Не установлены безопасность и эффективность введения Филграстима в один день с миелосупрессивными цитотоксическими химиопрепаратами. Ввиду чувствительности быстро делящихся миелоидных клеток к миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии, назначать Филграстим в интервале 24 часов до и после введения этих препаратов не рекомендуется.

Филграстим способствует росту миелоидных клеток in vitro. Аналогичный эффект in vitro может наблюдаться и у некоторых немиелоидных клеток. Безопасность и эффективность применения Филграстима у больных с миелодисплазией, острым и хроническим миелолейкозом не установлены. Из-за возможного потенцирования опухолевого роста применять Филграстим при злокачественных заболеваниях миелоидного характера следует с осторожностью. При любом миелопролиферативном заболевании применять Филграстим следует с осторожностью. Учитывая возможный риск, связанный с высоким лейкоцитозом, во время лечения Филграстимом необходимо регулярно контролировать количество лейкоцитов; если оно превысит 5000 в 1 мм3, препарат следует немедленно отменить. Если препарат применяют для мобилизации КПГПК, его отменяют в том случае, когда число лейкоцитов превысит 10000 в 1 мм3.

Особую осторожность следует соблюдать при лечении больных, получающих высокодозовую химиотерапию. Монотерапия Филграстимом не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленную миелосупрессивной химиотерапией, однако позволяет применять химиопрепараты в более высоких дозах (например, всоответствии со схемами) вследствие чего больной подвергается высокому риску развития тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярно определять количество тромбоцитов и показатель гематокрита. Особую осторожность следует проявлять при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических схем, которые способны вызывать тромбоцитопению.
Применение КПГПК, мобилизованных с помощью Филграстима, уменьшает выраженность и продолжительность тромбоцитопении после миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапии.

Особое внимание следует уделять диагностике тяжелых форм хронической нейтропении. Необходимо дифференцировать их от таких гематологических заболеваний, как гипопластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз. Перед лечением показано проведение развернутого анализа крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, а также исследование морфологического состава костного мозга и кариотипа.
У больных с тяжелой формой врожденной нейтропении (синдром Костманна), получавших Филграстим, в некоторых случаях наблюдалось развитием иелодиспластического синдрома и лейкоза, однако их связь с лечением Филграстимом не установлена. Если у больных с синдромом Костманна обнаруживаются цитогенетические нарушения, следует тщательно сопоставить риск ипользу от продолжения терапии Филграстимом; при выявлении миелодиспластического синдрома или лейкоза препарат следует отменить. В настоящее время неустановлено, предрасполагает ли к развитию лейкоза длительное лечение Филграстимом больных с синдромом Костманна, поэтому пациентам с этой патологией рекомендуется регулярно (приблизительно каждые 12 месяцев) проводить морфологическое и цитогенетическое исследование костного мозга.
Необходимо тщательно контролировать количество тромбоцитов в периферической крови, особенно в течение первых нескольких недель лечения Филграстимом. Если убольного выявлена тромбоцитопения (число тромбоцитов стабильно ниже 100000 в 1мм3), следует рассмотреть вопрос о временной отмене препарата или снижении дозы.

Наблюдаются также и другие изменения состава крови, требующие постоянного контроля, в том числе анемия и преходящее увеличение числа незрелых миелоидных клеток.

Следует исключить такую причину преходящей нейтропении, как вирусные инфекции.

Увеличение размеров селезенки является прямым следствием лечения Филграстимом, поэтому необходимо регулярно проводить пальпацию живота для определения размеров селезенки. При снижении дозы препарата увеличение размеров селезенки замедлялось и не прогрессировало. У небольшого количества больных выявлялась гематурия и протеинурия. Для контроля за ними следует регулярно проводить лабораторные исследования мочи.

Безопасность и эффективность применения препарата у новорожденных и больных саутоиммунной нейтропенией не установлены.

У больных, которым в прошлом проводили активную миелосупрессивную терапию,может не происходить достаточной активации КПГПК до рекомендованного минимального уровня (2х106 СD34-позитивных клеток/кг) или ускорения нормализации числа тромбоцитов.

Некоторые цитостатики проявляют особую токсичность в отношении КПГПК и могутотрицательно влиять на их мобилизацию. Такие средства, как мелфалан, кармустини карбоплатин, если их назначали в течение длительного времени до попытки мобилизации КПГПК, могут снижать его эффективность. Однако применение мелфалана, карбоплатина или кармустина в сочетании с Филграстимом оказалось эффективнымпри активации КПГПК.

Если планируется пересадка КПГПК, рекомендуется проведение мобилизации стволовых клеток в начале курса лечения. Особое внимание следует обратить начисло клеток-предшественников, активированных у таких больных до применения
высокодозовой химиотерапии. Если результаты мобилизации в соответствии свыше приведенными критериями недостаточны, следует рассмотреть альтернативные методы лечения, не требующие использования клеток-предшественников. Оценивая число клеток-предшественников, мобилизованных у больных с помощью Филграстима,следует уделять особое внимание методу количественного определения. Результаты проточного исследования числа СD34-позитивных клеток различают в зависимости от используемой методики, и нужно с осторожностью относиться к рекомендациям,основанным на исследованиях, проведенных в разных лабораториях.

Больным с остеопорозом и сопутствующей патологией костей, получающим непрерывное лечение Филграстимом в течение 6 месяцев и более, показано проведение контроля за плотностью костной ткани.

Филграстим увеличивает число нейтрофильных гранулоцитов путем воздействия, прежде всего на их клетки-предшественники. Поэтому у больныхсо сниженным содержанием клеток-предшественников (например, подвергшихся интенсивной лучевой или химиотерапии) степень повышения числа нейтрофильныхгранулоцитов может быть ниже.

Применение пациентам пожилого возраста

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Иммуграст

Инструкция по применению филграстима в растворе, описание действия препарата, показания к применению раствора филграстима, взаимодействие с другими лекарствами, применение филграстима (раствор) при беременности. Инструкции:

Содержимое инструкции:

Состав филграстима в растворе

Один флакон содержит

Бір құтының ішінде

Активное вещество филграстима

филграстим 0,3 мг

0,3 мг филграстим

Вспомогательные вещества в филграстиме

натрия ацетат (рН 4.0), полисорбат 80, сорбитол, вода для инъекций

натрий ацетаты (рН 4.0), полисорбат 80, сорбитол, инъекцияға арналған су

Показания к применению раствора филграстима

• для сокращения продолжительности и снижения частоты возникновения нейтропении, сопровождающейся фебрильной реакцией у больных, получающих химиотерапию цитотоксическими средствами, при немиелоидных злокачественных заболеваниях

• для сокращения продолжительности нейтропении и ее клинических последствий у больных, получавших миелоаблативную терапию с последующей пересадкой костного мозга

• для мобилизации аутологичных клеток-предшественников периферической крови (КППК)

• при длительной терапии, направленной на увеличение количества нейтрофильных гранулоцитов, для снижения частоты и сокращения продолжительности инфекционных осложнений у детей и взрослых с тяжелой врожденной, периодической или идиопатической нейтропенией (абсолютное число нейтрофильных гранулоцитов <500 в 1 мм3) и с тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе

• миелоидты емес қатерлі ісік ауруларында цитоуытты дәрілік заттармен химиялық ем алып жүрген науқастардағы фебрильді реакциямен қатарлас жүретін нейтропенияның туындау жиілігін азайту және ұзақтығын қысқарту үшін

• миелоаблативті ем алып, одан соң сүйек кемігін ауыстырып салатын науқастардағы нейтропенияның ұзақтығын және оның клиникалық салдарын қысқарту үшін

• шеткергі қандағы аутологиялық ізашар- жасушаларды мобилизациялау үшін (ШҚІЖ)

• нейтрофильді гранулоциттердің мөлшерін ұлғайтуға бағытталған, туа біткен ауыр, мерзімді немесе идиопатиялық нейтропениясы (нейтрофильді гранулоциттердің абсолютті саны 1 мм3<500 болатын) және сыртартқысында ауыр немесе қайталанатын жұқпалары бар балалар мен ересектердегі жұқпалы өршулердің жиілігі мен ұзақтығын қысқартуға арналған ұзақ уақыттық емдеуде

Противопоказания филграстима в растворе

• повышенная чувствительность к активным и вспомогательным компонентам препарата

• тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костмана) с цитогенетическими нарушениями (см. Особые указания).

Одновременное назначение цитотоксической химио- и лучевой терапии.

С осторожностью: злокачественные и предраковые заболевания миелоидного характера (в том числе острый миелоидный лейкоз de novo и вторичный).

• препараттың белсенді және қосымша компоненттеріне жоғары сезімталдық

• цитогенетикалық бұзылулары бар (Айрықша нұсқауларды қараңыз) ауыр туа біткен нейтропения (Костман синдромы).

Филграстимді жоғарыда ұсынылатын цитоуытты химиялық емнің препараттарының дозасын жоғарылату мақсатында пайдалануға болмайды.

Цитоуытты химиялық және сәулелік емді бір уақытқа тағайындау.

Сақтықпен: миелоидты сипаттағы қатерлі және обыр алдындағы күйдегі аурулар (оның ішінде жедел миелоидты лейкоз de novo және салдарлы).

Побочные действия раствора филграстима

Онкологические пациенты

Очень часто

• тошнота, рвота

• обратимое временное повышение уровней γ–глутамилтрансферазы, щелочной фосфатазы (ЩФ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), мочевой кислоты в сыворотке крови

Часто

• утомляемость, слабость, головная боль

• реакции повышенной чувствительности

• артериальная гипотензия

• кровохарканье

• дизурия

• запор, диарея, анорексия

• боль в груди, боль в скелетных мышцах и трубчатых костях

• кашель, боль и сухость в горле, диспноэ

• алопеция, кожная сыпь

• астения, воспаление слизистых оболочек

Нечасто

• боли различной локализации

Очень редко

• аллергические реакции (сыпь, боль) в месте введения, чаще после первой внутривенной инъекции

• обострение ревматоидного артрита

• легочные инфильтраты, интерстициальная пневмония, легочное кровотечение, отек легких

• синдром Свита (острый фебрильный дерматоз), кожные васкулиты (связь с Филграстимом не установлена)

• веноокклюзивная болезнь

• дыхательная недостаточность, респираторный дистресс- синдром

• спленомегалия

• расстройства мочеиспускания

Мобилизация КППК у здоровых доноров

Очень часто

• головная боль, боль в мышцах и костях, остеопороз, лейкоцитоз, тромбоцитопения, анемия

Часто

• повышение АСТ, ЛДГ, ЩФ в сыворотке крови, спленомегалия,

• диспноэ

• легочное кровотечение

• кризис серповидных клеток

• реакция «трансплантант против хозяина»

• псевдоподагра

• синдром капиллярной утечки

• нарушения объема жидкости

Очень редко

• кровохарканье, легочные инфильтраты, обострение ревматоидного артрита

Пациенты с тяжелой хронической нейтропенией (ТХН)

