Терапевтический диапазон аминогликозидов узок. Их основные побочные эффекты - нефротоксичность и ототоксичность . Изредка наблюдается угнетение дыхания .

Нефротоксичность обусловлена накоплением аминогликозидов в канальцевых и перитубулярных клетках, повреждением проксимальных канальцев и снижением СКФ . При продолжительном курсе лечения (10-14 сут) нефротоксическое действие (повышение уровня креатинина сыворотки более чем на 0,5% от исходного уровня) отмечается у 5-10% взрослых. Риск нефротоксического действия зависит от многих факторов, например возраста (наиболее часто нефротоксическое действие наблюдается у пожилых, а у детей - редко), сопутствующего медикаментозного лечения, состояния гидратации. Поражение почек проявляется в постепенном повышении сывороточной концентрации креатинина через несколько дней после начала лечения. Концентрация креатинина нормализуется после снижения дозы или отмены препарата. В ходе лечения аминогликозидами концентрацию креатинина необходимо определять каждые 3-5 сут, а при ее повышении - чаще.

Нефротоксичность основных препаратов этой группы ( гентамицина , тобрамицина , амикацина) одинакова. Стрептомицин редко проявляет нефротоксичность.

Ототоксическое действие аминогликозидов проявляется снижением слуха и вестибулярными нарушениями . Так как аминогликозиды повреждают волосковые клетки внутреннего уха, ототоксическое действие может оказаться необратимым. Его риск повышается при длительном лечении, высокой сывороточной концентрации препаратов (особенно у больных с нарушенной функцией почек), гиповолемии , одновременном применении других ототоксичных средств, особенно этакриновой кислоты . Хотя симптомы ототоксического действия редко выявляются при обычном обследовании (менее чем у 1% больных), необходимо контролировать сывороточную концентрацию аминогликозидов и ограничивать продолжительность лечения. С помощью специальных методов исследования, например аудиометрии, бессимптомная тугоухость на звуки высоких частот обнаруживается гораздо чаще.

Все аминогликозиды имеют приблизительно одинаковую ототоксичность.

Подавление нервно-мышечной передачи под влиянием аминогликозидов обусловлено уменьшением выброса ацетилхолина из нервных окончаний и, отчасти, действием на постсинаптическую мембрану. Изредка это приводит к тяжелому угнетению дыхания . К факторам риска относятся гипокальциемия , введение аминогликозидов в брюшную полость, применение миорелаксантов , предшествующее угнетение дыхания. Во избежание данного осложнения аминогликозиды вводят в/в в течение не менее 30 мин или в/м. Введение кальция предотвращает угнетение дыхания, вызванное аминогликозидами.

Не следует отказываться от применения аминогликозидов (если показаны именно они) из страха перед их побочными эффектами: они обычно бывают легкими и обратимыми. Во избежание передозировки или, наоборот, введения недостаточного количества препарата проводят мониторинг сывороточной концентрации аминогликозидов.

Аминогликозиды являются одним из ранних классов антибиотиков. Первый аминогликозид - стрептомицин был получен в 1944 г. В настоящее время выделяют три поколения аминогликозидов.

Классификация аминогликозидов

Основное клиническое значение аминогликозиды имеют при лечении нозокомиальных инфекций , вызванных аэробными грамотрицательными возбудителями, а также инфекционного эндокардита. Стрептомицин и канамицин используют при лечении туберкулеза. Неомицин как наиболее токсичный среди аминогликозидов применяется только внутрь и местно.

Аминогликозиды обладают потенциальной нефротоксичностью, ототоксичностью и могут вызывать нервно-мышечную блокаду. Однако учет факторов риска, однократное введение всей суточной дозы, короткие курсы терапии и ТЛМ могут уменьшить степень проявления НР.

Механизм действия

Аминогликозиды оказывают бактерицидное действие, которое связано с нарушением синтеза белка рибосомами. Степень антибактериальной активности аминогликозидов зависит от их максимальной (пиковой) концентрации в сыворотке крови. При совместном использовании с пенициллинами или цефалоспоринами наблюдается синергизм в отношении некоторых грамотрицательных и грамположительных аэробных микроорганизмов.

Спектр активности

Для аминогликозидов II и III поколения характерна дозозависимая бактерицидная активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae (E.coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp. и др.), а также неферментирующих грамотрицательных палочек (P.aeruginosa, Acinetobacter spp.). Аминогликозиды активны в отношении стафилококков, кроме MRSA . Стрептомицин и канамицин действуют на M.tuberculosis , в то время как амикацин более активен в отношении M.avium и других атипичных микобактерий. Стрептомицин и гентамицин действуют на энтерококки. Стрептомицин активен против возбудителей чумы , туляремии , бруцеллеза .

Аминогликозиды неактивны в отношении S.pneumoniae , S.maltophilia , B.cepacia , анаэробов (Bacteroides spp., Clostridium spp. и др.). Более того, резистентность S.pneumoniae , S.maltophilia и B.cepacia к аминогликозидам может быть использована при идентификации этих микроорганизмов.

Несмотря на то, что аминогликозиды in vitro активны в отношении гемофил, шигелл, сальмонелл, легионелл, клиническая эффективность при лечении инфекций, вызванных этими возбудителями, не была установлена.

Фармакокинетика

При приеме внутрь аминогликозиды практически не всасываются, поэтому применяются парентерально (кроме неомицина). После в/м введения всасываются быстро и полностью. Пиковые концентрации развиваются через 30 мин после окончания в/в инфузии и через 0,5-1,5 ч после в/м введения.

Пиковые концентрации аминогликозидов варьируют у различных пациентов, поскольку зависят от объема распределения. Объем распределения, в свою очередь, зависит от массы тела, объема жидкости и жировой ткани, состояния пациента. Например, у пациентов с обширными ожогами, асцитом объем распределения аминогликозидов повышен. Наоборот, при дегидратации или мышечной дистрофии он уменьшается.

Аминогликозиды распределяются во внеклеточной жидкости, включая сыворотку крови, экссудат абсцессов, асцитическую, перикардиальную, плевральную, синовиальную, лимфатическую и перитонеальную жидкости. Способны создавать высокие концентрации в органах с хорошим кровоснабжением: печени, легких, почках (где они накапливаются в корковом веществе). Низкие концентрации отмечаются в мокроте, бронхиальном секрете, желчи, грудном молоке. Аминогликозиды плохо проходят через ГЭБ. При воспалении мозговых оболочек проницаемость несколько увеличивается. У новорожденных в СМЖ достигаются более высокие концентрации, чем у взрослых.

Аминогликозиды не метаболизируются, выводятся почками путем клубочковой фильтрации в неизмененном виде, создавая высокие концентрации в моче. Скорость экскреции зависит от возраста, функции почек и сопутствующей патологии пациента. У больных с лихорадкой она может увеличиваться, при понижении функции почек значительно замедляется. У людей пожилого возраста в результате уменьшения клубочковой фильтрации экскреция также может замедляться. Период полувыведения всех аминогликозидов у взрослых с нормальной функцией почек составляет 2-4 ч, у новорожденных - 5-8 ч, у детей - 2,5-4 ч. При почечной недостаточности период полувыведения может возрастать до 70 ч и более.

Нежелательные реакции

Почки: нефротоксический эффект может проявляться повышенной жаждой, значительным увеличением или уменьшением количества мочи, понижением клубочковой фильтрации и повышением уровня креатинина в сыворотке крови. Факторы риска: исходные нарушения функции почек, пожилой возраст, высокие дозы, длительные курсы лечения, одновременное применение других нефротоксичных препаратов (амфотерицин В , полимиксин В , ванкомицин , петлевые диуретики, циклоспорин). Меры контроля: повторные клинические анализы мочи, определение креатинина сыворотки крови и расчет клубочковой фильтрации каждые 3 дня (при уменьшении этого показателя на 50% аминогликозид следует отменить).

