, осуществляемый плазменными активаторами, разделяется на Хагеманзависимый и Хагеманнезависимый.

Хагеманзависимый фибринолиз осуществляется наиболее быстро и носит срочный характер. Его основное назначение сводится к очищению сосудистого русла от фибриновых сгустков, образующихся в процессе внутрисосудистого свертывания крови. Хагеманзависимый фибринолиз протекает под влиянием факторов ХIIа, калликреина и ВМК, которые переводят плазминоген в плазмин.

Хагеманнезависимый фибринолиз может осуществляться под влиянием протеинов С и S (рис. 7).

Рис. 7. Схема фибринолиза.

Образовавшийся в результате активации плазмин вызывает расщепление фибрина. При этом появляются ранние (крупномолекулярные) и поздние (низкомолекулярные) продукты деградации фибрина, или ПДФ.

Ингибиторы фибринолиза

До 90% всей антифибринолитической активности сосредоточено в а-гранулах тромбоцитов, которые выбрасываются в кровоток при их активации. В плазме находятся и ингибиторы фибринолиза. В настоящее время выявлено 4 типа ингибитора активатора плазминогена и урокиназы.

Важнейшим из них является ингибитор первого типа (PAI-1), который нередко называют эндотелиальным. Вместе с тем, он синтезируется не только эндотелием, но и гепатоцитами, моноцитами, макрофагами, фибробластами и мышечными клетками. Скапливаясь в местах повреждения эндотелия, тромбоциты также высвобождают PAI-1. PAI-1 является ингибитором сериновых протеаз. Его особенность заключается в том, что переход из неактивной в активную форму осуществляется без частичного протеолиза (за счет кон-формации молекулы) и является обратимым процессом. Хотя концентрация PAI-1 примерно в 1000 раз ниже, чем других ингибиторов протеаз, ему принадлежит основная роль в регуляции начальных стадий фибринолиза.

Важнейшим ингибитором фибринолиза является а2-антиплазмин, связывающий не только плазмин, но и трипсин, калликреин, урокиназу, ТАР и, следовательно, вмешивающийся как на ранних, так и на поздних стадиях фибринолиза.

Сильным ингибитором плазмина служит a1-протеазный ингибитор (a1-антитрипсин).

Кроме того, фибринолиз тормозится а2-макроглобулином, C1-эстеразным ингибитором, а также целым рядом ингибиторов активатора плазминогена, синтезируемых эндотелием, макрофагами, моноцитами и фибробластами.

Фибринолитическая активность крови во многом определяется соотношением активаторов и ингибиторов фибринолиза.

При ускорении свертывания крови и одновременном торможении фибринолиза создаются благоприятные условия для развития тромбозов, эмболии и ДВС-синдрома.

Наряду с ферментативным фибринолизом, по мнению профессора Б.А. Кудряшова и его учеников, существует так называемый неферментативный фибринолиз, который обусловлен комплексными соединениями естественного антикоагулянта гепарина с ферментами и гормонами. Неферментативный фибринолиз приводит к расщеплению нестабилизированного фибрина, очищая сосудистое русло от фибринмономеров и фибрина s.

Четыре уровня регуляции сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, свертывания крови и фибринолиза

Свертывание крови, контактирующей со стеклом, травмированной поверхностью или кожей, осуществляется за 5-10 минут. Основное время в этом процессе уходит на образование протромбиназы, тогда как переход протромбина в тромбин и фибриногена в фибрин осуществляется довольно быстро. В естественных условиях время свертывания крови может уменьшаться (развивается гиперкоагуляция) или удлиняться (возникает гипокоагуляция).

Между тем образование тромбоцитарной пробки и остановка кровотечения из мелких сосудов осуществляется в течение 2-4 минут.

Млекулярный уровень регуляции

Молекулярный - предполагает поддержание гомеостатического баланса отдельных факторов, влияющих на сосудисто-тромбоцитарный гемостаз, свертывание крови и фибринолиз. При этом избыток фактора, возникающий по той или иной причине в организме, должен быть в кратчайшие сроки ликвидирован. Такой баланс постоянно поддерживается между простациклином (Pgl2) и ТхА2, прокоагулянтами и антикоагулянтами, активаторами и ингибиторами плазминогена.

Наличие клеточных рецепторов ко многим факторам свертывания крови и фибринолиза лежит в основе гомеостатического баланса в системе гемостаза на молекулярном уровне. Отрывающиеся от клетки рецепторы к факторам свертывания и фибринолиза («плавающие» рецепторы) приобретают новые свойства, становясь естественными антикоагулянтами, ингибиторами плазмина и активатора плазминогена.

Молекулярный уровень регуляции может осуществлять иммунная система с помощью образования Ат к активированными факторам свертывания крови и фибринолиза - IIа, Ха, ТАП и другим.

Необходимо также помнить, что существует генетический контроль над продукцией факторов, обеспечивающих образование и растворение кровяного сгустка.

Клеточный уровень регуляции

В кровотоке происходит постоянное потребление факторов свертывания и фибринолиза, что неминуемо должно приводить к восстановлению их концентрации. Этот процесс должен быть обусловлен или активированными факторами, или (что более вероятно) продуктами их распада. Если это так, то клетки, продуцирующие факторы свертывания и фибринолиза, должны нести на себе рецепторы к указанным соединениям или их депозитам. Такие рецепторы обнаружены на многих клетках к тромбину, калликреину, активатору плазминогена, плазмину, стрептокиназе, ПДФ и многим другим. Клеточная регуляция должна осуществляться по механизму обратной связи (обратной афферентации). Клеточный уровень регуляции систем гемостаза частично обеспечивается за счет «пристеночного» фибринолиза, возникающего при отложении фибрина на эндотелии сосудистой стенки.

Органный уровень регуляции

Органный уровень регуляции - обеспечивает оптимальные условия функционирования системы гемостаза в различных участках сосудистого русла. Благодаря этому уровню проявляется мозаичность сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, свертывания крови и фибринолиза.

Нервно-гуморальная регуляция

Нервно-гуморальная регуляция контролирует состояние системы гемостаза от молекулярного до органного уровня, обеспечивая целостность реакции на уровне организма, главным образом, через симпатический и парасимпатический отделы вегетативной нервной системы, а также гормоны и различные биологически активные соединения.

Установлено, что при острой кровопотере, гипоксии, интенсивной мышечной работе, болевом раздражении, стрессе свертывание крови значительно ускоряется, что может привести к появлению фибрин-мономеров и даже фибрина s в сосудистом русле. Однако, благодаря одновременной активации фибринолиза, носящего защитный характер, появляющиеся сгустки фибрина быстро растворяются и не наносят вреда здоровому организму.

Ускорение свертывания крови и усиление фибринолиза при всех перечисленных состояниях связано с повышением тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы и поступлением в кровоток адреналина и норадреналина. При этом активируется фактор Хагемана, что приводит к запуску внешнего и внутреннего механизма образования протромбиназы, а также стимуляции Хагеман-зависимого фибринолиза. Кроме того, под влиянием адреналина усиливается образование апопротеина III - составной части тромбопластина - и наблюдается отрыв от эндотелия клеточных мембран, обладающих свойствами тромбопластина, что способствует резкому ускорению свертывания крови. Из эндотелия также выделяются ТАР и урокиназа, приводящие к стимуляции фибринолиза.

При повышении тонуса парасимпатического отдела вегетативной нервной систем (раздражение блуждающего нерва, введение ацетилхолина, пилокарпина) также наблюдается ускорение свертывания крови и стимуляция фибринолиза. Как это ни покажется на первый взгляд странным, но и в этих условиях происходит выброс тромбопластина и активаторов плазминогена из эндотелия сердца и сосудов.

Оказалось, что как сосудосуживающие, так и сосудорасширяющие воздействия вызывают со стороны свертывания крови и фибринолиза однотипный эффект - освобождение тканевого фактора и ТАР. Следовательно, основным эфферентным регулятором свертывания крови и фибринолиза является сосудистая стенка. Напомним также, что в эндотелии сосудов синтезируется Pgl2, препятствующий в кровотоке адгезии и агрегации тромбоцитов.

