Результаты контролируемых клинических исследований с использованием статинов свидетельствуют, что эти ЛС оказывают гиполипидемическое действие, снижают сердечно-сосудистую и общую смертность, улучшают качество жизни и прогноз больных ишемической болезнью сердца (ИБС) и атеросклерозом.

В современных условиях с использованием аторвастатина и розувастатина была продемонстрирована возможность стабилизации и обратного развития атроскалеротических бляшек в коронарных артериях. Результаты клинических исследований статинов последних лет продемонстрировали их эффективность и безопасность у больных артериальной гипертензией, сахарным диабетом второго типа, острым коронарным синдромом.

Классификация ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА основана как на различиях статинов в химической структуре (Лекарственные средства, полученные путем ферментации грибов, и синтетические статины), так и по времени начала использования в клинической практике (статины I-IV поколения).

Все статины производятся и применяются в таблетированной форме. Как правило, статины назначают однократно, обычно перед сном, ввиду того, что синтез холестерина наиболее интенсивно происходит в ночное время.

Аторвастатин и розувастатин можно применять в любое время суток.

• Ловастатин (Мевакор, Медостатин , Холетар) - начальная доза 20 мг один раз в сутки сразу после ужина; целевого содержания холестерина ЛПНП в большинстве случаев удается достичь при назначении 40 мг/сут. В настящее время ловастатин практически не применяется ввиду появления более современных статинов.
• Симвастатин (Зокор , Актолипид, Атеростат , Вазилип , Веро-симвастатин, Зоватин, Зорстат , Левомир, Симвагексал, Симвакард , Симвакол, Симвастатин-Верте, Симвалимит, Симвастол , Симвор , Симгал , Симло) – по эквивалентоности вдвое сильнее ловастатина, то есть прием 10 мг/сут. Симвастатина дает такое же снижение холестерина ЛНП, как прием 20 мг/сут ловастатина. Начальная доза 10-20 мг 1 раз в сутки; целевое содержание обычно достигается при 40 мг; максимальная доза – 80 мг (на практике применяется редко ввиду высокого риска осложнений – повышение печеночных ферментов, миопатия и рабдомиолиз).
• Правастатин (Липостат) – назначается в дозе 20-40мг/сут. В любое время дня. В дозе 80 мг не изучен и обычно не используется.
• Флувастатин (Лескол , Лескол XL - назначается в дозе 20-40мг/сут., но чаще в форме замедленного высвобождения 80мг один раз в сутки. С учетом особенностей фармакокинетики (высокая селективность действия в печени и метаболизм через изоформу 2С9 цитохрома Р-450), флувастатин назначают больным после трансплантации органов, получающим цитостатики.
• Аторвастатин (Липримар , Аторис , Липтонорм , Торвакард , Тулип) – синтетический статин третьей генерации. По эквивалентной эффективности вдвое превосходит симвастатин и флувастатин. Терапию начинают с дозы 10 -20 мг/сут; при отсутствии эффекта для достижения целевого уровня дозу можно увеличить до 40мг. Больным острым коронарным синдромом или относящимся к категории очень высокого риска, исходя из результатов исследований по «агрессивной» липид-снижающей терапии (IDEAL, REVERSAL, MIRACLE, PROVE-IT TIM122), аторвастатин рекомендуется назначать в дозе 80 мг/сут.
• Розувастатин (Крестор) по эквивалентоной эффективности превосходит аторвастатин. Это самый новый из представленных препаратов, и многие крупномасштабные исследования по его применению еще не закончены (GALAXY, JUPITER, CORONA,AURORA). Однако уже завершенные исследования (STELLAR, MERCURY I,II, ASTEROID, METEOR, EXPLORER) продемонстрировали максимальную эффективность препарата. Назначается в дозе 5-10 мг/сут; максимальная доза, используемая преимущественно у больных с тяжелым течением семейной гиперхолестеринемии, составляет 40 мг/сут.

В настоящее время широко применяют статины-генерики. В России зарегистрировано более 30 статинов-генериков (воспроизведенные копии оригинальных препаратов). Все генерики прошли испытания на биоэквивалентность оригинальным препаратам, однако потрегистрационные, ознакомительные, клинические исследования проведены не для всех генериков, что, по мнению экспертов Всероссийского Научного Общества Кардиологов, неправильно, так как практика показывает, что в ряде случаев не наблюдается полной эквивалентности генериков оригинальным препаратам по степени изменения показателей липидного спектра.

Статины-генерики применяются в тех же дозах, что и оригинальные статины. Как правило, по гиплипидемической активности они не уступают оригинальным препаратам, но являются менее дорогосоящими, что в какой-то мере помогает решить проблему их доступности более широкому кругу пациентов.

Статины хорошо переносятся – по данным клинических исследований, они относятся к одним из самых безопасных классов лекарственных средств.

Изредка прием статинов может сопровождаться болями в животе, метеоризмом, запорами.

Повышение активности печеночных ферментов АЛТ , АСТ , наблюдается у 1-5% больных, принимающих статины. В обычной практике применения каждого из статинов в монотерапии первый контроль активности ферментов назначают через 1 месяц от начала лечения, а затем каждые 3-6 месяцев.

Если активность хотя бы одного из перечисленных ферментов при двух последовательных измерениях превышает в 3 раза верхние пределы нормальных значений, прием статина следует прекратить. В случаях более умеренного повышения содержания ферментов достаточно ограничиться снижением дозы препарата.

Обычно в течение короткого времени показатели ферментов возвращаются к норме, и лечение можно возобновить либо тем же препаратом в меньшей дозе, либо другим статином.

Согласно современным представлениям, терапия статинами может быть рекомендована пациентам с хроническими болезнями печени, неалкогольным стеатогепатитом, жировой инфильтрацией печени – при условии тщательного контроля за активностью печеночных ферментов.