Очень часто

• анемия

• увеличение селезенки, которое у небольшого числа больных может прогрессировать

• боли в костях и генерализованные мышечно-скелетные боли

• преходящее и клинически бессимптомное увеличение сывороточных концентраций мочевой кислоты, лактатдегидрогеназы и щелочной фосфатазы

• снижение концентрации глюкозы в крови после еды

Часто

• головная боль

• диарея, увеличение печени

• остеопороз

• алопеция, сыпь, кожный васкулит

• тромбоцитопения

• боль в месте инъекции

Нечасто

• гематурия, протеинурия

Онкологиялық емделушілер

Өте жиі

• жүрек айнуы, құсу

• қан сарысуындағы γ–глутамилтрансфераза, сілтілік фосфатаза (СФ), лактатдегидрогеназа (ЛДГ), несеп қышқылы деңгейінің қайтымды уақытша жоғарылауы

• қажығыштық, әлсіздік, бас ауыруы

• жоғары сезімталдық реакциялары

• артериялық гипотензия

• қан түкіру

• дизурия

• іш қатуы, диарея, анорексия

• кеуде тұсының ауыруы, қаңқа бұлшықеттеріндегі және түтікше сүйектердегі ауырулар

• жөтел, тамақ ауыруы және құрғақтығы, диспноэ

• алопеция, тері бөртпесі

• астения, шырышты қабықтың қабынуы

Жиі емес

• әртүрлі жердегі ауырулар

Өте сирек

• енгізу орнындағы аллергиялық реакциялар (бөртпе, ауыру), көбіне бірінші көктамырішілік инъекциядан соң

• ревматоидты артрит өршуі

• өкпе инфильтраттары, интерстициальді пневмония, өкпеден қан кету, өкпе ісінуі

• Свит (жедел фебрильді дерматоз) синдромы, тері васкулиттері (Филграстиммен байланыс анықталмаған)

• көктамырлық окклюзия ауруы

• тыныс алу жеткіліксіздігі, респираторлық дистресс- синдромы

• спленомегалия

• несеп шығару бұзылыстары

Дені сау донорлардағы КППК мобилизациясы

Өте жиі

• бас ауыруы, бұлшықет және сүйектердегі ауырулар, остеопороз, лейкоцитоз, тромбоцитопения, анемия

• қан сарысуындағы АСТ, ЛДГ, СФ жоғарылауы, спленомегалия,

• диспноэ

• диарея, гепатомегалия, гематурия, протеинурия,

• өкпелік қан кетулер

• орақ тәрізді жасушалар кризисі

• «иесіне қарсы трансплантант» реакциясы

• жалған подагра

• қылтамырдан ағып кету синдромы

• сұйықтық көлемі бұзылуы

Өте сирек

• қан түкіру, өкпе инфильтраты, ревматоидты артрит өршуі

Ауыр созылмалы нейтропениялы (АСН) емделушілер

Өте жиі

• анемия

• науқастардың біршамасында үдеуі мүмкін көкбауыр ұлғаюы

• сүйектердегі ауырулар және бұлшықет –қаңқалық жайылған ауырулар

• несеп қышқылы, лактатдегидрогеназа және сілтілік фосфатазалардың сарысулық концентрациясының өтпелі және клиникалық симптомсыз ұлғаюы

• қандағы глюкоза концентрациясының тамақтан кейінгі төмендеуі

• бас ауыруы

• диарея, бауыр ұлғаюы

• остеопороз

• алопеция, бөртпе, тері васкулиті

• тромбоцитопения

• инъекция орнының ауыруы

Жиі емес

• гематурия, протеинурия

Особые указания к применению

Лечение Филграстимом проводится только под контролем онколога или гематолога, имеющих опыт применения Г-КСФ при наличии необходимых диагностических возможностей. Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводиться в онкологическом или гематологическом центре, где есть возможность адекватного мониторинга клеток – предшественников гемопоэза.

Рост злокачественных клеток

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор человека может вызвать рост миелоидных клеток in vitro. Аналогичные эффекты могут отмечать in vitro и для некоторых немиелоидных клеток.

Безопасность и эффективность применения Филграстима у больных с миелодисплазией, хроническим миелолейкозом не установлены.

Филграстим не показан для применения в этих условиях. Особое внимание должно быть обращено дифференциальной диагностике бласттрансформации хронической миелоидной лейкемии от острой миелоидной лейкемии.

В клинических исследованиях не установлено, способствует ли Филграстим трансформации миелодиспластических синдромов в острый миелобластный лейкоз. При любом предопухолевом миелоидном заболевании применять Филграстим необходимо с осторожностью. В виду ограниченных данных по безопасности и эффективности препарата у пациентов с вторичной острой миелоидной лейкемией Филграстим необходимо применять с осторожностью.

Сообщалось о развитии синдрома капиллярной утечки после применения Г-КСФ, который характеризуется гипотензией, гипоальбуминемией, отеком и сгущением крови. Пациентов, у которых развивается синдром капиллярной утечки, следует тщательно контролировать и назначать им стандартное симптоматическое лечение, включая интенсивную терапию.

Больные, получающие цитотоксическую химиотерапию

Лейкоцитоз: менее чем у 5% больных, получавших Филграстим в дозах свыше 0,3 МЕ (3 мкг)/кг в сутки, количество лейкоцитов увеличивалось до 100 000/мм3 и больше. Каких-либо побочных явлений, непосредственно связанных с таким лейкоцитозом, не отмечено. Однако, учитывая возможный риск, связанный с выраженным лейкоцитозом, во время лечения Филграстимом нужно регулярно контролировать количество лейкоцитов в периферической крови. Если после прохождения ожидаемого минимума оно превысит 50 000/мм3, Филграстим следует немедленно отменить. Если Филграстим применяется для мобилизации клеток – предшественников периферической крови, его отменяют в том случае, когда количество лейкоцитов превысит 70 000/мм3.

Риск, связанный с высокодозовой химиотерапией : особую осторожность следует соблюдать при применении препарата у больных, получающих высокодозовую химиотерапию, поскольку повышенные дозы химиопрепаратов оказывают более выраженное токсическое действие, включая сердечные, легочные, неврологические и дерматологические побочные эффекты (см. инструкции для применения конкретных химиопрепаратов).

Монотерапия Филграстимом не предотвращает тромбоцитопении и анемии, которые обусловлены миелосупрессивной химиотерапией. Ввиду возможности применения химиопрепаратов в высоких дозах (например, полные дозы согласно схемам) у больного существует большой риск развития тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярно определять число тромбоцитов и гематокрит. С особой осторожностью следует применять однокомпонентные или комбинированные химиотерапевтические схемы, известные своей способностью вызвать тяжелую тромбоцитопению.

Применение клеток − предшественников периферической крови, мобилизованных с помощью Филграстима, уменьшало выраженность и продолжительность тромбоцитопении после миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапии.

Больные с тяжелой хронической нейтропенией

Трансформация в лейкоз или предлейкоз : особое внимание следует уделять диагностике тяжелых хронических нейтропений, чтобы дифференцировать их от других гематологических заболеваний, таких как гипопластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз. До начала лечения нужно провести развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, а также исследовать морфологическую картину костного мозга и кариотип.

У больных с тяжелой врожденной нейтропенией (синдром Костмана), которые получали Филграстим, отмечено незначительное количество случаев (3%) развития миелодиспластических синдромов и лейкоза. Миелодиспластический синдром и лейкоз − естественные осложнения данного заболевания; их связь с лечением Филграстимом не определена. У 12% пациентов с исходной нормальной цитогенетикой при повторных исследованиях выявляли аномалии, в том числе моносомию 7. Если у больных с синдромом Костмана выявляют цитогенетические нарушения, следует тщательно взвесить риск и пользу продолжения терапии Филграстимом; в случае развития миелодиспластического синдрома или лейкоза Филграстим следует отменить. До настоящего времени не установлено, способствует ли продолжительное лечение Филграстимом у больных с тяжелой врожденной нейтропенией (синдромом Костмана) развитию лейкоза. Больным с синдромом Костмана рекомендуется через регулярные промежутки времени (приблизительно каждые 12 мес) проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга.

Цитогенетические нарушения, лейкоз и остеопороз были выявлены при продолжительном применении Филграстима (>5 лет) у пациентов (9,1%) с тяжелой хронической нейтропенией. Связь этих заболеваний с приемом препарата не известна.

Анализ крови : необходимо регулярно контролировать количество тромбоцитов, особенно на протяжении первых нескольких недель лечения Филграстимом. Если у больного появляется тромбоцитопения (количество тромбоцитов стабильно ниже 100 000/мм3), следует рассмотреть вопрос о временной отмене препарата или снижении его дозы. Наблюдаются также другие изменения клеточного состава крови, которые требуют тщательного контроля, в том числе анемия и транзиторное увеличение количества миелоидных клеток-предшественников.

Прочее : следует исключить такие причины транзиторной нейтропении, как вирусные инфекции. Увеличение селезенки является прямым следствием лечения Филграстимом. Во время клинических исследований у 31% пациентов с тяжелой хронической нейтропенией при пальпации выявляли спленомегалию. Увеличение объема органа определялось вскоре после начала лечения и имело тенденцию к стабилизации. Было выявлено, что повышение дозы замедляло или останавливало увеличение селезенки; у 3% больных требовалась спленэктомия. Размеры селезенки необходимо контролировать регулярно. Для выявления аномального увеличения объема селезенки достаточно пальпаторного исследования.

У небольшого числа больных отмечали гематурию и протеинурию. Для их контроля следует регулярно проводить анализ мочи.

Безопасность и эффективность применения препарата у новорожденных и больных с аутоиммунной нейтропенией не установлены.

Больные, которым проводится мобилизация клеток– предшественников периферической крови

Мобилизация : проспективных рандомизированных исследований по сравнению двух методов мобилизации (только филграстим или филграстим в комбинации с миелосупрессивной химиотерапией) у одного и того же контингента больных не проводили. Степень расхождения результатов между отдельными больными и результатами лабораторного определения количества CD34+-клеток показывает, что прямое сравнение разных исследований затруднено. Поэтому оптимальный метод порекомендовать сложно. Метод мобилизации следует выбирать с учетом общих целей лечения конкретного пациента.

Предшествующее лечение цитотоксическими средствами: у больных, которым в прошлом проводилась активная миелосупрессивная терапия, может не происходить достаточной активации клеток – предшественников периферической крови до рекомендованного минимального уровня (≥2,0 106 CD34+/кг) или ускорения нормализации количества тромбоцитов.

Некоторые цитостатики проявляют особую токсичность относительно клеток-предшественников гемопоэза и могут отрицательно влиять на их мобилизацию. Такие средства, как мелфалан, кармустин (BCNU) и карбоплатин, если они назначались на протяжении длительного времени до попытки мобилизации клеток-предшественников, могут снижать ее эффективность. Однако применение мелфалана, карбоплатина или кармустина сочетанно с Филграстимом оказалось эффективным при активации клеток-предшественников. Если планируется пересадка периферических клеток-предшественников, рекомендуется запланировать мобилизацию стволовых клеток на ранней стадии курса лечения. Особое внимание нужно обратить на количество клеток-предшественников, активированных у таких больных до высокодозовой химиотерапии. Если результаты мобилизации, согласно вышеприведенным критериям, недостаточные, следует рассмотреть возможность применения альтернативных средств лечения, которые не требуют использования клеток-предшественников.

