Иммуногистохимическое исследование в онкологии – это разновидность исследования ткани с помощью специальных реактивов по принципу антиген-антитело .

При используются реактивы, которые содержат антитела, отмеченные специальными веществами.

Антитело – это белок, который связывается в тканях с определенными молекулами - антигенами, после чего возникает реакция. Если же таких молекул нет, то и реакции не будет.

По этому признаку можно судить, присутствует в ткани интересная нам молекула или нет. Это похоже на то, если нанести на белый стол бесцветный клей. Невооруженным глазом на белом фоне он практически незаметен, но стоит насыпать на стол мелкого песка, как клей становится виден за счет прилипших песчинок.

По правилам иммуногистохимическое исследование при раке всегда проводится в специализированной лаборатории. Для его проведения необходима опухолевая ткань, полученная в результате или операции.

Иммуногистохимическое исследование проводится для определения наличия в опухолевых клетках различных точек приложения, например, наличие рецепторов эстрогенов (ER) и прогестеронов (PR). Также иммуногистохимия выполняется для определения показателя Ki-67 (индекс пролиферативной активности опухолевых клеток), гиперэкспрессии белка Her2neu, VEGF (сосудистый фактор роста), р53.

Иммуногистохимическое исследование при раке выполняется для того, чтобы понять, какими препаратами можно лечить злокачественную опухоль, и к каким видам препаратов она чувствительна.

Самый распространённый анализ, определяемый при иммуногистохимическом исследовании , это наличие рецепторной чувствительности к гормонам у опухоли.

1. ER / PR (Эстрогеновые и прогестероновые рецепторы, ER- еstrogen receptor, PR-progesterone receptor)

ER и PR - протеиновые рецепторы на поверхности опухолевых клеток.

В организме человека постоянно вырабатываются гормоны - эстроген и прогестерон. Эти гормоны воздействуют на ER и PR рецепторы, что приводит к стимуляции роста опухолевых клеток.

Определение Эстрогеновых и Прогетестероновых рецепторов является одним из важнейших моментов, определяющих чувствительность опухоли к терапии гормональными препаратами.

Чаще всего наличие рецепторов ER/PR определяют при . Их наличие дает возможность, помимо стандартных методов лечения, применить гормональную терапию .

При гормон позитивном раке молочной железы, назначаются препараты: Тамосксифен, Экземестан (Аромазин), Летрозол (Фемара), Анастразол (Аримидекс), Гексэстрол (Синестрол) и другие.Также, считается, что гормонально-зависимый рак молочной железы отличается спокойным течением и редким .

Чувствительность опухолевых клеток к гормональной терапии выражается в баллах от 0 до 10 . Опухоль считается гормонозависимой, начиная с 2-х баллов. и требует добавления к лечению гормональной терапии.

2. Her2Neu (от англ. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2)

Her2Neu - это рецептор эпидермального фактора роста раковой клетки. Это - ген, который воздействует на мембранные рецепторы клетки, и стимулирует её к усиленному делению.

В некоторых опухолях (чаще всего , ) присутствует гиперэкспрессия (повышенная активность) Her2Neu , что вызывает быстрое деление опухолевой клетки и её повышенную активность.

Также снижается эффективность , гормональной терапии . Из-за этого опухоли с Her2neu позитивным статусом отличаются агрессивным течением.

Существует две методики определения наличия у опухоли гена Her2neu:

Результаты иммуногистохимического исследования выражаются в баллах:

• 0-1 означает, что опухоль без гиперэкспрессии Her2neu.
• 3 означает, что опухоль с гиперэкспрессией Her2neu.

2. Метод FISH (Флуоресцентная гибридизация in situ)

В отличие от иммуногистохимического исследования, при котором определяются белки, при методе FISH определяется наличие генов, кодирующих протеины Her2neu. В зависимости от их наличия, определяется гиперэкспрессия Her2neu .

Определение гиперэкспрессии рецептора Her2neu в опухоли молочной железы является очень важным для дальнейшего назначения лечения.

В современной онкологии гиперэкспрессию Her2neu определяют, чтобы понять, необходимо ли добавление к лечению ингибиторов Her2neu. Для лечения опухолей с гиперэкспрессией рецептора Her2Neu активно и успешно используются Трастузумаб (Герцептин), Пертузумаб (Перьета), Трастузумаб-эмтанзин (Кадсила), Бейодайм (Трастузумаб+Пертузумаб) . Эти препараты прицельно блокируют рецепторы Her2neu, тем самым останавливая активный рост опухолевых клеток и повышая их чувствительность к химиопрепаратам. Добавление таргетной терапии к стандартной химиотерапии при лечении Her2neu позитивных опухолей, серьезно увеличивает общую выживаемость и результат противоопухолевого лечения.

3. Ki-67

Ki-67 - это маркер пролиферативной активности опухолевой клетки. Данный параметр оценивается в процентах и показывает, сколько процентов опухолевых клеток активно делятся.

Если Ki-67 меньше 15%, опухоль считается слабоагрессивной, при показателе Ki-67 от 30 до 50% опухоль считается агрессивной, а при показателе Ki-67 выше 50% опухоль является высокоагрессивной.

Также Ki-67 является фактором прогноза течения опухолевого заболевания и ответа опухоли на химиотерапевтическое лечение. Определяется это простым способом: чем ниже показатель Ki-67 , тем хуже опухоль реагирует на химиотерапевтическое лечение . И наоборот - чем выше показатель Ki-67 , тем лучше опухоль будет отвечать на химиотерапию.

4. Белок p53

Белок p53 - это транскрипционный фактор, регулирующий клеточный цикл. В быстро делящихся клетках обнаружено увеличение концентрации белка р53 по сравнению с клетками, делящимися медленно, что обусловлено высоким риском их онкогенности.

Белок p53 предотвращает образование злокачественных опухолей в нашем организме. В норме, антионкоген р53 находится в неактивном состоянии, а при появлении повреждений ДНК в здоровой клетке - активируется.

Функция белка р53 состоит в удалении тех клеток, которые являются потенциально онкогенными. Это называется - индуцированный апоптоз, уничтожение потенциально опасной клетки.

При иммуногистохимическом исследовании, повышенное содержание белка p53 обнаруживается в 50% злокачественных клеток, что позволяет им беспрепятственно делиться и избегать апоптоза (уничтожения).

Количество белка p53 , определяют в дополнение к показателю Кi67, для того, чтобы понять насколько агрессивна опухоль и определить дальнейшее течение болезни. Если уровень белка p53 высокий, значит опухоль не агрессивная и не склонна к метастазированию и быстрому росту. Если же, показатель белка p53 низкий, то значит опухоль агрессивна и склонна к быстрому росту в окружающие ткани и метастазированию .

5. VEGF (Фактор роста эндотелия сосудов)

VEGF – это сигнальный белок, вырабатываемый клетками для активного роста новых сосудов в уже существующей сосудистой системе.

