Показания к применению:
Для сокращения продолжительности нейтропении и частоты фебрильной нейтропении у заболевших, получающих химиотерапию цитотоксическими препаратами по поводу злокачественных заболеваний (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома), также сокращения продолжительности нейтропении и ее клинических в последствиидствий у заболевших, получающих миелоаблативную терапию с в последствиидующей пересадкой костного мозга.
Для мобилизации аутологичных клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови, в т.ч. в последствии миелосупрессивной терапии, для ускорения восстановления гемопоэза путем введения этих клеток в последствии миелосупрессии или миелоаблации.
Длительная терапия для увеличения числа нейтрофилов и снижения частоты и продолжительности инфекционных осложнений у малышей и взрослых с тяжелой врожденной, периодической или злокачественной нейтропенией (абсолютное число нейтрофилов
Фармакологическое действие:
Филграстим является гемопоэтическим фактором роста (стимулятором кроветворения), который регулирует продукцию и высвобождение нейтрофилов из костного мозга в периферическую кровь. Имеет место дозозависимое увеличение количества нейтрофилов с нормальной или повышенной функциональной активностью. По окончании терапии филргастимом количество циркулирующих нейтрофилов снижается на 50% через 1-2 дня и возращается к нормальному уровню на протяжении 2-7 дней. При подкожном и внутривенном введении продукта наблюдается линейная корреляция между введенной дозой и концентрацией его в сыворотке. Период полураспада составляет примерно 3,5 ч.

Филграстим способ применения и дозы:
Филграстим вводят в вену или подкожно из расчета 5 мг/кг массы тела 1 раз каждый день в 16,6 мл растворителя (5% раствор глюкозы), т.е. больному с массой тела в 60 кг требуется 300 мг филграстима. Максимальная суточная доза не обязана превышать 70 мг/кг. Больным, леченным цитостатиками (препаратами, подавляющими деление клеток) с аутотрансплантацией (пересадкой ткани в пределах одного организма) костного мозга, рекомендуется начальная доза филграстима из расчета 20 мг/день при подкожном введении или 30 мг/кг каждый день при внутривенном введении с 20-50 мл 5% раствора глюкозы. Интервал между приемом филграстима и цитостатика не должен быть менее 24 ч. Полная суточная доза филграстима вводится в последствии установления критического уровня падения нейтрофилов и начинающегося его подъема. Продолжительность лечения - 14-18 дней. При изменении числа нейтрофилов доза продукта обязана быть титрована по их количественному содержанию.
Если продукт разводится в концентрации 15 мг/мл, то надлежит добавлять 0,2% раствор альбумина до конечной концентрации 2 мг/мл. В процессе лечения должен осуществляться контроль за количеством лейкоцитов (при повышении более 50"! О9 л продукт отменяют) и за плотностью костного мозга у заболевших с остеопорозом (нарушением питания костной ткани, сопровождающимся увеличением ее ломкости).

Филграстим противопоказания:
Повышенная восприимчивость к продукту. Следует с осторожностью назначать продукт больным с острой и хронической лейкемией (злокачественными опухолями крови), нарушенной функцией печени и почек. Не рекомендуется принимать филграстим при беременности и питании грудью.

Филграстим побочные действия:
Могут отмечаться мышечные боли, преходящее падение артериального давления, реже - расстройство мочеиспускания, дозозависимое увеличение содержания ферментов лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, гаммаглютаминтрансферазы и мочевой кислоты. Препарат не увеличивает риск развития побочных эффектов от химиотерапии, но не предупреждает развития тромбоцитопении (уменьшение количества тромбоцитов в крови) и анемии (снижение содержания гемоглобина в крови).

Форма выпуска:
Раствор для инъекций в ампулах по 1 мл и 1,6 мл.

Синонимы:
Неупоген

Условия хранения:
Список Б. В защищенном от света месте. Раствор продукта готовится не ранее чем за 24 ч до введения и хранится при температуре +2 - +8 °С.

Филграстим состав:
Раствор для инъекций в ампулах по 1 мл содержит 0,3 г филграстима, по 1,6 мл - 0,48 г филграстима.