Крайне редко при приеме статинов могут отмечаться усталость, нарушения сна, расстройства вкуса, зуд кожи, головные боли, головокружения; возможен тератогенный эффект.

Редко (0,1-3%) при приеме статинов наблюдаются миопатия и миалгия, которые проявляются болью и слабостью в мышцах, сопровождаются повышением активности КФК более чем в 5 раз и требуют отмены препарата.

Наиболее опасное осложнение терапии статинами – рабдомиолиз или распад мышечной ткани с возможным повреждением почечных канальцев – возникает в тех случаях, когда вовремя не диагностировано наличие миопатии и лечение статином продолжалось при ее наличии.

Рабдомиолиз – тяжелое, жизнеугрожающее осложнение, сопровождающееся миалгией, миопатией, мышечной слабостью, повышением уровня КФК более чем в 10 раз, повышением содержания креатинина и потемнением цвета мочи из-за миоглобинурии.

В случае рабдомиолиза прием статинов необходимо немедленно прекратить. Требуется срочная госпитализация больного. В особо тяжелых случаях рабдомиолиза (почечная недостаточность) для его лечения применяют экстракорпоральные методы очистки крови – плазмаферез и гемодиализ.

Рабдомиолиз чаще наблюдается при одновременном назначении статинов с фибратами, цитостатиками, антибиотиками-макролидами; в этих случаях больные должны находиться под тщательным, интенсивным наблюдением врача с контролем всех перечисленных ферментов не реже 1 раза в месяц.

Причина более частого возникновения осложнений при таком сочетании обусловлена тем, что метаболиз ловастатина, симвастатина, аторвастатина происходит через систему цитохрома-450 и ее изоформу 3А4. Конкурентное связывание фермента ведет к повышению концентрации статинов в плазме крови и, следовательно, к увеличению их миотоксических свойств.

В таблице показано, через какие ферментные изоформы цитохрома Р-450 происходит метаболизм различных статинов, а также перечень основных препаратов других классов, метаболизм которых производится через эти же изоформы.

Цитохром Р 3А4	Цитохром Р 2С9
Циклоспорин	Атенолол
Эритромицин	Диклофенак
Фелодипин	Гексобарбитал
Лидокаин	N-десметилдиазепам
Мибефрадил	Толбутамид
Мидазолам	Варфарин
Нифедипин
Хинидин
Тербинафин
Триазолам
Верапамил
Варфарин

При необходимости сочетания этих препаратов со статинами, особенно сильнодействующими, следует назначать минимальную дозу статинов и тщательно контролировать содержание печеночных ферментов и креатинфосфокиназы (КФК) не реже 1 раза в месяц.

Особую осторожность необходимо соблюдать, если у больного на фоне лечения статинами возникает тяжелая травма, производится большая полостная операция, имеются эндокринные или электролитные нарушения.

• Статины взаимодействуют со следующими ЛС: антациды, антипирин, колестипол, дигоксин, эритромицин, кларитромицин, азитромицин, гормональные контрацептивы, амлодипин, ингибиторы протеиназ.

  Лекарственные взаимодействия статинов.

  Взаимодействующие лекарственные средства	Статины	Результат взаимодействия
  Противогрибковые препараты - производные азола (кетоконазол , итраконазол)	Ловастатин , симвастатин , аторвастатин , розувастатин
  Иммунодепрессанты (циклоспорин)	Симвастатин , флувастатин , правастатин , розувастатин	Повышение риска развития миопатии и рабдомиолиза
  Фибраты	Ловастатин , флувастатин , аторвастатин , розувастатин	Повышение риска развития миопатии
  Никотиновая кислота

Ингибиторы гмг-коа редуктазы (статины)

Как класс, эти препараты легче всего переносятся и наиболее эффективны в плане снижения уровня ХС-ЛПНП и потому на сегодня они наиболее популярны в лечении гиперлипидемии.

Ловастатин, симвастатин и правастатин являются метаболитами грибов или производными этих метаболитов. В то время как флувастатин, аторвастатин и розувастатин являются полностью синтетическими веществами. Ловастатин и симвастатин являются «про-лекарствами», так как лекарственной активностью они начинают обладать лишь после гидролиза в печени. Остальные препараты вводятся уже в активной форме.

Механизм действия. Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, подавляя ключевой фермент синтеза холестерина ГМГ-КоА редуктазу, вызывают также снижение продукции Апо В100 содержащих липопротеины и стимулируют рецепторы ЛПНП. В результате в плазме резко падает содержание холестерина ЛПНП, а также триглицеридов ЛПОНП, особенно заметно у больных СД2.

Фармакокинетика . Желудочно-кишечное всасывание этих препаратов варьирует от 30% (аторвастатин) до >90% (флувастатин). Все статины метаболизируются в печени в пределах 50% (правастатин) - 79% (симвастатин). Статины экскретируются преимущественно в связанном с белками виде (>80%), за исключением правастатина, связывание с белками которого составляет менее 50%. Ловастатин, симвастатин и аторвастатин метаболизируются в системе цитохрома P450 ферментом CYP3A4, а флувастатин и розувастатин являются субстратами для фермента CYP2C29, хотя розувастатин экскретируется, главным образом, в неизменном виде. Клиренс правастатина происходит через сульфирование и через печеночный специфический органический анионный транспортный белок, который отвечает за захват статинов из циркуляции. Печень является основным местом элиминации статинов. Существенное выведение почками характерно только для правастатина, но при почечной недостаточности уровень правастатина в крови не нарастает, так у него высокий уровень элиминации в печени. Уровень ловастатина и розувастатина повышаются у уремических больных. Так как самая низкая почечная экскреция характерна для аторвастатина (<2%) и флувастатина (<5%), то их рекомендуется использовать у больных с средней и тяжелой почечной недостаточностью.