Ототоксичность: понижение слуха, шум, звон или ощущение «заложенности» в ушах. Факторы риска: пожилой возраст, исходное нарушение слуха, большие дозы, длительные курсы лечения, одновременное применение других ототоксичных препаратов. Меры профилактики: контроль слуховой функции, включая проведение аудиометрии.

Вестибулотоксичность: нарушение координации движений, головокружение. Факторы риска: пожилой возраст, исходные вестибулярные расстройства, высокие дозы, длительные курсы лечения. Меры профилактики: контроль функции вестибулярного аппарата, включая проведение специальных проб.

Нервно-мышечная блокада: угнетение дыхания вплоть до полного паралича дыхательных мышц. Факторы риска: исходные неврологические заболевания (паркинсонизм, миастения), одновременное применение миорелаксантов, нарушение функции почек. Меры помощи: в/в введение кальция хлорида или антихолинэстеразных препаратов.

Нервная система : головная боль, общая слабость, сонливость, подергивание мышц, парестезии, судороги; при использовании стрептомицина возможно появление ощущения жжения, онемения или парестезий в области лица и полости рта.

Аллергические реакции (сыпь и др.) встречаются редко.

Местные реакции (флебит при в/в введении) отмечаются редко.

Показания

Эмпирическая терапия (в большинстве случаев назначают в сочетании с β-лактамами, гликопептидами или антианаэробными препаратами, в зависимости от предполагаемых возбудителей):

Местная терапия:

Специфическая терапия:

Антибиотикопрофилактика:

Деконтаминация кишечника перед плановыми операциями на толстой кишке (неомицин или канамицин в сочетании с эритромицином).

Аминогликозиды нельзя использовать для лечения внебольничной пневмонии как в амбулаторных, так и в стационарных условиях. Это связано с отсутствием активности этой группы антибиотиков в отношении основного возбудителя - пневмококка. При терапии нозокомиальной пневмонии аминогликозиды назначают парентерально. Эндотрахеальное введение аминогликозидов ввиду непредсказуемой фармакокинетики не приводит к повышению клинической эффективности.

Ошибочным является назначение аминогликозидов для терапии шигеллезов и сальмонеллезов (как внутрь, так и парентерально), поскольку они клинически неэффективны в отношении возбудителей, локализованных внутриклеточно.

Аминогликозиды не следует применять для лечения неосложненных инфекций МВП , за исключением случаев, когда возбудитель устойчив к другим, менее токсичным антибиотикам.

Аминогликозиды также не следует использовать для местного применения при лечении инфекций кожи ввиду быстрого формирования резистентности у микроорганизмов.

Необходимо избегать использования аминогликозидов для проточного дренирования и ирригации брюшной полости из-за их выраженной токсичности.

Правила дозирования аминогликозидов

У взрослых пациентов могут осуществляться два режима назначения аминогликозидов: традиционный , когда их вводят 2-3 раза в сутки (например, стрептомицин, канамицин и амикацин - 2 раза; гентамицин, тобрамицин и нетилмицин - 2-3 раза), и однократное введение всей суточной дозы .

Однократное введение всей суточной дозы аминогликозида позволяет оптимизировать терапию препаратами данной группы. Многочисленные клинические испытания показали, что эффективность лечения при однократном режиме назначения аминогликозидов такая же, как и при традиционном, а нефротоксичность выражена в меньшей степени. К тому же при однократном введении суточной дозы уменьшаются экономические затраты. Однако такой режим назначения аминогликозидов не должен использоваться при лечении инфекционного эндокардита .

На выбор дозы аминогликозидов оказывают влияние такие факторы, как масса тела пациента, локализация и тяжесть инфекции, функция почек.

При парентеральном введении дозы всех аминогликозидов должны рассчитываться на килограмм массы тела. Учитывая, что аминогликозиды плохо распределяются в жировой ткани, у пациентов с массой тела, превышающей идеальную более чем на 25%, должна быть проведена коррекция дозы. При этом рассчитанную на фактическую массу тела суточную дозу следует эмпирически снизить на 25%. В то же время у истощенных пациентов доза увеличивается на 25%.

При менингите, сепсисе, пневмонии и других тяжелых инфекциях назначают максимальные дозы аминогликозидов, при инфекциях МВП - минимальные или средние. Максимальные дозы не следует назначать людям пожилого возраста.

Усиление нервно-мышечной блокады при одновременном применении средств для ингаляционного наркоза, опиоидных анальгетиков, магния сульфата и переливании больших количеств крови с цитратными консервантами.

Индометацин, фенилбутазон и другие НПВС, нарушающие почечный кровоток, могут замедлять скорость выведения аминогликозидов.

Информация для пациентов

При терапии аминогликозидами необходимо обращать внимание на любые изменения со стороны органов слуха, вестибулярного аппарата или мочевыводящей системы. При появлении шума или звона в ушах, головокружения, нарушении координации движений или неустойчивости, понижении слуха, значительном увеличении или уменьшении количества мочи, повышенной жажде необходимо обратиться к врачу.

Соблюдать правила использования лекарственных форм для местного применения.

Таблица. Препараты группы аминогликозидов.
Основные характеристики и особенности применения