Дополнительно:
Безопасность применения при беременности не установлена, поэтому надлежит оценить ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода.
При надобности применения в период лактации надлежит прекратить грудное вскармливание.

Не рекомендуется использовать у больных с тяжелыми нарушениями функции почек или печени, т.к. эффективность и безопасность филграстима у данной категории заболевших не изучена.
Пациентам с сопутствующими костной патологией и остеопорозом, получающим филграстим непрерывно на протяжении более 6 месяцев, рекомендуется контроль плотности костного вещества.
Эффективность филграстима у больных со значительно пониженным количеством миелоидных клеток-предшественников не изучено. Филграстим повышает число нейтрофилов путем воздействия, прежде всего, на клетки-предшественники нейтрофилов. Поэтому у заболевших с пониженным содержанием клеток-предшественников (например, подвергшихся интенсивной лучевой терапии или химиотерапии) степень повышения числа нейтрофилов может быть ниже.
Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор человека может вызывать рост миелоидных клеток in vitro. Аналогичные эффекты могут наблюдаться in vivo и в отношении некоторых немиелоидных клеток. Безопасность и эффективность применения филграстима у больных с миелодиспластическим синдромом и хроническим миелолейкозом не установлены, поэтому при этих заболеваниях он не показан. Следует особо тщательно провести дифференциальный диагноз между бласттрансформацией хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом.
В период лечения необходимо регулярно определять число лейкоцитов. Если в последствии прохождения ожидаемого минимума оно превысит 50 000/мкл филграстим надлежит немедленно отменить. Если филграстим применяется для мобилизации клеток-предшественников гемопоэза периферической крови, его отменяют в том случае, когда число лейкоцитов превысит 100 000/мкл.
С особой осторожностью надлежит использовать у больных, получающих высокодозную цитотоксическую химиотерапию.
Монотерапия филграстимом не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленные миелосупрессивной химиотерапией. Рекомендуется регулярно определять число тромбоцитов и гематокрит. Особую осторожность надлежит проявлять при использовании однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических схем, известных своей способностью вызывать тяжелую тромбоцитопению.
Перед применением филграстима при тяжелых хронических нейтропениях надлежит особо тщательно провести дифференциальный диагноз с другими гематологическими заболеваниями, такими как апластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз. До начала лечения надлежит провести развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, также исследовать морфологическую картину костного мозга и кариотип.
Следует тщательно контролировать картину крови, в т.ч. число тромбоцитов, особо на протяжении первых нескольких недель лечения филграстимом. При тромбоцитопении (число тромбоцитов стабильно ниже 100 000/мкл) надлежит рассмотреть вопрос о временной отмене филграстима или уменьшении дозы. Наблюдаются также и другие изменения формулы крови, требующие ее тщательного контроля, в т.ч. анемия и преходящее увеличение количества миелоидных клеток-предшественников.
В период лечения надлежит регулярно контролировать размер селезенки, проводить анализ мочи.
Оценивая число клеток-предшественников, мобилизованных у заболевших при помощи филграстима, надлежит уделить особое внимание методу количественного определения. Результаты проточного цитометрического анализа числа CD34+-клеток различаются в зависимости от конкретной методологии, и надлежит с осторожностью относиться к рекомендациям по их числу, основанным на исследованиях, проведенных в других лабораториях.
Специальных исследований эффективности и безопасности применения филграстима у больных старческого возраста не проводилось.
Безопасность и эффективность применения у новорожденных и заболевших с аутоиммунной нейтропенией не установлены.

Фармакологическая группа вещества Филграстим

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Характеристика вещества Филграстим

Стимулятор лейкопоэза. Вырабатывается лабораторным штаммом бактерии Escherichia coli, в которую методами генной инженерии введен ген гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека.

Стерильная бесцветная жидкость для парентерального введения. Молекулярная масса 18800 Да.

Фармакология

Фармакологическое действие - лейкопоэтическое .