Взаимодействие с лекарствами. Наибольшее клиническое значение имеет взаимодействие статинов с секвестрантами желчных кислот (снижают всасывание препарата при одновременном приеме) и с теми препаратами, которые потенцируют миопатическое действие ловастатина (циклоспорины, амиодарон, гемфиброзил, никотиновая кислота, эритромицин, азоловые противогрибковые). Грейпфрутовый сок, который содержит ингибитор интестинального фермента CYP3A4 (бергамоттин), может существенно повышать уровень ловастатина, симвастатина и аторвастатина, если принимается вместе с ними. Если розувастатин вводится вместе с варфарином, то повышается протромбиновое время.

Препараты, дозы и схемы лечение

АТОРВАСТАТИН (ATORVASTATIN) (торговые наименования: Липитор, ТГ-тор, Торвакард, Атомакс, Липона, Аторвокс, Аторис, Аторвастатин, Аторвастатин-Тева, Липримар, Тулип, Липтонорм) - таблетки по 10, 20, 40 и 80 мг. Показания для назначения гиперхолистеринемия/смешанная дислипидемия. Начальная доза обычно составляет 10 мг 1 раз/сут и повышается до 40 мг/день, если необходимо снизить ХС-ЛППН >45%. Эффект проявляется в течение 2 недель, а максимальный эффект - в течение 4 недель. При необходимости дозу можно постепенно увеличить с интервалом 2-4 недели и более. Максимальная суточная доза - 80 мг.

ФЛУВАСТАТИН (FLUVASTATIN) (торговые наименования: Лескол Форте) – капсулы по 20 мг и 40 мг и таблетки пролонгированного действия (Лескол Форте) по 80 мг. Назначается взрослым старше 18 лет для снижения ХС-ЛПНП>25%. Начальная доза капсулы 20 мг/2 раз в день. Средняя доза 40-80 мг/день. Стартовая терапия 40 мг/2 раза в день или Форте 80 мг/день один раз в день в любое время суток. Особо внимательно нужно наблюдать за больным, принимающим дозу более 40 мг/день. Менее эффективен при гомозиготной семейной гиперхолистеринемии

ЛОВАСТАТИН (LOVASTATIN) (торговые наименования: Ловастатин, Холетар, Апекстатин, Кардиостатин, Ловастатин, Ловакор, Мевакор, Медостатинр, Ровакор) - таблетки по 20 мг, 40 мг и 60 мг. Назначается при необходимости умеренного снижения гиперлипидемии. Начальная доза - 10-20 мг 1 раз/сут. вечером во время еды. Глотать не разжевывая. При необходимости увеличивают дозу 1 раз в 4 недели. Максимальная суточная доза составляет 80 мг в 1 или 2 приема (во время завтрака и ужина). В случае снижения концентрации в плазме общего ХС до 140 мг% (3.6 ммоль/л) или ХС-ЛПНП до 75 мг% (1.94 ммоль/л) дозу ловастатина следует уменьшить.При одновременном применении с препаратами, подавляющими иммунитет, суточная доза ловастатина не должна превышать 20 мг.

ПРАВАСТАТИН (PRAVASTATIN) (торговое наименование: Правастатин) – таблетки 10 мг, 20 мг, 40 мг и 80 мг. Начальная доза 40 мг/день. Препарат назначается на ночь. После проведения печеночных тестов через 4 недели доза корректируется в зависимости от цели лечения и при необходимости может быть увеличена до 80 мг/день. При выраженной печеночной/почечной дисфункции начальная доза – 10 мг/сут. На фоне приема иммуносупрессантов – начальная доза 10 мг/день и максимальная 20 мг/день.

РОЗУВАСТАТИН (ROSUVASTATIN) (торговые наименования: Мертенил, Крестор) - таблетки по 5 мг, 10 мг, 20 мг и 40 мг. Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг 1 раз/сут (но 20 мг/сут., если ХС-ЛПВП>190 мг%). При необходимости доза может быть повышена до 20 мг через 4 недели. Повышение дозы до 40 мг возможно только у больных с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (особенно у больных с семейной гиперхолестеринемией) при недостаточной эффективности в дозе 20 мг и при условии контроля врача.

СИМВАСТАТИН (SIMVASTATIN) (торговые наименования: Вазилип, Симвастатин, Симплакор, Симвастатин-Тева, СимваГексал, Зокор форте, Симтин, Зорстат, Симвалимит, Зоста, Симвастатин, Симвастатин Ликонса, Атеростат, Симвастатин Алкалоид, Синкард, Симвастерол, Атеростат, Акристат, Липотек Кардио, Симло, Симвалип, Симвастатин Алкалоид, Симвастатин-Ферейн, Акталипид, Холвасим, Овенкор, Авестатин, Зокор, Симвор, Симвакол, Левомир, Симгал) – таблетки по 5 мг, 10 мг, 20 мг, 40 мг и 80 мг. Начальная доза составляет 20-40 мг. Принимают обычно 1 раз/сут., вечером. Доза титруется каждые 4 недели. В случае высокого риска ССБ начальная доза составляет 40 мг/день. При гомозиготной семейной гиперхолистеринемии назначается 40 мг/сут или 80 мг/сут, при этом 20 мг утром и вечером, а 40 мг в обед. Для больных, получающих иммунодепрессанты, рекомендуемая доза не превышает 5 мг/сут. При тяжелой почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин) начальная доза составляет 5-10 мг/сут.

Препараты назначаются обычно один раз вечером, так как наивысшая продукция холестерина отмечается в ночные часы. Только аторвастатин может назначаться в любое время суток, так как это препарат длительного действия (полупериод выведения 20-30 часов). Функция печени мониторируется на 12 неделе или при очередном повышении дозы и периодически в процессе лечения. Доза уменьшается или отменяется, если уровень АСТ или АЛТ повышается более чем в 3 раза выше нормы. Особую осторожность следует проявлять при назначении лицам, злоупотребляющим алкоголем.

Сравнительная характеристика препаратов относительно гиполипидемического эффекта в зависимости от дозы представлена в нижеследующих таблицах 9-11.