Оценка выхода клеток-предшественников: оценивая количество клеток-предшественников, мобилизованных у больных при использовании Филграстима, следует уделить особое внимание методу количественного определения. Результаты проточного цитометрического анализа количества CD34+-клеток различаются в зависимости от используемой методики, поэтому нужно с осторожностью относиться к рекомендациям относительно их количества, основанного на исследованиях, проведенных в других лабораториях.

Статистический анализ зависимости между числом введенных CD34+-клеток и темпом нормализации количества тромбоцитов после высокодозовой химиотерапии указывает на сложную, но стабильную зависимость.

В данное время общепринятое минимальное значение выхода CD34+-клеток не определено. Рекомендуемое значение минимального выхода, равное или превышающее 2,0 106 CD34+-клеток/кг, основано на опубликованной тактике, использование которой привело к достаточному восстановлению картины крови. Выход, который превышает это значение, вероятно, сопровождается более быстрой нормализацией.

Мобилизация клеток – предшественников периферической крови у здоровых доноров

Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводиться в специализированном центре. Мобилизация клеток-предшественников возможна только при условии соответствия лабораторных параметров, особенно гематологических показателей донора, критериям выбора. Транзиторный лейкоцитоз (>50 109/л) отмечали у 41% здоровых доноров, >75 109/л - у 2% здоровых доноров. Транзиторная тромбоцитопения (<100 109/л) после применения филграстима и проведения лейкафереза выявляли у 35% доноров. Кроме того, зарегистрированы 2 случая тромбоцитопении <50 109/л после проведения процедуры лейкафереза.

При необходимости проведения более одного лейкафереза необходимо контролировать количество тромбоцитов перед каждой процедурой афереза, особенно когда количество тромбоцитов менее 100 109/л. Проведение лейкафереза не рекомендуется, если количество нейтрофилов <75 109/л, при назначении антикоагулянтов или при нарушениях гемостаза. Филграстим нужно отменить или снизить дозу, если количество лейкоцитов >70 109/л.

У здоровых доноров необходимо регулярно контролировать все показатели анализа крови до их нормализации.

Учитывая одиночные случаи разрыва селезенки после назначения Г-КСФ здоровым донорам, рекомендуется контролировать ее размеры (пальпация, УЗД).

В данное время длится продолжительное наблюдение за безопасностью применения Филграстима у здоровых доноров. Нет данных о случаях нарушения гемопоэза у здоровых доноров вплоть до 4 лет после назначения Филграстима. Однако в центре афереза рекомендуется проводить систематический мониторинг продолжительной безопасности применения препарата у здоровых доноров. Безопасность и эффективность Филграстима у здоровых доноров <18 лет и > 60 лет не были оценены.

Особые указания для реципиентов аллогенных клеток-предшественников, полученных при применении Филграстима

Применение аллогенного трансплантата может ассоциироваться с повышением риска развития острой или хронической реакции «трансплантат против хозяина» в сравнении с трансплантацией костного мозга.

Больным с инфекционными заболеваниями и инфильтрацией костного мозга инфекционными возбудителями (например, комплексом Micobacterium avium) или с опухолевыми поражениями костного мозга (лимфома) терапию Филграстимом проводят одновременно с терапией этих состояний.

Другие меры предосторожности

У пациентов с серповидноклеточной анемией необходимо регулярно проводить анализ крови и учитывать возможность развития спленомегалии и тромбоза сосудов.

Больным с сопутствующей костной патологией, с остеопорозом, которые получают непрерывное лечение Филграстимом на протяжении более 6 мес, может быть показан контроль за плотностью костной ткани.

Исследований относительно применения Филграстима у больных с тяжелыми нарушениями функции почек или печени не проводилось, поэтому его назначение пациентам этой группы не рекомендуется.

Действие Филграстима у больных со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников не изучалось. Филграстим увеличивает число нейтрофильных гранулоцитов путем влияния, прежде всего на клетки – предшественники нейтрофильных гранулоцитов. Поэтому у больных со сниженным количеством клеток-предшественников (например, получавших интенсивную лучевую терапию или химиотерапию) степень повышения количества нейтрофильных гранулоцитов может быть более низкой.

Влияния Филграстима на реакцию «трансплантат против хозяина» не установлено.

Филграстим содержит сорбитол в концентрации 50 мг/мл, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы.

Появление патологических симптомов со стороны легких, таких как кашель, одышка, повышение температуры в сочетании с рентгенологическими признаками инфильтрации и ухудшения функции легких могут быть проявлением острого респираторного дистресс-синдрома взрослых. В таких случаях надо отменить Филграстим и назначить соответствующее лечение.

Период беременности и кормления грудью . Безопасность применения Филграстима в период беременности не установлена. В исследованиях на животных данных относительно наличия тератогенных свойств у Филграстима не получено. У кролей наблюдалась повышенная частота выкидышей, однако аномалий развития не отмечали. При назначении Филграстима беременным следует соотносить ожидаемый терапевтический эффект для матери с возможным риском для плода. Не известно, проникает ли Филграстим в грудное молоко, поэтому применять Филграстим в период кормления грудью не рекомендуется.

Применение в педиатрии

При тяжелой хронической нейтропении и онкологических заболеваниях профиль безопасности Филграстима не отличался от такового у взрослых. Рекомендации по дозированию при применении препарата у детей такие же, как и для взрослых, получающих миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию.

Применение пациентам пожилого возраста

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами.

Не исследовались.

Филграстиммен емдеу қажетті диагностикалау мүмкіндіктері болғанда Г-КСФ қолдану тәжірибесі бар онколог немесе гематологтың бақылауымен ғана жүргізіледі. Жасуша мобилизациясы және аферезі емшаралары гемопоэздің ізашар жасушаларының талапқа сай мониторингін жүргізу мүмкін болатын онкологиялық немесе гематологиялық орталықта жүргізілуі тиіс.

Қатерлі жасушалар өсуі

Адамның гранулоцитарлық колония стимуляциялаушы факторы in vitro миелоидты жасушалардың өсуін туындатуы мүмкін. Осыған ұқсас әсерлерді in vitro және кейбір миелоидты емес жасушалар үшін де анықталуы мүмкін.

Филграстимді қолданудың қауіпсіздігі мен тиімділігі миелодисплазиясы, созылмалы миелолейкозы бар нақастарда анықталмаған.

Бұл жағдайларда Филграстим қолдану көрсетілмейді. Дифференциалды диагностикалауда жедел миелоидты лейкемиядан созылмалы миелоидты лейкемияның бласттрансформациялануын ерекше назар аударылуы тиіс. Клиникалық зерттеулерде Филграстимнің миелодиспластикалық синдромдарды жедел миелобластты лейкозға трансформациялауға ықпал ететіні анықталмаған. Кез келген ісік алдындағы миелоидты ауруларда Филграстимді сақтықпен қолдану керек. Салдарлы жедел миелоидты лейкемиясы бар емделушілерде препараттың қауіпсіздігі мен тиімділігі бойынша деректер шектеулі болғандықтан Филграстимді сақтықпен қолдану керек. Гипотензиямен, гипоальбуминемиямен, ісінумен және қан қоюлануымен сипатталатын Г-КСФ қолданудан кейінгі қылтамырлық ағып кету синдромы дамуы туралы хабарланған.

Қылтамырлық ағып кету синдромы дамитын емделушілерді мұқият бақылау керек, және оларға қарқынды емді қоса, стандартты симптоматикалық ем тағайындау керек.

Цитоуытты химиялық ем қабылдайтын науқастар

Лейкоцитоз: тәулігіне 0,3 ХБ (3 мкг)/кг астам дозада Филграстим қабылдаған науқастардың 5% азында лейкоциттер мөлшері100 000/мм3 дейін және одан көпке артқан. Бұндай лейкоцитозға тікелей байланысты болатын қандай да бір жағымсыз әсерлер анықталмаған. Алайда айқын лейкоцитозға байланысты болуы мүмкін қауіпті ескере отырып, Филграстиммен емдеу уақытында шеткергі қандағы лейкоциттер санын ұдайы бақылау керек. Егер болжамды минимумды өткеннен кейін ол 50 000/мм3 астам болса онда Филграстимді дереу тоқтату керек. Егер Филграстим шеткергі қанның ізашар-жасушаларын мобилизациялау үшін қолданылса, оны лейкоциттер саны 70 000/мм3асып кеткен жағдайда тоқтатады.

Жоғары дозалы химиялық емге байланысты қауіп : жоғары дозаларда химиялық ем қабылдайтын науқастарда жүрек, өкпе, неврологиялық және дерматологиялық жағымсыз әсерлерді қоса (нақты химиялық препараттар қолдануға арналған нұсқаулықтарды қараңыз) химиялық препараттардың жоғары дозалары айқынырақ уытты әсер ететіндіктен препаратты қолдануда ерекше сақ болу керек. Филграстиммен моноем миелосупрессивті химиотерапиямен шартталған тромбоцитопенияны және анемияны тойтармайды. Химиялық препараттарды жоғары дозаларда (мысалы, сызбаларға сай толық дозалар) қолданудың мүмкін болуына байланысты науқастарда тромбоцитопения және анемия дамуының үлкен қаупі бар. Тромбоциттар санын және гематокритті ұдайы анықтау ұсынылады. Өзінің ауыр тромбоцитопения туындатуға ықпалымен белгілі бір компонентті немесе біріктірілген химиялық терапия сызбаларын ерекше сақтықпен қолдану керек.

Филграстим көмегімен мобилизацияланған шеткергі қан ізашар-жасушаларын қолдану миелосупрессивтік немесе миелоаблативті химиялық терапиядан кейінгі тромбоцитопенияның айқындығы мен ұзақтығын азайтты.

Ауыр созылмалы нейтропениясы бар науқастар

Лейкозға немесе лейкоз алдындағыға трансформациясы : оларды гипопластикалық анемия, миелодисплазия және миелолейкоз сияқты басқа да гематологиялық аурулардан дифференциялау үшін ауыр созылмалы нейтропенияны диагностикалауға ерекше назар аудару керек. Емді бастағанға дейін лейкоцитарлық формуланы және тромбоциттер санын анықтауы бар қанның толық талдауын жүргізу керек, сондай-ақ сүйек кемігінің морфологиялық картинасын және кариотипті зерттеу керек.

Филграстим қабылдаушы ауыр туа біткен нейтропениясы бар (Костман синдромы) науқастарда миелодиспластикалық синдром және лейкоз дамуының аздаған жағдайлары (3%) анықталған.

Миелодиспластикалық синдром және лейкоз – бұл аурудың табиғи өршуі; олардың Филграстим емімен байланысы анықталмаған.