Вместе с тем, развивающаяся гиперкоагуляция может смениться гипокоагуляцией, которая носит в естественных условиях вторичный характер и обусловлена расходом (потреблением) тромбоцитов и плазменных факторов свертывания крови, образованием вторичных антикоагулянтов, а также рефлекторным выбросом в сосудистое русло гепарина и А-III в ответ на появление тромбина.

Важно!!! Следует отметить, что существует корковая регуляция системы гемостаза, что было блестяще доказано школами профессора Е.С. Иваницкого-Василенко и академика А.А. Маркосяна. В этих лабораториях были выработаны условные рефлексы как на ускорение, так и на замедление свертывания крови.

Процесс свертывания крови начинается с кровопотери, но массивная кровопотеря, сопровождающаяся падением артериального давления, ведет к резким изменениям всей системы гемостаза.

Система свертывания крови (гемостаза)

Система свертывания крови — это сложный многокомпонентный комплекс гомеостаза человека, обеспечивающий сохранение целостности организма благодаря постоянному поддержанию жидкого состояния крови и формированию при необходимости различного типа тромбов, а также активации процессов заживления в местах сосудистых и тканевых повреждений.

Функционирование системы свертывания обеспечивается непрерывным взаимодействием сосудистой стенки и циркулирующей крови. Известны определенные компоненты, отвечающие за нормальную деятельность коагулологической системы:

• эндотелиальные клетки сосудистой стенки,
• тромбоциты,
• адгезивные молекулы плазмы,
• плазменные факторы свертывания,
• системы фибринолиза,
• системы физиологических первичных и вторичных антикоагулянтов-антипротеаз,
• плазменная система физиологических первичных репарантов-заживителей.

Любые повреждения сосудистой стенки, «травмирование крови», с одной стороны, приводят к различной тяжести кровотечениям, а с другой - вызывают физиологические, а в последующем патологические изменения в системе гемостаза, которые способны сами по себе привести к гибели организма. К закономерным тяжелым и частым осложнениям массивной кровопотери относится острый синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (острый ДВС-синдром).

При острой массивной кровопотере, а ее нельзя представить без повреждения сосудов, практически всегда имеет место локальный (в месте повреждения) тромбоз, который в сочетании с падением артериального давления может запустить острый ДВС-синдром, являющийся важнейшим и патогенетически наиболее неблагоприятным механизмом всех бед острой массивной кровопотери.

Эндотелиальные клетки

Эндотелиальные клетки сосудистой стенки обеспечивают поддержание жидкого состояния крови, непосредственно влияя на многие механизмы и звенья тромбообразования, полностью блокируя или эффективно сдерживая их. Сосуды обеспечивают ламинарность тока крови, что препятствует склеиванию клеточных и белковых компонентов.

Эндотелий несет на своей поверхности отрицательный заряд, как и циркулирующие в крови клетки, различные гликопротеины и другие соединения. Одноименно заряженные эндотелий и циркулирующие элементы крови отталкиваются, что препятствует слипанию клеток и белковых структур в циркуляторном русле.

Поддержание жидкого состояния крови

Поддержанию жидкого состояния крови способствуют:

• простациклин (PGI 2),
• NO и АДФаза,
• ингибитор тканевого тромбопластина,
• глюкозаминогликаны и, в частности, гепарин, антитромбин III, кофактор гепарина II, тканевой активатор плазминогена и др.

Простациклин

Блокада агглютинации и агрегации тромбоцитов в кровотоке осуществляется несколькими путями. Эндотелий активно вырабатывает простагландин I 2 (PGI 2), или простациклин, который ингибирует формирование первичных агрегатов тромбоцитов. Простациклин способен «разбивать» ранние агглютинаты и агрегаты тромбоцитов, вместе с тем являясь вазодилататором.

Окись азота (NO) и АДФаза

Дезагрегация тромбоцитов и вазодилатация осуществляются также путем выработки эндотелием окиси азота (NO) и так называемой АДФазы (фермента, расщепляющего аденозиндифосфат — АДФ) — соединения, вырабатываемого различными клетками и являющегося активным агентом, стимулирующим агрегацию тромбоцитов.

Система протеина С

Сдерживающее и ингибирующее влияние на свертывающую систему крови, преимущественно на ее внутренний путь активации, оказывает система протеина С. В комплекс этой системы входят:

1. тромбомодулин,
2. протеин С,
3. протеин S,
4. тромбин как активатор протеина С,
5. ингибитор протеина С.

Эндотелиальные клетки вырабатывают тромбомодулин, который при участии тромбина активирует протеин С, переводя его соответственно в протеин Ca. Активированный протеин Са при участии протеина S инактивирует факторы Va и VIIIa, подавляя и ингибируя внутренний механизм свертывающей системы крови. Кроме того, активированный протеин Са стимулирует активность системы фибринолиза двумя путями: за счет стимуляции выработки и выброса из эндотелиальных клеток в кровоток тканевого активатора плазминогена, а также благодаря блокаде ингибитора тканевого активатора плазминогена (PAI-1).

Патология системы протеина С

Нередко наблюдаемая наследственная или приобретенная патология системы протеина С приводит к развитию тромботических состояний.

Фульминантная пурпура

Гомозиготный дефицит протеина С (фульминантная пурпура) — крайне тяжелая патология. Дети с фульминантной пурпурой практически нежизнеспособны и погибают в раннем возрасте от тяжелых тромбозов, острого ДВС-синдрома и сепсиса.

Тромбозы

Гетерозиготный наследственный дефицит протеина С или протеина S способствует возникновению тромбозов у молодых. Чаще наблюдаются тромбозы магистральных и периферических вен, тромбоэмболии легочной артерии, ранние инфаркты миокарда, ишемические инсульты. У женщин с дефицитом протеина С или S, принимающих гормональные контрацептивы, риск тромбозов (чаше тромбозов мозговых сосудов) возрастает в 10-25 раз.

Поскольку протеины С и S являются витамин К-зависимыми протеазами, вырабатываемыми в печени, лечение тромбозов непрямыми антикоагулянтами типа синкумара или пелентана у пациентов с наследственным дефицитом протеина С или S может приводить к усугублению тромботического процесса. Кроме того, у ряда больных при проведении лечения непрямыми антикоагулянтами (варфарином) могут развиваться периферические некрозы кожи («варфариновые некрозы »). Их появление практически всегда означает наличие гетерозиготною дефицита протеина С, что ведет к снижению фибринолитической активности крови, локальной ишемии и кожным некрозам.

V фактор Leiden

Еще одна патология, напрямую связанная с функционированием системы протеина С, получила название наследственной резистентности к активированному протеину С, или V фактор Leiden. По сути V фактор Leiden представляет собой мутантный V фактор с точечной заменой аргинина в 506-й позиции фактора V на глутамин. V фактор Leiden обладает повышенной резистентностью к прямому действию активированного протеина С. Если наследственный дефицит протеина С у пациентов преимущественно с венозными тромбозами встречается в 4-7% случаев, то V фактор Leiden, по данным разных авторов, - в 10-25%.

Ингибитор тканевого тромбопластина

Эндотелий сосудов также может ингибировать тромбообразование при активации . Эндотелиальные клетки активно вырабатывают ингибитор тканевого тромбопластина, который инактивирует комплекс тканевый фактор — фактор VIIa (ТФ-VIIa), что приводит к блокаде внешнего механизма свертывания крови, активизирующегося при попадании тканевого тромбопластина в кровоток, тем самым поддерживая текучесть крови в циркуляторном русле.

Глюкозаминогликаны (гепарин, антитромбин III, кофактор гепарина II)

Другой механизм поддержания жидкого состояния крови связан с выработкой эндотелием различных глюкозаминогликанов, среди которых известны гепаран- и дерматан-сульфат. Эти глюкозаминогликаны по строению и функциям близки к гепаринам. Вырабатываемый и выбрасываемый в кровоток гепарин связывается с циркулирующими в крови молекулами антитромбина III (AT III), активируя их. В свою очередь активированный AT III захватывает и инактивирует фактор Ха, тромбин и ряд других факторов свертывающей системы крови. Кроме механизма инактивации свертывания, осуществляющегося через АТ III, гепарины активируют так называемый кофактор гепарина II (КГ II). Активированный КГ II, как и AT III, ингибирует функции фактора Ха и тромбина.