МНН	Лекформа ЛС	Т ½ , ч *	Режим дозирования	Особенности ЛС
Стрептомицин	Пор. д/ин. 0,25 г; 0,5 г; 1,0 г; 2,0 г Р-р д/ин. 0,1 г; 0,2 г; 0,5 г	Для всех препаратов: взрослые 2-4 ч, дети 2,5-4 ч, новорожденные 5-8 ч	Парентерально Взрослые и дети: 15 мг/кг/сут (но не более 2,0 г/сут) в 1-2 введения При туберкулезе: Взрослые - 1,0 г/сут в/м (пациентам старше 40 лет - 0,75 г/сут) в одно введение, 2 раза в неделю Дети - 20 мг/кг/сут в одно введение, 2 раза в неделю	Более выражена ото- и вестибулотоксичность. Показания: туберкулез (препарат I ряда), инфекционный эндокардит, бруцеллез, туляремия, чума, раневая инфекция после укуса крысы
Неомицин	Табл. 0,1 г и 0,25 г		Внутрь Взрослые: по 0,5 г каждые 6 ч в течение 1-2 дней	Самый токсичный аминогликозид.
Канамицин	Табл. 0,125 г и 0,25 г Пор. д/ин. 0,5 г; 1,0 г Р-р д/ин. 5 % во флак. по 10 мл и 5 мл		Внутрь Взрослые: 8-12 г/сут в 4 приема Парентерально Взрослые и дети: 15 мг/кг/сут в 1-2 введения	Устаревший аминогликозид. Высокая ото- и нефротоксичность. Сохраняет свое значение как противотуберкулезный препарат II ряда. Применяется для деконтаминации кишечника перед плановыми операциями на толстой кишке (в сочетании с эритромицином)
Гентамицин	Р-р д/ин. 0,01 г/мл; 0,02 г/мл; 0,04 г/мл; 0,06 г/мл в амп. Глаз. кап. 0,3 % во флак. по 10 мл		Парентерально Взрослые и дети старше 1 мес: 3-5 мг/кг/сут в 1-2 введения Местно Закапывают по 1-2 кап. в пораженный глаз 3-4 раза в сутки	Основной аминогликозид II поколения. Отличия от аминогликозидов I поколения: - активен в отношении P.aeruginosa (но в настоящее время многие штаммы резистентны); - не действует на M.tuberculosis ; - по сравнению со стрептомицином более нефротоксичен, но менее ото- и вестибулотоксичен. При эмпирическом лечении нозокомиальных инфекций следует учитывать региональные данные о резистентности микрофлоры
Тобрамицин	Р-р д/ин. 0,01 г/мл; 0,04 г/мл в амп. Пор. д/ин. 0,08 г Глаз. кап. 0,3 % во флак. по 5 мл Глаз. мазь 0,3 % в тубах по 3,5 г		Парентерально Взрослые и дети: 3-5 мг/кг/сут в 1-2 введения Новорожденные: см. раздел «Применение АМП у детей» Местно Закапывают по 1-2 кап. в пораженный глаз 3-4 раза в сутки Глаз. мазь закладывают в пораженный глаз 3-4 раза в сутки	Отличия от гентамицина: - более активен в отношении P.aeruginosa ; - несколько менее нефротоксичен
Нетилмицин	Р-р д/ин. 0,01 г/мл; 0,025 г/мл во флак.		Парентерально Взрослые, дети и новорожденные: 4-7,5 мг/кг/сут в 1-2 введения	Отличия от гентамицина: - активен в отношении некоторых нозокомиальных гентамицинорезистентных штаммов грамотрицательных бактерий; - не действует на энтерококки; - обладает меньшей ото- и нефротоксичностью
Амикацин	Р-р д/ин. 0,1 г; 0,25 г; 0,5 г в амп. по 2 мл Пор. д/ин. 0,1 г, 0,25 г; 0,5 г Р-р д/ин. 1,0 г во флак. по 4 мл		Парентерально Взрослые и дети: 15-20 мг/кг/сут в 1-2 введения	Аминогликозид III поколения. Активен в отношении многих нозокомиальных штаммов грамотрицательных бактерий (включая P.aeruginosa ), резистентных к гентамицину и нетилмицину, поэтому из аминогликозидов наиболее предпочтителен для эмпирической терапии нозокомиальных инфекций (следует учитывать региональные данные о резистентности). Активен в отношении M.tuberculosis (является противотуберкулезным препаратом II ряда) и некоторых атипичных микобактерий. Не действует на энтерококки. По сравнению с гентамицином менее нефротоксичен, но несколько более ототоксичен
Комбинированные препараты
Гентамицин/ бетаметазон	Глаз./ушн. кап. 5 мг + 1 мг в 1 мл во флак. по 5 мл Глаз. мазь 5 мг + 1 мг в 1 г в тубах по 5 г	НД	Местно Глаз./ушн. кап. закапывают по 1-2 кап. в пораженный глаз 3-4 раза в сутки, в пораженное ухо - 3-4 кап. 2-4 раза в сутки	Показания: бактериальные инфекции глаз и наружного слухового похода с выраженным воспалительным компонентом
Гентамицин/ дексаметазон	Глаз. кап. 5 мг + 1 мг в 1 мл во флак. по 5 мл Глаз. мазь 5 мг + 1 мг в 1 г в тубах по 2,5 г	НД	Местно Глаз. кап. закапывают по 1-2 кап. в пораженный глаз 3-4 раза в сутки Глаз. мазь закладывают в конъюнктивальный мешок пораженного глаза 3-4 раза в сутки	Показания: бактериальные инфекции глаз с выраженным воспалительным компонентом
Тобрамицин/ дексаметазон	Гл. мазь 3 мг + 1 мг в 1 г в тубах по 3,5 г	НД	Местно Закладывают в конъюнктивальный мешок пораженного глаза 3-4 раза в сутки	То же
Неомицин/ полимиксин В/ дексаметазон	Глаз./ушн кап. 3,5 мг + 6 тыс. ЕД/1 мг в 1 мл во флак. по 5 мл Глаз. мазь 3,5 мг + 6 тыс. ЕД + 1 мг в 1 г в тубах по 3,5 г	–	Местно Глаз. мазь закладывают за веко 3-4 раза в сутки Глаз. кап. закапывают по 1-2 кап. 4-6 раз в сутки, в острой стадии - по 2 кап. каждые 1-2 ч Ушн. кап. закапывают по 1-5 кап. взрослым, по 1-2 кап. детям 2 раза в сутки	Показания: в офтальмологии - бактериальные инфекции глаз с выраженным воспалительным или аллергическим компонентом; в оториноларингологии - наружный отит

* При нормальной функции почек

Аминогликозиды – это антибиотики полусинтетического или природного происхождения. Они оказывают бактерицидное действие и уничтожают чувствительные к ним патогенные микроорганизмы.

Аминогликозиды вызывают гибель патогенов лишь в аэробных условиях, они малоэффективны по отношению к анаэробным бактериям. Данная группа насчитывает несколько полусинтетических и около десятка природных антибиотиков, производимых из актиномицетов.

Механизм действия аминогликозидов основан на образовании необратимых ковалентных связей с 30S рибосомальным субъединицам бактерий за счет этого происходит нарушение биосинтеза белков и нарушается воспроизведение генетического материала в бактериях, что приводит к гибели клетки.

Классификация аминогликозидов

На сегодняшний день существует несколько классификаций аминогликозидных антибиотиков: по спектру антимикробной активности, по особенностям развития резистентности при длительном применении препарата, когда в процессе терапии наблюдается редукция или полное прекращение лечебного действия медикамента, по времени введения в клиническую практику.

Одна из самых популярных классификаций предложена И.Б. Михайловым, автором учебника «Клиническая фармакология». В её основу взят спектр действия аминогликозидов и особенности возникновения сопротивляемости и устойчивости бактерий к аминогликозидам. Он выделил 4 генерации (поколения) антибактериальных препарата (далее АБП) данной группы. К антибиотикам аминогликозидам относятся:

• 1 п-ие – стрептомицин ® , канамицин ® , неомицин ® , паромомицин ® ;
• 2 п-ие – гентамицин ® ;
• 3 п-ие – тобрамицин ® , сизомицин ® , амикацин ® ;
• 4 п-ие – изепамицин ® .

По времени введения в клиническую практику и по областям применения предлагают следующую классификацию:

• препараты 1 – ой генерации. Их применяют против микобактерий из группы Mycobacterium tuberculosis complex, являющихся возбудителями туберкулёза. Лекарства первого поколения менее активны по отношению к стафилококкам и грамотрицательной флоре. В современной медицине уже практически не используются, так как устарели.
• препараты 2 – ой генерации. Представителем второй группы является гентамицин ® , отличающийся высокой активностью по отношению к синегнойной палочке. Его внедрение обусловлено возникновением антибиотикорезистентных штаммов бактерий.
• препараты 3 – ей генерации. Аминогликозиды 3 поколения проявляют бактерицидную активность к Enterobacter, Klebsiella, Pseudomonas aeruginosa и Serratia
• препараты 4 – ой генерации. Изепамицин ® показан в лечении нокардиоза, абсцессов головного мозга, менингитов, урологических заболеваний, гнойных инфекций и сепсиса.

Последние поколения были изобретены, когда стали известны молекулярные механизмы резистентности бактерий и обнаружены специфические энзимы, которые инактивируют антимикробный препарат.

Препараты аминогликозиды: список и основные характеристики действующих веществ

Современная фармацевтическая промышленность выпускает множество антибиотических средств, которые представлены в аптеках под следующими торговыми названиями:

1	Амикабол ®
2
3	Амикацин-Виал ®
4	Амикацин-Ферейн ®
5	Амикацина сульфат ®
6	Амикин ®
7	Амикозит ®
8	Брамитоб ®
9	Бруламицин ®
10	Веро-Нетилмицин ®
11	Гарамицин ®
12
13	Гентамицин-АКОС ®
14	Гентамицин-К ®
15	Гентамицин-Ферейн ®
16	Гентамицина сульфат ®
17	Гентамицина сульфат ® 0,08 г
18	Гентамицина сульфата ® раствор для инъекций 4%
19	Гентамициновая мазь ® 0,1%
20	Дилатерол ®
21
22
23	Канамицина кислого сульфат ®
24	Канамицина сульфат ®
25	Канамицина сульфат ® кислый
26	Кирин ®
27	Ликацин ®
28	Небцин ®
29
30	Неомицина сульфат ®
31	Нетилмицин Протекх ®
32	Нетилмицина сульфат ®
33	Нетромицин ®
34	Неттависк ®
35	Неттацин ®
36	Селемицин ®
37
38	Стрептомицина сульфат ®
39	Тоби ®
40	Тоби Подхалер ®
41
42	Тобрамицин-Гобби ®
43	Тобрацин-АДС ®
44
45	Тобрекс 2Х ®
46	Тобрисс ®
47	Тобропт ®
48	Тобросопт ®
49	Тробицин ®
50	Фарциклин ®
51	Хемацин ®

Наиболее популярные препараты рассмотрены ниже.

