Чаще как препараты резерва, но при угрожающих жизни инфекциях могут быть рассмотрены в качестве первоочередной эмпирической терапии.

Механизм действия

Карбапенемы оказывают мощное бактерицидное действие, обусловленное нарушением образования клеточной стенки бактерий. По сравнению с другими β-лактамами карбапенемы способны быстрее проникать через наружную мембрану грамотрицательных бактерий и, кроме того, оказывать в отношении них выраженный ПАЭ.

Спектр активности

Карбапенемы действуют на многие грамположительные, грамотрицательные и анаэробные микроорганизмы.

К карбапенемам чувствительны стафилококки (кроме MRSA), стрептококки, включая S.pneumoniae (по активности в отношении АРП карбапенемы уступают ванкомицину), гонококки, менингококки. Имипенем действует на E.faecalis .

Карбапенемы высокоактивны в отношении большинства грамотрицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae (кишечная палочка, клебсиелла, протей, энтеробактер, цитробактер, ацинетобактер, морганелла), в том числе в отношении штаммов, резистентных к цефалоспоринам III-IV поколения и ингибиторозащищенным пенициллинам. Несколько ниже активность в отношении протея, серрации, H.influenzae . Большинство штаммов P.aeruginosa изначально чувствительны, но в процессе применения карбапенемов отмечается нарастание резистентности. Так, по данным многоцентрового эпидемиологического исследования, проведенного в России в 1998-1999 гг., резистентность к имипенему нозокомиальных штаммов P.aeruginosa в ОРИТ составила 18,8%.

Карбапенемы относительно слабо действуют на B.cepacia , устойчивым является S.maltophilia .

Карбапенемы высокоактивны в отношении спорообразующих (кроме C.difficile ) и неспорообразующих (включая B. fragilis ) анаэробов.

Вторичная устойчивость микроорганизмов (кроме P.aeruginosa ) к карбапенемам развивается редко. Для устойчивых возбудителей (кроме P.aeruginosa ) характерна перекрестная резистентность к имипенему и меропенему.

Фармакокинетика

Карбапенемы применяются только парентерально. Хорошо распределяются в организме, создавая терапевтические концентрации во многих тканях и секретах. При воспалении оболочек мозга проникают через ГЭБ, создавая концентрации в СМЖ, равные 15-20% уровня в плазме крови. Карбапенемы не метаболизируются, выводятся преимущественно почками в неизмененном виде, поэтому при почечной недостаточности возможно значительное замедление их элиминации.

В связи с тем, что имипенем инактивируется в почечных канальцах ферментом дегидропептидазой I и при этом не создается терапевтических концентраций в моче, он используется в комбинации с циластатином, который является селективным ингибитором дегидропептидазы I.

При проведении гемодиализа карбапенемы и циластатин быстро удаляются из крови.

Нежелательные реакции

Аллергические реакции: сыпь, крапивница, отек Квинке, лихорадка, бронхоспазм, анафилактический шок.

Местные реакции: флебит, тромбофлебит.

ЖКТ: глоссит, гиперсаливация, тошнота, рвота, в редких случаях антибиотик-ассоциированная диарея, псевдомембранозный колит. Меры помощи: при появлении тошноты или рвоты следует уменьшить скорость введения; при развитии диареи - применять каолин- или аттапульгитсодержащие антидиарейные препараты; при подозрении на псевдомембранозный колит - отмена карбапенемов, восстановление водно-электролитного баланса, при необходимости - назначение метронидазола или ванкомицина внутрь.

ЦНС: головокружение, нарушения сознания, тремор, судороги (как правило, только при использовании имипенема). Меры помощи: при развитии выраженного тремора или судорог необходимо уменьшить дозу имипенема или отменить его, в качестве противосудорожных препаратов следует использовать бензодиазепины (диазепам).

Другие: гипотензия (чаще при быстром внутривенном введении).

Показания

Тяжелые инфекции, преимущественно нозокомиальные, вызванные полирезистентной и смешанной микрофлорой:

Бактериальные инфекции у пациентов с нейтропенией.

Нейротоксичность. Имипенем (но не меропенем) проявляет конкурентный антагонизм с ГАМК, поэтому может оказывать дозозависимое стимулирующее действие на ЦНС, следствием которого являются тремор или судороги. Риск судорог возрастает у пациентов с черепномозговой травмой, инсультом, эпилепсией, почечной недостаточностью и у людей пожилого возраста. Имипенем не применяется для лечения менингита .

Нарушение функции печени. Дозы карбапенемов не требуют корректировки у пациентов с патологией печени, но при этом необходим соответствующий клинический и лабораторный контроль.

Изменения лабораторных показателей. Во время применения карбапенемов возможно временное повышение активности трансаминаз, щелочной фосфатазы и лактатдегидрогеназы, а также увеличение содержания билирубина, мочевины, креатинина в сыворотке крови и, наоборот, уменьшение уровня гемоглобина и гематокрита.

Внутривенное введение. В/в введение имипенема необходимо проводить в виде медленной инфузии. Дозы 0,125-0,5 г должны вводиться в течение 20-30 мин, 0,75-1,0 г - в течение 40-60 мин. При более быстром введении возрастает риск развития тошноты, рвоты, гипотензии, флебита, тромбофлебита. В случае появления тошноты следует уменьшить скорость введения. Меропенем можно вводить как в виде инфузии, так и болюсно (в течение 5 мин).

Лекарственные взаимодействия

Карбапенемы нельзя применять в сочетании с другими β-лактамами (пенициллинами , цефалоспоринами или монобактамами) ввиду их антагонизма. Не рекомендуется смешивать карбапенемы в одном шприце или инфузионной системе с другими препаратами.

Информация для пациентов

Во время лечения необходимо информировать врача об изменениях самочувствия, появлении новых симптомов.

Таблица. Препараты группы карбапенемов.
Основные характеристики и особенности применения

МНН	Лекформа ЛС	Т ½ , ч *	Режим дозирования	Особенности ЛС
Имипенем/ циластатин	Пор. д/инф. 0,5 г во флак. Пор.д/в/м ин. 0,5 г во флак.	1	В/в Взрослые: 0,5-1,0 г каждые 6-8 ч (но не более 4,0 г/сут) Дети: до 3 мес: см. раздел «Применение АМП у детей»; старше 3 мес при массе тела: менее 40 кг - 15-25 мг/кг каждые 6 ч; более 40 кг - как у взрослых (но не более 2,0 г/сут) В/м Взрослые: 0,5-0,75 г каждые 12 ч	По сравнению с меропенемом более активен в отношении грамположительных кокков, но менее активен в отношении грамотрицательных палочек. Имеет более широкие показания, но не применяется при менингите.
Меропенем	Пор. д/инф. 0,5 г; 1,0 г во флак.	1	В/в Взрослые: 0,5-1,0 г каждые 8 ч; при менингите 2,0 г каждые 8 ч Дети старше 3 мес: 10-20 мг/кг каждые 8 ч; при менингите, муковисцидозе - 40 мг/кг каждые 8 ч (но не более 6 г/сут)	Отличия от имипенема: - более активен в отношении грамотрицательных бактерий; - менее активен в отношении стафилококков и стрептококков; - не инактивируется в почках; - не обладает просудорожной активностью; - реже вызывает тошноту и рвоту; - не применяется при инфекциях костей и суставов, бактериальном эндокардите; - не применяется у детей до 3 мес - можно вводить болюсно в течение 5 мин - нет в/м лекарственной формы

* При нормальной функции почек

Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии фармфакультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.фарм.н.