Есть несколько видов белка VEGF, и каждый воздействует на определенный рецептор VEGFR (Vascular endothelial growth factor receptor). Для того чтобы активно делиться, опухоли нужно питание, а для этого нужны сосуды, по которым это питание будет поступать. Именно по этой причине в опухолевых клетках содержится повышенное содержание белка VEGF - для того, чтобы в короткие сроки строить сосудистые сети.

Наличие белка VEGF в опухоли говорит о возможности применения такими препаратами, как Бевацизумаб (Авастин), Рамуцирумаб (Цирамза), Афлиберцепт (Залтрап). Они перестраивают сосудистую сеть опухоли, тем самым лишая её питания.

6. Определение экспрессии белков PD-1, PDL-1 и PDL-2

Для того чтобы отобрать пациентов, которым показана иммунотерапия, проводится определение наличия экспрессии PD-1 и его лиганд PDL-1 и PDL-2, при помощи флюоресцентной гибридизации in situ (FISH) . При наличии экспрессии PD-1 и его лиганд PDL-1 и PDL-2, показано применение иммунотерапии препаратами Пембролизумаб (Кейтруда), Ниволумаб (Опдиво), Атезолизумаб (Тецентрик).

В современной онкологии иммуногистохимическое исследование играет очень важную роль, так как при помощи этого исследования онкологи определяют наличие тех или иных факторов в опухоли, которые позволяют грамотно и адекватно составить дальнейшее лечение пациента и говорить о прогнозах заболевания.

Для цитирования: Лазукин А.В. Роль маркера Ki-67 в определении прогноза при раке молочной железы // РМЖ. 2013. №1. С. 28

Реферат. Анализируются возможности маркера клеточной пролиферации Ki-67 для оценки пролиферативной активности опухоли, прогноза течения заболевания и решения вопроса о дополнительном лекарственном лечении новообразования.

Ключевые слова: пролиферативная активность, рак молочной железы, Ki-67, адъювантная и неоадъювантная химиотерапия, прогноз.
Прогностическая роль Ki-67 при назначении адъювантной химиотерапии
Для оценки пролиферативной активности опухоли применяются различные подходы, включая подсчет фигур митозов в поле зрения, использование меченных нуклеотидов и оценку сигнала от препарата, встроившегося в структуру ДНК, а также проточную цитофлуометрию фракции клеток, находящихся в S-фазе . Однако наиболее практически применимым методом является иммуногистохимическое определение Ki-67 - антигена в ядре клеток во всех фазах клеточного цикла, кроме G0 .
Однако, несмотря на большое количество исследований, направленных на установление связи между уровнем Ki-67 и предполагаемой терапевтической тактикой, в настоящее время нет единого мнения по поводу прогностической роли Ki-67 при раннем раке молочной железы (РМЖ) . В метаанализ, проведенный Urruticoechea и соавт., были включены результаты 18 клинических исследований, в которых приняли участие более 200 пациенток. В 17 из 18 исследований была выявлена статистически достоверная корреляция между экспрессией Ki-67 и прогнозом РМЖ, однако в данных исследованиях не было единого референсного уровня Ki-67, таким образом, нет достоверных критериев отличия повышенного и низкого уровня антигена . В описанных исследованиях верхней границей пониженного уровня Ki-67 являлись значения от 1 до 28,6%, что несколько снижает клиническую ценность определения данного маркера .
Исследования American Society of Clinical Oncology (ASCO) Tumor Marker Guidelines Committee показали, что в настоящее время достоверных доказательств прогностической значимости определения Ki-67 в клинической практике недостаточно, чтобы рекомендовать рутинное определение Ki-67 для прогноза у пациентов с впервые диагностированным РМЖ .
Клиническая значимость определения Ki-67 для прогноза адъювантной терапии РМЖ может быть повышена, если выделить определенные группы опухолей, в которых данный маркер может быть применим, либо Ki-67 должен определяться в качестве одного из параметров панели биомаркеров. Например, Cuzick J. и соавт. предлагают использовать иммуногистохимическую панель, основанную на определении четырех маркеров, таких как рецепторы эстрогенов, рецепторы прогестерона, HER2/neu, а также Ki-67 .
По данным других исследовательских групп, определение Ki-67 может являться важным этапом прогностического алгоритма относительно риска рецидива у пациенток, страдающих ранним РМЖ и получающих летрозол или тамоксифен в качестве адъювантной терапии .
Однако в литературе имеются наблюдения и о предиктивной роли Ki-67 при назначении химиотерапевтического лечения. Согласно результатам рандомизированного клинического исследования PACS01, в группе пациенток с эстроген-позитивными опухолями и высоким индексом Ki-67 целесообразно добавление доцетаксела к эпирубицину и 5-фторурацилу в качестве адъювантной химиотерапии . Указанные результаты были подтверждены в исследовании Cancer International Research Group 001 trial . Однако эти результаты не соответствуют данным International Breast Cancer Study Group Trials VIII and IX. В этих исследованиях была показана предиктивная роль высокого уровня экспрессии Ki-67 в группе с рецептор-позитивным РМЖ без признаков заболевания в лимфатических узлах по отношению к проведению адъювантной терапии с включением мето-трексата, циклофосфамида и 5-фторурацила в дополнение к проводимой эндокринной терапии . Таким образом, важно проведение исследований, направленных на выделение групп пациенток с высокими показателями Ki-67, которые смогут получить максимальную пользу от различных режимов адъювантной химиотерапии.
Предиктивная роль Ki-67 при назначении адъювантной химиотерапии при ЭР-негативном РМЖ обсуждалась в меньшем количестве публикаций. Несколько этих исследований были посвящены неоадъювантной терапии РМЖ, а остальные - адъювантной. В результате исследований Ring A.E. и соавт., а также Guarneri V. и соавт. было показано, что РЭ-негативные опухоли более чувствительны к химиотерапии, чем РЭ-позитивные опухоли .
Предикторная роль Ki-67 при назначении
неоадъювантной терапии
Назначение неоадъювантной химиотерапии преследует цели улучшения исходов хирургического лечения, заключающиеся в уменьшении объема оперативного вмешательства и частичной девитализации опухоли. Кроме того, проведение предоперационной химиотерапии позволяет оценить лечебный патоморфоз проводимого лечения, таким образом, определить спектр препаратов для адъювантной терапии. На этом этапе также важен поиск клинических, биохимических и молекулярных прогностических факторов эффективности проводимой химиотерапии .
Предикторная роль Ki-67 при назначении гормональной терапии не столь описана, как в случае химиотерапии, однако некоторые авторы указывают на важность определения Ki-67 . Оценка индекса Ki-67 при назначении гормональной терапии проводилась в рамках двух исследований: IMRACT, в котором сравнивалась эффективность неоадъювантной терапии анастрозолом, тамоксифеном и комбинации анастрозола и тамоксифена , а также исследования P024, в котором сравнивалось назначение летрозола с назначением тамоксифена в неоадъювантном режиме . При сравнении индекса Ki-67 в данных исследованиях была показана корреляция между значениями супрессии индекса Ki-67 в процессе лечения и частотой рецидивирования после неоадъювантной гормонотерапии . В исследовании P024 было продемонстрировано, что индекс Ki-67 наряду с такими показателями, как размер опухоли, статус регионарных лимфатических узлов, экспрессия ЭР, является независимым предиктором общей и безрецидивной выживаемости .
На основании данных показателей сформирован предоперационный прогностический эндокринный индекс (PEPI), который является валидным предиктором долгосрочных исходов в исследовании IMPACT . В исследовании Ellis M.J. и соавт. было показано, что на основании PEPI могут быть выделены группы пациентов с низким риском рецидивирования после проведения гормональной терапии, для них назначение дополнительной химиотерапии не является обязательным этапом лечения. Также на основании данного индекса можно выделить группы пациентов, резистентных к гормональной терапии и нуждающихся в назначении химиотерапии .
Таким образом, к нулевой категории на основании подсчета индекса PEPI относятся опухоли размером после проведенного предоперационного лечения менее 5 см, при условии негативного статуса лимфатических узлов, уровне Ki-67 < 2,7% и РЭ > 2. В данной группе пациенток в адъювантном режиме может быть продолжена эндокринная терапия, в то время как при показателях Ki-67 на уровне 10% пациенткам следует назначать химиотерапию. Вышеуказанные результаты были получены в когортном исследовании Z1031 .
Данные результаты был подтверждены в крупных исследованиях ATAC и Breast International Group 1-98 trial, посвященных изучению тамоксифена, анастрозола и комбинации препаратов в адъювантном режиме .
Сходные результаты были получены в исследовании Z1031, проведенном American College of Surgeons Oncology Group . В нем сравнивалось назначение в нео-адъювантном режиме экземестана и назначение анастрозола. При сравнении эффективности терапии указанными препаратами различий в степени снижения индекса Ki-67 не было выявлено, результаты сопоставимы с итогами исследования NCIC CTG MA.27, в котором были получены сходные показатели выживаемости при терапии описанными препаратами в адъювантном режиме .
На основании результатов указанных исследований был выполнен ряд экспериментов, включающих 2-недельный курс неоадъювантной гормонотерапии. Конечной точкой исследования являлось определение значения индекса Ki-67 .
В исследовании Smith I.E. и соавт. оценивалась эффективность назначения комбинации гефитиниба и анастрозола, индекс Ki-67 рассматривался как первичная конечная точка исследования, которая являлась мерой ответа опухоли на терапию. В данном исследовании был показан положительный эффект гефитиниба как на показатели выживаемости, так и на степень снижения Ki-67 .
Ki-67 как конечная точка при исследовании фармакодинамики препаратов
Отсутствие снижения индекса Ki-67 в процессе лечения может быть предиктором неблагоприятного исхода. В исследовании IMPACT было продемонстировано, что Ki-67 является достоверным предиктором выживаемости при эндокринной терапии. Результаты 2-недельной эндокринной терапии показали, что время до прогрессирования коррелирует с уровнем Ki-67 до начала терапии. Согласно данным Dowsett M. и соавт., значение Ki-67 после вышеуказанной терапии может рассматриваться в качестве индекса резидуального заболевания после проведения эндокринной терапии. Важность определения индекса Ki-67 после 2 нед. нео-адъювантной эндокринной терапии была показана на примере исследования POETIC, в котором приняли участие 4 тыс. пациенток, получавших периоперационную эндокринную терапию .
Уровень Ki-67 и назначение
неоадъювантной химиотерапии
Ценность динамики изменения индекса Ki-67 в ходе неоадъювантной химиотерапии менее выражена, чем в случае эндокринной терапии. Снижение уровня Ki-67 происходит в большинстве случаев проведения нео-адъювантной химиотерапии, однако степень выраженности редукции данного признака коррелирует со степенью ответа . В исследовании Jones R.L. и соавт. было показано, что отсутствие редукции уровня Ki-67 наряду с отсутствием полного патоморфоза являются предикторами неблагоприятного исхода заболевания .
Таким образом, опухолевый маркер Ki-67 является одним из наиболее востребованных в онкологии для морфологического определения степени злокачественности новообразования, одним из дополнительных критериев диагностики злокачественных новообразований и решения вопроса о виде дополнительного консервативного лечения в адъювантном и/или неоадъювантном режимах.