Стрептомицин ®

Порошок белого цвет, вводимый внутримышечно. Не имеет запаха.

• Показания: первичный туберкулезный комплекс, донованоз, бруцеллёз.
• Применение: индивидуально. Вводят внутримышечно интратрахеально, аэрозольно.
• Побочные эффекты : протеинурия, гематурия, апноэ, невриты, воспаление зрительного нерва, кожные высыпания. Одновременный приём с капреомицином ® увеличивает риск развития ототоксического действия. В сочетании с миорелаксантами увеличивается риск развития нейро-мышечнойблокады.
• В период терапии стрептомицином необходимо наблюдать за состоянием вестибулярного аппарата и скоростью клубочковой фильтрации.
• Пациентам с патологиями экскреторной системы снижают суточные дозы препарата в зависимости от скорости клубочковой фильтрации.

Неомицин ®

Аэрозоль или мазь для наружного применения. Однородная консистенция.

• Показания : , импетиго, гнойные осложнения при обморожениях и ожогах.
• Особенности применения: перед использованием средства флакон рекомендовано встряхнуть. На пораженные кожные покровы распыляют средство на протяжении трёх секунд. Процедуру повторяют один-три раза за сутки. Препарат применяют около недели.
• Побочные эффекты: аллергия, зуд, крапивница, отёчность. Длительное применение совместно с гентамицином ® , колистином ® приводит к усилению токсического действия.
• Важно избегать попадания в глаза и на слизистые оболочки и в глаза. Не вдыхать распыленный препарат.

Канамицин ®

Порошок для приготовления раствора.

• Показания: туберкулёз, энтерит, колит, конъюнктивит, воспаления и язвенные поражения роговицы.
• Побочные эффекты: гипербилирубинемия, мальабсорбция, нарушения стула, повышенное газообразование, малокровие, тромбоцитопения, головные боли, потеря чувствительности мышц, эпилепсия, потеря координации, слезотечение, жажда, гиперемия, лихорадка, отёк Квинке.
• Категорически запрещено совместное применение со стрептомицином, гентамицином ® , флоримицином ® . Также не рекомендуется во время терапии канамицином ® принимать мочегонные препараты. В сочетании с β -лактамными антибиотиками у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью происходит инактивация канамицина ® .

Гентамицин ®

Раствор для внутримышечного введения.

• Показания: воспаление желчного пузыря, воспаление лёгких, пиоторакс, сепсис. Инфекционные поражения, вызванные ранениями, ожогами, молниеносная язвенная пиодермия, фурункулёз и т.д.
• Побочные эффекты: тошнота, рвота, снижение концентрации гемоглобина, олигоурия, потеря слуха, ангионевротический отёк, кожные высыпания.
• При одновременном применении с индометацином ® снижается скорость выведения препарата. Обезболивающие, вводимые ингаляционно, и гентамицин ® увеличивают риск развития блокады нервно-мышечной передачи.

Тобрамицин ®

Раствор для ингаляций и для инъекций.

• Применяется для лечения : сепсиса, инфекции сердечно-сосудистой и мочеполовой системы, заболеваний дыхательных путей.
• Побочные эффекты: нарушения функций вестибулярного аппарата, тошнота, болевые ощущения в месте укола, понижение содержания кальция, калия и магния в плазме крови.
• Польза антимикробной терапии должна превышать превышает риск развития побочных действий в следующих случаях: у больных с патологиями почек, нарушениями органов слуха, дрожательном параличом. Не рекомендуется совместное применение с диуретиками и миорелаксантами.

Амикацин ®

Показания и область применения

Аминогликозидные антибиотики назначаются при следующих заболеваниях:

• криптогенном сепсисе;
• инфекционном поражении ткани клапанного аппарата сердца;
• , возникающих как осложнение при черепно-мозговой травме и экстренном нейрохирургическом вмешательстве;
• нейтропенической лихорадке;
• внутрибольничной ;
• инфекционном поражении почечной лоханки, чашечек и паренхимы почки ();
• интраабдоминальных инфекциях;
• синдроме диабетической стопы;
• воспалении костного мозга, компактной части кости, надкостницы, а также окружающих мягких тканей;
• бруцеллёзе;
• воспалении роговицы;
• туберкулёзе.

Антибактериальные препараты вводят для предупреждения послеоперационных инфекционно-воспалительных осложнений. Аминогликозиды нельзя применять в лечении внебольничной пневмонии. Это обусловлено отсутствием активности антибиотиков в отношении Streptococcus pneumoniae.

Грамотное назначение аминогликозидов должно сопровождаться:

• строгим расчётом дозировки с учётом возраста, общего состояния здоровья, хронических заболеваний, локализации инфекции и т.д.
• соблюдением режима дозирования, интервалов между приёмами препарата;
• правильным выбором пути введения;
• диагностикой концентрации фармакологического средства в крови;
• мониторингом уровня креатинина в плазме крови. Его концентрация – это важный показатель деятельности почек.
• проведением акуметрии, измеряющей остроту слуха, определяющей слуховую чувствительность к звуковым волнам различной частоты.

Аминогликозиды: побочные эффекты и противопоказания

Высокий уровень токсичности препаратов может стать причиной:

• снижения чувствительности слухового анализатора, появления посторонних звуков в ушах, ощущением заложенности;
• поражения почек, которое проявляется снижением скорости клубочковой фильтрации жидкости через нефроны (структурно-функциональная единица органа), качественным и количественным изменением мочи.
• головных болей, головокружения, расстройств моторики, или атаксии. Данные побочные эффекты проявляются особенно ярко у людей преклонного возраста.
• вялости, упадка сил, утомляемости, непроизвольных сокращений мышц, снижением чувствительности кожи.
• нейромышечных расстройств, затрудненного дыхания вплоть до полного паралича дыхательных мышц. Побочный эффект усиливается из-за совместного приёма антибиотиков с медикаментозными средствами, которые снижают тонус скелетной мускулатуры. Во время антимикробной терапии аминогликозидами нежелательно проводить переливание цитратной крови, в которую добавляют лимоннокислый натрий, предотвращающий её от свёртывания.

Повышенная чувствительность и склонность к аллергическим реакциям в анамнезе являются противопоказаниям для приёма всех препаратов данной группы. Это связано с возможной перекрёстной гиперчувствительностью.

Системное использование аминогликозидов противопоказано при:

• обезвоживании;
• индивидуальной непереносимости амногликозидов;
• тяжёлой почечной недостаточности;
• поражении преддверно-улиткового нерва;
• миастении;
• болезни Паркинсона.

Лечение аминогликозидами новорождённых, недоношенных детей и пожилых людей не рекомендовано.

Аминогликозиды в таблетках считаются менее эффективными, чем в ампулах. Это связано с тем, что инъекционные формы обладают большей биодоступностью.

Период беременности и лактация

Аминогликозиды – это мощные антимикробные препараты, влияние которых на плод до конца не изучено. Известно, что они преодолевают плацентарный барьер, оказывают нефротоксическое действие и в некоторых случаях подвергаются метаболическим превращениям в органах и тканях плода.

Аминогликозиды могут привести к полной двусторонней врождённой глухоте и поражению почек плода.

Поэтому применение аминогликозидов в период вынашивания ребёнка противопоказано.

Препараты аминогликозидного ряда попадают в грудное молоко. Поэтому ппедиатры настоятельно рекомендуют отказаться от лечения антибиотиками во время грудного вскармливания во избежание осложнений.