К группе цефалоспоринов относятся препараты, полученные на основе 7-аминоцефалоспорановой кислоты. Все цефалоспорины, как и другие β-лактамные антибиотики, характеризуются единым механизмом действия. Отдельные представители существенно отличаются по фармакокинетике, выраженности антимикробного действия и стабильности к бета-лактамазам (Цефазолин, Цефотаксим, Цефтазидим, Цефепим и др.). Цефалоспорины используют в клинической практике с начала 1960 г., в настоящее время их делят на четыре поколения и в зависимости от применения - на препараты для парентерального и перорального введения.

Препараты 1-го поколения наиболее активны в отношении грамположительных бактерий, не обладают устойчивостью к бета-лактамазам - Цефалексин (Кефлекс), Цефазолин (Кефзол), Цефаклор , Цефадроксил (Биодроксил).

Препараты 2-го поколения проявляют высокую активность в отношении грамотрицательных возбудителей, сохраняют активность к грамположительным бактериям и повышают устойчивость к беталактамазам - Цефамандол, Цефаклор (Цеклор), Цефуроксим (Аксетин, Зинацеф), Цефуроксим аксетил (Зиннат).

Препараты 3-го поколения высокоактивны в отношении широкого спектра грамотрицательных микроорганизмов, не инактивируются многими бета-лактамазами (исключая расширенного спектра и хромосомные) - Цефотаксим (Клафоран), Цефоперазон (Цефобид), Цефтриаксон (Азаран, Роцефин), Цефтазидим (Фортум), Цефтибутен (Цедекс), Цефиксим (Супракс).

Препараты 4-го поколения обладают высоким уровнем антимикробной активности в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, устойчивы к гидролизу хромосомными бета-лактамазами - Цефепим (Максипим, Максицеф), Цефпиром (Кейтен).

Комбинированные цефалоспорины способствуют повышению и поддержанию эффективной концентрации антибиотика и усиливают антимикробную активность препарата: Цефоперазон + Сульбактам (Сульперазон, Сульперацеф).

Цефалоспорины с более выраженной устойчивостью к бета-лактамазам (цефазолин, цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим, цефепим и др.). Оральные цефалоспорины (цефуроксим аксетил, цефаклор, цефиксим, цефтибутен) активны в отношении микроорганизмов, продуцирующих бета-лактамазы.

Общие подходы к использованию цефалоспоринов:

• инфекции, вызываемые возбудителями, не чувствительными к пенициллинам, например, клебсиеллы и энтеробактерии;
• в случае проявления аллергических реакций на пенициллин цефалоспорины являются антибиотиками резерва первой очереди, однако у 5-10% больных наблюдается перекрестная аллергическая чувствительность;
• при тяжелых инфекциях используют в комбинации с полусинтетическими пенициллинами, особенно ацилуреидопенициллинами (азлоциллин, мезлоциллин, пиперациллин);
• могут применяться при беременности, не обладают тератогенными и эмбриотоксическими свойствами.

Показаниями к назначению являются внебольничные инфекции кожи и мягких тканей, инфекции мочевыводящих путей, инфекции нижних и верхних дыхательных путей и органов малого таза. Цефалоспорины применяют при инфекции, вызванной гонококками, для лечения гонореи применяют цефтриаксон, цефотаксим, цефиксим. В терапии лечения менингита используют препараты, которые проникают гематоэнцефалический барьер (цефуроксим, цефтриаксон, цефотаксим). Цефалоспорины 4-го поколения используют для лечения инфекций на фоне иммунодефицитных состояний. Во время применения цефоперазона и в течение двух дней после лечения этим антибиотиком следует избегать употребления алкогольных напитков во избежание развития дисульфирамоподобной реакции. Непереносимость алкоголя возникает вследствие блокады фермента альдегиддегидрогеназы, накапливается токсичный ацетальдегид и возникает чувство страха, озноб или жар, затрудняется дыхание, усиливается сердцебиение. Возникает ощущение нехватки воздуха, падение артериального давления, больного мучает неукротимая рвота.

Карбапенемы

Карбапенемы применяют в клинической практике с 1985 г., препараты этой группы имеют широкий спектр антимикробной активности, к ним чувствительны «гр+» и «гр-» бактерии, включая и синегнойную палочку. Основными представителями являются Имипенем, Меропенем и комбинированный препарат Тиенам (Имипенем + Циластатин). Имепенем разрушается в почечных канальцах ферментом дегидропептидазой I , поэтому его комбинируют с циластатином, подавляющим активность этого фермента. Препараты устойчивы к бета-лактамазам, хорошо проникают в ткани и жидкости организма. Применяются при тяжелых инфекциях, вызванных полирезистенной и смешанной микрофлорой, осложненных инфекциях мочевыделительной системы и органов малого таза, кожи и мягких тканей, костей и суставов. Меропенем используют для лечения менингита. Карбапенемы нельзя сочетать с другими β-лактамными антибиотиками ввиду их антагонизма, а также смешивать в одном шприце или инфузионной системе с др. препаратами!

Взаимодействие β-лактамных антибиотиков с другими ЛС

β-лактамные антибиотики	Взаимодействующий препарат	Результат взаимодействия
Пенициллины	Антикоагулянты	Повышение риска кровотечений
	Витамины В1; В6; В12	Снижение активности витаминов
	Инфузионные растворы с гидрокортизоном, глюкозой, эуфиллином	Инактивация пенициллинов
	Гентамицин (в одном шприце)	Инактивация гентамицина
	Миорелаксанты антидеполяризующие	Усиление миорелаксирующего действия
	Холестирамин и др. секвестранты желчных кислот	Уменьшение биодоступности при приеме внутрь пенициллинов
	Сульфаниламиды	Уменьшение бактерицидного эффекта пенициллинов
	Тетрациклины, фениколы	Снижение эффективности пенициллинов, усиление дисбактериоза
		Снижение эффекта, приводящее к незапланированной беременности
Амоксициллин	Аминогликозиды	Усиление антимикробной активности
	Метотрексат	Снижение клиренса метотрексата
Ампициллин	Аллопуринол	Риск возникновения кожной сыпи
	Хлорохин	Снижение всасывания ампициллина
	Стрептомицин, Гентамицин	Рациональное сочетание при инфекциях МВП, действие на стрептококки и сальмонеллы усиливается
Амоксиклав (Аугментин)	Слабительные	Снижение всасывания пенициллинов
Бензилпенициллина калиевая соль	Диуретики (калийсберегающие), калийсодержащие препараты	Гиперкалиемия
Цефалоспорины	Аминогликозиды, гликопептиды	Повышение риска нефротоксичности
	Антациды	При приеме внутрь цефалоспоринов снижается их всасываемость
		Усиление антикоагулянтного действия (гипопротромбинемия)
	Ингибиторы агрегации тромбоцитов	Риск желудочно-кишечных кровотечений
	Пероральные контрацептивы	Снижение эффективности контрацепции
Цефалоридин	Аминогликозиды	Возрастание риска нефротоксичности
Цефоперазон		Дисульфирамоподобная реакция
Цефотаксим	Азлоциллин	Усиление токсичности при почечной недостаточности
Карбапенемы	Пенициллины расширенного спектра действия, цефалоспорины	При совместном применении - антагонизм
Имипенем	Азтреонам	Антагонизм при совместном применении
β-лактамные антибиотики	Фуросемид	Увеличение периода полувыведения антибиотиков (конкуренция за канальцевый транспорт)
Азтреонам	Антикоагулянты непрямые (кумарины)	Усиление антикоагулянтного действия

10. КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КАРБАПЕНЕМОВ

Карбапенемы (от англ. carbon – «углерод» и penems – «тип бета-лактамных антибиотиков») – группа бета-лактамных антибиотиков , в которых атом серы в тиазолидиновом кольце молекулы пенициллина, заменен на атом углерода. Карбапенемы имеют широкий спектр антибактериальной активности, включая грамположительные и грамотрицательные аэробы и анаэробы.