Табл. 9. Сравнительное влияние статинов на снижение уровня холестерина ЛПНП (%) в зависимости от дозы препарата (мг/день).

Табл. 10. Сравнительное влияние статинов на повышение уровня холестерина ЛПВП (%) в зависимости от дозы препарата (мг/день).

a – при уровне ТГ<200 мг%

b - при уровне ТГ>200 мг%

Табл. 11. Сравнительное влияние статинов на снижение уровня триглицеридов (%) в зависимости от дозы препарата (мг/день).

a – при уровне ТГ<200 мг%

b - при уровне ТГ>200 мг%

Терапевтическая эффективность и недостатки. Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы особенно эффективны у больных сахарным диабетом с повышенным уровнем ХС-ЛПНП и Американской Диабетической Ассоциацией рассматриваются как препараты первой линии в лечении дислипидемии. При начальной дозе 10—40 мг/сутки статины снижают уровень холестерина ЛПНП на 25-50% и повышают ХС-ЛПВП на 5-10%, хотя последний эффект и не является основной целью лечения статинами. Статины в первую очередь показаны больным с повышенным холестерином ЛПНП и умеренно повышенным уровнем ТГ. Снижая литогенность желчи, статины, в определенной степени, являются и средствами профилактики образования камней в желчном пузыре, особенно у больных с диабетической нейропатией.

В результате ряда обширных клинических исследований, проведенных со статинами у больных сахарным диабетом, было показано их протективное действие относительно сердечно-сосудистых событий, и потому они являются препаратами первого выбора у больным диабетом и назначаются при:

Изолированно высоком уровне ХС-ЛПНП;

Комбинированной гиперлипидемии;

Умеренной гипертриглицеридемии и ХС-ЛПНП>70 мг%.

Основным побочным действием статинов является миозит, который развивается редко ~1 случай/2000 больных. Хотя статины и не относятся к гепатотоксическим препаратам, но умеренное повышение печеночных тестов может на их фоне наблюдаться, и потому перед назначением статинов необходимо исследовать функцию печени. Статины не влияют на углеводный обмен.

Статины противопоказаны во время беременности и грудного вскармливания. У пожилых лечение должно проводится начиная с минимальных доз, так как возможно повышенная к ним чувствительность.

Побочные эффекты. Общие побочные эффекты включают артралгию, диспепсию, запоры и боли в животе. Описаны редкие случаи тяжелой миопатии и рабдомиолиза, которые сопровождались сильными мышечными болями. Редко, но встречаются на фоне лечения статинами тяжелая гепатотоксичность.

Фосфорилирование и дефосфорилирование.

ГМГ-КоA-редуктаза – активна в дефосфорилированной форме и активируется в абсорбтивный период при участии инсулина.

Ингибируется – путем фосфорилирования под действием глюкагона (в постабсорбтивный период и при голодании).

2) Регуляция количества фермента:

а) регуляция на уровне транскрипции:

Стероиды – холестерол и желчные кислоты – подавляют транскрипцию гена ГМГ-КоА-редуктазы и синтез этого фермента.

Эстрогены – индукторы синтеза ГМГ-КоА-редуктазы – повышают синтез этого фермента.

б) регуляция протеолиза ГМГ-КоА-редуктазы :

ХС, желчные кислоты, оксипроизводные ХС и кортикостероиды стимулируют протеолиз молекул ГМГ-КоА-редуктазы , т.е. деградацию функционально активного фермента.

Большая часть синтезированного ХС и ЭХС удаляется из печени в составе ЛПОНП.

В крови ЛПОНП созревают, подвергаются действию ЛП-липазы и превращаются сначала в ЛППП, а затем в ЛПНП.

После этого  белки апо E и апо C - II переносятся обратно из ЛПНП в ЛПВП.

ЛПНП – основная транспортная форма ХС, в которой он доставляется в ткани.

~ 70% ХС и ЭХС в крови находятся в составе ЛПНП.

Из крови ЛПНП поступают в печень (~ 75%) и другие ткани и доставляют в них ХС.

Захват ЛПНП из кровотока происходит всеми тканями организма с помощью ЛПНП-рецепторов:

ЛПНП-рецепторы помимо ЛПНП могут также захватывать из крови ЛППП, ЛПОНП и ХМ ост. .

ЛПНП-рецепторы взаимодействуют своим N -концевым гидрофобным доменом с белками апо B (B 48 и B 100 ) и апо E на поверхности липопротеинов (в основном: ЛПНП).

После этого  ЛП поглощаются тканями с помощью рецептор-опосредованного эндоцитоза.

«Обратный» транспорт холестерола

В «обратном» транспорте ХС, т.е. выведении избытка ХС из тканей и крови в печень, главную роль играют ЛПВП.

В печени образуются незрелые ЛПВП – ЛПВП-предшественники (ЛПВП предш. )

Они имеют дисковидную форму и состоят из бислоя фосфолипидов, с включенными в него белками-апопротеинами (A - I , С-П, Е).

ЛПВП предш. практически не содержат ХС.

Вначале, поступая в кровь, ЛПВП предш. отдают белки апо C-II и апо E ХМ и ЛПОНП.

Затем, ЛПВП предш. принимают холестерол с мембран клеток и поверхности других липопротеинов (в основном: ЛПНП).

Для этого к поверхности ЛПВП прикрепляется фермент лецитин-холестерол-ацилтрансфераза (ЛХАТ) , поступающий в ЛПВП из крови.

Активатор ЛХАТ – белок апо A-I, который располагается на поверхности ЛПВП.

ХС перемещается в оболочку ЛПВП предш. путем облегченной диффузии при участии белка ABC1 (АТФ-связывающий кассетный белок).

ХС, поступающий в оболочку ЛПВП предш. вступает в реакцию этерификации, которую катализирует ЛХАТ :

В результате этой реакции образуются ЭХС, которые погружаются в гидрофобное ядро ЛПВП.