Кроме влияния на активность физиологических антикоагулянтов-антипротеаз (AT III и КГ II), гепарины способны модифицировать функции таких адгезивных молекул плазмы, как фактор Виллебранда и фибронектин. Гепарин снижает функциональные свойства фактора Виллебранда, способствуя уменьшению тромботического потенциала крови. Фибронектин в результате гепариновой активации связывается с различными объектами-мишенями фагоцитоза — клеточными мембранами, тканевым детритом, иммунными комплексами, фрагментами коллагеновых структур, стафилококками и стрептококками. Вследствие стимулированных гепарином опсонических взаимодействий фибронектина активизируется инактивация мишеней фагоцитоза в органах макрофагальной системы. Очистка циркуляторного русла от объектов-мишеней фагоцитоза способствует сохранению жидкого состояния и текучести крови.

Кроме того, гепарины способны стимулировать выработку и выброс в циркуляторное русло ингибитора тканевого тромбопластина, что существенно снижает вероятность тромбоза при внешней активации свертывающей системы крови.

Процесс свертывания крови — тромбообразования

Вместе с описанным выше существуют механизмы, также связанные с состоянием сосудистой стенки, но не способствующие поддержанию жидкого состояния крови, а ответственные за ее свертывание.

Процесс свертывания крови начинается с повреждения целостности сосудистой стенки. При этом различают и внешний механизмы процесса формирования тромба.

При внутреннем механизме повреждение только эндотелиального слоя сосудистой стенки приводит к тому, что поток крови контактирует со структурами субэндотелия — с базальной мембраной, в которой основными тромбогенными факторами являются коллаген и ламинин. С ними взаимодействуют находящиеся в крови фактор Виллебранда и фибронектин; формируется тромбоцитарный тромб, а затем — фибриновый сгусток.

Необходимо отметить, что тромбы, формирующиеся в условиях быстрого кровотока (в артериальной системе), могут существовать практически только при участии фактора Виллебранда. Напротив, в формировании тромбов при относительно небольших скоростях кровотока (в микроциркуляторном русле, венозной системе) участвуют как фактор Виллебранда, так и фибриноген, фибронектин, тромбоспондин.

Другой механизм тромбообразования осуществляется при непосредственном участии фактора Виллебранда, который при повреждении целостности сосудов существенно увеличивается в количественном отношении вследствие поступления из телец Вейбола-Паллада эндотелия.

Системы и факторы свертывания крови

Тромбопластин

Важнейшую роль во внешнем механизме тромбообразования играет тканевый тромбопластин, поступающий в кровоток из интерстициального пространства после разрыва целостности сосудистой стенки. Он индуцирует тромбообразование, активируя свертывающую систему крови при участии VII фактора. Поскольку тканевый тромбопластин содержит фосфолипидную часть, тромбоциты в этом механизме тромбообразования участвуют мало. Именно появление тканевого тромбопластина в русле крови и его участие в патологическом тромбообразовании и определяют развитие острого ДВС-синдрома.

Цитокины

Следующий механизм тромбообразования реализуется с участием цитокинов — интерлейкина-1 и интерлейкина-6. Образующийся в результате их взаимодействия фактор некроза опухоли стимулирует выработку и выброс из эндотелия и моноцитов тканевого тромбопластина, о значении которого уже говорилось. Этим объясняется развитие локальных тромбов при различных заболеваниях, протекающих с четко выраженными воспалительными реакциями.

Тромбоциты

Специализированными клетками крови, участвующими в процессе ее свертывания, являются тромбоциты - безъядерные клетки крови, представляющие собой фрагменты цитоплазмы мегакариоцитов. Продукция тромбоцитов связана с определенным — тромбопоэтином, регулирующим тромбоцитопоэз.

Количество тромбоцитов в крови составляет 160-385×10 9 /л. Они хорошо видны в световом микроскопе, поэтому при проведении дифференциальной диагностики тромбозов или кровоточивости микроскопия мазков периферической крови необходима. В норме размер тромбоцита не превышает 2-3,5 мкм (около ⅓-¼ диаметра эритроцита). При световой микроскопии неизмененные тромбоциты выглядят как округлые клетки с ровными краями и красно-фиолетовыми гранулами (α-гранулы). Продолжительность жизни тромбоцитов составляет в среднем 8-9 сут. В норме они дискоидной формы, но при активации принимают форму сферы с большим количеством цитоплазматических выпячиваний.

В тромбоцитах имеется 3 типа специфических гранул:

• лизосомы, содержащие в большом количестве кислые гидролазы и другие ферменты;
• α-гранулы, содержащие множество различных белков (фибриноген, фактор Виллебранда, фибронектин, тромбоспондин и др.) и окрашивающиеся по Романовскому-Гимзе в фиолетово-красный цвет;
• δ-гранулы — плотные гранулы, содержащие большое количество серотонина, ионов К + , Ca 2+ , Mg 2+ и др.

В α-гранулах содержатся строго специфичные белки тромбоцитов - такие, как 4-й пластиночный фактор и β-тромбоглобулин, являющиеся маркерами активации тромбоцитов; их определение в плазме крови может помочь в диагностике текущих тромбозов.

Кроме того, в структуре тромбоцитов имеются система плотных трубочек, являющаяся как бы депо для ионов Ca 2+ , а также большое количество митохондрий. При активации тромбоцитов происходит ряд биохимических реакций, которые при участии циклооксигеназы и тромбоксансинтетазы приводят к образованию тромбоксана А 2 (ТХА 2) из арахидоновой кислоты — мощного фактора, отвечающего за необратимую агрегацию тромбоцитов.

Тромбоцит покрыт 3-слойной мембраной, на внешней ее поверхности располагаются различные рецепторы, многие из которых являются гликопротеинами и взаимодействуют с различными белками и соединениями.

Тромбоцитарный гемостаз

Рецептор гликопротеина Iа связывается с коллагеном, рецептор гликопротеина Ib взаимодействует с фактором Виллебранда, гликопротеинами IIb-IIIa — с молекулами фибриногена, хотя может связываться и с фактором Виллебранда, и с фибронектином.

При активации тромбоцитов агонистами — АДФ, коллагеном, тромбином, адреналином и др. - на их внешней мембране появляется 3-й пластиночный фактор (мембранный фосфолипид), активирующий скорость свертывания крови, повышая ее в 500-700 тыс. раз.

Плазменные факторы свертывания крови

Плазма крови содержит несколько специфических систем, участвующих в каскаде свертывания крови. Это системы:

• адгезивных молекул,
• факторов свертывания крови,
• факторов фибринолиза,
• факторов физиологических первичных и вторичных антикоагулянтов-антипротеаз,
• факторов физиологических первичных репарантов-заживителей.

Система адгезивных молекул плазмы

Система адгезивных молекул плазмы представляет собой комплекс гликопротеинов, отвечающих за межклеточные, клеточно-субстратные и клеточно-белковые взаимодействия. К ней относятся:

1. фактор Виллебранда,
2. фибриноген,
3. фибронектин,
4. тромбоспондин,
5. витронектин.

Фактор Виллебранда

Фактор Виллебранда высокомолекулярный гликопротеин с молекулярной массой 10 3 кД и более. Фактор Виллебранда выполняет множество функций, но основные из них две:

• взаимодействие с VIII фактором, благодаря чему происходит защита антигемофильного глобулина от протеолиза, что увеличивает продолжительность его жизни;
• обеспечение процессов адгезии и агрегации тромбоцитов в циркуляторном русле, особенно при высоких скоростях кровотока в сосудах артериальной системы.

Снижение уровня фактора Виллебранда ниже 50%, наблюдающееся при болезни или синдроме Виллебранда, приводит к выраженной петехиальной кровоточивости, как правило, микроциркуляторного типа, проявляющейся синяковостью при небольших травмах. Однако при тяжелой форме болезни Виллебранда может наблюдаться гематомный тип кровоточивости, подобный гемофилии ().

Напротив, существенное повышение концентрации фактора Виллебранда (более 150%) может приводить к тромбофилическому состоянию, что нередко клинически проявляется различного типа тромбозами периферических вен, инфарктом миокарда, тромбозами системы легочной артерии или мозговых сосудов.