Бастапқы цитогенетикасы қалыпты емделушілердің 12% қайта зерттеулерде аномалиялар, оның ішінде 7 моносомия анықталған.

Егер Костман синдромы бар науқастарда цитогенетикалық бұзылулар анықталса, Филграстиммен терапияны жалғастырудың қаупі мен пайдасын мұқият салыстыру керек; миелодиспластикалық синдром немесе лейкоз дамуы жағдайында Филграстимді тоқтату керек.

Қазіргі уақытқа дейін ауыр туа біткен нейтропениясы бар (Костман синдромымен) науқастарда Филграстиммен ұзақ емдеу лейкоз дамуына ықпал ететіндігі анықталмаған. Костман синдромымен науқастарға уақыттың біркелкі аралығынан (шамамен әрбір 12 ай) соң сүйек кемігінің морфологиялық және цитогенетикалық зерттеуін жүргізу ұсынылады.

Ауыр созылмалы нейтропениясы бар емделушілерде (9,1%) Филграстимді ұзақ уақыт қолдануда (>5 жыл) цитогенетикалық бұзылулар, лейкоз және остеопороз анықталған. Бұл аурулардың препарат қабылдаумен байланысы белгісіз.

Қан талдауы : Тромбоциттер санын, әсіресе Филграстиммен емдеудің бастапқы бірнеше апта бойына ұдайы бақылау керек. Егер науқастарда тромбоцитопения (тромбоциттер саны тұрақты түрде 100 000/мм3төмен) пайда болса препаратты уақытша тоқтату немесе оның дозаларын төмендету туралы мәселе қарастыру керек. Сондай-ақ мұқият бақылауды талап ететін қанның жасушалық құрамының, оның ішінде анемия және миелоидты ізашар-жасушалар мөлшерінің транзиторлы артуы бар, басқа да өзгерістері бақыланады.

Басқалары : транзиторлық нейтропенияның вирустық жұқпалары сияқты себептерін есепке алмау керек. Көкбауырдың ұлғаюы Филграстиммен емдеудің тікелей салдары болып табылады. Ауыр созылмалы нейтропениясы бар емделушілердің 31% клиникалық зерттеулер уақытында пальпациялаумен спленомегалияны анықтаған. Орган көлемі ұлғаюы ем басталғаннан кейін дереу анықталған және тұрақтануға тенденциясы болды. Дозаның жоғарылауы көкбауыр ұлғаюын баяулатқаны немесе тоқтатқаны анықталды; науқастардың 3% спленэктомия жасау талап етілді. Көкбауыр өлшемін ұдайы бақылау керек. Көкбауыр көлемінің аномальді ұлғаюын анықтау үшін пальпаторлы зерттеу жеткілікті.

Науқастардың аздаған санында гематурия және протеинурия анықталған. Оларды бақылау үшін ұдайы несеп талдауын жүргізу керек. Препаратты жаңа туған нәрестелер мен аутоиммунды нейтропениясы бар науқастарда қолданудың қауіпсіздігі мен тиімдлігі анықталмаған.

Шеткергі қанда ізашар-жасушалардың мобилизациясы жүргізілетін науқастар

Мобилизация : мобилизацияның екі әдісін салыстыру бойынша проспективті рандомизирленген зерттеулер (тек филграстим немесе филграстим миелосупрессивті химиялық терапиямен біріктірілімде) науқастардың белгілі бір контингенттерінде жүргізілмеген. CD34+-жасуша мөлшерін анықтаудың жекелеген науқастардағы нәтижесі мен зертханалық нәтижесі арасындағы айырмашылық дәрежесі әртүрлі зерттеулерді тікелей салыстырудың қиындығын көрсетеді. Сондықтан оңтайлы әдіс ұсыну күрделі. Мобилизация әдісін нақты емделушіні емдеудің жалпы мақсаттарын ескере отырып таңдау керек.

Цитоуытты дәрілермен ізашар емдеу : бұрын белсенді миелосупрессивті ем жүргізілген науқастарда шеткергі қанның ізашар-жасушаларының ұсынылған ең төменгі деңгейге (≥2,0 106 CD34+/кг) дейінгі жеткілікті белсендірілуі немесе тромбоциттер мөлшерін қалыптандыруды жылдамдату жүрмеуі мүмкін.

Кейбір цитостатиктер гемопоэз ізашар-жасушаларына қатысты ерекше уыттылық білдіреді және олардың мобилизациясына теріс әсер етуі мүмкін. Мелфалан, кармустин (BCNU) және карбоплатин сияқты дәрілер, егер олар ізашар-жасушаларды мобилизациялауды қолға алуға дейінгі ұзақ уақыт бойына тағайындалса оның тиімділігін төмендетуі мүмкін. Алайда Филграстиммен үйлесімде мелфалан, карбоплатин немесе кармустин қолдану ізашар-жасушаларды активациялауда тиімді болды. Егер шеткергі ізашар-жасушаларды ауыстырып салу жоспарланса, емдеу курсының бастапқы сатысында діңдік жасушаларды мобилизациялауды жоспарлау ұсынылады. Бұндай науқастарда жоғары дозалы химиялық терапияға дейін белсенділендірілген ізашар-жасушалардың мөлшеріне ерекше назар аудару керек. Егер жоғарыда келтірілген критерийлерге сай, мобилизация нәтижесі жеткіліксіз болса, ізашар-жасушаларды пайдалануды талап етпейтін альтернативті дәрілермен емдеуді қолдану мүмкіндігін қарастыру керек.

Ізашар-жасушалардың шығуын бағалау : Филграстим пайдалану кезіндегі науқастардағы мобилизацияланған ізашар-жасушалардың мөлшерін бағалай отырып, сандық мөлшерін анықтау әдісіне ерекше назар аударған дұрыс. CD34+-жасуша мөлшерінің ағынды цитометриялық талдауының нәтижесі пайдаланылатын әдістемеге қарай әртүрлі болып келеді, сондықтан олардың басқа зертханаларда жүргізілген зерттеулерге негізделген сан мөлшеріне қатысты ұсыныстарға сақтықпен қарау керек

Жоғары дозадағы химиялық терапиядан кейінгі енгізілген CD34+-жасуша саны мен тромбоциттер мөлшерін қалпына келтіру қарқыны арасындағы тәуелділікті статистикалық талдау күрделі, бірақ тұрақты тәуелділікті көрсетеді.

Қазіргі уақытта CD34+-жасушаларының шығуының жалпы қабылданған ең төменгі мәні анықталмаған. 2,0 106 CD34+-жасуша /кг тең немесе одан асатын ұсынылатын ең төменгі шығу мәні пайдаланылуы қан картинасының жеткілікті қалпына келуіне алып келген жариялы тактикаға негізделген. Бұл мәннен асатын шығу жылдамырақ қалпына келумен қатар жүруі ықтимал.

Дені сау донорлардағы шеткергі қанның ізашар-жасушаларының мобилизациясы.

Жасушалардың мобилизациясы және аферезасы емшаралары мамандандырылған орталықтарда жүргізілуі тиіс. Ізашар-жасушалардың мобилизациясы тек зертханалық параметрлердің, әсіресе донордың гематологиялық көрсеткіштерінің, таңдау критерийлерінің сай келу жағдайында ғана мүмкін болады.

Транзиторлық лейкоцитоз (>50 109/л) дені сау донорлардың 41% анықталды, >75 109/л - дені сау донорлардың 2% анықталды. Филграстимді қолданудан кейінгі транзиторлық тромбоцитопения (<100 109/л) және лейкаферез жүргізу донорлардың 35% анықталды. Бұдан басқа лейкаферез емшарасын жүргізуден кейінгі тромбоцитопенияның <50 109/л 2 жағдайы тіркелген.

Лейкаферезді біреуден көбірек жүргізу керек болғанда әрбір аферез емшарасы алдында тромбоциттер санын бақылау керек, әсіресе тромбоциттер саны 100 109/л аз болған жағдайда. Егер нейтрофилдер саны <75 109/л болса, антикоагулянттар тағайындағанда немесе гемостаз бұзылуында лейкаферез жүргізу ұсынылмайды. Егер лейкоциттер саны >70 109/л болса Филграстимді тоқтату немесе дозасын төмендету керек.

Дені сау донорларда қан талдауының барлық көрсеткіштерін олар қалпына келгенше ұдайы бақылау керек.

Дені сау донорларға Г-КСФ тағайындаған соң көкбауыр жыртылуының жекелеген жағдайларын ескере отырып, оның көлемін (пальпация, УДД) бақылау ұсынылады.

Қазіргі уақытта дені сау донорларда Филграстим қолданудың қауіпсіздігін ұзақ бақылау жүргізілуде. Филграстим тағайындалғаннан кейін 4 жылға дейін дені сау донорларда гемопоэз бұзылу жағдайлары туралы деректер жоқ. Алайда аферез орталығында дені сау донорларда препарат қолданудың қауіпсіздігінің ұзақтығына жүйелі мониторинг жүргізу ұсынылады.

Дені сау донорлардағы Филграстимнің <18 жаста және > 60 жастағы қауіпсіздігі және тиімділігі бағаланбаған.

Филграстимді қолдану арқылы алынған аллогенді ізашар-жасушалар реципиенттеріне арналған айрықша нұсқаулар.

Аллогенді трансплантатты қолдану сүйек кемігі трансплантациясымен салыстырғанда «иесіне қарсы трансплантат» жедел немесе созылмалы реакциясы дамуының қаупі жоғарылауымен астасуы мүмкін.

Жұқпалы аурулары және сүйек кемігінің жұқпалық қоздырғыштарымен инфильтрациялануы (мысалы, Micobacterium avium кешенімен) немесе сүйек кемігінің (лимфома) ісікпен зақымдануы бар науқастарға Филграстиммен терапияны бұл жай-күйлерді емдеумен бір уақытта жүргізеді.

Сақтықтың басқа да шаралары

Орақ жасушалы анемиясы бар емделушілерде қан талдауын ұдайы жүргізу керек және спленомегалия және тамырлар тромбозы дамуы мүмкіндігін ескеру керек.

6 айдан астам уақыт бойына Филграстиммен үздіксіз ем қабылдайтын остеопорозы бар, қатарлас жүретін сүйек патологиясы бар науқастарға сүйек тіндерінің тығыздығын бақылау көрсетілуі мүмкін. Бүйрек немесе бауыр қызметінің ауыр бұзылуы бар науқастарда Филграстим қолдануға қатысты зерттеулер жүргізілмеген, сондықтан оны бұл топтың емделушілеріне тағайындау ұсынылмайды.

Миелоидты ізашар-жасушалар мөлшерінің елеулі төмендеуі бар науқастарда Филграстимның әсері зерттелмеген. Филграстим нейтрофильді гранулоциттердің санын ең алдымен нейтрофильді гранулоциттердің ізашар-жасушаларына әсер ету жолымен арттырады. Сондықтан ізашар-жасушалар саны төмендеген науқастарда (мысалы, сәулелік қарқынды терапия немесе химиялық терапия қабылдаған) нейтрофильді гранулоциттердің санының жоғарылау дәрежесі төмендеу болуы мүмкін.