Таким образом, в оболочке ЛПВП предш. освобождается место для поступления следующей порции ХС.

По мере наполнения гидрофобного ядра эфирами холестерола ЛПВП предш. приобретают сферическую форму и превращаются в ЛПВП 3 :

Образованный лизолецитин связывается с альбумином и уносится с поверхности ЛПВП 3 током крови.

ЭХС поступают из ЛПВП 3 на ЛПОНП или ЛППП с помощью апоD-белка – «белка, переносящего ЭХС» (БПЭХ).

А обратно из ЛПОНП или ЛППП – ЛПВП 3 получают ТАГ и фосфолипиды.

=> ЛПВП увеличиваются в размере и превращаются в ЛПВП 2 .

ЛПВП 2 подвергаются действию печеночной липазы, которая гидролизует жиры в ЛПВП 2 , и превращается обратно в ЛПВП 3 , которые могут продолжать забирать ХС из тканей и ЛП.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы являются наиболее активными гипохолестеринемическими средствами. Механизм действия :

в процессе образования холестерина в клетке участвует фермент ГМГ-КоА-редуктаза. Статины блокируют активность этого фермента, что приводит к уменьшению образования холестерина;

снижение синтеза холестерина в гепатоцитах сопровождается увеличением синтеза большого количества рецепторов для ЛПНП, вследствие этого происходит повышенное извлечение из крови и дальнейшее снижение уровня ЛПНП;

увеличение числа рецепторов к ЛПНП способствует снижению в крови уровня и их предшественников - ЛПОНП, что также способствует снижению как ЛПНП, так и общего холестерина.

Ловастатин (мевакор) - это неактивный лактон, выделенный из гриба Aspergillus terreus; в печени ловастатин превращается в активное соединение, которое захватывается гепатоцитами и в них осуществляет свое ингибирующее влияние на фермент ГМГ-КоА-редуктазу, в результате чего снижается синтез холестерина и ЛПНП. Ловастатин выпускается в таблетках по 0.02 г.

В начале лечения препарат назначается по 20 мг 1 раз в сутки во время ужина. Установлено, что однократный прием вечером более эффективен по сравнению с утренним приемом. Это объясняется тем, что холестерин синтезируется главным образом в ночные часы. Приблизительно через месяц при отсутствии гипохолестеринемического эффекта дозу увеличивают до 40 мг. Эта доза ловастатина может приниматься в 1 прием во время ужина или в два приема (во время завтрака и ужина). Еще через четыре недели суточную дозу препарата можно повысить до 80 мг, обязательно разделив ее на 2 приема (во время завтрака и ужина).

Лечение ловастатином можно продолжать длительно (несколько месяцев и даже лет), так как препарат является достаточно безопасным.

Закончено также исследование, результаты которого доказали, что ловастатин способен предотвращать и даже вызывать обратное развитие (регрессию) атеросклероза коронарных артерий и уменьшать их стенозирование. Установлено также, что ловастатин замедляет прогрессирование каротидного атеросклероза.

Симвастатин (зокор) - как и ловастатин, получен из грибков, является неактивным соединением, "пролекарством", в печени превращается в активное вещество, ингибирующее ГМГ-КоА-редуктазу. Симвастатин применяется в суточной дозе 20-40 мг. Переносимость препарата хорошая, лечение проводится в течение многих месяцев и даже лет.

По гипохолестеринемическому действию симвастатин считается самым сильнодействующим из ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы.

Установлено, что симвастатин тормозит прогрессирование атеросклероза коронарных артерий и даже может уменьшать степень их стеноза, вызывать обратное развитие атеросклеротического процесса.

Установлено, что лечение симвастатином не только приводит к снижению уровня общего холестерина на 25%, ХС ЛПНП - на 35% при одновременном повышении содержания в крови ХС ЛПВП на 8%, но и значительно повышает выживаемость больных (на 30%) благодаря достоверному снижению смертности от ИБС (на 42%).

Правастатин - является активной формой и в отличие от ловастатина и симвастатина, оказывает антилипидемическое действие без предварительного метаболизма в печени. Является производным грибковых метаболитов. 60% препарата выводится почками, поэтому следует соблюдать осторожность при лечении им больных с нарушением функциональной способности почек. Суточная доза правастатина составляет 20-40 мг. Под влиянием лечения правастатином ХС ЛПНП снижается на 25-30%, содержание холестерина в крови - на 20-25%, уровень ХС ЛПВП повышается на 5-8%. Одновременно установлены замедление прогрессирования коронарного атеросклероза, положительное влияние на клиническое течение ИБС (меньшая частота развития инфарктов миокарда и случаев смертности как от ИБС, так и "несердечной" смерти). Переносимость препарата хорошая. Лечение может продолжаться несколько месяцев и даже лет.

Флувастатин (лескол) - новый, полностью синтетический ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. В отличие от ловастатина, симвастатина и правастатина этот препарат не является производным грибковых метаболитов, основа его молекулы - индольное кольцо. Флувастатин - исходно активный препарат в отличие от других статинов, которые становятся активными, подвергаясь метаболизму в печени. Препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер, быстро и почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, выводится из организма преимущественно через желчные пути: с калом выводится 95% всосавшейся дозы и только 5% экскретируется почками.

Флувастатин назначается в вечернее время в суточной дозе 20-40 мг; переносимость и эффективность его не зависят от времени приема пищи. Гиполипидемический эффект флувастатина развивается уже в течение первой недели, достигает максимума через 3-4 недели и сохраняется на достигнутом уровне при продолжении лечения.

Гиполипидемический эффект флувастатина зависит от дозы, общий холестерин крови снижается на 22-25%, ХС ЛПНП - на 24-31%, возможно снижение уровня триглицеридов на 8-16% (этот эффект не всегда достоверно выражен). Увеличивается содержание в крови ХС ЛПВП (на 4-23%).