Механизм действия

Как и все бета-лактамные антибиотики карбапенемы ингибируют пенициллин-связывающие белки бактериальной стенки, нарушая таким образом ее синтез и приводя к гибели бактерий (бактерицидный тип действия).

В настоящее время в клинической практике используются следующие карбапенемы: имипенем +циластатин , меропенем, эртапенем, дорипенем.

Фармакокинетика

Карбапенемы кислотонеустойчивы,применяются только парентерально. Хорошо распределяются в организме, создавая терапевтические концентрации во многих тканях и секретах. При воспалении оболочек мозга проникают через гематоэнцефалический барьер.

T½ --1 ч (при в/в введении). Не метаболизируются, выводятся преимущественно почками в неизмененном виде, поэтому при почечной недостаточности возможно значительное замедление их элиминации.

Фармакодинамика

Карбапенемы устойчивы к разрушению бактериальными бета-лактамазами, что делает их эффективными в отношении многих микроорганизмов, таких как Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp. и Enterobacter spp., которые устойчивы к большинству

бета-лактамных антибиотиков.

Спектр действия карбапенемов включает фактически все клинически значимые патогенные микроорганизмы:

1. Грамотрицательные аэробы : в том числе: Acinetobacter spp, Bordetella spp, Brucella melitensis, Campylobacter spp, Citrobacter spp, Enterobacter spp, Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы), Haemophilus ducreyi, Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, Klebsiella

spp, Moraxella spp, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу), Neisseria meningitidis, Proteus spp, Pseudomonas spp, Salmonella spp, Serratia spp, Shigella spp, Yersinia spp.

2. Грамположительные аэробы : Bacillus spp, Enterococcus faecalis, Erysipelothrix rhusiopathiae, Listeria monocytogenes, Nocardia spp, Staphylococcus aureus (включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis (включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу), Staphylococcus saprophyticus,

Streptococcus spp. группы B, Streptococcus spp. группы C, G, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans.

3. Грамотрицательные анаэробы : Bacteroides spp, Bacteroides fragilis, Fusobacterium spp, Veillonella spp.

4. Грамположительные анаэробы : Actinomyces spp, Bifidobacterium spp, Clostridium spp, Lactobaccilus spp, Mobilincus spp, Peptococcus spp, Peptostreptococcus spp.

5. Прочие: Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium smegmatis.

Микроорганизмы, устойчивые к действию карбапенемов :

Стафилококки, резистентные к метициллину (MRSA);

Clostridium difficile;

некоторые штаммы Enterococcus faecalis и большинство штаммов Enterococcus faecium;

некоторые штаммы Pseudomonas cepacia;

приобретенную резистентность может иметь Burkholderia cepacia и Pseudomonas aeruginosa

Имипенем/циластатин (тиенам)

Первый из класса карбапенемов, имеет широкий спектр антибактериального действия. Активный в отношении грамположительных кокков, менее активен в отношении грамотрицательных палочек. Не используется при менингите (обладает просудорожной активностью). К недостаткам относится выраженная инактивация в организме вследствие гидролиза бета-лактамного кольца энзимом почек – дегидропептидазой-1. В связи с этим, как самостоятельный препарат не применяется, а только вместе со специфическим ингибитором почечной дегидропептидазы – циластатином.

Меропенем

Проявляет высокую активность в отношении грамотрицательных микробов. In vitro действует активнее имипенема в отношении семейства Enterobacteriaceae, а также против штаммов, резистентных к цефтазидиму, цефотаксиму, цефтриаксону, пиперациллину и

гентамицину. Меропенем значительно активнее по сравнению с имипенемом в отношении Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis и Neisseria spp. Относительно действия на грамотрицательные бактерии меропенем не уступает ципрофлоксацину и превосходит по эффективности цефалоспорины III поколения и гентамицин. Высокой

активностью обладает меропенем в отношении стрептококков.

Не применяется при инфекциях костей и суставов, бактериальном эндокардите. Не разрушается почечной дегидропептидазой. Не обладает просудорожной активностью, используется при менингите.

Дорипенем

По сравнению с имипенемом и меропенемом он в 2–4 раза активнее в отношении Pseudomonas aeruginosa. Дорипенем хорошо проникает в ткани матки, предстательной железы, желчного пузыря и мочу, а также ретроперитонеальную жидкость, достигая там концентраций, превышающих минимальную ингибирующую концентрацию. Дорипенем выводится в основном почками в неизмененном виде.

Эртапенем

В отличие от других карбапенемов, эртапенем не действует на Pseudomonas и Acinetobacter – частых возбудителей нозокомиальных инфекций.

Суточные дозы и кратность применения карбопенемов

Международ- ное название		Способ введения и режим дозирования
Имипенем/ циластатин	Пор. д/инф. 0,5 г во флак. Пор. д/в/м ин. 0,5 г во флак.	Взрослые: 0,5–1,0 г каждые 6–8 ч. (но не более 4,0 грамм в сутки) Взрослые: 0,5–0,75 г каждые 12 ч. Максимальная суточная доза 1,5 г. N.B! Форму для в/м применения нельзя вводить в/в и наоборот. В/в путь введения препарата применять преимущественно на начальных этапах терапии бактериального сепсиса, эндокардите или других тяжелых и угрожающих жизни инфекциях, в т. ч. инфекциях нижних отделов дыхательных путей, вызванных Pseudomonas aeruginosa, и в случае тяжелых осложнений, таких, как шок.
Меропенем	Пор. д/инф. 0,5 г; 1,0 г во	Взрослые: 0,5-1,0 г каждые 8 ч. При менингите 2,0 г каждые 8 ч. N.B! При лечении перитонита, внутрибольничных инфекциях, подозрении на бактериальную инфекцию у больных с нейтропенией, а также септицемии вводить 1 г в/в каждые 8 ч. При лечении менингита – 2 г в/в каждые 8 ч.

Примечание:

У пациентов с нарушением функции почек дозы карбапенемов должны быть уменьшены в соответствии с инструкцией по применению.

Клинические показания к применению карбапенемов

Имипенем/циластатин

1. Инфекции нижних дыхательных путей (в том числе нозокомиальные инфекции, абсцесс)

2. Инфекции мочевыводящих путей (осложненные и неосложненные),

3. Интраабдоминальные инфекции

4. Инфекции кожи и мягких тканей

5. Бактериальная септицемия, вызванная Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (штаммами, продуцирующими пенициллиназу), Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, бактериями родов Enterobacter, Klebsiella, Serratia, Bacteroides, включая B. fragilis.

6. Костные и суставные инфекции

7. Инфекции органов малого таза у женщин

8. Эндокардит, вызванный Staphylococcus aureus (штаммами, продуцирующими пенициллиназу).

9. Полимикробные инфекции, вызванные S. pneumoniae (пневмония, септицемия), S. pyogenes (кожа и ее придатки) или штаммами S. aureus (не продуцирующими пенициллиназу).

NB! Имипенем не показан при менингите поскольку безопасность и эффективность имипенема при этом заболевании не установлена.

Меропенем

Бактериальный менингит (только начиная с 3-х месячного возраста), вызванный Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Neisseria meningitidis.

Побочное действие карбапенемов

1.Аллергические реакции (перекрестная реакция с бета-лактамными антибиотиками)

2. Реакции в месте инъекций: постинфузионные осложнения (флебит, тромбофлебит), болезненность, инфильтраты

3.ЖКТ: тошнота, рвота, диарея

4.ЦНС часто - головная боль, реже головокружение, сонливость, бессонница, судороги, нарушение сознания

5. Нечастые побочные эффекты: нарушение функции почек, печени, нарушение вкуса(тиенам), кандидоз полости (меропенем, эртапенем), нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения (меропенем, эртапенем).