Литература
1. Assersohn L., Salter J., Powles T.J. et al. Studies of the potential utility of Ki67 as a predictive molecular marker of clinical response in primary breast cancer // Breast Cancer Res Treat. 2003. Vol. 82 (2). Р. 113-123.
2. Baum M., Buzdar A., Cuzick J. et al. Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: first results of the ATAC randomised trial Lancet. 2002. Vol. 359 (9324). Р. 2131-2139.
3. Cuzick J., Dowsett M., Wale C. et al. Prognostic value of a combined ER, PgR, Ki67, HER2 immunohistochemical (IHC4) score and the comparison with the GHI recurrence score—results from TransATAC // Cancer Res. 2009. Vol. 69. 503 р.
4. Dowsett M., Nielsen T.O., A"Hern R., Bartlett J., Coombes R.C., Cuzick J., Ellis M., Henry N.L., Hugh J.C., Lively T., McShane L., Paik S., Penault-Llorca F., Prudkin L., Regan M., Salter J., Sotiriou C., Smith I.E., Viale G., Zujewski J.A., Hayes D.F. International Ki-67 in Breast Cancer Working Group. Assessment of Ki67 in breast cancer: recommendations from the International Ki67 in Breast Cancer working group // J Natl Cancer Inst. 2011. Vol. 103 (22). Р. 1656-1664.
5. Dowsett M., Smith I.E., Ebbs S.R. et al. Short-term changes in Ki-67 during neoadjuvant treatment of primary breast cancer with anastrozole or tamoxifen alone or combined correlate with recurrence-free survival // Clin Cancer Res. 2005. Vol. 11 (2). Р. 951-958.
6. Dowsett M., Smith I.E., Ebbs S.R. et al. Prognostic value of Ki67 expression after short-term presurgical endocrine therapy for primary breast cancer // J Natl Cancer Inst. 2008. Vol. 99 (2). Р. 167-170.
7. Dressler L.G, Seamer L., Owens M.A., et al. Evaluation of a modeling system for S-phase estimation in breast cancer by flow cytometry // Cancer Res. 1987. Vol. 47 (20). Р. 5294-5302.
8. Ellis M.J., Coop A., Singh B. et al. Letrozole inhibits tumor proliferation more effectively than tamoxifen independent of HER1/2 expression status // Cancer Res. 2003. Vol. 63 (19). Р. 6523-6531.
9. Ellis M.J., Suman V.J., Hoog J. et al. ACOSOG Z1031, a randomized phase 2 neoadjuvant comparison between letrozole, anastrozole and exemestane for postmenopausal women with ER rich stage 2/3 breast cancer: clinical and biomarker outcomes // J Clin Oncol. 2011. Vol. 29 (17). Р. 2342-2349.
10. Ellis M.J., Tao Y., Luo J. et al. Outcome prediction for estrogen receptor-positive breast cancer based on postneoadjuvant endocrine therapy tumor characteristics // J Natl Cancer Inst. 2008. Vol. 100 (19). Р. 1380-1388.
11. Gerdes J., Lemke H., Baisch H., Wacker H.H., Schwab U. Cell cycle analysis of a cell proliferation-associated human nuclear antigen defined by the monoclonal antibody Ki-67 // J Immunol. 1984. Vol. 133 (4). Р. 1710-1715.
12. Goss P.E., Ingle J.N., Chapman J.-A.W. et al. Final analysis of NCIC CTG MA.27: a randomized phase III trial of exemestane versus anastrozole in postmenopausal women with hormone receptor positive primary breast cancer // Cancer Res. 2010. Vol. 70 (24). 75 р.
13. Guarneri V., Broglio K., Kau S.W. et al. Prognostic value of pathologic complete response after primary chemotherapy in relation to hormone receptor status and other factors // J Clin Oncol. 2006. Vol. 24 (7). Р. 1037-1044.
14. Guix M., Granja N. de M., Meszoely I. et al. Short preoperative treatment with erlotinib inhibits tumor cell proliferation in hormone receptor-positive breast cancers // J Clin Oncol. 2008. Vol. 26 (6). Р. 897-906.
15. Harris L., Fritsche H., Mennel R. et al. American Society of Clinical Oncology 2007 update of recommendations for the use of tumor markers in breast cancer // J Clin Oncol. 2007. Vol. 25 (33). Р. 5287-5312.
16. Hugh J., Hanson J., Cheang M.C. et al. Breast cancer subtypes and response to docetaxel in node-positive breast cancer: use of an immunohistochemical definition in the BCIRG 001 trial. // J Clin Oncol. 2009. Vol. 27 (8). Р. 1168-1176.
17. Jones R.L., Salter J., A’Hern R. et al. The prognostic significance of Ki67 before and after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer // Breast Cancer Res Treat. 2009. Vol. 116 (1). Р. 53-68.
18. Penault-Llorca F., Andre F., Sagan C. et al. Ki67 expression and docetaxel efficacy in patients with estrogen receptor-positive breast cancer // J Clin Oncol. 2009. Vol. 27 (17). Р. 2809-2815.
19. Ring A.E., Smith I.E., Ashley S., Fulford L.G., Lakhani S.R. Oestrogen receptor status, pathological complete response and prognosis in patients receiving neoadjuvant chemotherapy for early breast cancer // Br J Cancer. 2004. Vol. 91 (12). Р. 2012-2017.
20. Robertson J.F., Nicholson R.I., Bundred N.J. et al. Comparison of the short-term biological effects of 7alpha-estra-1,3,5, (10)-triene-3,17beta-diol (Faslodex) versus tamoxifen in postmenopausal women with primary breast cancer // Cancer Res. 2001. Vol. 61 (18). Р. 6739-6746.
21. Smith I.E., Walsh G., Skene A. et al. A phase II placebo-controlled trial of neoadjuvant anastrozole alone or with gefitinib in early breast cancer // J Clin Oncol. 2007. Vol. 25 (25). Р. 3816-3822.
22. Thurlimann B., Keshaviah A., Coates A.S. et al. A comparison of letrozole and tamoxifen in postmenopausal women with early breast cancer // N Engl J Med. 2005. Vol. 353 (26). Р. 2747-2757.
23. Tovey S.M., Witton C.J., Bartlett J.M., et al. Outcome and human epidermal growth factor receptor (HER) 1-4 status in invasive breast carcinomas with proliferation indices evaluated by bromodeoxyuridine labelling // Breast Cancer Res. 2004. Vol. 6 (3). Р. 246-251.
24. Tubiana M., Pejovic M.N., Chavaudra N., et al. The long-term prognostic significance of the thymidine labelling index in breast cancer // Int J Cancer. 1984. Vol. 33 (4). Р. 441-445.
25. Urruticoechea A., Smith I.E., Dowsett M. Proliferation marker Ki-67 in early breast cancer // J Clin Oncol. 2005. Vol. 23 (28). Р. 7212-7220.
26. Viale G., Regan M.M., Dell’Orto P. et al. Which patients benefit most from adjuvant aromatase inhibitors? Results using a composite measure of prognostic risk in the BIG 1-98 randomised trial // Ann Oncol. 2011. Vol. 22 (10). Р. 2201-2207.
27. Viale G., Regan M.M., Mastropasqua M.G. et al. Predictive value of tumor Ki-67 expression in two randomized trials of adjuvant chemoendocrine therapy for node-negative breast cancer // J Natl Cancer Inst. 2009. Vol. 100 (3). Р. 207-212.
28. Yerushalmi R., Woods R., Ravdin P.M., et al. Ki67 in breast cancer: prognostic and predictive potential // Lancet Oncol. 2010. Vol. 11 (2). Р. 174-183.