Филграстимнің «трансплантат иесіне қарсы» реакциясына әсері анықталмаған.

Филграстимнің құрамында сорбитол концентрациясы 50 мг/мл болады, сондықтан препаратты туа біткен фруктоза жақпаушылығы бар емделушілерге тағайындағанда сақтық жасау керек. Инфильтрацияның рентгенологиялық белгілерімен үйлесімдегі жөтел, ентігу, температура жоғарылауы сияқты өкпе тарапынан патологиялық симптомдар пайда болуы және өкпе қызметінің нашарлауы ересектердегі жедел респираторлық дистресс-синдромының белгісі болуы мүмкін. Бұндай жағдайларда Филграстимді тоқтату және тиісінше ем тағайындау керек.

Жүктілік және бала емізу кезеңі . Филграстимді жүктілік кезеңінде қолданудың қауіпсіздігі анықталмаған. Жануарларға жүргізілген зерттеулерде Филграстимнің тератогенді қасиеттері болуына қатысты деректер алынбаған. Қояндарда түсік тастау жиілігі жоғарылауы байқалған, алайда даму аномалиясы байқалмаған. Филграстимді жүкті әйелдерге тағайындағанда ана денсаулығы үшін болжамды емдік әсерін ұрыққа болуы мүмкін қауіппен салыстыру керек. Филграстимнің емшек сүтіне өтуі белгісіз, сондықтан бала емізу кезеңінде Филграстим қолдану ұсынылмайды.

Педиатрияда қолданылуы

Ауыр созылмалы нейтропенияда және онкологиялық ауруларда Филграстимнің қауіпсіздік бейіні дәл сондай ересектердікінен айырмасы жоқ. Препаратты балаларда қолданудағы дозалау бойынша ұсыныстар миелосупрессиялық цитоуытты химиялық ем қабылдаушы дәл сондай ересектердегідей.

Егде жастағы емделушілерге қолданылуы

Қарттық жасындағы науқастарға арнайы ұсыныстар жоқ.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері.

Зерттелмеген.

Дозировка и способ применения

При проведении цитотоксической химиотерапии по стандартным схемам препарат назначают по 0,5 млн. ЕД (5 мкг) на 1 кг массы тела 1 раз в сутки п/к или в виде коротких в/в инфузий (30-минутных) на 5% растворе глюкозы.

Первую дозу вводят не ранее, чем через 24 часа после проведения цитотокси-ческой терапии Длительность лечения может составлять до 14 дней в зависи-мости от типа доз и схемы проводившейся цитотоксической химиотерапии. На фоне проводимой цитотоксической химиотерапии преходящее увеличе-ние числа нейтрофильных гранулоцитов наблюдается обычно через 1-2 дня после начала лечения Филграстимом. Однако для получения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию до тех пор, пока количество нейтрофильных гранулоцитов не пройдет ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений. Не рекомендуется отменять препарат преждевременно, до достижения необходимого минимального значения количества нейтрофильных гранулоцитов.

После миелоаблативной терапии с последующей пересадкой костного мозга начальную дозу Филграстима 1 млн. ЕД (10 мкг) на 1 кг массы тела в сутки вводят внутривенно капельно в течение 30 мин. или 24 часов.

Перед введением препарат разводят в 20 мл 5 % раствора глюкозы; первую дозу вводят не ранее, чем через 24 часа после проведения цитотоксической терапии, а при трансплантации костного мозга – не позже, чем через 24 часа после инфузии костного мозга.

Филграстим вводят ежедневно до тех пор, пока число нейтрофильных гранулоцитов не достигнет ожидаемых минимальных, а затем и нормальных значений. Длительность терапии не более 28 дней.

После момента максимального уменьшения нейтрофильных гранулоцитов суточную дозу следует откорректировать с учетом динамики их количества: если число нейтрофильных гранулоцитов превышает 1000 в 1 мм3 в течение 3 дней подряд, дозу препарата снижают до 0,5 млн. ЕД (5 мкг)/кг в сутки; затем, если абсолютное число нейтрофильных гранулоцитов превышает 1000 в 1 мм3 также в течение 3 дней, препарат отменяют. Если в процессе лечения абсолютное число нейтрофильных гранулоцитов снижается <1000 в 1 мм3, дозу препарата нужно повысить вновь в соответствии с приведенной схемой.

Для мобилизации КППК, проводимой в качестве самостоятельной терапии, вводят по 1 млн. ЕД (10 мкг)/кг в сутки путем непрерывной 24-часовой в/в инфузии или п/к введении 1 раз в сутки в течение 6 дней подряд (для инфузии препарат разводят в 20 мл 5 % раствора глюкозы). Рекомендуется проводить 1 или 2 лейкафереза на 5 и 6 дни. В других случаях необходим дополнительный лейкаферез.

Для мобилизации КППК после миелосупрессивной химиотерапии вводят по 0,5 млн. ЕД (5 мкг)/кг в сутки путем ежедневных п/к инъекций, начиная с 1-го дня после завершения химиотерапии и до тех пор, пока число нейтрофиль-ных гранулоцитов не пройдет ожидаемый минимум и не достигнет нормаль-ных значений. Лейкаферез следует проводить в течение периода, когда абсолютное число нейтрофильных гранулоцитов увеличивается от <500 до >5000 в 1 мм3.

Больным, которым не проводили интенсивную химиотерапию, бывает достаточно одного лейкафереза. В других случаях рекомендуется проводить дополнительные лейкаферезы.

При врожденной нейтропении Филграстим вводят в начальной дозе 1,2 млн. ЕД (12 мкг)/кг в сутки п/к однократно или распределяют суточную дозу на несколько введений.

При идиопатической или периодической нейтропении по 0,5 млн. ЕД (5мкг)/кг в сутки п/к однократно, или распределяют на несколько введений.

Филграстим следует вводить ежедневно п/к до тех пор, пока число нейтрофильных гранулоцитов не будет стабильно превышать 1500 в 1 мм3. После достижения терапевтического эффекта определяют эффективную минимальную поддерживающую дозу. Для поддержания необходимого числа нейтрофильных гранулоцитов требуется длительное ежедневное введение препарата. Через 1-2 недели лечения начальную дозу можно удвоить или наполовину снизить в зависимости от реакции больного на терапию. В дальнейшем каждые 1-2 недели можно проводить индивидуальную коррекцию дозы для поддержания среднего числа нейтрофильных гранулоцитов в диапазоне 1500-10000 в 1 мм3.

Для больных с тяжелыми инфекциями можно применяют схему с более быстрым повышением дозы.

Разведенные растворы препарата нужно готовить не ранее чем за 24 часа до использования и хранить в холодильнике при температуре 2-8 °С.

Стандартты сызба бойынша цитоуытты химиялық ем жүргізгенде препаратты дене салмағының әр келісіне 0,5 млн. ӘБ (5мкг) т/а немесе к/і қысқа (30 минуттық) 5% глюкоза ерітіндісіндегі инфузия түрінде тәулігіне 1 рет тағайындалады. Алғашқы дозаны цитоуытты емді жүргізгеннен кейін кем дегенде 24 сағат өткеннен соң енгізеді. Емдеу ұзақтығы доза түріне және жүргізілген цитоуытты химиялық емнің сызбасына байланысты 14 күнге дейін болуы мүмкін. Жүргізілетін цитоуытты химиялық емнің аясында нейтрофильді гранулоциттердің санының өтпелі түрде өсуі әдетте Филграстиммен ем бастағаннан кейін 1-2 күннен соң анықталады. Дегенмен тұрақты емдік әсер алу үшін емді нейтрофильді гранулоциттердің саны күтілетін ең төменгі деңгейден өтіп және қалыпты мәніне жеткенше жалғастыру керек. Препаратты, нейтрофильді гранулоциттердің керекті деген ең аз санына жетпей тұрып, қолдануды тоқтатпауға кеңес беріледі.

Миелоаблативті ем жүргізіп, соңынан сүйек кемігін ауыстырып салғаннан кейін Филграстимнің бастапқы дозасын дене салмағының әр келісіне тәулігіне 1 млн. (10мкг) ӘБ-ден бастап 30 минут немесе 24 сағат бойы көктамыр ішіне тамшылатып енгізеді.

Препаратты енгізер алдында, оны глюкозаның 5% ерітіндісінің 20мл сұйылтады; алғашқы дозаны цитоуытты емді жүргізгеннен кейін кемінде 24 сағат өткен соң енгізеді, ал сүйек кемігін ауыстырып салғанда – сүйек кемігінің инфузиясынан кейін 24 сағаттан кешіктірмей енгізеді.

Филграстим нейтрофильді гранулоциттердің саны күтілетін ең төменгі деңгейге жетіп, одан соң қалыпты мәніне жеткенше күн сайын енгізіледі. Емдеудің ұзақтығы 28 күннен аспауы керек.

Нейтрофильді гранулоциттердің саны ең төменгі деңгейге жеткен сәттен кейін, олардың мөлшерінің динамикасын есепке ала отырып, тәуліктік дозасын түзету керек: нейтрофильді гранулоциттердің саны 3 күн бойы қатарынан 1мм3 1000 көп болса, препараттың дозасын тәулігіне 0,5млн. ӘБ (5мкг)/кг төмендетеді; одан кейін егер нейтрофильді гранулоциттердің саны тағы да 3 күн бойы 1мм3 1000 көп болса препаратты қолдануды тоқтатады. Егер емдеу барысында нейтрофильді гранулоциттердің абсолюттік саны 1 мм3 <1000 төмендесе препараттың дозасын жоғарыда келтірілген сызбаға сай қайтадан жоғарылату керек.

Өз бетінше жүргізілетін ем ретінде ШҚІЖ мобилизациялау үшін, дене салмағының әр келісіне шаққанда тәулігіне 1млн. ӘБ (10мкг)/кг болатындай етіп 24 сағат бойы үздіксіз к/і инфузия түрінде немесе 6 күн бойы тәулігіне бір реттен т/а (инфузия үшін препаратты 5 % глюкоза ерітіндісінің 20 мл сұйылтып) енгізу керек. 1 немесе 2 лейкаферезді 5 және 6 күндері жүргізуге кеңес беріледі. Басқа жағдайларда қосымша лейкаферез керек.

Миелосупрессивті химиялық емнен кейінгі ШҚІЖ мобилизациялау үшін, қашан нейтрофильді гранулоциттердің күтілетін ең төменгі санынан көтеріліп, қалыпты деңгейге жеткенше химиялық ем аяқталғаннан кейінгі 1-ші күннен бастап дене салмағының әр келісіне т/а күн сайын инъекция жасау арқылы 0,5 млн. ӘБ (5мкт) енгізеді. Лейкаферезді нейтрофильді гранулоциттердің 1мм3 абсолюттік саны < 500 көп болғаннан >5000 жақындаған кезеңге дейін жүргізу керек.

Қарқынды химиялық ем жүргізілмеген науқастарда, лейкаферезді бір рет жүргізу жеткілікті. Басқа жағдайларда қосымша лейкаферез жүргізуге кеңес беріледі.