Особо следует отметить нейротоксичность (высокую эпилептогенность) имипенема , что ограничивает его применение при бактериальных менингитах. Другие карбапенемы не имеют свойств нейротоксичности.

Противопоказания к применению карбапенемов

– Повышенная чувствительность к любому из компонентов всех карбапенемов.

– Аллергия на бета-лактамные антибиотики в анамнезе, поскольку возможна перекрестная аллергия вплоть до развития анафилактического шока.

– Имипенем/циластатин противопоказан пациентам с клиренсом креатинина менее 5 мл/мин./1,73 м2, за исключением случаев, когда назначено проведение гемодиализа.

– Меропенем, эртапенем противопоказан в возрасте до 3 месяцев.

– Дорипенем противопоказан в возрасте до 18 лет.

Взаимодействие карбапенемов с другими лекарственными средствами

Представитель карбапенемов	Препарат или группа препаратов, взаимодействующих с карбапенемами	Результат взаимодействия
Все карбапенемы нельзя смешивать в одном шприце с другими лекарственными средствами, включая антибиотики
Все карбапенемы	Пробенецид	Повышение концентрации карбапенемов в плазме. Одновременное применение не рекомендовано
Имипенем/циластатин	Аминогликозиды	Синергическое действие (особенно против Pseudomonas aeruginosa)
Дорипенем	Вальпроевая кислота (входит в состав противоэпилептических средств)	Снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме и повышение риска эпилептических приступов

Карбапенемы способны потенцировать действии пенициллинов на грамположительную флору, аминогликозидов --на грамотрицательную флору, клиндамицина и метронидазола – на анаэробную микрофлору.

Карбапенемы (имипенем и меропенем) относятся к в-лактамам. По сравнению с пенициллинами и цефалоспоринами , они более устойчивы к гидролизующему действию бактериальных в-лактамаз , в том числе БЛРС , и обладают более широким спектром активности. Применяются при тяжелых инфекциях различной локализации, включая нозокомиальные , чаще как препараты резерва, но при угрожающих жизни инфекциях могут быть рассмотрены в качестве первоочередной эмпирической терапии.

Механизм действия. Карбапенемы оказывают мощное бактерицидное действие, обусловленное нарушением образования клеточной стенки бактерий. По сравнению с другими в-лактамами карбапенемы способны быстрее проникать через наружную мембрану грамотрицательных бактерий и, кроме того, оказывать в отношении них выраженный ПАЭ.

Спектр активности. Карбапенемы действуют на многие грамположительные, грамотрицательные и анаэробные микроорганизмы.

К карбапенемам чувствительны стафилококки (кроме MRSA ), стрептококки, включая S.pneumoniae (по активности в отношении АРП карбапенемы уступаютванкомицину ), гонококки, менингококки. Имипенем действует на E.faecalis .

Карбапенемы высокоактивны в отношении большинства грамотрицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae (кишечная палочка, клебсиелла, протей, энтеробактер, цитробактер, ацинетобактер, морганелла), в том числе в отношении штаммов, резистентных к цефалоспоринам III-IV поколения и ингибиторозащищенным пенициллинам. Несколько ниже активность в отношении протея, серрации, H.influenzae . Большинство штаммов P.aeruginosa изначально чувствительны, но в процессе применения карбапенемов отмечается нарастание резистентности. Так, по данным многоцентрового эпидемиологического исследования, проведенного в России в 1998-1999 гг., резистентность к имипенему нозокомиальных штаммов P.aeruginosa в ОРИТ составила 18,8%.

Карбапенемы относительно слабо действуют на B.cepacia , устойчивым является S.maltophilia .

Карбапенемы высокоактивны в отношении спорообразующих (кроме C.difficile ) и неспорообразующих (включая B. fragilis ) анаэробов.

Вторичная устойчивость микроорганизмов (кроме P.aeruginosa ) к карбапенемам развивается редко. Для устойчивых возбудителей (кроме P.aeruginosa ) характерна перекрестная резистентность к имипенему и меропенему.

Фармакокинетика. Карбапенемы применяются только парентерально. Хорошо распределяются в организме, создавая терапевтические концентрации во многих тканях и секретах. При воспалении оболочек мозга проникают через ГЭБ, создавая концентрации в СМЖ, равные 15-20% уровня в плазме крови. Карбапенемы не метаболизируются, выводятся преимущественно почками в неизмененном виде, поэтому при почечной недостаточности возможно значительное замедление их элиминации.

В связи с тем, что имипенем инактивируется в почечных канальцах ферментом дегидропептидазой I и при этом не создается терапевтических концентраций в моче, он используется в комбинации с циластатином, который является селективным ингибитором дегидропептидазы I.

При проведении гемодиализа карбапенемы и циластатин быстро удаляются из крови.

Показания:

• 1. Тяжелые инфекции, преимущественно нозокомиальные, вызванные полирезистентной и смешанной микрофлорой;
• 2. Инфекции НДП (пневмония, абсцесс легкого, эмпиема плевры);
• 3. Осложненные инфекции МВП ;
• 4. Интраабдоминальные инфекции ;
• 5. Инфекции органов малого таза ;
• 6. Сепсис ;
• 7. Инфекции кожи и мягких тканей ;
• 8. Инфекции костей и суставов (только имипенем);
• 9. Эндокардит (только имипенем);
• 10. Бактериальные инфекции у пациентов с нейтропенией;
• 11. Менингит (только меропенем).

Противопоказания. Аллергическая реакция на карбапенемы. Имипенем/циластатин нельзя применять также при аллергической реакции на циластатин.

Вернуться к номеру

Карбапенемы в современной клинической практике

Резюме

Резистентность бактерий представляет собой серьезную проблему антибактериальной терапии и в этом плане может иметь тяжелые социальные по­следствия. По сообщению агентства Рейтер, в 2004 году в США погибло около 70 тыс. пациентов с нозокомиальными инфекциями, причем у половины из них инфекции были вызваны флорой, резистентной к антибиотикам, которые обычно применяются для лечения таких инфекций. Опубликованы данные о более высокой летальности пациентов с инфекциями, вызванными резистентной флорой . Имеются сведения о дополнительных затратах системы здравоохранения, связанных с резистентностью нозокомиальной флоры, которые, по некоторым оценкам, составляют от 100 миллионов до 30 миллиардов долларов в год .

Основными механизмами резистентности микроорганизмов являются продукция ферментов, которые инактивируют антибиотики; нарушение или изменение структуры рецепторов, с которыми необходимо связаться антибиотикам для подавления бактериального роста; снижение концентрации антибиотиков внутри бактерий, связанное с невозможностью их попадания внутрь бактериальных клеток из-за нарушения проницаемости внешней оболочки или активного выведения с помощью специальных насосов.

Резистентность к антибиотикам наблюдается повсеместно и имеет неблагоприятную тенденцию к повышению. К настоящему времени, кроме резистентности к определенному препарату или группе препаратов, выделяют полирезистентные бактерии, т.е. резистентные к основным группам антибактериальных препаратов (β-лактамам, аминогликозидам, фторхинолонам), и панрезистентные, против которых, согласно данным микробиологических исследований, не имеется активных антибиотиков.

История создания антибактериальных препаратов была непосредственно связана с решением определенных клинических задач: поиском препаратов с высокой природной активностью для подавления стрептококков (пенициллин, ампициллин), стафилококков (оксациллин), грамотрицательной флоры (аминогликозиды); преодолением побочных эффектов (аллергия к природным пенициллинам); повышением пенетрации антибиотиков в ткани и клетки (макролиды, фторхинолоны). Однако применение антибиотиков привело к активации процессов защиты микрофлоры от них. Поэтому при разработке препаратов, которые в настоящее время широко применяются в клинике, стала актуальной задача преодоления природной и приобретенной резистентности нозокомиальной флоры. Наиболее яркими представителями этой относительно новой генерации препаратов являются карбапенемы.