1

Целью исследования являлось сравнительное изучение уровней экспрессии Ki-67 и Циклина D1 в подтипах тройного негативного рака молочной железы (ТНРМЖ) с различным андрогеновым статусом. Исследован операционный материал от 60 пациенток клинической группы 2А, клинической стадии T1-2N0M0, находившихся на лечении в ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» МЗ РФ с 2012 по 2015 г. Во всех случаях операция являлась первым этапом лечения. Для иммуногистохимического исследования были использованы антитела к рецепторам эстрогена, прогестерона, андрогена, цитокератинам 5/6, Ki-67, Циклину D1, белкам HER2/neu и EGFR. Установлено, что в ТН РМЖ с признаками базального эпителия отмечался достоверно более высокий уровень экспрессии Ki-67 по сравнению с остальными ТН РМЖ, однако уровень экспрессии Циклина D1 был не однозначен. В части ТН РМЖ наблюдалась сверхэкспрессия Циклина D1, не имевшая корреляционной связи с уровнем экспрессии Ki-67. Высокий уровень Циклина D1 в базальноподобном ТН РМЖ встречался реже, чем в ТН РМЖ без признаков базального эпителия, однако его среднее значение было достоверно выше. Уровень Ki-67 достоверно не отличался в ТН РМЖ с различным андрогеновым статусом. Гиперэкспрессия Циклина Д1 чаще наблюдалась среди андроген-положительных ТН РМЖ, причем ее среднее значение было достоверно выше по сравнению с андроген-отрицательными.

рецепторы андрогена.

базальноподобный тройной негативный рак молочной железы

тройной негативный рак молочной железы

1. Информационный бюллетень ВОЗ. 2015. – URL: http://www.who.int/ mediacentre/factsheets/fs297/ru/. / Informatsionnyi biulleten" VOZ. 2015. .

2. Тюляндин С.А., Стенина М.Б., Фролова М.А. Тройной негативный рак молочной железы // Практическая онкология. – 2010. – № 11 (4). – C. 247-52.