Фибриноген — фактор I

Фибриноген, или фактор I, участвует во многих межклеточных взаимодействиях. Его основными функциями являются участие в формировании фибринового тромба (армирование тромба) и осуществление процесса агрегации тромбоцитов (прикрепление одних тромбоцитов к другим) благодаря специфическим тромбоцитарным рецепторам гликопротеинов IIb-IIIа.

Плазменный фибронектин

Плазменный фибронектин — адгезивный гликопротеин, взаимодействующий с различными факторами свертывания крови.Также одной из функций плазменного фибронектина является репарация дефектов сосудов и тканей. Показано, что нанесение фибронектина на участки тканевых дефектов (трофические язвы роговицы глаза, эрозии и язвы кожных покровов) способствует стимуляции репаративных процессов и более быстрому заживлению.

Нормальная концентрация плазменного фибронектина в крови - около 300 мкг/мл. При тяжелых травмах, массивной кровопотере, ожогах, длительных полостных операциях, сепсисе, остром ДВС-синдроме в результате потребления уровень фибронектина падает, что снижает фагоцитарную активность макрофагальной системы. Именно этим можно объяснить высокую частоту инфекционных осложнений у лиц, перенесших массивную кровопотерю, и целесообразность назначения пациентам переливания криопреципитата или свежезамороженной плазмы, содержащих в большом количестве фибронектин.

Тромбоспондин

Основными функциями тромбоспондина являются обеспечение полноценной агрегации тромбоцитов и связывание их с моноцитами.

Витронектин

Витронектин, или белок, связывающийся со стеклом, участвует в нескольких процессах. В частности, он связывает комплекс АТ III-тромбин и в дальнейшем выводит его из циркуляции через макрофагальную систему. Кроме того, витронектин блокирует клеточно-литическую активность конечного каскада факторов системы комплемента (комплекс С 5 -С 9), тем самым препятствуя реализации цитолитического эффекта активации системы комплемента.

Факторы свертывания крови

Система плазменных факторов свертывания крови — это сложный многофакторный комплекс, активация которого приводит к формированию стойкого фибринового сгустка. Она играет основную роль в остановке кровотечения при всех вариантах повреждения целостности сосудистой стенки.

Система фибринолиза

Система фибринолиза является важнейшей системой, препятствующей бесконтрольному свертыванию крови. Активация системы фибринолиза реализуется по внутреннему либо по внешнему механизму.

Внутренний механизм активации

Внутренний механизм активации фибринолиза начинается с активации плазменного XII фактора (фактора Хагемана) при участии высокомолекулярного кининогена и калликреин-кининовой системы. В результате плазминоген переходит в плазмин, который расщепляет молекулы фибрина на мелкие фрагменты (X, Y, D, Е), опсоннзируюшиеся плазменным фибронектмном.

Внешний механизм активации

Внешний путь активации фибринолитической системы может осуществляться стрептокиназой, урокиназой либо тканевого активатора плазминогена. Внешний путь активации фибринолиза часто используется в клинической практике для лизирования острых тромбозов различной локализации (при тромбоэмболии легочной артерии, остром инфаркте миокарда и др.).

Система первичных и вторичных антикоагулянтов-антипротеаз

Система физиологических первичных и вторичных антикоагулянтов-антипротеаз существует в организме человека для инактивации различных протеаз, плазменных факторов свертывания и многих компонентов фибринолитической системы.

К первичным антикоагулянтам относится система, включающая гепарин, AT III и КГ II. Эта система преимущественно ингибирует тромбин, фактор Ха и ряд других факторов свертывающей системы крови.

Система протеина С, как уже отмечалось, ингибирует Va и VIIIa плазменные факторы свертывания, что в итоге тормозит свертывание крови по внутреннему механизму.

Система ингибитора тканевого тромбопластина и гепарин ингибируют внешний путь активации свертывания крови, а именно комплекс ТФ-VII фактор. Гепарин в этой системе играет роль активатора выработки и выброса в кровоток ингибитора тканевого тромбопластинаиз эндотелия сосудистой стенки.

PAI-1 (ингибитор тканевого активатора плазминогена) является основной антипротеазой, инактивирующей активность тканевого активатора плазминогена.

К физиологическим вторичным антикоагулянтам-антипротеазам относятся компоненты, концентрация которых повышается в процессе свертывания крови. Одним из основных вторичных антикоагулянтов является фибрин (антитромбин I). Он активно сорбирует на своей поверхности и инактивирует циркулирующие в кровотоке свободные молекулы тромбина. Инактивировать тромбин могут также дериваты факторов Va и VIIIa. Кроме того, в крови тромбин инактивируют циркулирующие молекулы растворимого гликокалицина, которые представляют собой остатки рецептора тромбоцитов гликопротеина Ib. В составе гликокалицина имеется определенная последовательность — «ловушка» для тромбина. Участие растворимого гликокалицина в инактивации циркулирующих молекул тромбина позволяет достигать самоограничения тромбообразования.

Система первичных репарантов-заживителей

В плазме крови находятся определенные факторы, которые способствуют процессам заживления и репарации сосудистых и тканевых дефектов, - так называемая физиологическая система первичных репарантов-заживителей. В эту систему входят:

• плазменный фибронектин,
• фибриноген и его производное фибрин,
• трансглутаминаза или XIII фактор свертывающей системы крови,
• тромбин,
• фактор роста тромбоцитов - тромбопоэтин.

О роли и значении каждого из этих факторов в отдельности уже говорилось.

Механизм свертывания крови

Выделяют внутренний и внешний механизм свертывания крови.

Внутренний путь свертывания крови

Во внутреннем механизме свертывания крови участвуют факторы, находящиеся в крови в нормальных условиях.

По внутреннему пути процесс свертывания крови начинается с контактной или протеазной активации XII фактора (или фактора Хагемана) при участии высокомолекулярного кининогена и калликреин-кининовой системы.

XII фактор превращается в XIIа (активированный) фактор, который активирует XI фактор (предшественник плазменного тромбопластина), переводя его в фактор ХIа.

Последний активирует IX фактор (антигемофилический фактор В, или фактор Кристмаса), переводя его при участии фактора VIIIa (антигемофилический фактор А) в фактор IХа. В активации IX фактора участвуют ионы Ca 2+ и 3-й тромбоцитарный фактор.

Комплекс факторов IХа и VIIIa с ионами Ca 2+ и 3-м тромбоцитарным фактором активирует X фактор (фактор Стюарта), переводя его в фактор Ха. В активации X фактора принимает также участие фактор Va (проакцелерин).

Комплекс факторов Ха, Va, ионов Са (IV фактор) и 3-го тромбоцитарного фактора называется протромбиназой; она активирует протромбин (или II фактор), превращая его в тромбин.

Последний расщепляет молекулы фибриногена, переводя его в фибрин.

Фибрин из растворимой формы под влиянием фактора XIIIа (фибринстабилизирующий фактор) превращается в нерастворимый фибрин, который непосредственно и осуществляет армирование (укрепление) тромбоцитарного тромба.

Внешний путь свертывания крови

Внешний механизм свертывания крови осуществляется при попадании в циркуляторное русло из тканей тканевого тромбопластина (или III, тканевого, фактора).

Тканевый тромбопластин связывается с VII фактором (проконвертином), переводя его в фактор VIIa.

Последний активирует X фактор, переводя его в фактор Ха.

Дальнейшие превращения свертывающего каскада такие же, как при активации плазменных факторов свертывания по внутреннему механизму.