Гемопоэтический фактор роста. Взаимодействует с рецепторами на поверхности гемопоэтических клеток, стимулирует клеточную пролиферацию, дифференцировку и функциональную активацию. Человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) продуцируется моноцитами, фибробластами и эндотелиальными клетками. Г-КСФ регулирует продукцию нейтрофилов и выход функционально активных нейтрофилов из костного мозга в кровь. Г-КСФ не является специфическим фактором только для нейтрофилов, в исследованиях in vivo и in vitro показано его минимальное прямое влияние на продукцию других гемопоэтических клеток. В Фазе I клинических испытаний с включением в исследование 96 пациентов с различными немиелоидными злокачественными новообразованиями показано, что филграстим при введении различными путями — в/в (1-70 мкг/кг 2 раза в сутки), п/к (1-3 мкг/кг 1 раз в сутки) или путем длительной п/к инфузии (3-11 мкг/кг/сут) — дозозависимо увеличивает число циркулирующих в крови нейтрофилов с нормальной функциональной активностью (показано при исследовании хемотаксиса и фагоцитоза). После окончания терапии филграстимом число лейкоцитов возвращалось к исходному уровню в большинстве случаев в течение 4 дней. Увеличение числа лимфоцитов на фоне филграстима было зафиксировано у здоровых пациентов и у больных раком. В клинических испытаниях отмечено, что при дифференциальном подсчете числа лейкоцитов наблюдается сдвиг формулы влево с появлением гранулоцитарных клеток-предшественников, включая промиелоциты и миелобласты. Кроме того, отмечалось появление Dohle-телец, увеличение грануляции гранулоцитов, гиперсегментация нейтрофилов. Эти изменения были транзиторными.

При в/в и п/к введении филграстима наблюдается положительная линейная зависимость его сывороточной концентрации от дозы. Объем распределения составляет примерно 150 мл/кг. Как после п/к , так и после в/в введения элиминация филграстима из организма протекает в соответствии с кинетикой 1-го порядка. Среднее значение T 1/2 филграстима из сыворотки как у здоровых людей, так и у больных с опухолями составляет около 3,5 ч; скорость клиренса приблизительно 0,5-0,7 мл/мин/кг. При непрерывных 24-часовых в/в инфузиях филграстима в дозе 20 мкг/кг в течение 11-20 дней достигается равновесная концентрация в крови без признаков кумуляции в течение наблюдаемого периода.

Применение вещества Филграстим

Нейтропения (в т.ч. у больных, получающих цитостатические ЛС по поводу немиелоидных злокачественных новообразований); сокращение продолжительности периода нейтропении и ее клинических последствий у пациентов, готовящихся к трансплантации костного мозга; стойкая нейтропения у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции (абсолютное число нейтрофилов 1000 клеток/мкл и менее); мобилизация периферических стволовых клеток (в т.ч. после миелосупрессивной терапии); нейтропения (наследственная, периодическая или идиопатическая — число нейтрофилов ниже или равно 500 клеток/мкл) и тяжелые или рецидивирующие инфекции (в анамнезе) в последние 12 мес.

Противопоказания

Гиперчувствительность, тяжелая врожденная нейтропения при аномальной цитогенетике (синдром Костманна), увеличение доз цитотоксических химиотерапевтических средств выше рекомендованных, печеночная и/или почечная недостаточность, возраст до 1 года.

Ограничения к применению

Злокачественные и предопухолевые заболевания миелоидного характера, комбинация с высокодозной терапией.

Применение при беременности и кормлении грудью

При беременности возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (адекватных и строго контролируемых исследований не проведено, безопасность для беременных женщин не установлена).

В исследованиях на кроликах показано, что филграстим вызывает побочные эффекты у беременных крольчих при приеме его в дозах, в 2-10 раз превышающих дозу для человека. При введении кроликам филграстима в дозах 80 мкг/кг/сут наблюдалась повышенная частота выкидышей и эмбриолетальности. Филграстим, введенный беременным крольчихам в дозах 80 мкг/кг/сут в период органогенеза, приводил к урогенитальным кровотечениям, снижению потребления пищи, повышению фетальной резорбции, аномалиям развития, снижению массы тела, числа жизнеспособных детенышей. Внешние аномалии не наблюдались у плодов самок, получавших дозы 80 мкг/кг/сут.

Исследования у беременных крыс при ежедневных в/в инъекциях в период органогенеза при уровне доз до 575 мкг/кг/сут не выявили признаков летальности, тератогенности или поведенческих эффектов у потомства.