На нашем сайте Вы можете познакомиться с большинством групп антибиотиков, полными списками входящих в них препаратов, классификациями, историей и прочей важной информацией. Для этого создан раздел « » в верхнем меню сайта.

12. КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА АНТИБИОТИКОВ ГРУППЫ АМИНОГЛИКОЗИДОВ

Аминогликозиды – бактерицидные антибиотики широкого спектра действия ,группа антибиотиков c общим в химическом строении наличием в молекуле аминосахара, соединенного гликозидной связью с аминоциклическим кольцом. Основное клиническое значение заключается в активности в отношении аэробных грамотрицательных бактерий (кишечной палочки, сальмонелл, шигелл, протея, клебсиелл, энтеробактеров, серраций) и стафилококков (в том числе

метициллинрезистентных). Они обладают более быстрым, чем бета-лактамы действием, очень редко вызывают аллергические реакции, но вместе с тем более токсичны. Анаэробная флора и большая часть грамположительной микрофлоры устойчивы к аминогликозидам.

Первым аминогликозидов был стрептомицин, выделенный в 1944 г. с актиномицеты Streptomyces griseus. В 1957 г. выделен канамицин. На заре эры антибиотикотерапии стрептомицин, вместе с пенициллином, применяли практически бесконтрольно, что способствовало нарастанию устойчивости возбудителей банальных инфекций к нему и появлению частичной перекрестной устойчивости к другим аминогликозидам.

Впоследствии стрептомицин из-за высокой ототоксичности и нефротоксичности, быстрого развития устойчивости к нему большинства возбудителей стали применять почти исключительно в составе комбинированных режимов специфической химиотерапии туберкул ё за , а также некоторых редких, почти ликвидированных в настоящее время инфекций, таких, как чума , а основным применяемым аминогликозидом в остальных клинических ситуациях на долгое время стал канамицин.

Класифицируются аминогликозиды по поколениям (табл. 1).

Таблиця 1

I поколение	II поколение	III поколение
Стрептомицин	Гентамицин	Амикацин
Неомицин		Тобрамицин
		Сизомицин
		Фрамицетин
Канамицин		Нетилмицин

Фармакокинетика

При приеме внутрь аминогликозиды практически не всасываются в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), поэтому применяются парентерально (кроме неомицина) – внутримышечно, внутривенно, интраперитонеально и интраплеврально. У новорожденных в связи с повышенной проницаемостью слизистых оболочек могут всасываться в ЖКТ. По сравнению с бета-лактамами и фторхинолонами хуже проходят через тканевые барьеры (гематоэнцефалический и т. д.), проходят через плаценту.

Аминогликозиды распределяются во внеклеточной жидкости, включая сыворотку крови, экссудат абсцессов, асцитическую, перикардиальную, плевральную, синовиальную, лимфатическую и перитонеальную жидкости, создают более низкие концентрации в бронхиальном секрете, желчи, грудном молоке. Высокие уровни наблюдаются в органах с хорошим кровоснабжением: печени, легких, почках (где они накапливаются в корковом веществе).

После введения всасываются быстро и полностью. Средняя терапевтическая концентрация сохраняется на протяжении 8 часов.

В печени не метаболизируются. Выводятся в неизмененном виде почками . При нормальной функции почек период полувыведения большинства аминогликозидов составляет около 2 ч. У новорожденных в связи с незрелостью почек Т1/2возрастает до 5–8 ч. В процессе выведения почками создаются очень высокие концентрации аминогликозидов в моче, в 5–10 раз превышающие концентрации в плазме крови и, как правило, многократно превышающие минимальные бактерицидные концентрации для большинства грамотрицательных возбудителей мочевых инфекций.

Благодаря этому аминогликозиды высокоактивны при инфекциях мочевых путей (пиелонефритах, циститах, уретритах). При почечной недостаточности период полувыведения значительно увеличивается и может произойти кумуляция (накопление) антибиотика.

Также достаточно высокие концентрации аминогликозидов создаются в эндолимфе внутреннего уха, чем объясняется их избирательное токсическое действие на почки и орган слуха. Вместе с тем именно это свойство делает аминогликозиды препаратами выбора при тяжелом остром бактериальном нефрите и остром лабиринтите (воспалении внутреннего уха).

Аминогликозиды могут всасываться при местном применении на ожоговых поверхностях, язвах или ранах (растворы или мази), при этом может проявиться системная токсичность (ото- или нефротоксичность).

Фармакодинамика

Аминогликозиды имеют бактерицидное действие , которое связано с образования необратимых ковалентных связей с белками 30S-субъединицы бактериальных рибосом, что приводит к нарушению биосинтеза белка в рибосомах, вызывая при этом разрыв потока генетической информации в клетке. Благодаря этому они проявляют быстрый терапевтический эффект при большинстве тяжелых инфекций, вызванных чувствительными к ним микроорганизмами, и их клиническая эффективность гораздо меньше зависит от состояния иммунитета больного, чем эффективность бактериостатиков. Это делает их одними из препаратов выбора при тяжелых инфекциях, связанных с глубоким угнетением иммунитета.

Спектр активности аминогликозидов

Грам(+) кокки: Стафилококки, включая PRSA и некоторые MRSA (аминогликозиды II-III поколений).

Стрептококки и энтерококки умеренно чувствительны к стрептомицину

и гентамицину.

Грам(–) кокки : Гонококки, менингококки --умеренно чувствительны.

Грам(–) палочки : E.coli, протеи (аминогликозиды I-III поколений), клебсиеллы, энтеробактеры, серрации (аминогликозиды II-III поколений).

P.aeruginosa (аминогликозиды II-III поколений)

Микобактерии : M.tuberculosis (стрептомицин, канамицин и амикацин )

Анаэробы устойчивы .

Для действия аминогликозидов необходимы аэробные условия (наличие кислорода) как внутри бактериальной клетки-мишени, так и в тканях инфекционного очага. Поэтому аминогликозиды не действуют на анаэробные микроорганизмы, а также недостаточно эффективны в органах, где плохое кровоснабжение, в гипоксемичных или некротизированных (омертвевших) тканях, в полостях абсцессов и кавернах.

По степени убывания антибактериального действия аминогликозиды можно расположить следующим образом: амикацин > нетилмицин > сизомицин > гентамицин > тобрамицин > стрептомицин > неомицин > канамицин > мономицин.

Аминогликозиды первого поколения . Широко применяют только канамицин . Стрептомицин в основном используют как противотуберкулезный препарат. Неомицин и мономицин в связи с высокой токсичностью парентерально не применяют и назначают внутрь при кишечных инфекциях, а также для предоперационной «стерилизации» кишечника и местно. Канамицин, наименее токсичный из препаратов первого поколения, уступает аминогликозидам второго и третьего поколения в активности по отношению к пневмококкам, энтерококкам и многим внутрибольничным грамотрицательным штаммам бактерий, не действует на синегнойную палочку.

Аминогликозиды второго поколения активны в отношении синегнойной палочки, действуют на штаммы микроорганизмов, выработавших устойчивость к аминогликозидам первого поколения.

Гентамицин действует на микрофлору, устойчивую к канамицину, некоторые штаммы синегнойной палочки, превосходит тобрамицин по активности в отношении энтерококков и серраций, но уступает ему по антипсевдомонадной активности, обладает большей нефротоксичностью.

Аминогликозиды третьего поколения активны в отношении синегнойной палочки . Вторичную устойчивость к ним микрофлоры встречают значительно реже, чем к препаратам первого и второго поколения.

Тобрамицин по сравнению с гентамицином менее нефротоксичен.

Сизомицин – наиболее активный препарат среди аминогликозидов второго поколения.

Нетилмицин обладает меньшей по сравнению с другими аминогликозидами ото- и нефротоксичностью.