Разработка карбапенемов и их структурно- функциональные особенности

Подобно пенициллинам и цефалоспоринам карбапенемы имеют природный источник. Первый карбапенем — тиенамицин является продуктом Streptomyces cattleya. Основной структурой тиенамицина и последующих карбапенемов, подобно пенициллинам, является пятичленное β-лактамное кольцо. Химической особенностью карбапенемов, отличающей их от пенициллинов, является замена углерода азотом в 1-й позиции и наличие двойных связей между 2 и 3 атомами углерода, высокая устойчивость к гидролизу β-лактамного кольца в 6-й позиции и наличие тиогруппы во 2-й позиции пятичленного кольца. Считается, что последнее из перечисленных отличий связано с повышенной антисинегнойной активностью карбапенемов.

Первый из карбапенемов — имипенем появился в клинической практике в 1986 году. Для повышения стабильности этого препарата против почечной дигидропептидазы-1 имипенем стали комбинировать с ингибитором этого фермента — циластатином, что существенно улучшило его фармакокинетику в почках.

Меропенем появился в клинической практике в 1996 году. Основным химическим отличием от имипенема было наличие трансгидроксиэтильной группы в 6-м положении, которая определяла стабильность препарата к действию различных β-лактамаз, уникальность микробиологических и фармакологических характеристик. Появление боковой диметилкарбамилпирролидинтио-группы во 2-м положении пятичленного кольца резко повысило активность препарата против Pseudomonas aeruginosa и других важнейших грамотрицательных бактерий. Метильная группа в 1-й позиции создала стабильность препарата к действию почечной дигидропептидазы-1, что позволило использовать препарат без циластатина.

Эртапенем стал третьим препаратом в линейке карбапенемов в 2001 году. Подобно меропенему, он стабилен к почечной дигидропептидазе-1 и различным β-лактамазам. Химическим отличием этого препарата стало замещение метильной группы остатком бензойной кислоты во 2-й позиции пятичленного кольца, что резко повысило его связывание с белками плазмы. Этот показатель достигает 95 %, у имипенема — 20 % и 2 % — у меропенема. В результате этого увеличился период полувыведения препарата из плазмы, появилась возможность его введения 1 раз в сутки. Модификация химической структуры оказала негативное влияние на его активность в отношении неферментирующих грамотрицательных бактерий, таких как Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumannii . В отношении Psedomonas aeruginosa предполагается, что существенное изменение заряда, увеличение молекулярного веса и липофильности нарушило пенетрацию эртапенема через мембранный пориновый канал (OprD), который является важнейшим порталом для пенетрации карбапенемов .

В 2010 году появился новый карбапенем — дорипенем. Его химическая структура напоминает меропенем и эртапенем, отличается наличием сульфаммониламинометилпирролидинтиогруппы во 2-й позиции пятичленного кольца. Это изменение привело к повышению активности против Staphylococcus aureus, при этом активность против грамположительной флоры существенно не изменилась по сравнению с меропенемом .

Механизм действия и значение пенициллинсвязывающих белков

Карбапенемы, как и другие β-лактамные антибиотики, являются бактерицидными ингибиторами синтеза клеточной стенки благодаря их связыванию с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ). ПСБ — это цитоплазматические белки клеточной стенки, завершающие синтез пептидогликана — скелета клеточной стенки. Карбапенемы связываются со всеми основными ПСБ грамотрицательных бактерий. Основным отличием связывания с ПСБ карбапенемов и других β-лактамов является высокая аффинность к ПСБ-1а и -1b Pseudomonas aeruginosa и E.coli, что приводит к быстрому киллингу бактерий, увеличивает количество погибших бактерий. Среди карбапенемов, в свою очередь, имеются различия в аффинности к ПСБ-2 и -3 грамотрицательных бактерий. Имипенем имеет большее сродство к ПСБ-2 по сравнению с ПСБ-3. Это приводит к тому, что до возникновения лизиса бактерии приобретают сферическую или эллипсовидную форму. Однако аффинность к ПСБ-2 и -3 Pseudomonas aeruginosa одинаковая. Аффинность меропенема и эртапенема к ПСБ-2 и -3 E.coli значительно выше, чем у имипенема. Точно так же аффинность к ПСБ-2 Pseudomonas aeruginosa у меропенема выше, чем у имипенема, однако в отношении ПСБ-3 она выше в 3-10 раз. Аффинность к ПСБ-2, -3 у меропенема и дорипенема одинаковая . При этом имеются индивидуальные различия микробных штаммов в аффинности ПСБ к различным карбапенемам.

Фармакодинамические особенности карбапенемов

В большей степени зависят от кратности введения препаратов, чем от концентрации в крови, что отличает их от аминогликозидов и фторхинолонов, эффективность которых напрямую связана с концентрацией препарата в плазме. Максимальный бактерицидный эффект карбапенемов наблюдается при достижении концентрации в плазме, превышающей минимальную подавляющую концентрацию (МПК) в 4 раза . В отличие от карбапенемов эффективность аминогликозидов и фторхинолонов возрастает пропорционально их концентрации в плазме и может быть ограничена только максимально разрешенной разовой дозой препарата .

Важнейшим фармакодинамическим показателем карбапенемов является отношение времени, когда концентрация препарата превышает МПК, ко времени между введениями препарата. Этот показатель выражается в процентах (T > МПК %). Теоретически идеально было бы поддерживать концентрацию карбапенема все 100 % интервала между введениями препарата. Однако это не обязательно для достижения оптимального клинического результата . Более того, этот интервал является разным у различных β-лактамных антибиотиков. Для достижения бактериостатического эффекта антибиотика необходим показатель 30-40 % для пенициллинов и цефалоспоринов и 20 % — для карбапенемов. Для достижения максимального бактерицидного эффекта необходимо достижение показателя 60-70 % для цефалоспоринов, 50 % — для пенициллинов и 40 % — для карбапенемов . Несмотря на то что пенициллины, цефалоспорины и карбапенемы убивают бактерии с помощью одного механизма, различия в показателях T > МПК отражают различия в быстроте киллинга, который наименее быстрый у цефалоспоринов и наиболее быстрый — у карбапенемов . Молекулярными причинами различия этого процесса у цефалоспоринов и карбапенемов может быть различная аффинность этих препаратов к ПСБ-1а и -1b.

Другой важной характеристикой этих препаратов является продолжительность постантибиотического эффекта (ПАЭ). ПАЭ — это эффект препарата, который продолжается после его удаления из системы. Среди β-лактамов ПАЭ наиболее часто наблюдается у карбапенемов. ПАЭ имипенема против некоторых микробов, включая P. aeruginosa, продолжается 1-4,6 часа . Необходимо отметить, что этот показатель может существенно варьировать среди штаммов, принадлежащих к одному роду. У меропенема ПАЭ подобен имипенему . Продолжительность ПАЭ эртапенема в отношении грамположительных бактерий составляет 1,4-2,6 часа. У дорипенема ПАЭ против S.aureus, K.pneumoniae, E.coli и P.aeruginosa наблюдался около 2 часов, причем только в отношении штаммов S.aureus и P.aeruginosa .