Установлено улучшение эндотелиальной функции артерий после лечения флувастатином, что способствует уменьшению спастических реакций коронарных артерий. Описана способность флувастатина увеличивать перфузию ишемизированных зон миокарда через 12 недель лечения.

При необходимости снизить высокий уровень не только ХС ЛПНП, но и триглицеридов флувастатин целесообразно комбинировать с безофибратом, соблюдая 12-часовый интервал между приемом этих препаратов.

Эффективным гиполипидемическим действием обладает комбинация флувастатина и никотиновой кислоты.

Флувастатин является эффективным и безопасным гиполипидемическим препаратом, показанным прежде всего для длительной терапии больных с гиперлипопротеинемией IIА типа (повышение уровня общего холестерина и ХС ЛПНП).

Аторвастатин - новый синтетический ингибитор ГМГ-КоА-рсдуктазы с выраженным гипохолестеринемическим эффектом. Кроме того, препарат значительно снижает уровень триглицеридов. Применяется при гиперлипопротеинемии IIА, IIБ, IV типов в дозе 5-10 мг/сут.

Побочные эффекты при лечении статинами

Статины (вастатины) являются достаточно безопасными, хорошо переносимыми гиполипидемическими средствами. Однако иногда могут возникать следующие побочные действия:

Влияние на печень . Статины действуют избирательно в клетках печени. Поэтому примерно у 1% больных возможно повышение содержания в крови АлАТ, обычно при применении больших доз препаратов. Вероятность поражения печени возрастает при сочетанном применении статинов и фибратов. Указанные изменения быстро проходят после прекращения приема препаратов.

Влияние на мышцы . У некоторых больных возможны появление миалгий, болезненности мышц, мышечной слабости, повышение содержания в крови креатинфосфокиназы. Опасность поражения мышц возрастает при одновременном использовании статинов и фибратов.

Желудочно-кишечные расстройства : тошнота, снижение аппетита, запоры, метеоризм.

Расстройства сна . Наблюдаются преимущественно при применении ловастатина и симвастина, при лечении правастати-ном возможна головная боль.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы не оказывают неблагоприятного влияния на углеводный и пуриновый обмен, что позволяет применять эти средства при лечении гиперлипопротеинемии у больных сахарным диабетом, ожирением, подагрой, бессимптомной гиперурикемией.

Сравнительная характеристика эффективности гиполипидемических препаратов

Об эффективности гиполипидемических средств принято судить на основании следующих показателей:

степень снижения в сыворотке крови уровней общего холестерина, ХС ЛПНП, других липидов и липопротеинов;

способность замедлять прогрессирование атеросклеротического процесса (в первую очередь в коронарных артериях) или вызывать его обратное развитие;

влияние длительной терапии на смертность от ИБС, сердечно-сосудистую и общую смертность, а также риск развития ИБС у "бессимптомных" лиц с гиперхолестеринемией.

Влияние гиполипидемических препаратов на уровень липидов крови

Препарат, доза	Изменение уровня в крови, %
	Общий ХС	ХС ЛПНП	ХС ЛПВП
Холестирамин, 24 г/сут
Никотиновая кислота, 4 г/сут
Гемфиброзил, 1,2 г/сут
Пробукол, 1 г/сут
Ловастатин, 40 мг/сут
Правастатин, 40 мг/сут
Флувастатин, 40 мг/сут
Симвастатин, 40 мг/сут

Как видно из таблицы, наиболее активно снижают содержание в крови ХС ЛПНП и общего холестерина статины (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы), особенно симвастатин.

Наиболее существенное повышение уровня ХС ЛПВП отмечено при лечении никотиновой кислотой, снижение содержания триглицеридов в крови наиболее характерно для никотиновой кислоты и гемфиброзила.

Согласно данным, по влиянию на уровень ХС ЛПНП 10 мг симвастатина приблизительно эквивалентны 20 мг ловастатина, 20 мг правастатина или 40 мг флувастатина в сутки.

Как указывалось выше, целью гиполипидемической терапии у больных ИБС является снижение и поддержание ХС ЛПНП на уровне ниже 100 мг/дл (< 2.6 ммоль/л), что может быть достигнуто лишь с помощью препаратов, способных снижать этот показатель на 20-35%. Этим требованиям соответствуют лишь ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) в дозах: ловастатин - 30 мг/сут, правастатин - 20 мг/сут, симвастатин - 15 мг/сут согласно рекомендациям экспертов ВОЗ (1994).

Большое практическое значение имеет тот факт, что активная гиполипидемическая терапия, снижающая уровень ХС ЛПНП не менее чем на 20%, оказывает положительное влияние на состояние коронарных артерий. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы - ловастатин и симвастин - это первые гиполипидемические препараты, которые в качестве монотерапии способны предотвращатьпрогрессирование коронарного атеросклероза и даже вызывать обратное развитие его у больных ИБС с гиперлипидемией.

Симвастатин соответствует всем трем условиям, предъявляемым современным гиполипидемическим средствам:

снижает уровень ХС ЛПНП в сыворотке крови не менее, чем на 20%, а во многих случаях обеспечивает длительное поддержание нормохолестеринемии (уровень общего холестерина ниже 5.2 ммоль/л);

замедляет прогрессирование коронарного атеросклероза и даже способствует обратному его развитию;

снижает риск развития фатальных и нефатальных осложнений ИБС, улучшает выживаемость больных с небольшой или умеренной гиперхолестеринемией.

Выбор гиполипидемических препаратов с учетом содержания в крови холестерина и триглицеридов (Национальная образовательная программа по холестерину, США)

Дифференцированное применение гиполипидемических средств

Гиполипидемические средства следует назначать с учетом типа гиперлипидемии, а также уровня в крови общего холестерина и триглицеридов.