Механизмы резистентности бактерий к аминогликозидам

Устойчивость микроорганизмов к стрептомицину развивается значительно быстрее, чем к другим аминогликозидам, и частично перекрестная. Стрептомицинорезистентные штаммы в большинстве случаев чувствительны ко всем другим аминогликозидам. Штаммы, устойчивые к стрептомицину, мономицину и неомицину, часто

сохраняют чувствительность к гентамицину и другим новым аминогликозидам.

Показания и принципы использования в терапевтической клинике

– Эмпирическая терапия (в большинстве случаев назначают в сочетании с бета-лактамами, гликопептидамы или антианаеробнимы препаратами, в зависимости от предполагаемых возбудителей):

1)Сепсис неясной этиологии.

2)Инфекционный эндокардит.

3)Посттравматические и послеоперационные менингиты.

4)Синегнойная инфекция

5)Нозокомиальная пневмония (включая вентиляционную).

6)Пиелонефрит.

7)Интраабдоминальные инфекции.

8)Инфекции органов малого таза.

9)Диабетическая стопа.

10) Послеоперационный или посттравматический остеомиелит.

11)Септический артрит.

– Местная терапия:

12)Инфекции глаз - бактериальный конъюнктивит и кератит.

– Специфическая терапия:

13)Чума (стрептомицин).

14)Туляремия (стрептомицин, гентамицин).

15)Бруцеллез (стрептомицин).

16)Туберкулез (стрептомицин, канамицин).

17)Энтерококковая инфекция (гентамицин).

– Антибиотикопрофилактика:

Деконтаминация кишечника перед плановыми операциями на толстой

кишке (неомицин или канамицин в сочетании с эритромицином).

Аминогликозиды легко проникают во внеклеточные пространства, а также в плевральную, перитонеальную и синовиальную жидкости. Однако они плохо проникают в спинномозговую жидкость (ликвор) и в жидкие среды глаза, а также в ткани простаты. Поэтому они неэффективны при системном введении при менингитах и энцефалите, офтальмитах, простатитах, даже вызванных чувствительными к ним микроорганизмами. При менингите и энцефалите, вызванном чувствительными микроорганизмами, может практиковаться эндолюмбальное введение.

Суточные дозы и кратность приема аминогликозидов

Клиническая эффективность аминогликозидов в большинстве случаев зависит от их пиковой концентрации в плазме крови, а не от поддержания постоянной концентрации, поэтому в большинстве клинических ситуаций их можно вводить 1 раз в сутки , при этом снижается нефротоксичность, а терапевтический эффект не изменяется, но при тяжелых инфекциях, таких, как бактериальный эндокардит, сепсис, тяжелые пневмонии, менингит, период новорожденности такой режим введения недопустим и следует отдавать предпочтение классическому режиму, при котором стрептомицин, канамицин и амикацин вводятся 2 раза в сутки, а гентамицин, тобрамицин и нетилмицин – 2–3 раза в сутки.

При однократном введении аминогликозиды лучше всего вводить внутривенно капельно в течение 15–20 мин., так как внутримышечно трудно ввести большой объем препарата.

На выбор дозы аминогликозидов оказывают влияние такие факторы, как масса тела пациента, локализация и тяжесть течения инфекции, функция почек. Так как аминогликозиды распределяются во внеклеточной жидкости и не накапливаются в жировой ткани, их дозы при ожирении следует уменьшать. В случае превышения идеальной массы тела на 25 % и более дозу, рассчитанную на фактическую массу тела, следует снизить на 25 %. У истощённых пациентов дозу, наоборот, следует увеличить на 25 %.

У пациентов с почечной недостаточностью дозы аминогликозидов обязательно должны понижаться. Это достигается либо уменьшением разовой дозы, либо увеличением интервалов между введениями.

Поскольку фармакокинетика аминогликозидов нестабильна и зависит от ряда факторов, для достижения максимального клинического эффекта при уменьшении риска развития побочных реакций проводят терапевтический лекарственный мониторинг . При этом определяют пиковые и остаточные концентрации аминогликозидов в сыворотке

крови. Пиковые концентрации (через 60 мин. после в/м или через 15–30 мин. после окончания в/в введения), от которых зависит эффективность терапии, при обычном режиме дозирования должны составлять для гентамицина, тобрамицина и нетилмицину

не менее 6–10 мкг/мл, для канамицина и амикацина – не менее 20–30 мкг/мл.

Поскольку аминогликозиды выделяются из организма в неизмененном видес мочой, наиболее информативный показатель функции почек клиренс эндогенного креатинина (клубочковая фильтрация). Для правильного выбора дозы аминогликозидов определение креатинина сыворотки крови и расчет его клиренса необходимо проводить перед назначением препарата и повторять каждые 2–3 дня.

Cнижение клиренса креатинина более чем на 25 % от исходного уровня свидетельствует о возможном нефротоксическом действии аминогликозидов, уменьшение более чем на 50 % является показанием для отмены аминогликозидов.

Аминогликозид	Лекарственная форма	Режим дозирования
Неомицин	Табл. 0,1 г и 0,25 г	Взрослые: по 0,5 г каждые 6 ч. в течение 1–2 дней
Гентамицина сульфат	Пор. д/ин. 0,08 г во флаконах Р-р д/ин. 4% в ампулах по 1мл(40 мг), по 2 мл (80мг) Глаз. кап. 0,3 % во флак. по 10 мл	Парентерально. Взрослые и дети старше 1 мес.: 3–5 мг/кг/сут. в 2-3 введения. При инфекциях МВП суточная доза для взрослых и детей старше 14 лет –0,8-1,0 мг/кг в 2-3 введения. Средняя продолжительность лечения 7-10 дней: 2-3 дня внутривенно, затем переходят на внутримышечное введение. Закапывают по 1–2 кап. в пораженный глаз 3–4 раза в сутки
Тобрамицин	Р-р д/ин. 0,01 г/мл; 0,04 г/мл в амп. Пор. д/ин. 0,08 г. Глаз. кап. 0,3 % во флак. по 5 мл. Глаз. мазь 0,3 % в тубах по 3,5 г	Парентерально. Взрослые и дети: 3–5 мг/кг/сут в 1–2 введения. Первоначальная однократная доза 1-2 мг/кг. Закапывают по 1–2 кап. в пораженный глаз 3–4 раза в сутки. Глаз. мазь закладывают в пораженный глаз 3– 4 раза в сутки
Амикацина сульфат (Amikacin)	Пор. д/ин. 0,1;0,25;0,5 г во флаконах Р-р д/ин.5%;12,5%;25% в ампулах по 2 мл 5% гель в тубах по 30г.	В/м взрослым по 0,5 г 2-3 р/сут. 7-10дн. При неосложненных инфекциях МВП (кроме вызванных синегнойной палочкой) вводят в/м по 0,25г 2 раза в сутки 5-7дн. При синегнойной инфекции вводят до 15мг/кг/сут. Гель наносят на пораженную кожу 1 раз в день.

Побочные действия

Почки: нефротоксический эффект может проявляться повышенной жаждой, значительным увеличением или уменьшением количества мочи, понижением клубочковой фильтрации и повышением уровня креатинина в сыворотке крови.

Меры контроля: повторные клинические анализы мочи, определение креатинина сыворотки крови и расчет клубочковой фильтрации каждые 3 дня.

Ототоксичность : снижение слуха, шум, звон или ощущение «заложенность» в ушах.

Меры профилактики: контроль слуховой функции, включая проведение

аудиометрии.

Вестибулотоксичнисть : нарушение координации движений, головокружение.

Нервно-мышечная блокада : угнетение дыхания вплоть до полного паралича дыхательных мышц.

Меры помощи: в/в введение кальция хлорида или антихолинэстеразных препаратов.

Нервная система : головная боль, общая слабость, сонливость, подергивание мышц, парестезии, судороги; при использовании стрептомицина возможно появление ощущения жжения, онемения или парестезий в области лица и полости рта.

Аллергические реакции : сыпь и др. встречаются редко.

Местные реакции : флебит при в/в введении отмечается редко.

Факторы риска развития побочных реакций :

– Пожилой возраст.