Механизм свертывания крови кратко

В целом механизм свертывания крови кратко может быть представлен как ряд последовательных этапов:

1. в результате нарушения нормального кровотока и повреждения целостности сосудистой стенки развивается дефект эндотелия;
2. к обнажившейся базальной мембране эндотелия (к коллагену, ламинину) прилипают фактор Виллебранда и плазменный фибронектин;
3. циркулирующие тромбоциты также прилипают к коллагену и ламинину базальной мембраны, а затем к фактору Виллебранда и фибронектину;
4. адгезия тромбоцитов и их агрегация приводят к появлению на их внешней поверхностной мембране 3-го пластиночного фактора;
5. при непосредственном участии 3-го пластиночного фактора происходит активация плазменных факторов свертывания, что приводит к образованию в тромбоцитарном тромбе фибрина — начинается армирование тромба;
6. активируется система фибринолиза как по внутреннему (через XII фактор, высокомолекулярный кининоген и калликреин-кининовую систему), так и по внешнему (под влиянием ТАП) механизмам, останавливающая дальнейшее тромбообразование; при этом происходит не только лизирование тромбов, но и образование большого количества продуктов деградации фибрина (ПДФ), которые в свою очередь блокируют патологическое тромбообразование, обладая фибринолитической активностью;
7. начинаются репарация и заживление сосудистого дефекта под влиянием физиологических факторов репаративно-заживительной системы (плазменного фибронектина, трансглутаминазы, тромбопоэтина и др.).

При острой массивной кровопотере, осложненной шоком, равновесие в системе гемостаза, а именно между механизмами тромбообразования и фибринолиза быстро нарушается, так как потребление существенно превосходит продукцию. Развивающееся истощение механизмов свертывания крови и является одним из звеньев развития острого ДВС-синдрома.

Тромбоциты (кровяные пластинки) образуются в красном костном мозге. Содержание в 1 мл крови - 300 тысяч. Срок жизни 7-9 дней.

Свертывание крови при повреждении кровеносных сосудов происходит в 2 этапа. Сначала происходит склеивание тромбоцитов и образуется временный (непрочный) тромб. Затем под действием фермента тромбина растворенный в крови белок фибриноген превращается в нерастворимый фибрин, нити фибрина склеиваются, получается постоянный тромб.

Несвертываемость крови может быть вызвана недостатком кальция, витамина К (вырабатывается микрофлорой кишечника), наследственным заболеванием (гемофилией).

При «неправильном» переливании крови перелитые эритроциты несут чужеродные антигены, поэтому они пожираются местными фагоцитами. Массовое разрушение эритроцитов приводит к свертыванию крови прямо в сосудах. (При «правильном» переливании крови чужеродными частицами оказываются перелитые антитела (агглютинины), их уничтожение местными фагоцитами не приводит к отрицательным последствиям.)

Тесты

1. Сущность процесса свёртывания крови заключается в
А) склеивании эритроцитов
Б) переходе растворимого белка фибриногена в нерастворимый белок фибрин
В) увеличении числа форменных элементов в 1 см3 крови
Г) скапливании лейкоцитов вокруг чужеродных тел и микроорганизмов

2. В свёртывании крови участвуют
А) эритроциты
Б) лимфоциты
В) лейкоциты
Г) тромбоциты

3. Сущность свертывания крови заключается в
А) склеивании эритроцитов
Б) превращении фибриногена в фибрин
В) превращении лейкоцитов в лимфоциты
Г) склеивании лейкоцитов

4. У больного перед операцией определяют количество тромбоцитов в крови, для того чтобы
А) охарактеризовать состояние иммунной системы
Б) определить содержание кислорода в крови
В) выявить отсутствие (или наличие) воспалительного процесса в организме
Г) определить скорость свёртывания крови

5. Процесс свёртывания крови начинается с
А) повышения кровяного давления
Б) разрушения тромбоцитов
В) накопления в сосуде венозной крови
Г) образования местного очага воспаления

6. Одним из этапов образования тромба в кровеносном сосуде является
А) нагноение раны
Б) синтез гемоглобина
В) образование фибрина
Г) увеличение числа тромбоцитов

7. Что является основой тромба?
А) антитело
Б) гемоглобин
В) холестерин
Г) фибрин

8. Как называют безъядерные форменные элементы крови, разрушение которых приводит к свёртыванию крови?
А) эритроциты
Б) тромбоциты
В) лимфоциты
Г) макрофаги

9. Какую роль играют тромбоциты в крови человека?
А) переносят конечные продукты обмена веществ
Б) переносят питательные вещества
В) участвуют в фагоцитозе
Г) участвуют в её свёртывании

10. Тромб, закупоривающий повреждённое место сосуда, образуется из сети нитей
А) фибрина
Б) тромбина
В) фибриногена
Г) разрушающихся тромбоцитов

11. Для каких клеток крови характерны следующие признаки: плоские, мелкие, неправильной формы безъядерные образования, живущие несколько суток?
А) тромбоциты
Б) лимфоциты
В) эритроциты
Г) фагоциты

12. Из чего в основном состоит тромб
А) протромбин
Б) тромбин
В) фибрин
Г) фибриноген

13. Выберите правильный вариант, описывающий образование тромба: под действием X растворенный в крови Y превращается в Z
А) X-тромбин Y-фибриноген Z-фибрин
Б) X-фибрин Y-тромбин Z-фибриноген
В) X-фибрин Y-фибриноген Z-тромбин
Г) X-фибриноген Y-тромбин Z-фибрин