Побочные действия вещества Филграстим

Онкологические больные, получающие миелосупрессивную химиотерапию

В клинических исследованиях с участием свыше 350 пациентов, получавших филграстим после цитотоксической химиотерапии, большинство побочных эффектов явилось осложнением основного злокачественного заболевания или цитотоксической терапии. В Фазе II и III исследований лечение филграстимом сопровождалось болями в костях у 24% пациентов. Как правило, эти боли были слабыми или умеренными и в большинстве случаев купировались обычными анальгетиками; редко боль в костях была выраженной и требовала приема наркотических анальгетиков. Боль в костях отмечалась более часто у пациентов, получавших филграстим в/в в высоких дозах (20-100 мкг/кг/сут) и менее часто — у пациентов, получавших филграстим п/к в низких дозах (3-10 мкг/кг/сут).

В рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях при терапии филграстимом (4-8 мкг/кг/сут) после комбинированной химиотерапии у пациентов (N=207) с мелкоклеточным раком легкого были отмечены побочные реакции (см. таблицу). Представлены нежелательные эффекты, отмечавшиеся у больных, получавших филграстим/химиотерапию и плацебо/химиотерапию.

Побочные эффекты, отмечавшиеся при проведении клинических испытаний

Побочные эффекты	% побочных эффектов
	Филграстим (N=384)	Плацебо (N=257)
Тошнота/рвота	57	64
Мышечная боль	22	11
Алопеция	18	27
Диарея	14	23
Нейтропеническая лихорадка	13	35
Воспаление слизистых оболочек	12	20
Лихорадка	12	11
Утомляемость	11	16
Анорексия	9	11
Диспноэ	9	11
Головная боль	7	9
Кашель	6	8
Кожная сыпь	6	9
Боль в грудной клетке	5	6
Общая слабость	4	7
Боль в горле	4	9
Стоматит	5	10
Запор	5	10
Боль (неспецифическая)	2	7

В этом исследовании не отмечалось серьезных, угрожающих жизни или летальных реакций, связанных с терапией филграстимом.

Спонтанное обратимое слабое или умеренное повышение уровней мочевой кислоты, ЛДГ , ЩФ у 27-58% из 98 пациентов, получавших филграстим после цитотоксической терапии. В Фазе III клинических исследований у 7 из 176 пациентов сообщалось о преходящем снижении АД (<90/60 мм рт. ст.) после введения филграстима, не требовавшем дополнительного лечения. Сердечные эффекты (инфаркт миокарда, аритмия) были зафиксированы у 11 из 375 больных раком, получавших филграстим при проведении клинических испытаний; их причинная связь с терапией филграстимом не установлена.

Онкологические больные с трансплантацией костного мозга

В клинических исследованиях у пациентов, получавших интенсивную химиотерапию после трансплантации костного мозга, наиболее общими побочными эффектами как в контрольной, так и в основной группе являлись стоматит, тошнота и рвота, главным образом слабо или средне-выраженные; связь с приемом филграстима не установлена. В рандомизированном исследовании с участием 167 пациентов у больных, получавших филграстим более часто, чем в контрольной группе, отмечались следующие эффекты (в скобках указан процент у больных и в группе плацебо): тошнота (10/4), рвота (7/3), гипертензия (4/0), сыпь (12/10), перитонит (2/0). Причинная связь этих эффектов с терапией филграстимом не установлена. Зафиксирован один случай узловатой эритемы среднетяжелой степени выраженности и, возможно, связанный с терапией филграстимом.

В целом, побочные эффекты, наблюдаемые в нерандомизированных исследованиях, были сходными с отмеченными в рандомизированных испытаниях и имели легкую или среднюю степень выраженности. В одном исследовании (N=45) было зафиксировано 3 случая серьезных побочных явлений в связи с терапией филграстимом — почечная недостаточность (2), синдром повышенной проницаемости капилляров (1). Связь этих случаев с приемом филграстима остается непонятной, т.к. они были зафиксированы у пациентов с доказанной инфекцией с клиническими проявлениями сепсиса, которые получали потенциально нефротоксичные антибактериальные и/или противогрибковые ЛС .