3. Perou C.M., Sørlie T., Eisen M.B. et al. Molecular portraits of human breast tumors // Nature. - 2000. - Vol. 406. - P. 747-752.

4. Кит О.И., Шатова Ю.С., Франциянц Е.М. и др. Путь к персонифицированной тактике лечения больных раком молочной железы // Вопросы онкологии. – 2017. – Т. 63. - № 5. - С. 719-723.

5. Andre F., Zielinski C. Optimal strategies for metastatic triple negative breast cancer with currently approved agents // Ann. Oncol. – 2013. - Vol. 24 (4). - P. 46-51.

6. Тодоров С.С., Босенко Е.С., Кучкина Л.П. и др. Биологическая гетерогенность тройного негативного рака молочной железы // Евразийский онкологический журнал: мат. IX Съезда онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии (Минск, 15-17 июня, 2016 г.). – 2016. – Т. 4. - № 2. - С. 469.

7. Храмцов А.И. Определение базовых прогностических маркеров рака молочной железы с использованием технологии тканевых матриц: дис. … канд. мед. наук. – СПб., 2011. – 123 с.

8. Нефедова Н.А., Данилова Н.В. Клинико-морфологическая характеристика подтипов тройного негативного рака молочной железы // Фундаментальные исследования. – 2013. – № 9-5. – С. 881-885.

9. Шатова Ю.С., Франциянц Е.М., Новикова И.А. и др. Антиандрогенная терапия: новое направление таргетной терапии рака молочной железы // Современные проблемы науки и образования. – 2017. – № 3. - URL: http://www.?id=26392 (дата обращения: 07.03.2018).

10. Крылов А.Ю., Крылов Ю.В., Янченко В.В. Определение андрогеновых рецепторов в клетках тройного негативного рака молочной железы // Иммунопатология, аллергология, инфектология. – 2016. – № 1. - С. 32-36 (Белоруссия).

11. Скворцов В.А., Манихас Г.М. Циклин D1 и его прогностическая значимость в планировании эндокринной терапии у женщин постменопаузального возраста при раке молочной железы // Врач-аспирант. – 2012. – № 1.3 (50). - С. 401-407.

12. Басинский В.А., Савицкий С.Э., Шульга А.В. Прогностическое значение уровня экспрессии циклинов B1 и Д1 при раке яичников // Проблемы здоровья и экологии. - 2009. - С. 57-61.

13. José M. Coco Martin J.M., Balkenende A., Verschoor T. et al. Cyclin D1 overexpression enhances radiation-induced apoptosis and radiosensitivity in a breast tumor cell line // Cancer Res., 1999. – Vol. 59. - № 5. – P. 1134-1140.

14. Тюляндин С.А. Перспективные подходы лекарственной терапии немелкоклеточного рака легкого // Новое в терапии рака легкого (терапия рака легкого начала XXI века) / под ред. Н.И. Переводчиковой. – М., 2003 [Электронный ресурс]. – URL: https://medi.ru/info/11123/ (дата обращения: 07.03.2018).

15. Pestell R.G. New roles of Cyclin D1 // Am. J. Pathol. - 2013. - Vol. 183 (1). - P. 3-9.

Рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место в структуре онкопатологии у женщин во всем мире. Ежегодно в мире регистрируется более 1 млн случаев данной патологии, влекущей за собой летальный исход более чем 520 тыс. заболевших пациенток .

Тройной негативный рак молочной железы (ТН РМЖ) составляет от 10 до 20% всех опухолей молочной железы, это агрессивные опухоли, быстро дающие отдаленные метастазы, для них характерен плохой прогноз .

Успехи лечения и прогноза РМЖ напрямую зависят от правильной и своевременной морфологической, иммуногистохимической, молекулярно-генетической диагностики данного заболевания .

Ввиду отсутствия в клетках ТН РМЖ всех трех стандартных мишеней таргетной терапии (эстрогеновых рецепторов (ЭР), прогестероновых рецепторов (ПР) и HER2/neu-рецепторов), на сегодняшний день не существует специализированного лечения для этих опухолей, кроме терапии химиопрепаратами, действующими на все делящиеся клетки .

Наиболее часто выделяемым подтипом является базальноподобный ТН РМЖ, составляющий около 70% ТН РМЖ. В многочисленных работах предлагаются различные маркеры для выявления этого подтипа РМЖ: EGFR, высокомолекулярные базальные цитокератины (CК5/6, CК14, CК17), с-KIT, NGFR, белки р63, ламинил, остеонектин, виментин и ряд других . Однако единый диагностический стандарт пока не разработан.

Высказываются предположения о возможных различиях в тактике лечения подтипов ТН РМЖ. Весьма актуальным является поиск потенциальных мишеней для таргетной терапии подтипов ТН РМЖ путем определения значимых биологических маркеров и перехода к действительно персонифицированному лечению этой категории больных и, соответственно, улучшения его результатов .

Последние годы у исследователей вызывает интерес факт сохранности андрогеновых рецепторов (АР) в РМЖ отрицательных по ЭР и ПР. Обнаружено, что в ТН РМЖ также могут сохраняться АР, однако данные о доле таких опухолей сильно варьируют - от 10 до 43%, также нет однозначного мнения о прогностической значимости этого маркера .

Ki-67 - это ядерный белок, который связан с клеточной пролиферацией и экспрессируется в фазах митотического цикла S, G1, G2, и M, кроме G0. В образцах нормальной ткани молочной железы он также экспрессируется, но на низком уровне (менее 3% клеток). Уровень экспрессии Ki-67 во многом определяет тактику адъювантного лечения больных РМЖ. Для ТН РМЖ характерна гиперэкспрессия маркера пролиферации Ki-67.

Особый интерес представляют биомаркеры, которые участвуют в регуляции клеточного деления. В частности, циклины, ассоциированные с ними циклин-зависимые киназы и циклин-зависимые ингибиторы киназ играют важнейшую роль в развитии клеточного цикла. Наиболее актуальным биомаркером является регулятор клеточного цикла - Циклин D1. Повышенная продукция Циклина D1 способствует инициации клеточного деления. Данные об уровне экспрессии Циклина D1 и его прогностическом значении в РМЖ и других опухолях немногочисленны и противоречивы .

Цель исследования: изучить уровни экспрессии Ki-67 и Циклина D1 в базальноподобном и небазальноподобном ТН РМЖ, в том числе при наличии и отсутствии АР в опухоли.

Материал и методы. Материалом для настоящего исследования послужил операционный материал от 60 пациенток с ТН РМЖ, находившихся на лечении в ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» МЗ РФ с 2012 по 2015 г. Пациентки относились к клинической группе 2А, T1-2N0M0 (по результатам маммографии, УЗИ молочных желез и СКРТ органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза). Во всех случаях операция являлась первым этапом лечения. Возраст пациенток колебался от 29 лет до 71 года. Т.к. возраст 40 больных (66,7%) приходился на промежуток от 41 до 60 лет, то средний возраст в группе составил 51,3±3,5 года.