• 1.Роль физиологии в диалектико-материалистическом понимании сущности жизни. Связь физиологии с другими науками.
• 2.Основные этапы развития физиологии. Особенности современного периода развития физиологии.
• 3.Аналитический и системный подходы к изучению функций организма. Роль и.М. Сеченова и и.П. Павлова в создании материалистических основ физиологии.
• 4.Основные формы регуляции физиологических функций (механическая, гуморальная, нервная).
• 7.Современные представления о процессе возбуждения. Местное и распространяющееся возбуждение. Потенциал действия и его фазы. Соотношение фаз возбудимости с фазами потенциала действия.
• 8.Законы раздражения возбудимых тканей. Действие постоянного тока на возбудимые ткани.
• 9.Физиологические свойства скелетной мышцы. Сила и работа мышц.
• 11.Современная теория мышечного сокращения и расслабления.
• 12.Функциональная характеристика неисчерченных (гладких) мышц.
• 13.Распространение возбуждения по безмиелиновым и миелиновым нервным волокнам. Характеристика их возбудимости и лабильности. Лабильность, парабиоз и его фазы (н.Е. Введенский).
• 14.Механизм появления возбуждения в рецепторах. Рецепторный и генераторный потенциалы.
• 15.Строение, классификация и функциональные свойства синапсов. Особенности передачи возбуждения в синапсах цнс. Возбуждающие синапсы и их медиаторные механизмы, впсп.
• 16.Функциональные св-ва железистых клеток.
• 17.Рефлекторный принцип регуляции (р. Декарт, г. Прохаска), его развитие в трудах и.М. Сеченова, и.П. Павлова, п.К. Анохина.
• 18.Основные принципы и особенности распространения возбуждения в цнс. Общие принципы координационной деятельности цнс.
• 19.Торможение в цнс (и.М. Сеченов), его виды и роль. Современное представление о механизмах центрального торможения. Тормозные синапсы и их медиаторы. Ионные механизмы тпсп.
• 21.Роль см в процессах регуляции деятельности ода и вегетативных функций организма. Характеристика спинальных животных. Принципы работы спинного мозга. Клинически важные спинальные рефлексы.
• 22.Продолговатый мозг и мост, их участие в процессах саморегуляции функций.
• 23.Физиология среднего мозга, его рефлекторная деятельность и участие в процессах саморегуляции функций.
• 24.Децеребрационная ригидность и механизм ее возникновения. Роль среднего и продолговатого мозга в регуляции мышечного тонуса.
• 25.Статические и статокинетические рефлексы (р. Магнус). Саморегуляторные механизмы поддержания равновесия тела.
• 26.Физиология мозжечка, его влияние на моторные и вегетативные функции организма.
• 27.Ретикулярная формация ствола мозга. Нисходящие и восходящие влияния ретикулярной формации ствола мозга. Участие ретикулярной формации в формировании целостной деятельности организма.
• 28. Таламус. Функциональная характеристика и особенности ядерных групп таламуса.
• 29.Гипоталамус. Характеристика основных ядерных групп. Участие гипоталамуса в регуляции вегетативных функций и в формировании эмоций и мотиваций.
• 30.Лимбическая система мозга. Ее роль в формировании биологических мотиваций и эмоций.
• 31.Роль базальных ядер в формировании мышечного тонуса и сложных двигательных актов.
• 32.Современное представление о локализации функций в коре больших полушарий. Динамическая локализация функций.
• 35.Гормоны гипофиза, его функциональные связи с гипоталамусом и участие в регуляции деятельности эндокринных органов.
• 36.Гормоны щитовидной и околощитовидной желез и их биологическая роль.
• 37.Эндокринная функция поджелудочной железы и ее роль в регуляции обмена веществ.
• 38. Физиология надпочечников. Роль гормонов коры и мозгового вещества надпочечников в регуляции функций организма.
• 39. Половые железы. Мужские и женские половые гормоны, их физиологическая роль в формировании пола и регуляции процессов размножения. Эндокринная функция плаценты.
• 40. Факторы, формирующие половое поведение. Роль биологических и социальных факторов в формировании полового поведения.
• 41. Физиология эпифиза. Физиология вилочковой железы.
• 42. Понятие о системе крови. Свойства и функции крови. Основные физиологические константы крови и механизмы их поддержания.
• 43. Электролитный состав плазмы крови. Осмотическое давление плазмы крови. Функциональная система, обеспечивающая постоянство осмотического давления крови.
• 44. Функциональная система, поддерживающая постоянство кщр крови
• 45. Белки плазмы крови, их характеристика и функциональное значение. Онкотическое давление крови и его роль.
• 46. Характеристика форменных элементов крови (эритроциты, лейкоциты, тромбоциты) и их роль в организме.
• 47. Виды гемоглобина и его соединения, их физиологическое значение.
• 48. Гуморальная и нервная регуляция эритро- и лейкопоэза.
• 49. Понятие о гемостазе. Процесс свертывания крови, его фазы. Факторы, ускоряющие и замедляющие свертывание крови.
• 50. Свертывающая и противосвертывающая системы крови, как главные компоненты функциональной системы поддержания жидкого состояния крови.
• 51. Группы крови. Резус-фактор. Правила переливания крови.
• 53.Давление в плевральной полости, его происхождение и роль в механизме внешнего дыхания и изменение в разные фазы дыхательного цикла.
• 64. Пищевая мотивация. Физиологические основы голода и насыщения.
• 65.Пищеварение, его значение. Функции пищеварительного тракта. Типы пищеварения в зависимости от происхождения и локализации гидролиза.
• 66. Принципы регуляции деятельности пищеварительной системы. Роль рефлекторных, гуморальных и местных механизмов регуляции. Гормоны жкт, их классификация.
• 67. Пищеварение в полости рта: состав и физиологическая роль слюны. Слюноотделение и его регуляция.
• 68. Саморегуляция жевательного акта. Глотание, его фазы, саморегуляция этого акта. Функциональные особенности пищевода.
• 70. Виды сокращения желудка. Нейрогуморальная регуляция движений желудка.
• 71. Внешнесекреторная деятельность поджелудочной железы. Состав и свойства сока поджелудочной железы. Приспособительный характер панкреатической секреции к видам пищи и пищевым рационам.
• 72. Роль печени в пищеварении. Регуляция образования желчи, выделение ее в двенадцатиперстную кишку.
• 73. Состав и свойства кишечного сока. Регуляция секреции кишечного сока.
• 74. Полостной и мембранный гидролиз пищевых веществ в различных отделах тонкой кишки. Моторная деятельность тонкой кишки и ее регуляция.
• 75. Особенности пищеварения в толстой кишке.
• 76. Всасывание веществ в различных отделах пищеварительного тракта. Виды и механизмы всасывания веществ через биологические мембраны.
• 77. Понятие об обмене веществ в организме. Процессы ассимиляции и диссимиляции веществ. Пластическая и энергетическая роль питательных веществ.
• 78. Обмен и специфический синтез в организме жиров, углеводов, белков. Саморегуляторный механизм обмена питательных веществ.
• 79. Значение минеральных веществ, микроэлементов и витаминов в организме. Саморегуляторный характер обеспечения водного и минерального баланса.
• 80. Основной обмен. Факторы, влияющие на величину основного обмена. Значение определения величины основного обмена для клиники.
• 81. Энергетический баланс организма. Рабочий обмен. Энергетические затраты организма при разных видах труда.
• 82. Физиологические нормы питания в зависимости от возраста, вида труда и состояния организма. Особенности питания в условиях Севера.
• 84. Температура тела человек и ее суточные колебания. Температура различных участков кожных покровов и внутренних органов. Теплоотдача. Способы отдачи тепла и их регуляция.
• 87. Почка. Образование первичной мочи. Ее количество и состав. Закономерности фильтрации.
• 88.Образование конечной мочи. Характеристика процесса реабсорбции различных веществ в канальцах и петле нефрона. Процессы секреции и экскреции в почечных канальцах.
• 89. Регуляция деятельности почек. Роль нервных и гуморальных факторов.
• 90. Состав, свойства, объем конечной мочи. Процесс мочеиспускания, его регуляция.
• 91. Выделительная функция кожи, легких и жкт.
• 92. Значение кровообращения для организма. Кровообращение как компонент различных функциональных систем, определяющих гемостаз.
• 96. Гетерометрическая и гомометрическая регуляция деятельности сердца. Закон сердца (Старлинг э.Х.) и современные дополнения к нему.
• 97. Гормональная регуляция деятельности сердца.
• 98. Характеристика влияний парасимпатических и симпатических нервных волокон и их медиаторов на деятельность сердца. Рефлексогенные поля и их значение в регуляции деятельности сердца.
• 99. Основные законы гемодинамики и использование их для объяснения движения крови по сосудам. Функциональная структура различных отделов сосудистого русла.
• 101. Линейная и объемная скорость движения крови в различных участках кровеносного русла и факторы, их обуславливающие.
• 102. Артериальный и венный пульс, их происхождение. Анализ сфигмограммы и флебограммы.
• 104. Лимфатическая система. Лимфообразование, его механизмы. Функции лимфы и особенности регуляции лимфообразования и лимфооттока.
• 2)Внутриорганных сплетений посткапилляров и мелких, снабженных клапанами, лимфатических сосудов;
• 3)Экстраорганных отводящих лимфатических сосудов, впадающих в главные лимфатические стволы, прерывающихся на своем пути лимфатическими узлами;
• 4)Главных лимфатических протоков - грудного и правого лимфатического, впадающих в крупные вены шеи.
• 105. Функциональные особенности структуры, функции и регуляции сосудов легких, сердца и других органов.
• 106. Рефлекторная регуляция тонуса сосудов. Сосудодвигательный центр, его эфферентные влияния. Афферентные влияния на сосудодвигательный центр. Гуморальные влияния на сосудистый центр.
• 107. Учение и.П. Павлова об анализаторах. Рецепторный отдел анализаторов. Классификация, функциональные свойства и особенности рецепторов. Функциональная лабильность (п.Г. Синякин).
• 109. Характеристика зрительного анализатора. Рецепторный аппарат. Фотохимические процессы в сетчатке при действии света.
• 110. Восприятие цвета (м.В. Ломоносов, г. Гельмгольц, и.П. Лазарев). Основные формы нарушения цветового зрения. Современное представление о восприятии цвета.
• 111. Физиологические механизмы аккомодации глаза. Адаптация зрительного анализатора, ее механизмы. Роль эфферентных влияний.
• 112. Проводниковый и корковый отделы зрительного анализатора. Формирование зрительного образа. Роль правого и левого полушарий в зрительном восприятии.
• 114. Особенности проводникового и коркового отделов слухового анализатора. Теории восприятия звука (г. Гельмгольц, г. Бекеши).
• 116. Двигательный анализатор, его роль в восприятии и оценке положения тела в пространстве и формировании движений.
• 117. Тактильный анализатор. Классификация тактильных рецепторов, особенности их строения и функции.
• 119. Физиологическая характеристика обонятельного анализатора. Классификация запахов, механизм их восприятия.
• 120. Физиологическая характеристика вкусового анализатора. Механизм генерирования рецепторного потенциала при действии вкусовых раздражителей разной модальности.
• 121. Роль интероцептивного анализатора в поддержании постоянства внутренней среды организма, его структура. Классификация интерорецепторов, особенности их функционирования.
• 122. Врожденные формы поведения (безусловные рефлексы и инстинкты), их классификация и значение для приспособительной деятельности.
• 124. Явление торможения в высшей нервной деятельности. Виды торможения. Современное представление о механизмах торможения.
• 125. Аналитико-синтетическая деятельность коры больших полушарий. Динамический стереотип, его физиологическая сущность, значение для обучения и приобретения трудовых навыков.
• 126. Архитектура целостного поведенческого акта с точки зрения теории функциональной системы п.К. Анохина.
• 128. Учение п.К. Анохина о функциональных системах и саморегуляции функций. Узловые механизмы функциональной системы.
• 129. Мотивации. Классификация мотиваций, механизмы их возникновения. Потребности.
• 130. Память. Механизмы памяти. Теории памяти.
• 131. Учение и.П. Павлова о типах высшей нервной деятельности, их классификация и характеристика. Учение и.П. Павлова о I и II сигнальных системах.
• 132. Физиологические механизмы сна. Фазы сна. Теории сна.
• 133. Особенности восприятия у человека. Внимание. Значение работ и.П. Павлова и а.А. Ухтомского для понимания физиологических механизмов внимания. Физиологические корреляты внимания.
• 137. Мышление. Сознание. Физиологические подходы к изучению процесса мышления. компоненты :

cосудистую стенку (эндотелий);