Туа біткен нейтропения орын алған жағдайда Филграстимді дене салмағының әр келісіне шаққанда тәулігіне 1,2 млн. ӘБ (12мкг) болатындай етіп т/а бір рет енгізуге немесе тәуліктік дозаны бірнеше енгізуге бөліп, бастапқы дозада тағайындау керек.

Идиопатиялық немесе кезеңдік нейтропенияда тәулігіне 0,5 млн. ӘБ (5мкг)/кг т/а бір рет, немесе бірнеше рет енгізуге бөледі.

Филграстимді нейтрофильді гранулоциттердің саны 1 мм3 1500 тұрақты жоғарылағанша күн сайын т/а енгізу керек. Емдік әсеріне қол жеткізген соң ең төменгі тиімді демеуші дозаны анықтайды. Нейтрофильді гранулоциттердің қажетті санын ұстап тұру үшін препаратты күнде ұзақ уақыт енгізу талап етіледі. Емнің 1-2 аптасынан кейін бастапқы дозасын науқастың емге реакциясына қарай екі еселеуге немесе жартылай төмендетуге болады. Одан әрі қарай әрбір 1-2 аптада нейтрофильді гранулоциттердің орташа санын 1 мм3 1500-10000 диапазонында ұстап тұру үшін дозаға жеке түзету жүргізуге болады.

Ауыр жұқпасы бар науқастар үшін дозаны жылдамырақ жоғарылату сызбасын қолдану мүмкіндігі бар.

Препараттың сұйылтылған ерітінділерін пайдаланардан 24 сағат ерте дайындауға болмайды және 2-8° температурада тоңазытқышта сақтау керек.

Взаимодействие с лекарствами

Безопасность и эффективность введения Филграстима в один день с миело-супрессивными цитотоксическими химиопрепаратами не установлены. Ввиду чувствительности быстро делящихся миелоидных клеток к миелосуп-рессивной цитотоксической химиотерапии назначать Филграстим в пределах 24 ч до или после введения этих препаратов не рекомендуется. Возможные взаимодействия с другими гемопоэтическими факторами роста и цитокинами в клинических исследованиях не изучали.

При одновременном назначении Филграстима и флуороурацила тяжесть нейтропении может повышаться.

Учитывая, что литий стимулирует выход нейтрофилов, возможно усиление действия Филграстима при комбинированном назначении, но такие исследования не проводили. Нельзя смешивать Филграстим с 0,9% раст-вором натрия хлорида ввиду фармацевтической несовместимости.

Филграстимді миело-супрессивті цитоуытты химиялық препараттармен бір күнде енгізудің қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Жылдам бөлінетін миелоидты жасушалардың миелосупрессивті цитоуытты химиялық емге сезімталдығына байланысты Филграстимді бұл препараттарды енгізгенге дейінгі және енгізуден кейінгі 24 сағат аралығы ішінде тағайындау ұсынылмайды. Клиникалық зерттеулерде өсудің басқа гемопоэздік факторымен және цитокиндермен болуы мүмкін өзара әрекеттесулері зерттелмеген. Филграстим және флуороурацилді бір мезгілге тағайындағанда нейтропения ауырлығы жоғарылауы мүмкін.

При в/в и п/к введении Филграстима наблюдается положительная линейная зависимость его сывороточной концентрации от дозы. После подкожного введения препарата в рекомендуемых дозах его концентрация в сыворотке крови превышает 10 нг/мл в течение 8-16 часов; объем распределения в крови составляет около 150 мл/кг. Как после п/к, так и после в/в введения элиминация филграстима из организма протекает в соответствии с кинетикой 1-го порядка. Среднее значение T1/2 филграстима из сыворотки как у здоровых людей, так и у больных с опухолями составляет около 3,5 ч; скорость клиренса приблизительно 0,5–0,7 мл/мин/кг. При непрерывных 24-часовых в/в инфузиях филграстима в дозе 20 мкг/кг в течение 11–20 дней достигается равновесная концентрация в крови без признаков кумуляции в течение наблюдаемого периода. Непрерывная инфузия в течение 28 дней больным, выздоравливающим после аутологичной пересадки костного мозга, не сопровождалась признаками кумуляции и увеличения периода полувыведения препарата.

Филграстимді к/і және т/а енгізгенде оның сарысулық концентрациясы оң сызықты - дозаға тәуелділігі бақыланды. Препаратты ұсынылған дозада тері астына енгізгенде қан сарысуындағы концентрациясы 8-16 сағат бойы 10нг/мл-ден жоғары болады; дене салмағының әр келісіне шаққандағы таралу көлемі 150 мл болады. Т/а енгізгенде де, к/і енгізгенде де филграстимнің организмнен шығарылуы кинетиканың 1-ші қатардағысына сай болады. Дені сау адамдарда, сондай-ақ ісігі бар науқастарда қан сарысуынан филграстимнің Т1/2 орташа мәні 3,5 с. жуық; клиренсінің жылдамдығы шамамен 0,5-0,7мл/мин/кг құрайды. 11-20 күн бойына филграстимді дене салмағына 20 мкг/кг дозада үзіліссіз 24 сағат бойы к/і инфузия түрінде енгізгенде, бақыланатын кезеңде жиналу белгілерінсіз қандағы тепе-теңдік концентрациясына жетеді. Сүйек кемігін аутологиялық ауыстырып салудан кейінгі сауығу сатысындағы науқастарға үзіліссіз 28 күн бойы инфузия жүргізуде жинақталу белгілері және препараттың жартылай шығарылу кезеңінің қатарлас ұлғаюы жүрген жоқ.

Фармакодинамика

Филграстим – гемопоэтический фактор роста, стимулятор лейкопоэза, является человеческим гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ). Г-КСФ регулирует продукцию нейтрофилов и выход функционально активных нейтрофилов из костного мозга в кровь. Г-КСФ не является специфическим фактором только для нейтрофилов, в исследованиях in vivo и in vitro показано его влияние на продукцию других гемопоэтических клеток. Взаимодействует с рецепторами на поверхности гемопоэтических клеток, стимулирует клеточную пролиферацию, дифференцировку и функциональную активность. При применении пациентам с различными немиелоидными злокачественными новообразованиями установлено, что Филграстим при введении различными путями дозозависимо увеличивает число циркулирующих в крови нейтрофилов с нормальной функциональной активностью. После окончания терапии Филграстимом число лейкоцитов возвращалось к исходному уровню в большинстве случаев в течение 4 дней. Увеличение числа лейкоцитов на фоне Филграстима было зафиксировано у здоровых пациентов и у онкологических больных. В клинических испытаниях отмечено, что при дифференциальном подсчете числа лейкоцитов наблюдается сдвиг формулы влево с появлением гранулоцитарных клеток-предшественников, включая промиелоциты и миелобласты. Кроме того, отмечалось появление Dohle-телец, увеличение грануляции гранулоцитов, гиперсегментация нейтрофилов. Эти изменения были транзиторными.

Филграстим- өсудің гемопоэздік факторы, лейкопоэз стимуляторы, адамның гранулоцитарлық колония стимуляциялаушы факторы (Г –КСФ) болып табылады. Г–КСФ нейтрофильдердің өндірілуін реттейді және функционалды белсенді нейтрофильдердің сүйек кемігінен қанға шығуын жылдамдатады. Г–КСФ тек нейтрофильдер үшін ғана арнайы фактор болып табылмайды, in vivo және in vitro жағдайында жүргізілген тексерістерде оның басқа да гемопоэздік жасуша өнімдеріне әсер ететіні анықталды. Гемопоэздік жасушалар беткейіндегі рецепторлармен өзара әрекеттесіп, жасушалардың пролиферациясын, функционалдық белсенділігін және дифференциялануын стимуляциялайды. Әртүрлі миелоидты емес қатерлі жаңа түзілімдері бар емделушілерге қолданғанда, Филграстимді әртүрлі жолдармен енгізгенде қан айналымындағы қызмет белсенділігі қалыпты нейтрофильдердің санын дозаға байланысты арттыратыны анықталды. Филграстиммен ем аяқталғаннан кейін лейкоциттердің саны көп жағдайларда 4 күн ішінде бастапқы деңгейіне қайта оралды. Филграстим аясында лейкоциттер санының өсуі дені сау емделушілердің және онкологиялық науқастардың арасында тіркелді. Клиникалық сынақтарда жасаған кезде, лейкоциттер санын дифференциялық есептеулерде промиелоциттерді және миелобласттарды қоса, гранулоцитарлы ізашар-жасушаларының пайда болуымен формуласының солға ығысқанын көрсетті. Бұдан басқа Dohle- денешіктердің пайда болуы анықталды, гранулоциттердің грануляциясы артатыны, нейтрофильдердің гиперсегментациясы орын алатыны анықталды. Бұл өзгерістер транзиторлық өтпелі болды.

Упаковка и форма выпуска

По 1.0 мл (30 млн. ЕД) (0.3 мг) в стеклянные флаконы вместимостью 5 мл из трубки стеклянной или аналогичным не ниже качеством, закупоренные пробками резиновыми, с последующим обжатием колпачками алюминиевы-ми, или аналогичного качества. На флаконы наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или из писчей бумаги, или этикетку на липкой основе. 1 флакон вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в пачку из картона для потребительской тары подгруппы коробочный или картона хром-эрзац с перегородками или гофрированным вкладышем или с полимерным вкладышем из пленки поливинилхлоридной. Пачку обклеивают этикеткой из бумаги этикеточной или писчей или текст этикетки наносят на пачку типографским способом.

Резеңке тығынмен тұмшаланған, оның сыртынан алюминий немесе сапасы соған ұқсас қалпақшамен қаусырылған, сыйымдылығы 5 мл шыны түтіктен немесе соған ұқсас сапасы одан төмен емес шыны құтыларда 1.0 мл-ден (30 млн. ӘБ) (0.3 мг). Құтыға заттаңбалық қағаздан немесе жазу қағазынан жасалған заттаңбаны, немесе жабысқақ негізді заттаңбаны жапсырады. 1 құты медицинада қолданылуы жөнінде мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге қораптық топшаның тұтыну ыдысына арналған немесе аралықтары бар хром-эрзац картонынан немесе гофрланған төсеуіші немесе поливинилхлоридті үлбірден жасалған полимер төсеуіші бар картон пәшкеге салынады. Пәшкеге заттаңбалық қағаздан немесе жазу қағазынан жасалған заттаңбаны жапсырады немесе заттаңба мәтінін пәшкеге типография тәсілімен түсіреді.