На основании стандартного иммуногистохимического (ИГХ) исследования у всех пациенток был выявлен ТН РМЖ (ER-/PR-/Her2-негативный), и определен уровень Ki-67. Дополнительно определили экспрессию АР и Циклина D1.

Для ИГХ-исследования с парафиновых блоков операционного материала готовили срезы толщиной 3-4 мк и проводили окрашивание в иммуногистостейнере BenchMark ULTRA. В таблице 1 представлена информация об использованных антителах.

Таблица 1

Характеристика использованных антител

	Антитело		Производитель	Разведение	Демаскировка
			Thermo Scientific		Трис буфер PH=8,0-8,5
					Цитратный PH=6
					Трис PH=8,0-8,5
					Трис PH=8,0-8,5
					Трис PH=8,0-8,5
					Трис PH=8,0-8,5
					Трис PH=8,0-8,5

Для характеристики экспрессии Ki-67, АР и Циклина D1 вычисляли долю клеток с окрашенными ядрами в процентах от общего количества опухолевых клеток. Андроген-положительными (АР+) считали опухоли с экспрессией ≥ 10% клеток опухоли, соответственно андроген-отрицательными (АР-) с экспрессией <10% клеток.

Для статистической обработки результатов использовали параметрические методы статистики для показателей вариационного ряда: средняя арифметическая (М), ошибка средней (m), медиана (Me), коэффициент вариации (C.V.). Достоверность разницы между двумя средними определяли по значению t-критерия Стьюдента, корреляционную связь оценивали по коэффициенту корреляции Пирсона (r).

Результаты и обсуждение. На основании результатов ИГХ-исследования с антителами к СК5/6 и EGFR все ТН РМЖ распределились следующим образом: базальные характеристики были выявлены в 37 (61,7%) случаях (БП ТН РМЖ) и отсутствовали в 23 (38,3%), последние мы отнесли к НК ТН РМЖ (табл. 2).

Таблица 2

Уровень экспрессии Ki-67 и Циклина D1 в ТН РМЖ

Примечания: C.V. - коэффициент вариации, Ме - медиана. Разница между показателями, обозначенными символом ● - достоверна (Р≤0,05).

В целом в ТН РМЖ уровень Ki-67 составил 76,4±2,2% (Ме=80, C.V.=20,4). Средний уровень Ki-67 в БП ТН РМЖ был достоверно выше, чем в НК ТН РМЖ - 81,9±3,1% и 70,8±3,1% соответственно (P<0,05). В обеих группах разброс данных по этому показателю был незначительный, на что указывали коэффициенты вариации менее 30 (табл. 2).

Среднее значение уровня экспрессии Циклина D1 в ТН РМЖ составило 35,4±5,1. Разница средних показателей экспрессии Циклина D1 в БП ТН РМЖ и НК ТН РМЖ (38,1±8,1 и 32,8±6,5% соответственно) была не достоверна, также были близки значения медианы (22,5 и 20 соответственно) (табл. 2). Проведенный корреляционный анализ зависимости между уровнями экспрессии Ki-67 и Циклина D1 показал, что коэффициент корреляции имеет значения, близкие к нулю, что указывает на статистически не значимую зависимость этих количественных показателей (табл. 2).

Обращал на себя внимание высокий коэффициент вариации как в целом, так и в обеих группах ТН РМЖ - около 100, что свидетельствовало о большой вариабельности значений уровня экспрессии Циклина (табл. 2). И действительно, в изучаемых ТН РМЖ уровень экспрессии Циклина D1 колебался от 1% до практически 100% окрашенных ядер. Поэтому мы разделили каждую группу еще на 2 подгруппы: с высоким показателем экспрессии Циклина D1 и низким. За пороговое значение Циклина D1 мы приняли 30%, т.к. ранее встречали в работах других авторов подобную градацию . Данные представлены в таблице 3.

Таблица 3

Экспрессия маркеров клеточного цикла в подгруппах ТН РМЖ с высоким и низким уровнем Циклина D1

Группа ТН РМЖ			Уровень экспрессии ИГХ-маркера (М±m, %)
Всего: 60 (100)	Базальноподобный		89,9 ±4,7▲	83,3 ±4,7 ●
			12,2 ±2,8	81,3 ±3,9
		Всего: 37 (100)
	Неклассифицированный		66,5 ±6,6▲	70,1±3,6 ●
			8,6 ±2,7	75 ±4,1
		Всего: 23 (100)

Примечания: C.V. - коэффициент вариации, Ме - медиана. Разница показателей, помеченных одинаковыми символами (▲ или ●), достоверна (Р<0,05).

Высокий уровень Циклина D1 в обеих группах встречался реже, чем низкий: в БП ТН РМЖ он наблюдался в 32,4% наблюдений, в НК ТН РМЖ в 43,5%. Средний уровень экспрессии этого маркера был достоверно выше (Р≤0,05) в БП ТН РМЖ - 89,9±4,7%, против 66,5±6,6% в НК ТН РМЖ (медиана - 92% и 70% соответственно) (табл. 3). Коэффициенты вариации в обоих случаях были меньше 30, что указывало на однородность исследуемых рядов данных.

Экспрессия Ki-67 в БП ТН РМЖ с высоким уровнем Циклина D1 составила в среднем 83,3±4,7%, в НК ТН РМЖ - 70,1±3,6%, медиана 85 и 70% соответственно, разница показателей являлась достоверной (Р<0,05). Низкий показатель коэффициента вариации (<30) также позволил сделать заключение об относительной однородности данных (табл. 3).

Низкий уровень Циклина D1 составил в среднем в БП ТН РМЖ - 12,2±2,8%, а в НК ТН РМЖ - 8,6±2,7%. Разница показателей не являлась достоверной в силу большой вариабельности данных в обеих подгруппах (коэффициент вариации 89,3 и 110,5 соответственно). Средний уровень экспрессии Ki-67 между подгруппами с низким уровнем Циклина D1 также не имел статистически достоверного различия и составил в БП ТН РМЖ - 81,3±3,9%, а в НК ТН РМЖ - 75 ±4,1% (p>0,05).

Т.о., высокая экспрессия Циклина D1 в БП ТН РМЖ встречалась несколько реже, но ее средний уровень был достоверно на 23,4% выше, чем в ТН РМЖ без признаков базального эпителия (p<0,05).

В таблице 4 представлены результаты определения АР в изучаемых ТН РМЖ.

Таблица 4

Экспрессия Ki-67 и Циклина D1 в ТН РМЖ с различным андрогеновым статусом

Примечания: Ме - медиана, C.V. - коэффициент вариации.