Пациенты с тяжелой хронической нейтропенией (ТХН)

В клинических испытаниях примерно у 33% больных были отмечены боли в костях слабой или умеренной степени выраженности. В большинстве случаев эти боли купировались обычными анальгетиками. Кроме того, симптомами, с большей частотой возникающими при приеме филграстима по сравнению с плацебо, были генерализованные костно-мышечные боли. Примерно у 30% пациентов отмечалось увеличение селезенки. При этом у пациентов с пальпируемой селезенкой нечасто отмечались абдоминальная боль или боль в боку и тромбоцитопения (<50000 клеток/мм 3 у 12% пациентов). Менее 3% пациентов (большинство из них имели спленомегалию) подвергались спленэктомии. Менее чем у 6% пациентов была тромбоцитопения (<50000 клеток/мм 3 ) в период терапии филграстимом, большинство из них имели предшествующую тромбоцитопению. В большинстве случаев тромбоцитопения проходила при снижении дозы или прекращении терапии. Кроме того, у 5% пациентов количество тромбоцитов было 50000-100000/мм 3 . У этих пациентов не отмечалось связанных с приемом филграстима серьезных геморрагических осложнений. Носовое кровотечение наблюдалось у 15% пациентов, леченных филграстимом, но было ассоциировано с тромбоцитопенией у 2% пациентов. Анемия отмечалась примерно у 10% больных, но в большинстве случаев была связана с частой диагностической флеботомией, хроническими заболеваниями или сопутствующим медикаментозным лечением. В клинических испытаниях при приеме филграстима примерно у 3% пациентов (9/325) развивались миелодисплазия или лейкоз. У 12 из 102 пациентов с нормальной цитогенетической оценкой в начале, в последующем были обнаружены нарушения, включая моносомию 7 при повторных оценках после 18-52 мес терапии филграстимом. Неизвестно, является ли развитие этих явлений следствием постоянного ежедневного введения филграстима или отражает естественное развитие ТХН. Побочные явления, возможно, связанные с лечением филграстимом и отмечавшиеся менее чем у 2% больных с ТХН, включали: реакции в месте введения, головную боль, увеличение печени, боль в суставах, остеопороз, кожный васкулит, гематурию и протеинурию, выпадение волос, кожную сыпь, обострение некоторых ранее имевшихся кожных заболеваний (например псориаз).

Взаимодействие

Безопасность и эффективность введения филграстима в тот же день, что и миелосупрессивных цитотоксических химиопрепаратов, не установлены. Ввиду чувствительности быстро делящихся миелоидных клеток к миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии, назначать филграстим в интервале за 24 ч до и после введения этих препаратов не рекомендуется. Предварительные данные по небольшому числу больных, одновременно получавших филграстим и 5-фторурацил, показывают, что тяжесть нейтропении может усилиться. Возможное взаимодействие с другими гемопоэтическими факторами роста и цитокинами в клинических испытаниях не исследовалась.

Передозировка

У онкологических пациентов, получающих филграстим на фоне миелосупрессивной терапии, рекомендуется избегать риска чрезмерного лейкоцитоза; следует отменить филграстим, если абсолютное число нейтрофилов превышает 10000/мм 3 . В клинических испытаниях филграстима у онкологических больных, получающих миелосупрессивную химиотерапию, менее чем у 5% пациентов отмечался лейкоцитоз с количеством лейкоцитов >100000/мм 3 . Каких-либо побочных явлений, непосредственно связанных с таким лейкоцитозом, не описано. В течение 1-2 дней после отмены препарата число циркулирующих нейтрофилов обычно снижается на 50%, с возвратом к норме через 1-7 дней.

Пути введения

П/к, в/в .

Меры предосторожности вещества Филграстим

Терапия филграстимом должна проводиться только под контролем врача-онколога или гематолога, имеющего опыт применения таких ЛС .

Рост злокачественных клеток. Г-КСФ может вызывать рост миелоидных клеток in vitro . Аналогичные эффекты могут наблюдаться in vitro и в отношении некоторых немиелоидных клеток. Безопасность и эффективность применения филграстима у больных с миелодиспластическим синдромом и хроническим миелолейкозом не установлены, поэтому при этих заболеваниях он не показан. Особое внимание следует обращать на дифференциальный диагноз между бластотрансформацией хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом.