филграстим — человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF). Представляет собой высокоочищенный негликолизированный белок, который состоит из 175 аминокислот. Продуцируется лабораторным штаммом бактерии Escherichia coli , в которую методами генной инженерии введен ген гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека. Человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (гликопротеин) регулирует созревание функционально активных нейтрофильных гранулоцитов и их выход в кровь из костного мозга. Филграстим значительно увеличивает в периферической крови уже на протяжении первых 24 ч после введения и одновременно вызывает некоторое повышение количества моноцитов.
Увеличение при применении филграстима дозозависимо в диапазоне рекомендуемых доз. Их функциональные свойства идентичны нормальным или усилены, о чем свидетельствуют результаты исследования хемотаксиса и фагоцитоза. По окончании лечения препаратом количество нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови снижается на 50% на протяжении 1-2 дней и нормализуется на протяжении 1-7 дней.
Применение филграстима значительно снижает частоту, уменьшает тяжесть и продолжительность нейтропении у больных после химиотерапии цитостатиками или миелоаблативной терапии с последующей пересадкой костного мозга. Применение филграстима, как первичное, так и после химиотерапии, активирует клетки-предшественники гемоцитов периферической крови (КПГПК). Эти аутологичные КПГПК можно получать у больного и вводить ему после лечения цитостатиками в высоких дозах или вместо пересадки костного мозга, или как дополнение к ней. Введение КПГПК ускоряет восстановление кроветворения, уменьшает опасность развития геморрагических осложнений и необходимость в переливании тромбоцитарной массы.
У детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией филграстим стабильно увеличивает в периферической крови и снижает частоту инфекционных осложнений.
Как при в/в, так и при п/к введении филграстима наблюдается положительная линейная зависимость его концентрации в плазме крови от дозы. После п/к введения в стандартных дозах концентрация в сыворотке крови превышает 10 нг/мл на протяжении 8-16 ч; объем распределения составляет около 150 мл/кг.
Как после п/к, так и после в/в введения элиминация филграстима из организма соответствует кинетике 1-го порядка. Среднее значение периода полувыведения филграстима составляет около 3,5 ч, а клиренса приблизительно равен 0,6 мл/мин/кг. Беспрерывное введение путем в/в инфузии на протяжении 28 дней больным после аутологичной пересадки костного мозга не сопровождалось признаками кумуляции и увеличения периода полувыведение филграстима.

Показания к применению препарата Филграстим

Для уменьшения продолжительности и снижения частоты возникновения фебрильной нейтропении у больных, получающих химиотерапию цитотоксическими средствами по поводу немиелоидных злокачественных заболеваний, а также для сокращения продолжительности клинических последствий нейтропении у больных, получающих миелоаблативную терапию с последующей пересадкой костного мозга. Мобилизация аутологичных КПГКП, в том числе после миелосупрессивной терапии, для ускорения восстановления гемопоэза путем введения этих клеток после миелосупрессии или миелоаблации.
Долительная терапия, направленная на увеличение количества нейтрофильных гранулоцитов , снижение частоты и продолжительности инфекционных осложнений у детей и взрослых с тяжелой врожденной, периодической или злокачественной нейтропенией (абсолютное число нейтрофильных гранулоцитов ≤500 в 1 мм3) и тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе

Применение препарата Филграстим

Режим дозирования у взрослых и детей определяется индивидуально в зависимости от состояния больного.
При проведении цитотоксической химиотерапии по стандартным схемам препарат назначают по 500 000 ЕД (5 мкг) на 1 кг массы тела 1 раз в сутки.
Филграстим можно вводить ежедневно путем п/к инъекций в дозе 5-12 мкг на 1 кг массы тела или непродолжительных (30 мин) в/в капельных инфузий в 5% р-ре глюкозы в дозе 5-10 мкг/кг массы тела.
Филграстим можно вводить ежедневно до тех пор, пока количество нейтрофильных гранулоцитов не достигнет ожидаемых нормальных значений. Продолжительность лечения может составлять до 14 дней в зависимости от типа, доз и схемы проведения цитотоксической химиотерапии.
На фоне проведения цитотоксической химиотерапии увеличение числа нейтрофильных гранулоцитов наблюдается обычно через 1-2 дня после начала лечения филграстимом. Однако для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию до тех пор пока количество нейтрофильных гранулоцитов не достигнет нормальных значений. Не рекомендуется отменять филграстим преждевременно, до достижения необходимого минимального значения количества нейтрофильных гранулоцитов .
При миелоаблативной терапии с последующей пересадкой костного мозга начальную дозу 1 000 000 ЕД (10 мкг) на 1 кг массы тела в сутки вводят в/в капельно на протяжении 30 мин или 24 ч, или 1 000 000 ЕД (10 мкг) на 1 кг массы тела в сутки путем непрерывной п/к инфузии на протяжении 24 ч. Филграстим необходимо развести в 20 мл 5% р-ра глюкозы; первую дозу следует вводить не ранее чем через 24 ч после цитотоксической химиотерапии или пересадки костного мозга. Эффективность и безопасность применения филграстима свыше 28 дней у больных после пересадки костного мозга и у больных, получающих цитотоксическую химиотерапию, не установлены.
После того как пройдет момент максимального снижения числа нейтрофильных гранулоцитов , суточную дозу следует скорректировать с учетом динамики их количества: если количество нейтрофильных гранулоцитов превышает 1000 в 1 мм3 на протяжении 3 дней подряд, дозу филграстима снижают до 500 000 ЕД (5 мкг) на 1 кг массы тела в сутки; если абсолютное количество нейтрофильных гранулоцитов превысит 1000 в 1 мм3 также на протяжении 3 дней, лечение филграстимом прекращают. Если в процессе лечения абсолютное количество нейтрофильных гранулоцитов снижается ≤1000 в 1 мм3, дозу филграстима следует повысить снова в соответствии с приведенной схемой.
Для активации КПГКП, которая проводится как самостоятельная терапия, вводят по 1 000 000 ЕД (10 мкг) на 1 кг массы тела в сутки путем беспрерывной 24-часовой в/в инфузии или п/к введения 1 раз в сутки на протяжении 6 дней подряд (для инфузий филграстим разводят в 20 мл 5% р-ра глюкозы). Рекомендуется проводить три лейкофереза подряд — на 5; 6 и 7-й дни.
Для мобилизации КПГКП после миелосупрессивной химиотерапии вводят по 500 000 ЕД (5 мкг) на 1 кг массы тела в сутки путем ежедневных инъекций начиная с 1-го дня после завершения химиотерапии до тех пор пока число нейтрофильных гранулоцитов не пройдет ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений. Лейкаферез следует проводить на протяжении периода, когда абсолютное число нейтрофильных гранулоцитов увеличивается с ≤500 до 5000 в 1 мм3. Больным, которым не проводилась интенсивная химиотерапия, достаточно одного лейкофереза. В других случаях рекомендуется проводить дополнительные лейкаферезы.
При врожденной нейтропении филграстим вводят в начальной дозе 1 200 000 ЕД (12 мкг) на 1 кг массы тела в сутки п/к, однократно или распределяя суточную дозу на несколько введений.
При идиопатической или периодической нейтропении — по 500 000 ЕД (5 мкг) на 1 кг массы тела в сутки п/к однократно или в несколько введений.
Больным с тяжелой хронической нейтропенией филграстим следует вводить ежедневно п/к до тех пор пока число нейтрофильных гранулоцитов не будет стабильно превышать 1500 в 1 мм3. После достижения терапевтического эффекта следует определить минимальную эффективную поддерживающую дозу. Для поддержки необходимого числа нейтрофильных гранулоцитов требуется продолжительное ежедневное введение препарата. Через 1-2 нед лечения начальную дозу можно удвоить или вдвое снизить в зависимости от реакции больного на терапию. В дальнейшем каждые 1-2 нед можно проводить индивидуальную коррекцию дозы для поддержки среднего числа нейтрофильных гранулоцитов в диапазоне 1500-10 000 в 1 мм3. У больных с тяжелыми инфекциями можно применять схему с более быстрым повышением дозы. В клинических исследованиях у 97% больных, которые положительно реагировали на лечение, полный терапевтический эффект наблюдался при применении препарата в дозах до 24 мкг/кг/сут. Не установлена безопасность применения филграстима при продолжительном лечении больных с тяжелой формой хронической нейтропении в дозах, превышающих 24 мкг/кг/сут.

Повышенная чувствительность к филграстиму или другим компонентам препарата, тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костмана) с цитогенетическими нарушениями.

Противопоказания к применению препарата Филграстим

У больных, получающих цитотоксическую химиотерапию, лечение филграстимом часто сопровождается болью в костях и мышцах. В большинстве случаев боль устраняется приемом ненаркотических анальгетиков. Часто отмечается обратимое, дозозависимое и, как правило, слабо- или умеренно выраженное повышение концентрации ЛДГ, ЩФ, уровня мочевой кислоты и γ-глутамилтрансферазы в крови. В единичных случаях возникает нарушение мочевыделения, снижение АД.
Число лейкоцитов 100 000 в 1 мм3 и выше наблюдалось менее чем у 5% больных, которые получали филграстим в дозах, превышавших 300 000 ЕД (3 мкг) в сутки. О любых негативных эффектах, непосредственно связанных с таким высоким лейкоцитозом , не сообщалось.
Филграстим не повышал частоту побочных эффектов при цитотоксической химиотерапии. Такие побочные эффекты, как тошнота, рвота, алопеция, диарея, анорексия, воспаление слизистых оболочек, головная боль , кашель, кожная сыпь, общая слабость, боль в горле, запор, с одинаковой частотой отмечались у больных, которые получали филграстим и химиотерапию или плацебо и химиотерапию.
Иногда у больных, которые получали высокодозовую химиотерапию с последующей аутологичной пересадкой костного мозга, отмечались сосудистые нарушения (тромбоз вен и нарушения водно-электролитного баланса), однако связь их с применением филграстима не установлена.
Известны единичные случаи развития аллергических реакций, причем половина из них возникала при введении первой дозы. Эти случаи чаще наблюдались после в/в введения препарата.
У больных с тяжелой формой хронической нейтропении описаны побочные эффекты при применении филграстима. Наиболее часто возникали боль в костях и генерализованная костно-мышечная боль, спленомегалия, тромбоцитопения ; головная боль и диарея в начале лечения филграстимом и анемия и носовые кровотечения при продолжительном использовании препарата.
Побочные эффекты, вероятно, обусловленные применением филграстима, отмечались менее чем у 2% больных с тяжелой формой хронической нейтропении и проявлялись реакциями в месте инъекции, гепатомегалией, артралгией, выпадением волос, остеопорозом , кожной сыпью, васкулитом, протеинурией и гематурией.