– Высокие дозы.

– Длительное применение (более 7–10 дней).

– Гипокалиемия.

– Дегидратация.

– Поражения вестибулярного и слухового аппарата.

– Почечная недостаточность.

– Одновременный прием других нефротоксических и ототоксическое препаратов (амфотерицин В, полимиксин В, фуросемид и др.).

– Одновременное введение с миорелаксантами.

– Миастения.

– Быстрое внутривенное введение аминогликозидов или их больших доз в брюшную и плевральную полость.

Меры контроля при применении аминогликозидов

– Не превышать максимальные суточные дозы, если нет возможности определять концентрацию аминогликозидов в крови.

– Контролировать функцию почек до назначения аминогликозидов и затем каждые 2–3 дня путем определения креатинина сыворотки крови с расчетом клиренса креатинина.

– Соблюдать максимальную продолжительность терапии – 7–10 дней, исключение составляют бактериальный эндокардит – до 14 дней, туберкулез – до 2 мес.

– Нельзя назначать одновременно два аминогликозида или заменять один препарат другим, если первый аминогликозид применялся в течение 7–10 дней.

Повторный курс можно проводить не ранее чем через 4–6 недель.

– Контролировать слух и вестибулярный аппарат (опрос пациентов, при необходимости аудиометрия).

Меры помощи

Прежде всего - отмена препарата. Нарушения слуха, как правило, бывают необратимыми, тогда как функция почек постепенно восстанавливается. При развитии нервно-мышечной блокады как антидот вводят кальция хлорид.

Беременность . Аминогликозиды проходят через плаценту и могут оказывать нефротоксическое действие на плод. Применение у беременных возможно только по жизненным показаниям.

Кормление грудью . Аминогликозиды проникают в грудное молоко в низких концентрациях. Возможное влияние на микрофлору кишечника ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Неомицин противопоказан у женщин, кормящих грудью, поскольку отсутствуют данные о безопасности его использования в этот период. Другие аминогликозиды следует применять с осторожностью.

При использовании повышенных доз у грудных детей наблюдается

угнетение центральной нервной системы (ЦНС), проявлявшееся ступором, вялостью, глубоким угнетением дыхания или комой. Следует соблюдать осторожность при использовании аминогликозидов у недоношенных и новорожденных. В результате пониженной функции почек у них отмечается более длительный период полувыведения, что может привести к накоплению и токсическому действию аминогликозидов.

Гериатрия . У пожилых людей аминогликозиды следует использовать только при невозможности применения менее токсичных антибиотиков. У людей пожилого возраста даже при нормальной функции почек возможно появление нарушений слуха, поэтому необходим соответствующий контроль, включая проведение аудиометрии.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Нельзя смешивать в одном шприце или одной инфузионной системе с бета-лактамными антибиотиками или гепарином вследствие физико-химической несовместимости.

Усиление токсических эффектов при одновременном назначении двух аминогликозидов или при их сочетании с другими нефро- и ототоксичными препаратами: полимиксином В, амфотерицином В, этакриновой кислотой, фуросемидом, ванкомицином.

Усиление нервно-мышечной блокады при одновременном применении средств для ингаляционного наркоза, опиоидных анальгетиков, магния сульфата и переливаии больших количеств крови с цитратными консервантами.

Индометацин, фенилбутазон и другие нестероидные противовоспалительные препараты, нарушающие почечный кровоток, могут замедлять скорость выведения аминогликозидов.

Группа аминогликозидов входит в категорию антибиотиков, относительно которых у врачей накоплен большой опыт применения. Препараты имеют широкий спектр чувствительных микроорганизмов, эффективны при монотерапии, в сочетании с другими антибиотиками. Используются не только при консервативном лечении внутренних органов, но и в хирургии, урологии, офтальмологии, отоларингологии. При этом устойчивость части бактерий, возможность побочных действий определяет необходимость тщательно подходить к выбору медикамента, своевременно выявлять противопоказания, контролировать развитие нежелательных эффектов.

Спектр антимикробной активности

Особенностью препаратов аминогликозидов является высокая активность по отношению к аэробным бактериям.

Чувствительны грамотрицательные энтеробактерии:

• кишечная палочка;
• протей;
• клебсиела;
• энтеробактер;
• серрация.

Также наблюдается эффективность относительно неферментирующих грамотрицательных палочек: ацинетобактера, синегнойной палочки.

Большинство стафилококков (грамположительные кокки) также чувствительны к этим лекарствам. Наиболее клинически значимым является эффект по отношению к золотистому и эпидермальному .

При этом на микроорганизмы, существующие в бескислородных условиях (анаэробы), аминогликозиды не действуют. Бактерии, обладающие способностью проникать внутрь клетки человека, скрываясь от естественных защитных систем, также нечувствительны к аминогликозидам. Метициллин-устойчивые стафилококки устойчивы и к действию антибиотиков. Поэтому их применение нецелесообразно при инфекциях, возбудителями которых являются пневмококки, анаэробы (бактероиды, клостридии), легионеллы, хламидии, сальмонеллы, шигеллы.

Современная систематизация

Название «аминогликозиды» этой группе антибиотиков дало присутствие в молекуле аминосахаров, соединенных посредством гликозидных связей с другими структурными элементами.

Существуют различные классификационные подходы. Наиболее широко используются основанные на способах получения и микробном спектре.

В зависимости от чувствительности и устойчивости бактериальной флоры выделяют 4 генерации аминогликозидов.

Классификация аминогликозидов и список препаратов:

• 1-е поколение: стрептомицин, неомицин, мономицин, канамицин;
• 2-е поколение: гентамицин;
• 3-е поколение: амикацин, нетилмицин, сизомицин, тобрамицин;
• 4-е поколение: изепамицин.

Также к аминогликозидам относят спектиномицин. Это природный антибиотик, продуцируемый бактериями стрептомицетами.

Кроме общего спектра чувствительных микробов, каждая генерация имеет свои особенности. Так, к препаратам 1-го поколения, в частности, стрептомицину и канамицину, чувствительны микобактерии туберкулеза, а амикацин эффективен по отношению к атипичным микобактериям. Стрептомицин активен относительно возбудителей чумной инфекции, туляремии, бруцеллеза, энтерококков. Мономицин обладает меньшей активностью в отношении стафилококков, при этом более активен при наличии простейших.

Если препараты 1-й генерации неэффективны при воздействии на синегнойную палочку, то остальные антибиотики обладают высокой активностью относительно этого микроба.

У 3-го поколения существенно расширяется спектр антимикробной активности.

Наиболее эффективны в отношении:

• синегнойной палочки;
• клебсиелы;
• микобактерии туберкулеза;
• кишечной палочки.

Один из наиболее эффективных препаратов с низким процентом резистентности микробов всей группы аминогликозидов – амикацин.

Амикацин является препаратом выбора при необходимости срочного назначения терапии до получения результатов исследований спектра и чувствительности микробов, вызвавших заболевание.

К 4-му поколению относят изепамицин. Эффективен в отношении цитробактера, листерий, аэромонад, нокардий. Может использоваться не только в терапии аэробной инфекции, но также при анаэробной, микроаэрофильной (с потребностью в незначительном содержании кислорода в среде) флоре.

Особенностью спектиномицина является его высокая клиническая эффективность относительно возбудителя гонореи. К данному антибиотику чувствительны даже те гонококки, которые устойчивы к традиционно используемым пенициллинам. Также используется при аллергии на другие антибактериальные средства.

По происхождению препараты делят на природные и полусинтетические. Как первый представитель этой группы (стрептомицин), так и неомицин, канамицин, тобрамицин продуцируются актиномицетами (лучистыми грибками). Гентамицин – грибками микромоноспорами. Путем химического преобразования этих антибактериальных средств получают полусинтетические антибиотики: амикацин, нетилмицин, изепамицин.