Лейкоцитоз. Учитывая возможный риск, связанный с тяжелым лейкоцитозом, во время лечения филграстимом следует регулярно контролировать число лейкоцитов: если оно превысит 50000 клеток/мм 3 , препарат следует отменить. Когда филграстим применяется для мобилизации периферических стволовых клеток крови, его отменяют, если число лейкоцитов превышает 100000/мм 3 .

Риск, связанный с высокодозной химиотерапией. Следует соблюдать особую осторожность при лечении больных, получающих высокодозную химиотерапию, поскольку не было показано улучшения исхода злокачественного новообразования, в то время как повышенные дозы химиопрепаратов обладают более выраженной токсичностью, включая сердечные, легочные, неврологические и дерматологические реакции. Монотерапия филграстимом не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленные миелосупрессивной химиотерапией. Из-за возможности применения более высоких доз химиопрепаратов (например полные дозы в соответствии со схемами), больной может подвергаться большему риску тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярно контролировать число тромбоцитов и гематокрит. Особую осторожность следует соблюдать при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических схем, известных своей способностью вызывать тяжелую тромбоцитопению.

Инструкция по применению филграстима в растворе, описание действия препарата, показания к применению раствора филграстима, взаимодействие с другими лекарствами, применение филграстима (раствор) при беременности. Инструкции:

Торговое название:	Филграстим
Международное название:	Филграстим
Лекарственная форма:	Раствор для инъекций по 1 мл
Показания к применению:
Атс классификация:
Фарм. группа:	Иммуномодуляторы. Иммуностимуляторы. Колониестимулирующие факторы. Филграстим. Код АТХ L03AA02
Условия хранения:	В защищенном от света месте при температуре от 2 °С до 8 °С. Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения:	2 года
Условия продажи:	По рецепту
Описание:	Бесцветная или слегка окрашенная, прозрачная или слабо опалесцируюющая жидкость.

Содержимое инструкции:

Состав филграстима в растворе

Один флакон содержит

Бір құтының ішінде

Активное вещество филграстима

филграстим 0,3 мг

0,3 мг филграстим

Вспомогательные вещества в филграстиме

натрия ацетат (рН 4.0), полисорбат 80, сорбитол, вода для инъекций

натрий ацетаты (рН 4.0), полисорбат 80, сорбитол, инъекцияға арналған су

Показания к применению раствора филграстима

• для сокращения продолжительности и снижения частоты возникновения нейтропении, сопровождающейся фебрильной реакцией у больных, получающих химиотерапию цитотоксическими средствами, при немиелоидных злокачественных заболеваниях

• для сокращения продолжительности нейтропении и ее клинических последствий у больных, получавших миелоаблативную терапию с последующей пересадкой костного мозга

• для мобилизации аутологичных клеток-предшественников периферической крови (КППК)

• при длительной терапии, направленной на увеличение количества нейтрофильных гранулоцитов, для снижения частоты и сокращения продолжительности инфекционных осложнений у детей и взрослых с тяжелой врожденной, периодической или идиопатической нейтропенией (абсолютное число нейтрофильных гранулоцитов <500 в 1 мм3) и с тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе

• миелоидты емес қатерлі ісік ауруларында цитоуытты дәрілік заттармен химиялық ем алып жүрген науқастардағы фебрильді реакциямен қатарлас жүретін нейтропенияның туындау жиілігін азайту және ұзақтығын қысқарту үшін

• миелоаблативті ем алып, одан соң сүйек кемігін ауыстырып салатын науқастардағы нейтропенияның ұзақтығын және оның клиникалық салдарын қысқарту үшін

• шеткергі қандағы аутологиялық ізашар- жасушаларды мобилизациялау үшін (ШҚІЖ)

• нейтрофильді гранулоциттердің мөлшерін ұлғайтуға бағытталған, туа біткен ауыр, мерзімді немесе идиопатиялық нейтропениясы (нейтрофильді гранулоциттердің абсолютті саны 1 мм3<500 болатын) және сыртартқысында ауыр немесе қайталанатын жұқпалары бар балалар мен ересектердегі жұқпалы өршулердің жиілігі мен ұзақтығын қысқартуға арналған ұзақ уақыттық емдеуде

Противопоказания филграстима в растворе

• повышенная чувствительность к активным и вспомогательным компонентам препарата

• тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костмана) с цитогенетическими нарушениями (см. Особые указания).