АР+ опухоли наблюдались в 11 случаях (18,3%), средний показатель экспрессии АР составил 51,6±3,4%, Ме=71,9%. Можно отметить, что в 5 опухолях экспрессия составила 10-30%, в остальных 6 - от 80-95%. Т.е. при наличии в опухоли экспрессии АР она была либо низкой, либо высокой, средних показателей в диапазоне >30%, но <80% не наблюдалось. Соответственно АР- статус был установлен в 49 опухолях (81,7%). Долевое соотношение ТН РМЖ с признаками базального эпителия и без таковых было практически одинаковым как в АР+, так и в АР- опухолях (табл. 4).

Экспрессия Ki-67 в среднем составила в АР+ опухолях 68,9±6,4% (Ме=70), в АР- - 76±2,7% (Ме=80), различие этих показателей не было статистически достоверно (p>0,05) (табл. 4).

При кажущейся разнице экспрессии Циклина D1 в АР+ опухолях, по сравнению с АР- (51,8±13,7% и 31,6±5,1% соответственно), она также не была статистически достоверной (p>0,05). Высокий коэффициент вариации уровня Циклина D1, независимо от наличия или отсутствия АР в опухолях, указывал на крайнюю неоднородность этого показателя (АР+ - C.V.=74,8; АР- - C.V.=101,6) (табл. 4). В связи с этим также разделили ТН РМЖ с различным андрогеновым статусом на подгруппы с гиперэкспрессией Циклина Д1 и его низким уровнем, данные представлены в таблице 5.

Таблица 5

Экспрессия маркеров клеточного цикла в ТН РМЖ с различным андрогеновым статусом в подгруппах с высоким и низким уровнем Циклина D1

АР-статус		Подгруппа ТН РМЖ по уровню Циклина D1	Уровень экспрессии ИГХ-маркера (М±m, %)
Всего: 60 (100)			91,3 ±4,3▲	71,3 ±4,9
			20,2 ±6,2	66 ±11,7
		Всего: 11 (100)
			72,8 ±5,87▲	73,3±5,1
			9,4 ±1,9	79,04 ±3
		Всего: 49 (100)

Примечания: C.V. - коэффициент вариации, Ме - медиана. Разница показателей, помеченных символом ▲ - достоверна (Р<0,05).

В АР+ ТН РМЖ примерно с равной частотой наблюдались высокий и низкий уровни экспрессии Циклина Д1 (45,5% и 54,5% соответственно). Уровень Ki-67 в этих подгруппах достоверно не отличался. В АР- ТН РМЖ доля опухолей с высокой экспрессией Циклина Д1 была почти в 2 раза меньше, чем опухолей с низкой экспрессией (34,7% против 65,3%).

В среднем в АР+ ТН РМЖ гиперэкспрессия Циклина Д1 была достоверно выше, чем таковая в АР- ТН РМЖ, 91,3% и 72,8% соответственно, Р<0,05 (табл. 5). Уровень Ki-67 достоверно не отличался ни в ТН РМЖ с различным андрогеновым статусом, ни в их подгруппах с высокой или низкой экспрессией Циклина Д1.

Таким образом, в части ТН РМЖ как с признаками базального эпителия, так и в случае их отсутствия была выявлена гиперэкспрессия Циклина D1. Гиперэкспрессия Циклина D1 зарегистрирована в различных опухолях, и большинство авторов исследований делают вывод, что ее роль в онкогенезе негативна. Повышенная экспрессия Циклина D1 в доброкачественных опухолях, может предшествовать их озлокачествлению, а также ассоциирована со снижением общей выживаемости онкобольных . На примере немелкоклеточного рака легкого установлено, что гиперэкспрессия Циклина D1 происходит за счет амплификации или гиперэкспрессии гена PRAД1, кодирующего Циклин D1, а повышенная продукция Циклина D1 способствует инициации клеточного деления . Выявлена роль Циклина D1 в индукции клеточной миграции и инвазии, усилении ангиогенеза . Имеются экспериментальные данные о том, что гиперэкспрессия Циклина D1 повышает индуцированный облучением апоптоз и радиочувствительность линии клеток опухоли молочной железы .

Несмотря на то что в рамках проведенного исследования количество АР+ ТН РМЖ было небольшим, удалось выявить некоторые тенденции. Андрогеновый статус не влиял на уровень пролиферативной активности в ТН РМЖ, а гиперэкспрессия Циклина Д1 наблюдалась в части опухолей как АР+, так и АР-. Уровень высокой экспрессии Циклина Д1 в АР+ ТН РМЖ был в среднем достоверно выше, чем в АР-. Также среди АР+ ТН РМЖ большая доля опухолей имела гиперэкспрессию Циклина Д1. Имеются исследования, в которых показано, что женщины с Циклин D1-негативным, ЭР+ РМЖ имеют лучший прогноз при лечении . Возможно, что применение гормональной терапии в отношении андрогена будет иметь ту же закономерность для АР+ ТН РМЖ.

Заключение

В БП ТН РМЖ наблюдался достоверно более высокий уровень экспрессии общего маркера пролиферации Ki-67 по сравнению с ТН РМЖ, не имевшими признаков базального эпителия.

Различие средних значений Циклина Д1 этих групп не достоверно. Уровень Циклина D1 в обеих группах очень вариабелен и корреляционно не связан с экспрессией Ki-67.

Разделение изучаемых групп ТН РМЖ на подгруппы с высоким и низким уровнем экспрессии Циклина Д1 позволило установить, что в части ТН РМЖ наблюдалась гиперэкспрессия Циклина Д1, являющегося маркером такого важного звена митотического цикла, как S-фаза. Высокий уровень Циклина D1 в БП ТН РМЖ наблюдался реже, чем в небазальноподобных ТН РМЖ, однако его среднее значение в первом случае достоверно выше. При низком же уровне экспрессии Циклина D1 достоверных различий между группами не наблюдалось по причине значительного разброса данных.

При гиперэкспрессии Циклина D1 в опухолях сохранялся достоверно более высокий уровень Ki-67 в БП ТН РМЖ по сравнению с НК ТН РМЖ; при низком же уровне Циклина D1 достоверность различий отсутствовала.

Доля опухолей с высокой экспрессией Циклина Д1 была несколько больше среди АР+ ТН РМЖ, причем ее среднее значение было достоверно выше по сравнению с АР- опухолями.

Библиографическая ссылка

Ващенко Л.Н., Карнаухов Н.С., Гудцкова Т.Н., Кварчия М.В. СОПОСТАВЛЕНИЕ УРОВНЯ ЭКСПРЕССИИ МАРКЕРОВ ПРОЛИФЕРАЦИИ KI-67 И ЦИКЛИНА D1 В ТРОЙНОМ НЕГАТИВНОМ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С РАЗЛИЧНЫМ АНДРОГЕНОВЫМ СТАТУСОМ // Современные проблемы науки и образования. – 2018. – № 4.;
URL: http://?id=27732 (дата обращения: 01.02.2020).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»

В последние годы одним из главных условий выбора правильной тактики является определение основных морфологических и генетических характеристик новообразования. Ключевыми диагностическими индикаторами в данном случае служат т.н. опухолевые маркеры или онкомаркеры. Это вещества, как правило, белковой природы, являющиеся структурной составляющей опухоли или вырабатываемые ею. Для злокачественных новообразований молочной железы такими онкомаркерами являются уровни экспрессии:

• эстрогеновых и прогестероновых рецепторов;
• белка HER2/neu ;
• фактора пролиферации Ki-67 ;
• раковых антигенов CA 15-3, СА 27-29, CEA .