Побочные эффекты препарата Филграстим

Человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор способствует росту миелоидных клеток in vitro . Аналогичный эффект in vitro может наблюдаться и для некоторых немиелоидных клеток. Безопасность и эффективность применения филграстима у больных с миелодисплазией, острым и хроническим миелолейкозом не установлена. В связи с возможностью потенцирования опухолевого роста применять филграстим при злокачественных заболеваниях миелоидного характера и при любом миелопролиферативном заболевании следует с осторожностью.
В период лечения филграстимом необходимо регулярно контролировать количество лейкоцитов : если оно превысит 50 000 в 1 мм3, лечение препаратом следует немедленно прекратить; если препарат применяют для мобилизации КПГКП, лечение прекращают при числе лейкоцитов выше 100 000 в 1 мм3.
Особой осторожности следует придерживаться при лечении больных, получающих высокодозовую химиотерапию. Монотерапия филграстимом не предотвращает тромбоцитопении и анемии, обусловленных миелосупрессивной химиотерапией, тем не менее дает возможность применять более высокие дозы химиопрепаратов, вследствие чего у больного возникает высокий риск развития тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярно определять количество тромбоцитов и показатель гематокрита. Особую осторожность следует проявлять при применении однокомпонентных схем, которые способные вызвать тяжелую тромбоцитопению .
Особое внимание следует уделять диагностике тяжелых форм хронической нейтропении . Перед лечением показано проведение развернутого анализа крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов , а также исследование морфологического состава костного мозга и кариотипа.
Если у больных с синдромом Костнера определяются цитогенетические нарушения, следует тщательно взвесить риск и пользу от продолжения терапии филграстимом; при выявлении миелодиспластического синдрома или лейкоза лечение препаратом следует прекратить. Больным с синдромом Костнера рекомендуется каждые 12 мес проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга.
Необходимо контролировать количество тромбоцитов в периферической крови, в особенности во время первых недель лечения филграстимом. Если у больного выявлена тромбоцитопения (количество тромбоцитов стабильно ниже 100 000 в 1 мм3), следует решить вопрос о временном прекращении лечения или снижении дозы. Спленомегалия является прямым следствием лечения филграстимом, поэтому необходимо регулярно проводить пальпацию живота. При снижении дозы препарата спленомегалия перестает прогрессировать; у 3% больных потребовалось проведение спленэктомии. В небольшом количестве случаев у больных выявляли гематурию и протеинурию. Для контроля за ними необходимо регулярно проводить лабораторное исследование мочи. Безопасность и эффективность применения препарата у новорожденных и больных с аутоимунной нейтропенией не установлена.
У больных, которым в прошлом проводили активную миелосупрессивную терапию, может не происходить достаточной активации КПГКП до рекомендованного уровня (2.106 СD34-положительных клеток/кг) или ускорения нормализации числа тромбоцитов . Некоторые цитостатики особенно токсичны в отношении КПГКП и могут отрицательно влиять на их мобилизацию. Такие средства, как мелфалан, кармустин и карбоплатин, если их назначали на протяжении продолжительного времени до попытки мобилизации КПГКП, могут снижать ее эффективность. Тем не менее применение мелфалана, кармустина и карбоплатина вместе с филграстимом оказалось эффективным при активации КПГКП. Если планируется пересадка КПГКП, рекомендуется проведение мобилизации стволовых клеток в начале курса лечения. Особое внимание следует обратить на число клеток-предшественников, активированных у таких больных до применения высокодозовой химиотерапии. Если результаты мобилизации соответственно вышеприведенным критериям недостаточны, следует рассмотреть альтернативные методы лечения, которые не требуют использования клеток-предшественников.
Больным с остеопорозом и сопутствующей патологией скелета, которые получают постоянное лечение филграстимом на протяжении 6 мес и больше, показано проведение денситометрического контроля костной ткани.
Исследования по применению филграстима у больных с тяжелыми нарушениями функции почек или печени не проводили, поэтому назначать его для лечения этой группы больных не рекомендуется.
Эффект филграстима у больных со значительно сниженным количеством мелоидных клеток-предшественников не изучали. Филграстим увеличивает количество нейтрофильных гранулоцитов путем действия прежде всего на их клетки-предшественники. Поэтому у больных со сниженным содержанием клеток-предшественников (например, у получавших интенсивную лучевую и химиотерапию) степень повышения числа нейтрофильных гранулоцитов может быть ниже. Влияние филграстима на реакцию трансплантат против хозяина не установлено.
Безопасность применения филграстима в период беременности не установлена, поэтому следует сопоставлять ожидаемый терапевтический эффект для будущей матери с потенциальным риском для плода. Неизвестно, проникает ли филграстим в грудное молоко, поэтому применять его в период кормления грудью не рекомендуется.

Взаимодействия препарата Филграстим

Разбавленный филграстим может адсорбироваться стеклом и пластмассами; однако разбавленный в соответствии с рекомендациями препарат совместим со стеклом и некоторыми пластмассами, в том числе поливинилхлоридом, полиолефином (сополимер полипропилена и полиэтилена) и полипропиленом. Если филграстим разводят до концентрации менее 1 500 000 ЕД (15 мкг) в 1 мл, то в р-р следует добавить альбумин плазмы крови человека, чтобы конечная концентрация составляла 2 мг/мл. Например, при конечном объеме р-ра 20 мл суммарные дозы филграстима меньше 30 000 00 ЕД (300 мкг) следует вводить с добавлением 0,2 мл р-ра альбумина плазмы крови человека. Ни в коем случае не рекомендуется разводить препарат до конечной концентрации менее 200 000 ЕД (2 мкг) в 1 мл.
Не установлена безопасность и эффективность введения филграстима в один день с миелосупрессивными цитотоксическими химиопрепаратами. Учитывая чувствительность быстро делящихся миелоидных клеток к миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии, назначать филграстим в интервале 24 ч до и после введения этих препаратов не рекомендуется.

Передозировка препарата Филграстим, симптомы и лечение

Симптомы передозировки филграстима не описаны. Через 1-2 дня после прекращения лечения филграстимом количество циркулирующих нейтрофильных гранулоцитов обычно снижается на 50%, а через 1-7 дней — возвращается к нормальным показателям.

Список аптек, где можно купить Филграстим:

• Санкт-Петербург

субстанция-жидкость: термоконтейнеры или пакеты Рег. №: ЛС-000598

Клинико-фармакологическая группа:

Форма выпуска, состав и упаковка

субстанция -жидкость.

флаконы (1) - термоконтейнеры пенополиуретановые.
флаконы (1) - пакеты полиэтиленовые.
бутылки (1) - пакеты полиэтиленовые.

Описание активных компонентов препарата «Филграстим »

Фармакологическое действие

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор. Иммуномодулятор. Представляет собой высокоочищенный негликолизированный белок. Регулирует продукцию функциональных нейтрофилов и их выход в кровь из костного мозга. Вызывает заметное повышение нейтрофилов в течение 24 ч и незначительное увеличение моноцитов.

Показания

Для сокращения продолжительности нейтропении и частоты фебрильной нейтропении у больных, получающих химиотерапию цитотоксическими средствами по поводу злокачественных заболеваний (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома), а также сокращения продолжительности нейтропении и ее клинических последствий у больных, получающих миелоаблативную терапию с последующей пересадкой костного мозга.

Для мобилизации аутологичных клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови (в т.ч. после миелосупрессивной терапии), для ускорения восстановления гемопоэза путем введения этих клеток после миелосупрессии или миелоаблации.

Длительная терапия для увеличения числа нейтрофилов и снижения частоты и продолжительности инфекционных осложнений у детей и взрослых с тяжелой врожденной, периодической или злокачественной нейтропенией (абсолютное число нейтрофилов <500/мкл) и тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе.

Режим дозирования

Индивидуальный, в зависимости от показаний и схемы лечения.

Побочное действие

Со стороны костно-мышечной системы: возможны боли в мышцах или костях.

Со стороны мочевыделительной системы: возможна дизурия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможна транзиторная артериальная гипотензия.

Со стороны лабораторных показателей: обратимое повышение уровней ЛДГ, ЩФ и ГГТ, мочевой кислоты в плазме крови.

Прочие: редко, преимущественно после в/в введения - симптомы, указывающие на реакции аллергического типа (около половины из них были связаны с введением первой дозы).

Противопоказания

Тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костманна) с цитогенетическими нарушениями, повышенная чувствительность к филграстиму.

Беременность и лактация

Безопасность применения при беременности не установлена, поэтому следует оценить ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода.

При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Применение при нарушениях функции печени

Применение при нарушениях функции почек

Применение в пожилом возрасте

Применение для детей

Безопасность и эффективность применения у новорожденных не установлены.

Особые указания

Пациентам с сопутствующими костной патологией и остеопорозом, получающим филграстим непрерывно в течение более 6 месяцев, рекомендуется контроль плотности костного вещества.

Эффективность филграстима у пациентов со значительно пониженным количеством миелоидных клеток-предшественников не изучено. Филграстим повышает число нейтрофилов путем воздействия, прежде всего, на клетки-предшественники нейтрофилов. Поэтому у больных с пониженным содержанием клеток-предшественников (например, подвергшихся интенсивной лучевой терапии или химиотерапии) степень повышения числа нейтрофилов может быть ниже.

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор человека может вызывать рост миелоидных клеток in vitro. Аналогичные эффекты могут наблюдаться in vivo и в отношении некоторых немиелоидных клеток. Безопасность и эффективность применения филграстима у пациентов с миелодиспластическим синдромом и хроническим миелолейкозом не установлены, поэтому при этих заболеваниях он не показан. Следует особенно тщательно провести дифференциальный диагноз между бласттрансформацией хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом.

В период лечения необходимо регулярно определять число лейкоцитов. Если после прохождения ожидаемого минимума оно превысит 50 000/мкл филграстим следует немедленно отменить. Если филграстим применяется для мобилизации клеток-предшественников гемопоэза периферической крови, его отменяют в том случае, когда число лейкоцитов превысит 100 000/мкл.

С особой осторожностью следует применять у пациентов, получающих высокодозную цитотоксическую химиотерапию.

Монотерапия филграстимом не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленные миелосупрессивной химиотерапией. Рекомендуется регулярно определять число тромбоцитов и гематокрит. Особую осторожность следует проявлять при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических схем, известных своей способностью вызывать тяжелую тромбоцитопению.

Перед применением филграстима при тяжелых хронических нейтропениях следует особенно тщательно провести дифференциальный диагноз с другими гематологическими заболеваниями, такими как апластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз. До начала лечения следует провести развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, а также исследовать морфологическую картину костного мозга и кариотип.

Следует тщательно контролировать картину крови, в т.ч. число тромбоцитов, особенно в течение первых нескольких недель лечения филграстимом. При тромбоцитопении (число тромбоцитов стабильно ниже 100 000/мкл) следует рассмотреть вопрос о временной отмене филграстима или уменьшении дозы. Наблюдаются также и другие изменения формулы крови, требующие ее тщательного контроля, в т.ч. анемия и преходящее увеличение количества миелоидных клеток-предшественников.

В период лечения следует регулярно контролировать размер селезенки, проводить анализ мочи.

Оценивая число клеток-предшественников, мобилизованных у больных с помощью филграстима, следует уделить особое внимание методу количественного определения. Результаты проточного цитометрического анализа числа CD34 + -клеток различаются в зависимости от конкретной методологии, и следует с осторожностью относиться к рекомендациям по их числу, основанным на исследованиях, проведенных в других лабораториях.

Специальных исследований эффективности и безопасности применения филграстима у пациентов старческого возраста не проводилось.

Безопасность и эффективность применения у новорожденных и больных с аутоиммунной нейтропенией не установлены.