форменные элементы крови (тромбоциты, лейкоциты, эритроциты);

плазменные ферментные системы (систему свертывания крови, систему фибринолиза, клекреин-кининовую систему);

механизмы регуляции.

Функции системы гемостаза :

Поддержание крови в сосудистом русле в жидком состоянии.

Остановка кровотечения.

Опосредование межбелковых и межклеточных взаимодействий.

Опсоническая – очистка кровяного русла от продуктов фагоцитоза небактериальной природы.

Репаративная – заживление повреждений и восстановления целостности и жизнеспособности кровеносных сосудов и тканей.Различают два механизма гемостаза :

сосудисто-тромбоцитарный (микроциркулярный);

коагуляционный (свертывание крови).

Полноценная гемостатическая функция организма возможна при условии тесного взаимодействия этих двух механизмов.

Сосудисто-тромбоцитарный механизм гемостаза обеспечивает остановку кровотечения в мельчайших сосудах, где имеются низкое кровяное давление и малый просвет сосудов. Остановка кровотечения может произойти за счет:

сокращения сосудов;

образования тромбоцитарной пробки;

сочетания того и другого.

Сосудисто-тромбоцитарный механизм обеспечивает остановку кровотечения благодаря способности эндотелия синтезировать и выделять в кровь БАВ, изменяющие просвет сосудов, а также адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов. Изменение просвета сосудов происходит за счет сокращения гладкомышечных элементов стенок сосудов как рефлекторным, так и гуморальным путем. Тромбоциты обладают способностью к адгезии (способностью прилипать к чужеродной поверхности) и агрегацией (способностью склеиваться друг с другом). Это способствует образованию тромбоцитарной пробки и запускает процесс свертывания крови.

Остановка кровотечения за счет сосудисто-тромбоцитарного механизма гемостаза осуществляется следующим образом: при травме происходит спазм сосудов за счет рефлекторного сокращения (кратковременный первичный спазм) и действия биологически активных веществ на стенку сосудов (серотонина, адреналина, норадреналина), которые освобождаются из тромбоцитов и поврежденной ткани. Этот спазм вторичный и более продолжительный. Параллельно происходит формирование тромбоцитарной пробки, которая закрывает просвет поврежденного сосуда. В основе ее образования лежит способность тромбоцитов к адгезии и агрегации. Тромбоциты легко разрушаются и выделяют биологически активные вещества и тромбоцитарные факторы. Они способствуют спазму сосудов и запускают процесс свертывания крови, в результате которого образуется нерастворимый белок фибрин. Нити фибрина оплетают тромбоциты, и образуется фибрин-тромбоцитарная структура – тромбоцитарная пробка. Из тромбоцитов выделяется особый белок – тромбостеин, под влиянием которого происходит сокращение тромбоцитарной пробки и образуется тромбоцитарный тромб. Тромб прочно закрывает просвет сосуда, и кровотечение останавливается.

Коагуляционный механизм гемостаза обеспечивает остановку кровотечения в более крупных сосудах (сосудах мышечного типа). Остановка кровотечения осуществляется за счет свертывания крови – гемокоагуляции. Процесс свертывания крови заключается в переходе растворимого белка плазмы крови фибриногена в нерастворимый белок фибрин. Кровь из жидкого состояния переходит в студнеобразное, образуется сгусток, который закрывает просвет сосуда. Сгусток состоит из фибрина и осевших форменных элементов крови – эритроцитов. Сгусток, прикрепленный к стенке сосуда, называется тромбом, он подвергается в дальнейшем ретракции (сокращению) и фибринолизу (растворению). В свертывании крови принимают участие факторы свертывания крови. Они содержатся в плазме крови, форменных элементах, тканях.

2. Свертывание крови – это сложный ферментативный, цепной (каскадный), матричный процесс, сущность которого состоит в переходе растворимого белка фибриногена в нерастворимый белок фибрин. Процесс называется каскадным, так как в ходе свертывания идет последовательная цепная активация факторов свертывания крови. Процесс является матричным, так как активация факторов гемокоагуляци происходит на матрице. Матрицей служат фосфолипиды мембран разрушенных тромбоцитов и обломки клеток тканей.

   Процесс свертывания крови происходит в три фазы .

   Сущность первой фазы состоит в активации X-фактора свертывания крови и образовании протромбиназы. Протромбиназа – это сложный комплекс, состоящий из активного X-фактора плазмы крови, активного V-фактора плазмы крови и третьего тромбоцитарного фактора. Активация X-фактора происходит двумя способами. Деление основано на источнике матриц, на которых происходит каскад ферментативных процессов. При внешнем механизме активации источником матриц является тканевый тромбопластин (фосфолипидные осколки клеточных мембран поврежденных тканей), при внутреннем – обнаженные коллагеновые волокна, фосфолипидные осколки клеточных мембран форменных элементов крови.

   Сущность второй фазы – образование активного протеолитического фермента тромбина из неактивного предшественника протромбина под влиянием протромбиназы. Для осуществления этой фазы необходимы ионы Ca.

   Сущность третьей фазы – переход растворимого белка плазмы крови фибриногена в нерастворимый фибрин. Эта фаза осуществляется три 3 стадии.

   1. Протеолитическая. Тромбин обладает эстеразной активность и расщепляет фибриноген с образованием фибринмономеров. Катализатором этой стадии являются ионы Ca, II и IX протромбиновые факторы.

   2. Физико-химическая, или полимеризационная, стадия. В ее основе лежит спонтанный самосборочный процесс, приводящий к агрегации фибрин-мономеров, который идет по принципу «бок в бок» или «конец в конец». Самосборка осуществляется путем формирования продольных и поперечных связей между фибринмономерами с образованием фибрин-полимера (фибрина-S) Волокна фибрина-S легко лизируются не только под влиянием плазмина, но и комплексных соединений, которые не обладают фибринолитической активностью.

   3. Ферментативная. Происходит стабилизация фибрина в присутствии активного XIII фактора плазмы крови. Фибрин-S переходит в фибрин-I (нерастворимый фибрин). Фибрин-I прикрепляется к сосудистой стенке, образует сеть, где запутываются форменные элементы крови (эритроциты) и образуется красный кровяной тромб, который закрывает просвет поврежденного сосуда. В дальнейшем наблюдается ретракция кровяного тромба – нити фибрина сокращаются, тромб уплотняется, уменьшается в размерах, из него выдавливается сыворотка, богатая ферментом тромбином. Под влиянием тромбина фибриноген вновь переходит в фибрин, за счет этого тромб увеличивается в размерах, что способствует лучшей остановке кровотечения. Процессу ретракции тромба способствует тромбостенин – контрактивный белок кровяных пластинок и фибриноген плазмы крови. С течением времени тромб подвергается фибринолизу (или растворению). Ускорение процессов свертывания крови называется гиперкоагуляцией, а замедление – гипокоагуляцией.

Задумывались ли вы, какое значение в жизни каждого человека имеет свертываемость крови? Для большинства людей этот процесс является абсолютной нормой и им в голову не может прийти, что может быть по-другому. Однако не всегда бывает так гладко. В этом процессе, тщательно продуманным самой природой может случиться сбой и тогда жизнь человека становится под угрозу. Что же это за механизм такой и как происходит свертывание крови?