В некоторых случаях показана комбинированная медикаментозная гиполипидемическая терапия:

при очень выраженной гиперхолестеринемии в целях снижения уровня ХС ЛПНП часто используют диетотерапию и два препарата, рекомендуют сочетание секвестрантов желчных кислот с никотиновой кислотой или ловастатином;

при одновременном повышении уровня ХС ЛПНП и триглицеридов рекомендуется сочетание секвестрантов желчных кислот с никотиновой кислотой или гемфиброзилом.

Другие гиполипидемические средства

Бензафлавин - производное рибофлавина. Препарат обладает В2-витаминными свойствами, повышает содержание в печени флавинов, восстанавливает энергетический обмен в митохондриях печени. Кроме того, бензафлавин понижает содержание в крови глюкозы, холестерина, триглицеридов, бета-липопротеинов. Начало гиполипидемического действия отмечается уже на 2-4-й день лечения, уровень холестерина снижается на 23%, бета-ЛП - на 21%, триглицеридов - на 30%, указанные эффекты сохраняются в течение всего срока лечения. Бензафлавин назначается внутрь по 0.04-0.06 г 1-2 раза в день. Переносимость препарата хорошая, побочных эффектов нет, лечение продолжается несколько месяцев.

Эссенциале - комплексный препарат, содержащий эссенциальные фосфолипиды, ненасыщенные жирные кислоты, витамины В6, В12, никотинамид, натрия пантотенат.

Препарат усиливает катаболизм холестерина. Наиболее эффективен при IIА и IIБ типах гиперлипопротеинемии. Назначают по 2 капсулы 3 раза в день в течение 2-3 месяцев 3-4 раза в год.

В последние годы установлено, что эссенциальные фосфолипиды улучшают способность ЛПВП извлекать из артерий и транспортировать холестерин, т.е. эссенциале повышает антиатерогенные холестерин-акцепторные и холестерин-транспортные свойства ЛПВП.

Липостабил - препарат, близкий по механизму действия к эссенциале. Применяется для лечения гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии, но чаще при IIА и IIБ типах гиперлипопротеинемии. Обычно применяется внутрь в капсулах - 1-2 капсулы 3 раза в день в течение 3 месяцев.

1 капсула содержит эссенциальных фосфолипидов - 300 мг, теофиллина - 50 мг.

1 ампула (10 мл) содержит эссенциальных фосфолипидов - 500 мг, витамина В6 - 4 мг, никотиновой кислоты - 2 мг, аденозин-5-монофосфата - 2 мг.

Поливитаминные сбалансированные комплексы

Поливитаминотерапия целесообразна в комплексном лечении больных атеросклерозом, так как способствует катаболизму атерогенных липопротеинов и улучшает метаболические процессы в миокарде, печени, головном мозге.

Эфферентная терапия

Эфферентная терапия в комплексной терапии больных атеросклерозом способствует выведению из организма холестерина и атерогенных липопротеинов. Используется следующие методы эфферентной терапии: энтеросорбция, гемосорбция, ЛПНП-аферез.

Гепатотропная терапия

Печень является главным органом, принимающим участие в синтезе и обмене липопротеинов. Коррекция нарушенной функциональной способности печени способствует проявлению положительного эффекта комплексной гиполипидемической терапии. Положительное гепатотропное влияние оказывают эссенциале, липостабил, поливитаминные комплексы, коферментные препараты (кокарбоксилаза, липоевая кислота, пиридоксальфосфат, фла-винат, кобамамид).

Пиридоксальфосфат - является коферментной формой витамина В6, назначается внутрь по 0.02-0.04 г 3-4 раза в день в течение 1-1.5 месяца.

Флавинат - коферментная форма витамина В2, вводится внутримышечно по 0.002 г (предварительно содержимое ампулы растворяется в 2 мл воды для инъекций) 2-3 раза в день в течение 1-1.5 месяца.

Кобамамид - коферментная форма витамина В12, применяется внутрь по 0.0005-0.001 г 3-6 раз в день в течение 1-1.5 месяцев.

Полезно также лечение рибоксином (предшественником АТФ, стимулирующим синтез белка). Применяется по 0.2-0.4 г 3 раза в день в течение 1-1.5 месяцев.

ГМГ-КоА-редуктазы:

1) увеличение а) инсулин

2) снижение б) глюкагон

в) глюкокортикоиды

г) мевалонат

д) холестерин

ВЫБЕРИТЕ ПРАВИЛЬНЫЙ ОТВЕТ.

Механизм регуляции ГМГ КоА – редуктазы холестерином:

а) аллостерическая активация

б) ковалентная модификация

в) индукция синтеза

г) репрессия синтеза

д) активация протектором

Тест 18.

ВЫБЕРИТЕ ПРАВИЛЬНЫЙ ОТВЕТ.

Коферментом ГМГ КоА-редуктазы (синтез холестерина) является:

б) НАДФН +Н +

в) НАДН +Н +

д) биотин

Тест 19.

ВЫБЕРИТЕ ПРАВИЛЬНЫЙ ОТВЕТ.

Механизм регуляции синтеза В 100 , Е- рецепторов к ЛПНП холестерином:

а) аллостерическая активация регуляторного фермента

б) ковалентная модификация

в) индукция синтеза

г) репрессия синтеза

д) ингибирование регуляторного фермента по аллостерическому механизму

Тест 20.

ВЫБЕРИТЕ ПРАВИЛЬНЫЙ ОТВЕТ.

Промежуточный продукт синтеза холестерина используется организмом для синтеза:

а) пуринов

б) пиримидинов

в) коэнзима Q

г) орнитина

д) тиамина

Тест 21.

ДОПОЛНИТЕ ОТВЕТ.

Регуляторным ферментом превращения холестерина в желчные кислоты является ________________ .

Тест 22.

Синтез холестерина в печени увеличивается при диете богатой:

а) белками

б) углеводами

в) животными жирами

г) растительными маслами

д) витаминами

УСТАНОВИТЕ СТРОГОЕ СООТВЕТСТВИЕ.