Спектр активности и клиническая эффективность

Карбапенемы имеют наиболее широкий спектр активности среди всех антибактериальных препаратов. Они активны против грамположительных и грамотрицательных микробов, включая аэробов и анаэробов. Показатель МПК50 позволяет оценить их природную активность и резистентность, по этому показателю они сходны с фторхинолонами и аминогликозидами. У некоторых бактерий отсутствует природная чувствительность к карбапенемам, например у S.maltophila, B.cepacia, E.faecium и резистентных к метициллину стафилококков . Имеются определенные различия между карбапенемами по природной активности, что может быть связано с нарушением пенетрации препаратов через клеточную мембрану и активности эффлюксных насосов. Данные по сравнительной активности всех 4 препаратов в отношении одних и тех же клинических штаммов микробов очень ограниченны. Однако имеются экспериментальные данные глобальных сравнительных исследований активности этих препаратов, которые также не являются исчерпывающими . Например, в одном из них нет сравнительной оценки определенных значений МПК: минимальная концентрация для дорипенема и меропенема составила 0,008 мкг/мл, для эртапенема — 0,06 мкг/мл, а для имипенема — 0,5 мкг/мл, поэтому у 3023 штаммов E.coli сравнение МПК90 оказалось возможным только при указанных выше показателях. Тем не менее имеются данные прямого сравнения МПК дорипенема, меропенема и имипенема в отношении энтеробактерий, P.aeruginosa, Haemophylus influenza и Bordetella pertussis, которые указывают на их сходную природную активность по показателю МПК50, который был аналогичным или отличался на одно-двукратное разведение . Только в отношении Proteus mirabilis активность меропенема была в 4 раза выше, чем активность дорипенема, и оба препарата оказались достоверно активнее имипенема, эти же тенденции сохранились и в отношении МПК90. Все три препарата оказались одинаково активными против чувствительных и резистентных к пенициллину S.pneumoniae. Резистентность, связанная с модификацией пенициллинсвязывающих белков, оказывала достоверное влияние на активность карбапенемов: МПК50 и МПК90 резистентных к пенициллину штаммов оказались в 32-64 раза выше, чем у чувствительных, при этом МПК90 оставалась ниже 1 мкг/мл. Дорипенем имел сходную с имипенемом активность против S.aureus и E.faecalis. Против чувствительных к цефтазидиму энтеробактерий, которые не продуцировали β-лактамаз расширенного спектра (БЛРС), активность эртапенема, меропенема и дорипенема была равной и превосходила таковую имипенема. Однако активность эртапенема была существенно ниже против неферментирующей грамотрицательной флоры (P.aeruginosa, A.baumannii) . В отношении S.pneumoniae, S.aureus, S.epidermidis и E.faecalis активность карбапенемов была примерно одинаковой, включая эртапенем. В отношении грамположительных и грамотрицательных анаэробов активность карбапенемов также была одинаковой с МПК50 1 мкг/мл и ниже.

Карбапенемы и механизмы резистентности

Резистентность к β-лактамам имеется у грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов. У грамположительных бактерий не имеется механизмов резистентности, связанных с изменением свойств внешней мембраны, или ферментов, способных разрушать карбапенемы. Появление резистентности грамположительных бактерий связано с изменением пенициллинсвязывающих белков (ПСБ), например с появлением ПСБ-2а с низкой аффинностью ко всем β-лактамам у резистентных к метициллину S.aureus (MRSA). У грамотрицательных бактерий наличие внешней мембраны и различных β-лактамаз приводило к появлению резистентности, связанной с продукцией инактивирующих ферментов (β-лактамаз), нарушением структуры ПСБ, снижением накопления препарата в перипластическом пространстве из-за снижения проницаемости белков-поринов внешней мембраны или эффлюксных насосов, выводящих различные антибиотики из микробной клетки. Из них наибольшее значение имеет продукция β-лактамаз и снижение клеточной проницаемости.

Бета-лактамазы расширенного спектра и класса AmpC

Продукция β-лактамаз является наиболее частым механизмом резистентности грамотрицательных бактерий. Расположение гидроэтилгруппы в положении 6 определяет высокую стабильность карбапенемов по сравнению с цефалоспоринами и пенициллинами к гидролизу β-лактамазами , в особенности цефалоспориназами (БЛРС и AmpC). Поэтому реальным отличием карбапенемов от других β-лактамных антибиотиков является именно стабильность к действию БЛРС и AmpC.

AmpC — цефалоспориназы с широким спектром активности, разрушающие пенициллины (в том числе защищенные) и большинство цефалоспоринов. Необходимым условием разрушения антибиотиков является высокий уровень продукции этого фермента микробом. У P.aeruginosa и многих энтеробактерий (E.coli, K.pneumoniae) в хромосомах содержится информация о синтезе AmpC, однако синтез начинается при определенных условиях — при контакте с антибиотиком. Такой характер образования и выделения фермента называется индуцибельным. Однако при наличии врожденной предрасположенности к гиперпродукции фермента в результате мутации может происходить его депрессия . Цефалоспориназы AmpC имеются на плазмидах некоторых энтеробактерий, наиболее часто они встречаются у K.pneumoniae и E.coli . Некоторые передающиеся плазмидами AmpC могут иметь индуцибельный фенотип. Вне зависимости от того, является ли AmpC хромосомной или плазмидной, ее гиперпродукция у энтеробактерий и P.aeruginosa приводит к резистентности почти ко всем β-лактамам. Тем не менее многие энтеробактерии — гиперпродуценты AmpC остаются чувствительными к цефепиму и карбапенемам, а большинство P.aeruginosa — гиперпродуцентов AmpC оказываются чувствительными к имипенему, меропенему и дорипенему.

Продукция БЛРС является вторым механизмом резистентности к β-лактамам. Продукция этих ферментов приводит к резистентности к пенициллинам и цефалоспоринам . Источником этих ферментов для энтеробактерий оказалась Kluyvera spp. . Необходимо отметить, что этот тип β-лактамаз может быть подавлен ингибиторами β-лактамаз (сульбактам, тазобактам, клавулановая кислота), поэтому защищенные пенициллины и цефалоспорины могут сохранять свою активность в отношении продуцентов БЛРС. Однако карбапенемы считаются препаратами выбора для лечения инфекций, вызванных энтеробактериями — продуцентами БЛРС . Показано, что E.coli и K.pneumoniae остаются чувствительными ко всем карбапенемам, за исключением эртапенема, и МПК90 достоверно не изменяется. МПК90 эртапенема у продуцентов БЛРС оказывается примерно в 4 раза выше, чем у «диких» штаммов .

Карбапенемазы

Кроме БЛРС и AmpC, некоторые бактерии имеют ферменты (карбапенемазы), информация о которых кодирована на хромосоме или плазмидах . Такие ферменты способны продуцировать некоторые энтеробактерии, P.aeruginosa и Acinetobacter spp. Карбапенемазы представляют сложную проблему для лечения тяжелых инфекций карбапенемами, однако прямой корреляции между продукцией карбапенемаз и резистентностью к карбапенемам выявить не удалось. Одним из объяснений этого факта является различие гидролитической активности карбапенемаз в отношении различных субстратов, каковыми являются различные препараты карбапенемов . Другими причинами могут быть одновременное снижение пенетрации через бактериальную стенку (изменение структуры пориновых белков) или недоступность целевых пенициллинсвязывающих белков (наличие карбапенемаз в перипластическом пространстве). При наличии продукции карбапенемаз в клинических ситуациях не следует применять карбапенемы для лечения инфекций, вызванных такими микробами.