Нормы для здорового человека

В обычном состоянии кровь человека должна оставаться жидкой. Это необходимо для того, чтобы снабжать организм кислородом. Гемоглобин, находящийся в составе эритроцитов обогащается кислородом из легких и превращается в оксигемоглобин, после чего начинается его путешествие по кровеносной системе. Именно это соединение и питает все наши важные органы.

Свертываемость крови у здорового человека происходит через 3-5 минут после небольшого ранения. В тот момент, когда кровяные тельца вступают в реакцию с кислородом, запускается процесс свертывания крови. В нем участвуют белки, витамины, микроэлементы, а также магний, содержащиеся в организме человека. В результате должен образоваться особый тромб, который перекрывает повреждение кровеносного сосуда и кровотечение останавливается. Свертываемость крови является защитным механизмом организма.

Он препятствует большой кровопотере, которая может привести к смерти.

Жидкая субстанция, которая бежит по венам человеческого тела всегда привлекала интерес ученых. В 1861 году ученый А. Шмидт, участвовавший в международных исследованиях, выяснил, что коагуляция происходит под воздействием фермента тромбина. Именно он способствует преобразованию фибриногена в фибрин, из которого и состоит тромб. Механизм свертывания крови чем-то похож на приготовление творога. Когда молоко скисает, казеин также свертывается, как и фибриноген.

В организме здорового человека тромбин находится в неактивном состоянии. Он вырабатывается клетками печени и активируется только при необходимости. Процесс остановки кровотечения в организме является сложным и многоступенчатым. Для свертывания обязательно необходима следующая последовательность процессов участников, которые обеспечивают остановку кровотечения:

• Образование тромбопластина.
• Активация неактивного тромбина при участии тромбопластина.
• Активация фибриногена при помощи тромбина, приводящего к образованию тромба.
• Образование фибрина (тромба).

Коагулограмма и биохимия

Свертываемость крови можно проверить при помощи теста который называют коагулограмма. Что это такое? Этот тест определяет скорость свертывания крови. Определение свертываемости крови происходит в лабораторных условиях и является главным показателем нормы. В норме это 3-5 минут, через 6 минут кровотечение должно полностью остановиться. Однако эти показатели зависят от возраста пациента. У детей этот процесс происходит намного быстрее, а у стариков заметно медленнее. Этот тест необходимо проходить перед оперативным вмешательством, родами, и по назначению врача. Кровь на ее свертываемость проверяют из материала, взятого из пальца или вены.

Свертывание крови напрямую зависит от ее химического состава и количества веществ, отвечающих за свертываемость. Для того чтобы определить эти вещества нужно сделать биохимический анализ крови. Обследование на составляющие, влияющие на свертывание крови и их нормы:

• Протромбин - его значение у здорового взрослого человека от 78% до 142%.
• ПТИ - его норма от 70% до 100%
• Фибриноген - значение его должно быть от 2.00 г/л. до 4.00 г/л.
• Антитромбин - в зависимости от возраста.

Стоит отметить, что анализ биоматериал взятый из вены гораздо информативнее, чем из пальца. Сдавать анализ нужно строго натощак.

Золотая середина

Как известно свертываемость крови является очень важным механизмом в нашем организме, но физиология человека предусматривает и наличие обратного процесса. Баланс необходимый человеку - это очень тонкая грань, которую можно нарушить, не соблюдая назначений врача или злоупотребляя вредными привычками, а иногда этот баланс нарушен уже при рождении.

Суть золотой середины заключается в том, что во время кровотечения должен образовываться тромб. Но в это, же время необходимо исключить тромбообразование в сосудах без необходимости.

Очень важно поддерживать это равновесие, иначе о здоровье и нормальном самочувствии не может быть и речи.

Физиология такова, что если перевес будет иметь свертывание крови, будут образовываться тромбы в сосудах и венах, которые могут закупорить важные артерии. А если наоборот, будет преобладать система разжижения, могут появиться кровоизлияния, в том числе опасные для жизни. Этот процесс называется регуляция свертывания крови.

Факторы влияющие на коагуляцию

Что влияет на свертываемость в крови? После продолжительных исследований, как происходит коагуляция, ученые смогли доказать, что огромное значение в свертывании крови имеет нервная система. При болевом синдроме длительность кровотечения значительно уменьшается. Этому способствует адреналин, который отвечает за сужение артерии, и кровеносных сосудов при боли. Помимо этого свертываться быстрее субстанцию заставляют витамин К и соли магния.

На торможение коагуляции в нашем организме влияет вещество гепарин, которое вырабатывается в печени. Недостаточное количество этого компонента влечет за собой образование тромбов в сосудах, венах и артериях. Помимо этого замедлять процесс коагуляции может сильная боль (болевой шок) и низкие температуры.

В ходе исследований было доказано, что на морозе свертывающийся белок не вырабатывается и кровотечение может не останавливаться вовсе.

Помимо этого значение для коагуляции имеет наличие магния в организме. В 1959 году учеными было доказано, что магний способен тормозить свертывание крови. С тех пор магний стали активно применять для лечения многих заболеваний связанных с повышенным тромбообразованием, чтобы обеспечить достаточную жидкость крови у пациента. В этом случае магний действует также как гепарин.

Роль тромбоцитов в коагуляции

Тромбоциты в свертывании крови, которые еще могут называться кровяные пластинки, играют главную роль. Именно эти форменные элементы крови содержат необходимый фермент, который высвобождаясь из них, активирует фибрин и начинается образование тромба. Из фибрина образуется соединение или нити, в которых застревают кровяные тельца и рана закупоривается. Помимо этого совсем недавно ученые установили, что тромбоциты призваны участвовать и в заживлении раны.

Эта информация пока проходит тестирование, и результаты исследования будут обнародованы в ближайшее время. Тромбоциты в крови биохимический анализ которой назначают пациентам имеет свои нормы. Так для взрослого человека количество кровяных телец должно составлять не менее 150 тысяч на 1 литр.

Пониженный уровень тромбоцитов ведет к нарушению коагуляции, которая может выражаться в частых кровотечениях из носа, синяках и кровоизлияниях. Не менее опасно состояние, при котором уровень тромбоцитов повышен. Как называется это состояние? Такая болезнь имеет название тромбоцитоз. В норме уровень тромбоцитов у взрослого человека не должен превышать 400 тысяч/литр. Коагуляция может нарушаться и на фоне разрушающихся тромбоцитов. Разрушаться эти клетки могут по разным причинам. При повышенном разрушении тромбоцитов врачи ставят диагноз тромбоцитопения, ее форма зависит от причин патологии. Клеточные патологии крови могут быть как врожденными, так и приобретенными.

Когда обратиться к врачу

Как определить основные показатели свертывающей способности крови? Исследовать клетки крови можно только в ходе клинических исследований. Тест на физиологический фактор свертываемости необходимо пройти всем, кто замечает у себя следующие признаки:

• Синяки, которые превращаются в черные пятна.
• Внезапно начинаются носовые кровотечения.
• Кровоточивость десен.
• Варикозное расширение вен.
• Тромбозы, которые приводят к закупорке сосудов и др.

При любом из этих симптомов нужно немедленно действовать и обратиться к врачу. Анализ крови на свертываемость также нужно делать людям пожилого возраста, даже если раньше кровь свертывалась нормально, ведь именно старики чаще всего сталкиваются с проблемой повышенной густоты крови. Тест поможет выявить заболевание и своевременно его вылечить. Также исследование крови на свертываемость необходимо проходить в послеоперационном периоде. Терапию по результатам исследования должен назначать только врач.

Определение времени свертывания крови - это важный анализ для постановки многих заболеваний. Этот анализ позволяет начать лечение, чтобы органы и ткани, которые питаются с помощью кровяных телец, правильно функционировали. К сожалению, многие люди не придают значения первым признакам проблем с коагуляцией. Помните, от свертывания крови порой зависит ваша жизнь, ведь обильная потеря крови, как и образование больших тромбов, ведет к летальному исходу. При первых признаках неполадок, обратитесь к врачу.

Вконтакте