Фермент: Процесс:

1) 7a холестеролгидроксилаза а) синтез эфиров холестерина в клетке

2) АХАТ б) синтез эфиров холестерина в крови

на поверхности ЛПВП

3) 1aхолестеролгидроксилаза в) синтез желчных кислот в печени

4) ЛХАТ г) синтез стероидных гормонов

д) образование активной формы

витамина Д 3 в почках

ВЫБЕРИТЕ ПРАВИЛЬНЫЙ ОТВЕТ.

Триглицериды хиломикронов и ЛПОНП гидролизуются:

а) панкреатической липазой

б) триацилглицеридлипазой

в) липопротеинлипазой

ДОПОЛНИТЕ ОТВЕТ.

ДОПОЛНИТЕ ОТВЕТ.

Статины снижают активность ГМГ-КоА-редуктазы по механизму ______________ ____________ ингибирования.

УСТАНОВИТЕ СООТВЕТСТВИЕ

(для каждого вопроса – несколько правильных ответов, каждый ответ может быть использован один раз)

УСТАНОВИТЕ ПРАВИЛЬНУЮ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬ.

Поступление холестерина из печени в периферические ткани:

а) образование ЛПНП

б) присоединение в крови Апо С к ЛПОНП

в) образование ЛПОНП

г) действие ЛП-липазы

д) захват липопротеинов специфическими рецепторами тканей

ВЫБЕРИТЕ ВСЕ ПРАВИЛЬНЫЕ ОТВЕТЫ.

Функции ЛПВП в крови:

а) транспорт холестерина из внепеченочных тканей в печень

б) снабжение апобелками других ЛП в крови

в) антиоксидантные функции по отношению к модифицированным ЛПНП

г) забирают свободный холестерин и передают эфиры холестерина

ЛП в крови

д) транспорт холестерина из печени в периферические ткани

ВЫБЕРИТЕ ВСЕ ПРАВИЛЬНЫЕ ОТВЕТЫ.

Факторами риска развития атеросклероза являются:

а) гиперхолестеринемия

б) курение

в) высокое давление

г) снижение массы тела

д) гиподинамия

Ответы по теме: «ОБМЕН ХОЛЕСТЕРИНА.Липопротеины»

1. д 2 . б 3 . а 4. а

5. б 6. в 7. г 8 . д

9. б 10 .г 11 . б,в,д 12 . а,б,г,д

13. а,б,г,д 14 . 1в,2а,3г,4б

15. мевалонат, ГМГКоА-редуктаза

16. 1а 2бвгд

21. 7α-холестеролгидроксилаза

22. б,в

23. 1в, 2а, 3д, 4б

25. увеличивается

26 . конкурентное обратимое

27. 1ад 2бвг

28. вбгад

29. а,б,в,г

30. а,б,в,д

1. Тема 20. Нарушения липидного обмена

Самостоятельная работа студентов в аудиторное время

Место проведения – кафедра биохимии

Продолжительность занятия – 180 мин.

2. Цель занятия: научить студентов самостоятельной работе со специальной и справочной литературой по предложенной теме посредством решения ситуационных задач, аргументировано выступать по конкретным вопросам, дискутировать в кругу своих коллег и отвечать на их вопросы; закрепить знания по теме «Химия и обмен липидов».

3. Конкретные задачи:

3.1. Студент должен знать:

3.1.1. Строение и свойства липидов.

3.1.2. Переваривание липидов в ЖКТ.

3.1.3. Тканевой обмен жирных кислот (окисление и синтез).

3.1.4. Обмен кетоновых тел.

3.1.5. Синтез триглицеридов и фосфолипидов.

3.1.6. Взаимопревращение азотистых спиртов.

3.1.7. Обмен холестерина. Обмен эфиров холестерина.

3.1.8. ЦТК, как единый путь обмена липидов, углеводов и белков.

3.2. Студент должен уметь:

3.2.1. Анализировать, обобщать и излагать материалы литературы.

4. Мотивация: умение правильно адаптировать материалы справочников и журнальных статей необходимо для работы будущего специалиста; знания липидного обмена, обмена кетоновых тел, холестерина в норме и при патологии обязательны для практической работы врача.

5. Задание для самоподготовки: студенты должны изучить рекомендуемую литературу, используя вопросы для самоподготовки.

Основная:

5.1.1. Лекционный материал и материалы практических работ по теме "Липиды".

5.1.2. Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. "Биологическая химия". – М., Медицина. – 1998. - С.194-203, 283-287, 363-406.

5.1.3. Биохимия: Учебник / Под ред. Е.С.Северина. – М.: ГЭОТАР-Мед., 2003. – С.405-409, 417-431, 437-439, 491.

Дополнительная:

5.1.4. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеинов и его нарушения. Руководство для врачей, СПб. – 1999. – Питер. - 505 с.

5.2. Подготовиться к тестовому контролю.

6. Вопросы для самоподготовки:

6.1. Синтез кетоновых тел, их использование организмом в норме.

6.2. Понятие кетоацидоза. Причины формирования кетоза, защитные

механизмы, предотвращающие гибельные для организма последствия.

6.3. Что такое b-окисление жирных кислот. Необходимые условия для

процесса.

6.4. Синтез фосфолипидов. Возможности синтеза в организме.

6.5. Взаимопревращение азотистых спиртов.

6.6. Сфинголипидозы, ганглиозидозы. Причины, приводящие к их

возникновению.

6.7. Переваривание липидов в ЖКТ.

6.8. Желчные кислоты. Строение и функции в организме.

6.9. Холестерин. Причины повышения уровня холестерина крови. Синтез, распад и транспорт холестерина.

6.10. Понятие о липопротеинах.

6.11. Причины развития атеросклероза

6.12. Перекисное окисление липидов и биоантиоксиданты.

6.13. Превращения арахидоновой кислоты в организме.