Механизмы формирования клинической эффективности

Аминогликозиды относятся к бактерицидным антибиотикам. Воздействуя на чувствительные микроорганизмы, препараты полностью лишают их жизнеспособности. Механизм действия обусловлен нарушением синтеза белков на бактериальных рибосомах.

Эффект лечения аминогликозидами определяется:

• спектром чувствительных возбудителей;
• особенностями распределения в тканях и выведения из организма человека;
• постантибиотическим эффектом;
• способностью к синергии с другими антибиотиками;
• сформированной устойчивостью микроорганизмов.

Антибактериальный эффект препаратов этой группы тем более значимый, чем выше содержание препарата в сыворотке крови.

Повышает их эффективность постантибиотический феномен: возобновление размножения бактерий происходит только через какое-то время после прекращения контакта с препаратом. Это способствует снижению терапевтических доз.

Позитивным свойством этих средств является увеличение эффекта лечения при совместном применении с антибиотиками пенициллинового и по сравнению с использованием каждого лекарства в отдельности. Это явление называется синергизмом и в данном случае наблюдается в отношении ряда аэробных микробов – грамотрицательных и грамположительных.

За длительный период использования антибиотиков группы аминогликозидов (с 40-х годов прошлого века) значительное число микроорганизмов сформировало к ним устойчивость (резистентность), которая может быть выработанной и природной. Естественной устойчивостью обладают бактерии, существующие в анаэробных условиях. Их транспортная внутриклеточная система не способна доставить к мишени молекулу лекарства.

Механизмы формирования приобретенной резистентности:

• влияние микробных ферментов на молекулу антибиотика, модифицирующих и лишающих ее противомикробной активности;
• уменьшение проницаемости клеточной стенки для молекулы препарата;
• изменение в результате мутации строения белковой мишени рибосомы, на которую действует антибиотик.

В настоящее время к большинству аминогликозидов 1-го и 2-го поколения микроорганизмы приобрели устойчивость. При этом значительно меньшая резистентность характерна для препаратов других генераций, что делает их более предпочтительными для использования.

Сфера клинического применения

Применение показано при тяжело протекающих, системных инфекциях. Чаще всего назначаются в сочетании с бета-лактамами (цефалоспоринами, гликопептидами), противоанаэробными средствами (линкозамидами).

Основные показания к использованию:

• сепсис, в том числе на фоне нейтропении;
• инфекционный эндокардит;
• остеомиелит;
• осложненные инфекции брюшной полости и малого таза (перитонит, абсцессы);
• госпитальная пневмония, включая вентилятор-ассоциированную;
• инфекции мочевой системы, осложненные гноеобразованием (паранефрит, карбункул и апостоматоз почки, пиелонефриты);
• менингиты (посттравматические, послеоперационные);
• гнойные процессы на фоне нейтропении.

Также эта группа антибиотиков применяется при лечении инфекционных заболеваний.

Наиболее эффективным является применение:

• стрептомицина (при чуме, туляремии, бруцеллезе, туберкулезе);
• гентамицина (при туляремии);
• канамицина (при туберкулезе).

Используются различные пути введения антибиотиков аминогликозидов в зависимости от локализации очага инфекции и особенностей возбудителя: внутримышечно, внутривенно, в таблетках. Значительно реже используется введение препарата в лимфатическую систему и эндотрахеально ввиду узкого терапевтического окна.

Перед обширными операциями на толстом кишечнике необходимо максимально уничтожить местную патогенную микрофлору. Для этого применяются таблетки неомицина, канамицина, часто в сочетании с макролидами (эритромицином).

Возможно применение в офтальмологии для местного лечения бактериальных поражений конъюнктивы глаза, склеры, роговицы. Используются специальные лекарственные формы – ушные капли и мази. Как правило, одновременно с гормональным противовоспалительным препаратом. Например, гентамицин с бетаметазоном.

Аминогликозиды обладают узким терапевтическим окном, то есть интервалом между минимальной лечебной и вызывающей побочные эффекты концентрацией.

Перечень основных правил применения аминогликозидов:

• расчет дозы проводится на основании массы тела, возраста пациента, функционального состояния почек;
• способ введения зависит от локализации патологического очага;
• строго соблюдается режим введения препарата;
• осуществляется постоянное наблюдение за концентрацией антибиотика в крови;
• контролируется уровень креатинина 1 раз в 3-5 дней;
• проводится исследование слуха до (по возможности) и после (обязательно) лечения.

Применяются аминогликозиды короткими курсами. В среднем 7-10 дней. При необходимости препараты вводят более продолжительное время (до 14 суток). Однако следует помнить, что при длительном применении препаратов более вероятны побочные эффекты.

Нежелательные эффекты

Аминогликозиды относятся к высоко эффективным, а также достаточно токсичным антибиотикам. Применять их даже при наличии чувствительного микроорганизма можно не всегда.

Основные противопоказания:

• аллергические реакции при использовании в прошлом;
• выраженная почечная недостаточность;
• поражение слухового и вестибулярного аппарата;
• поражение нервных окончаний воспалительного характера (невритах) и мышечной ткани (миастении);
• беременность на любом сроке;
• период грудного вскармливания.

При беременности применение возможно исключительно по жизненным показаниям. При грудном вскармливании препараты могут влиять на микрофлору кишечника младенца и оказывать токсическое действие на растущий организм.

Препараты группы аминогликозидов имеют ряд неблагоприятных эффектов:

• токсическое действие на орган слуха и вестибулярный аппарат;
• негативное влияние на почечную ткань, ухудшение процесса фильтрации мочи;
• нарушение деятельности нервной системы;
• аллергические реакции.

Токсические влияния более выражены у детей и пожилых. Гентамицин не рекомендуется принимать детям до 14 лет. По особым показаниям и с осторожностью возможно применение у новорожденных, недоношенных младенцев. У таких детей снижена функциональная активность почек, что приводит к резкому увеличению токсичности препаратов.

Также велика вероятность нежелательных эффектов у пожилых больных. У этих больных даже при сохраненной функции почек возможно токсическое влияние на уши. Нужно корректировать дозировку, в зависимости от возраста пациента.

Особенности воздействия препаратов на ЛОР-органы

Наиболее выражено негативное влияние аминогликозидов на ЛОР-органы при системном использовании. Ототоксичность резко усиливается при предшествующей патологии уха. Однако на фоне полного здоровья также могут развиться необратимые изменения.

Аминогликозиды при заболеваниях ЛОР-органов применяются в качестве местной терапии. Отсутствие существенного всасывания уменьшает вероятность токсического действия. Применяются ушная мазь, спреи для местного применения. Препараты содержат только аминогликозид (фрамицетин) или в сочетании с другими лекарствами. Лекарственное средство Софрадекс состоит из фрамицетина, грамицидина (полипептидный антибиотик), гормонального препарата дексаметазона.

Список показаний для местного применения препаратов аминогликозидов:

• острый назофарингит;
• хронический ринит;
• заболевания придаточных пазух носа;
• наружный отит.

Возможно также применение в хирургической отоларингологии для профилактики бактериальных осложнений после операций.

Ототоксичность аминогликозидов определяется их способностью накапливаться в жидкостях внутреннего уха.

Поражение волосковых клеток (основных рецепторных структур органа слуха и равновесия) вплоть до их полного уничтожения обуславливает постепенное развитие полной глухоты. Слух при этом утрачивается навсегда.

Также нарушается деятельность вестибулярного аппарата. Появляются головокружение, ухудшается координация движений, уменьшается устойчивость походки. Наименее токсичен при парентеральном использовании амикацин, наиболее – неомицин.

Таким образом, аминогликозиды имеют возможности широкого применения в современной клинической медицине. При этом их безопасность определяется всесторонним обследованием пациента, подбором адекватного режима и способа приема препарата. Возможность использования аминогликозидов при лечении заболеваний ЛОР-органов должна решаться врачом индивидуально в каждом случае, на основании комплексного анализа природы и характера заболевания, возраста, состояния органов слуха и равновесия, организма в целом.