Резистентность, связанная с поринами

Снижение пенетрации внутрь бактериальной клетки является одним из механизмов резистентности к карбапенемам у энтеробактерий . Наиболее хорошо изучена резистентность P.aeruginosa, связанная с изменением структуры порина OprD, который осуществляет пассивный захват основных аминокислот и коротких пептидов, но также служит каналом для карбапенемов . Именно этот механизм резистентности характерен для карбапенемов и не влияет на чувствительность к другим β-лактамным АБ. У P.aeruginosa этот механизм связан с рядом генетических механизмов и приводит к повышению МПК имипенема в 4-16 раз, меропенема — в 4-32 раза, дорипенема — в 8-32 раза . Несмотря на кажущееся преимущество имипенема, его МПК становится выше уровня, который рассматривается как чувствительный (4 мкг/мл), а МПК дорипенема и меропенема остаются ниже 4 мкг/мл .

Резистентность P.aeruginosa, связанная с эффлюксом

У потенциально резистентных P.aeruginosa в хромосоме имеются гены, кодирующие информацию о нескольких эффлюксных насосах, выводящих из клетки различные антибиотики. Наиболее изученными являются Mex-OprM, MexCD-OprJ, MexEF-OprN и MexXY. Эти насосы способны выкачивать из цитоплазмы и перипластического пространства клетки различные препараты. В результате изучения этих насосов открылись перспективы разработки новых антибактериальных препаратов, способных контролировать процесс их работы. С учетом этого стала понятной необходимость отдельного рассмотрения их роли в резистентности к имипенему, меропенему и дорипенему у P.aeruginosa.

Точно не установлены насосы, выводящие имипенем. Однако показано, что при высокой экспрессии двух эффлюксных насосов (MexCD-OprJ и MexEF-OprN) происходит значительное снижение чувствительности P.aeruginosa к имипенему. Показано, что этот механизм не связан с комбинацией β-лактамазной активности AmpC и OprD . В то же время высокая экспрессия MexCD-OprJ и MexEF-OprN приводит к достоверному снижению чувствительности к имипенему за счет снижения экспрессии OprD .

В отличие от имипенема меропенем является подходящим субстратом для эффлюксных насосов: показано, что он выводится из клеток с помощью MexAB-OprM, MexCD-OprJ и MexEF-OprN . По данным других исследований, только гиперпродукция MexAB-OprM определяет резистентность к меропенему . Влиянием этого механизма объясняется различие в резистентности к имипенему и меропенему штаммов P.aeruginosa, имеющих такие насосы. Важно отметить, что повышенная продукция MexAB-OprM не обязательно приводит к подъему МПК выше уровня чувствительности , однако свидетельствует о вероятном взаимодействии этого механизма с другими (например, резистентности, связанной с OprD) и поэтому имеет важное клиническое значение. В отношении дорипенема показано, что он является субстратом для MexAB-OprM, MexCD-OprJ и MexEF-OprN эффлюксных насосов, более подробных сведений в литературе нет . Таким образом, взаимодействие механизмов, связанных с выведением, нарушением проницаемости, β-лактамазной активности и доступности ПСБ приводит к клинически значимой резистентности к карбапенемам.

Дозирование и клиническая фармакокинетика

Все карбапенемы являются водорастворимыми веществами и вводятся внутривенно или внутримышечно из-за низкого всасывания из желудочно-кишечного тракта. Основные дозировки препаратов представлены в табл. 1.

Величина связывания с белками является важным показателем фармакокинетики и антибактериальной активности препаратов. Фармакодинамический анализ антибактериальных препаратов требует учета связывания с белками и обсуждения кинетики именно «свободного» препарата. Как показано в табл. 1, связывание с белками имипенема (20 %), дорипенема (8 %) и меропенема (3 %) существенно различается . Изменение структуры эртапенема существенно повысило дозозависимое связывание с белками: до 95 % при концентрации в плазме ниже 100 мг/л и 85 % — выше 300 мг/л. Высокая связь с белками приводит к более продолжительному выведению: период полувыведения эртапенема составляет 4 часа по сравнению с 1 часом для других карбапенемов. Фармакокинетический профиль «свободного» препарата после введения дозы 500 мг показывает его эквивалентность у имипенема, меропенема и эртапенема. При этом преимущественно почечный клиренс препарата наблюдается у имипенема, меропенема и дорипенема.

Из-за продолжительного периода полувыведения эртапенем является единственным карбапенемом, который вводится 1 раз в сутки (500 мг или 1 г) . Меропенем вводится по 500 мг или 1 г через 8 часов, а имипенем по 500 мг или 1 г через 6-8 часов. Снижение почечного клиренса требует снижения дозировки препаратов, однако при применении эртапенема этот клиренс должен быть ниже 30 мл/мин, при применении меропенема — ниже 51 мл/мин. Судорожный потенциал имипенема требует особого внимания при выборе дозировки препарата с учетом функции почек и массы тела. Снижение дозировки имипенема должно начинаться после снижения клиренса ниже 70 мл/мин и у пациентов с массой тела менее 70 кг.

Как было указано ранее, эффективность карбапенемов зависит от продолжительности интервалов между введениями препарата, когда его концентрация выше МПК. Оптимизация фармакодинамических показателей может быть достигнута с помощью введения более высокой дозы, укорочения периода между введениями и увеличения продолжительности инфузии препарата . Наиболее привлекательным методом является увеличение продолжительности инфузии, т.к. это позволяет оптимизировать фармакодинамические показатели без существенного увеличения экономических затрат. Однако продолжительность инфузии лимитирована стабильностью препарата в растворе: меропенем и имипенем при комнатной температуре должны быть введены в течение 3 часов; стабильность дорипенема достигает 12 часов . В настоящее время продолжительная инфузия карбапенемов может рассматриваться в отношении меропенема и дорипенема. Однако максимально разрешенной дозировкой меропенема являются 6 г препарата в сутки, а дорипенема — 1,5 г/сут. Для оптимизации фармакодинамических показателей необходимо применение максимальной дозы и продолжительной инфузии препарата. Фармакодинамическое моделирование показало, что применение меропенема в дозе 6 г в сутки и 3-часовой инфузии создает условия для подавления флоры, которая интерпретируется при микробиологическом тестировании, как резистентная (до 64 мкг/мл). Возможность применения дорипенема в таких ситуациях -ограничивается его низкой разрешенной суточной дозой (1,5 г).

Карбапенемы и судороги

Все β-лактамы способны вызывать судороги, особенно при неправильном дозировании в условиях нарушения функции почек или низкой массе тела, определенной хронической патологии или повышенной судорожной активности . Повышение судорожной активности было выявлено еще в процессе проведения III фазы клинического исследования имипенема, а позже — меропенема и эртапенема . Различные механизмы могут приводить к возникновению судорог, однако для карбапенемов основным механизмом является подавление рецепторов GABAa . Показано, что боковая цепь во 2-м положении 5-членого кольца карбапенемов является ответственной за это осложнение. Причем при наиболее высокой концентрации (10 ммоль/л) имипенем подавляет 95 % GABAа рецепторов, связывающих 3Н-мусцимол, меропенем подавляет 49 %, а дорипенем — 10 % . Этим механизмом объясняется возникновение судорог у 1,5-6 % пациентов, получавших имипенем . При ретроспективном исследовании дозозависимого эффекта было показано значение низкой массы тела, сниженной функции почек, наличия судорог в анамнезе, наличия другой патологии ЦНС и высоких доз имипенема/циластатина, которые нужно рассматривать в качестве факторов риска возникновения судорог . Избыточной дозой имипенема/циластатина является та, которая превышает рекомендуемую дневную дозу на 25 %, и обычная доза у пациентов с нарушением функции почек или сопутствующей патологией ЦНС. Тщательный контроль дозирования препарата позволил снизить частоту возникновения судорог до уровня, который наблюдается при применении меропенема и эртапенема (~0,5 %) .