Необходимо понимать, что понятие «рак груди» объединяет широкий диапазон патологических состояний. Речь может идти как о практически доброкачественных опухолях, так и о крайне агрессивных. Соответственно, к каждой ситуации требуется свой терапевтический подход . Онкомаркеры являются действенным диагностическим инструментом, позволяющим врачу просчитать клиническую ситуацию на несколько ходов вперед и найти оптимальный выход.

Навигация по статье

Эстрогеновые и прогестероновые рецепторы

Рецепторы – это белки находящиеся внутри клеток или на их поверхности, способные взаимодействовать с определенными веществами, в т.ч. – с циркулирующими в крови гормонами. Нормальные клетки ткани молочной железы содержат рецепторы к женским половым гормонам – эстрогену и прогестерону . Эти же рецепторы могут присутствовать и в некоторых опухолевых клетках. В этом случае эстроген и прогестерон будут способствовать росту такой опухоли.

Раковые антигены CA 15-3, СА 27-29, CEA

Подвергшиеся мутации раковые клетки воспроизводят белок, воспринимаемый организмом как антиген (cancer antigen, CA) т.е. чужеродный элемент. Эти опухолевые антигены попадают в кровеносное и лимфатическое русло и с током крови и лимфы свободно циркулируют в организме. Для рака молочной железы такими онкомаркерами являются раковые антигены CA 15-3, CA 27-29 и CEA.

CA 15-3 не является специфичным антигеном для рака молочной железы: его содержание повышается также и при , . Тем не менее, благодаря этому онкомаркеру можно дифференцировать злокачественные новообразования от доброкачественных , отследить характер развития уже обнаруженной опухоли, оценить эффективность терапевтических мероприятий и диагностировать .

CA 27-29 – специфический антиген рака груди. Но и его чувствительность, по мнению ряда , недостаточно высока, если полагаться исключительно на него, т.к. уровень CA 27-29 повышен также в первом триместре беременности и при доброкачественных опухолях груди, печени, почек. Наилучших результатов удается добиться при комплексном анализе крови на несколько онкомаркеров, включая, кроме вышеперечисленных, также и CEA (карциноэмбриональный антиген).

Анализ крови на онкомаркер молочной железы

Иммунохимическое исследование крови на онкомаркеры – одна из обязательных процедур, проводимых после начальной . Стандартный тест в МЦ Ихилов, как правило, включает анализ сыворотки крови на наличие CA 15-3, CA 27-29 и CEA . Следует отметить, что данный тест не является на 100% достоверным и может давать ложно позитивные результаты (об этом будет сказано ниже). В этой связи он может расцениваться лишь как дополнение к другим диагностическим мероприятиям, включающим маммографию, ультразвуковое исследование, .

Точный диагноз и правильный выбор тактики лечения возможен только на основании комплексных данных инструментальных исследований и расшифровки лабораторного анализа крови на онкомаркеры:

1. Если уровень онкомаркеров на рак молочной железы лишь слегка превышает норму и остается стабильным , то можно судить об отсутствии рецидивирования опухоли.
2. Если в течение длительного времени (от 3 до 9 месяцев) наблюдается поступательное повышение концентрации онкомаркеров в сыворотке крови , это может свидетельствовать о рекуррентном раке и о необходимости проведения более глубокой диагностики.

Почему анализ на онкомаркеры не всегда показателен

Вопрос о значимости онкомаркеров в и молочной железы до сих пор остается дискуссионным. К настоящему времени нет объективных свидетельств того, что регулярный контроль за уровнем онкомаркеров в крови после удаления опухоли ведет к лучшему исходу, нежели мониторинг клинической картины и отслеживание онкологической симптоматики.

Американское общество клинической онкологии считает нецелесообразным рутинные тесты на содержание онкомаркеров в сыворотке крови. При этом в Израиле эти исследования проводятся, более того – во многих случаях они помогают выявить рекуррентный рак еще на ранних этапах его развития, что позволяет своевременно начать лечение и делает более благоприятным . Однако, нет никаких данных, что подобная диагностическая тактика положительно сказывается на выживаемости пациентов. Здесь уместно привести результаты исследования . С 2002 по 2011 мы изучали данные о женщинах с метастатическим раком груди. Выяснилось, что 40% таких пациенток регулярно сдавали анализы на онкомаркеры (CEA, CA 15-3, CA 27.29), что не помогло избежать перехода заболевания .

Онкомаркеры в прогнозировании риска рецидива дуктальной карциномы

Одним из наиболее актуальных вопросов для женщин с дуктальной (протоковой) карциномой, перенесших лампэктомию, является вероятность рецидивирования опухоли. Риск рецидива, при условии успешно проведенной , определяется несколькими факторами:

• степенью злокачественности опухоли и ее размером
• возрастом пациентки
• имеющимися онкомаркерами

Чем выше степень злокачественности и больше размер исходного новообразования, тем вероятнее рекурренция рака. Большое значение имеет исследование раковых клеток на наличие тех или иных онкомаркеров. Если опухоль эстроген- или прогестерон-позитивная, то в качестве адъювантной (послеоперационной) терапии используются антигормональные препараты. Одним из научных прорывов в онкологии были представленные в 2011 году на Международном симпозиуме в Сан-Антонио результаты практического применения генетического теста Oncotype DX, позволяющего предсказать поведение опухоли, ее чувствительность к лечению, в т.ч. к лучевой и химиотерапии. При этом было установлено, что треть женщин с дуктальной карциномой, перенесших лампэктомию, не нуждаются в адъювантной терапии.

Стоимость лечения рака молочной железы

Сроки прохождения лечения в Ихилов рака молочной железы в амбулаторном режиме – 3-4 рабочих дня .

Цены лечения рака, установленные министерством здравоохранения Израиля в онкологическом центре Ихилов:

Отзыв о лечении рака молочной железы в Израиле

В сентябре 2015 года я почувствовала комок в левой груди. Я не паникер, но я знала, что это может значить. У меня была назначена встреча через месяц с моим акушером-гинекологом, поэтому сначала я подумала, что подожду и поговорю об этом со своим врачом.

У меня была маммография всего шесть месяцев назад. Но после изучения информации в интернете, я поняла, что для безопасности нужно встретиться с врачом раньше.

Отзыв о лечении рака поджелудочной железы в Израиле

За пять лет до того, как мне поставили диагноз, я тренировалась четыре раза в неделю и была в отличной форме. Друзья заметили, что я сильно похудела , но я просто думала, что это связано с моим активным образом жизни. В это время у меня постоянно были проблемы с желудком. Мои врачи рекомендовали безрецептурные препараты.