Заключение

Карбапенемы в настоящее время -остаются наиболее надежными препаратами для лечения нозокомиальных инфекций у тяжелых пациентов, особенно в случаях инфекций, вызванных резистентной флорой. С учетом современных тенденций роста и распространения резистентности нозокомиальной флоры карбапенемы являются основными препаратами для лечения инфекций, вызванных резистентными грамотрицательными микробами (энтеробактериями, P.aeruginosa, Acinetobacter spp.). Разрешенные суточные дозы и возможность продленной инфузии позволяют рассматривать меропенем как единственный препарат, фармакодинамика которого может быть оптимизирована для подавления флоры, которая с микробиологических позиций определяется резистентной к меропенему и другим карбапенемам.

Список литературы

1. Chow J.W. et al. // Ann. Intern. Med. — 1999. — 115. — 585-590.
2. Holmberg S.D. et al. // Rev. Infect. Dis. — 1987. — 9. — 1065-1078.
3. Phelps C.E. // Med. Care. — 1989. — 27. — 193-203.
4. Firtsche T.R. et al. // Clin. Microbiol. Infect. — 2005. — 11. — 974-984.
5. Ge Y. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. — 2004. — 48. — 1384-1396.
6. Jones R.N. et al. // J. Antimicrob. Chemother. — 2004. — 54. — 144-154.
7. Hammond M.L. // J. Antimicrob. Chemother. — 2004. — 53 (Suppl. 2). — ii7-ii9.
8. Kohler T.J. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. — 1999. — 43. — 424-427.
9. Iso Y. et al. // J. Antibiot. — 1996. — 49. — 199-209.
10. Davis T.A. et al. // ICAAC. — 2006 (Abstract C1-0039).
11. Fujimura T. et.al. // Jpn. J. Chemo-ther 2005. — 53 (Suppl. 1). — 56-69.
12. Craig W. // Diagn. Microbiol. Infect Dis. — 1995. — 22. — 89-96.
13. Craig W. // Clin. Infect. Dis. — 1998. — 26. — 1-12.
14. Craig W. // Scand. J. Infect. Dis. — 1991. — 74. — 63-70.
15. Wogelman D. et al. // J. Infect. Dis. — 1985. — 152. — 373-378.
16. Roosendaal R. et al. // J. Infect. Dis. — 1985. — 152. — 373-378
17. DeRyke C.A. et al. // Drug. — 2006. — 66. — 1-14.
18. Hanberger H. et al. // Eur. J. Clin Microbiol. Infect. Dis. — 1991. — 10. — 927-934.
19. Bustamante C.I. et al. // Antimicrob. Agents Chtmother. — 1984. — 26. — 678-683.
20. Gudmundsson S. et al. // J. Antimicrob. chemother. — 1986. — 18. — 67-73.
21. Nadler H.L. et al. // J. Antimicrob. chemother. — 1989. — 24 (Suppl. 1). — 225-231.
22. Odenholt I. // Expert Opin. Investig. Drugs. — 2001. — 10. — 1157-1166.
23. Totsuka K., Kikuchi K. // Jap. J. Chemother. — 2005. — 53 (Suppl.1). — 51-55.
24. Livermore D.M. et al. // J. Antimicrob. chemother. — 2003. — 52. — 331-344.
25. Pryka R.D., Haig G.M. // Ann. Pharmacother. — 1994. — 28. — 1045-1054.
26. Jones R.N. // Am J. Med. — 1985. — 78 (Suppl. 6A). — 22-32.
27. Brown S.D., Traczewski M.M. // J. Antimicrob. chemother. — 2005. — 55. — 944-949.
28. Tsuji et al. // Antimicrob. Agents Chemother. — 1998. — 42. — 94-99.
29. Cassidy P.J. // Dev. Ind. Microbiol. — 19881. — 22. — 181-209.
30. Miyashita K. et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. — 1996. — 6. — 319-322.
31. Hanson N.D., Sanders C.C. // Curr. Pharm. Des. — 1999. — 5. — 881-894.
32. Hanson N.D. // J Antimicrob. chemother. — 2003. — 52. — 2-4.
33. Perez F., Hanson N.D. // J. Antimicrob. chemother. — 2002. — 40. — 2153-2162.
34. Jacoby G.A. // Antimicrob. Agents Chemother. — 2006. — 50. — 1123-1129.
35. Bradford P.A. // Clin Microbiol. Rev. — 2001. — 14. — 933-951.
36. Jacoby G.A. // Eur J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. — 1994. — 13 (Suppl. 1). — 2-11.
37. Bonnet R. // Antimicrob. Agents Chemother. — 2004. — 48. — 1-14.
38. Bradford P.A. et al. // Clin. Infect. Dis. — 2004. — 39. — 55-60.
39. Jones R.N. et al. // Diag. Microbiol. Infect. Dis. — 2005. — 52. — 71-74.
40. Bonfigio G. et al. // Expert Opin. Investig. Drugs. — 2002. — 11. — 529-544.
41. Livermore D.M. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. — 2001. — 45. — 2831-2837.
42. Mushtag S. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. — 2004. — 48. — 1313-1319.
43. Koh T.N. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. — 2001. — 45. — 1939-1940.
44. Jacoby G.A. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. — 2004. — 48. — 3203-3206.
45. Mertinez-Martinez L. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. — 1999. — 43. — 1669-1673.
46. Trias J., Nikaido H. // Antimicrob. Agents Chemother. — 1990. — 34. — 52-57.
47. Trias J., Nikaido H.J. // Biol. Chem. — 1990. — 265. — 15680-15684.
48. Wolter D.J. et al. // FEMS Microbiol. Lett. — 2004. — 236. — 137-143.
49. Yoneyama H., Nakae T. // Antimicrob. Agents Chemother. — 1993. — 37. — 2385-2390.
50. Ochs M.M. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. — 1999. — 43. — 1085-1090.
51. Sakyo S. et al. // J. Antibiol. — 2006. — 59. — 220-228.
52. Lister P. // Antimicrob. Agents Chemother. — 2005. — 49. — 4763-4766.
53. Fukuda H. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. — 1995. — 39. — 790-792.
54. Lister P., Wilter D.J. // Clin/ Infect. Dis. — 2005. — 40. — S105-S114.
55. Masuda N. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. — 1995. — 39. — 645-649.
56. Masuda N. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. — 2000. — 44. — 3322-3327.
57. Physicians’ Desk Reference. — Thomson, 2005.
58. Mattoes H.M. et al. // Clin Ther. — 2004. — 26. — 1187-1198.
59. Psathas P. et al. // American Society of Health-System Pharmacists. — San Francisco, 2007. — Abst 57E.
60. Calandra G.B. et al. // Am J. Med. — 1988. — 84. — 911-918
61. De Sarro A. et al. // Neuropharmacology. — 1989. — 28. — 359-365.
62. Williams P.D. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. — 1988. — 32. — 758-760.
63. Barrons R.W. et al. // Ann. Pharmacother. — 1992. — 26. — 26-29.
64. Lucasti C. et al. // Europ. Cong. Clin. Microbiol. Infect. Dis. — 2007. — Abstr. P834
65. Day L.P. et al. // Toxicol. Lett. — 1995. — 76. — 239-243.
66. Shimuda J. et al. // Drug Exp. Clin. Res. — 1992. — 18. — 377-381.
67. Horiuchi M. et al. // Toxicology. — 2006. — 222. — 114-124.
68. Job M.I., Dretler R.H. // Ann. Pharmacother. — 1990. — 24. — 467-469.
69. Pestotnik S.L. et al. // Ann. Pharmacother. — 1993. — 27. — 497-501.
70. Rodloff A.C. et al. // J. Antimicrob. Chemother. — 2006. — 58. — 916-929.
71. Kearing G.M., Perry C.M. // Drugs. — 2005. — 65. — 2151-2178.