Одновременное назначение цитотоксической химио- и лучевой терапии.

С осторожностью: злокачественные и предраковые заболевания миелоидного характера (в том числе острый миелоидный лейкоз de novo и вторичный).

• препараттың белсенді және қосымша компоненттеріне жоғары сезімталдық

• цитогенетикалық бұзылулары бар (Айрықша нұсқауларды қараңыз) ауыр туа біткен нейтропения (Костман синдромы).

Филграстимді жоғарыда ұсынылатын цитоуытты химиялық емнің препараттарының дозасын жоғарылату мақсатында пайдалануға болмайды.

Цитоуытты химиялық және сәулелік емді бір уақытқа тағайындау.

Сақтықпен: миелоидты сипаттағы қатерлі және обыр алдындағы күйдегі аурулар (оның ішінде жедел миелоидты лейкоз de novo және салдарлы).

Побочные действия раствора филграстима

Онкологические пациенты

Очень часто

• тошнота, рвота

• обратимое временное повышение уровней γ–глутамилтрансферазы, щелочной фосфатазы (ЩФ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), мочевой кислоты в сыворотке крови

Часто

• утомляемость, слабость, головная боль

• реакции повышенной чувствительности

• артериальная гипотензия

• кровохарканье

• дизурия

• запор, диарея, анорексия

• боль в груди, боль в скелетных мышцах и трубчатых костях

• кашель, боль и сухость в горле, диспноэ

• алопеция, кожная сыпь

• астения, воспаление слизистых оболочек

Нечасто

• боли различной локализации

Очень редко

• аллергические реакции (сыпь, боль) в месте введения, чаще после первой внутривенной инъекции

• обострение ревматоидного артрита

• легочные инфильтраты, интерстициальная пневмония, легочное кровотечение, отек легких

• синдром Свита (острый фебрильный дерматоз), кожные васкулиты (связь с Филграстимом не установлена)

• веноокклюзивная болезнь

• дыхательная недостаточность, респираторный дистресс- синдром

• спленомегалия

• расстройства мочеиспускания

Мобилизация КППК у здоровых доноров

Очень часто

• головная боль, боль в мышцах и костях, остеопороз, лейкоцитоз, тромбоцитопения, анемия

Часто

• повышение АСТ, ЛДГ, ЩФ в сыворотке крови, спленомегалия,

Нечасто - серьезные аллергические реакции, гипогликемия, алопения. кожный васкулит, гиперурикемия, увеличение селезенки

• диспноэ

• легочное кровотечение

• кризис серповидных клеток

• реакция «трансплантант против хозяина»

• псевдоподагра

• синдром капиллярной утечки

• нарушения объема жидкости

Очень редко

• кровохарканье, легочные инфильтраты, обострение ревматоидного артрита

Пациенты с тяжелой хронической нейтропенией (ТХН)

Очень часто

• анемия

• увеличение селезенки, которое у небольшого числа больных может прогрессировать

• боли в костях и генерализованные мышечно-скелетные боли

• преходящее и клинически бессимптомное увеличение сывороточных концентраций мочевой кислоты, лактатдегидрогеназы и щелочной фосфатазы

• снижение концентрации глюкозы в крови после еды

Часто

• головная боль

• диарея, увеличение печени

• остеопороз

• алопеция, сыпь, кожный васкулит

• тромбоцитопения

• боль в месте инъекции

Нечасто

• гематурия, протеинурия

Онкологиялық емделушілер

Өте жиі

• жүрек айнуы, құсу

• қан сарысуындағы γ–глутамилтрансфераза, сілтілік фосфатаза (СФ), лактатдегидрогеназа (ЛДГ), несеп қышқылы деңгейінің қайтымды уақытша жоғарылауы

• қажығыштық, әлсіздік, бас ауыруы

• жоғары сезімталдық реакциялары

• артериялық гипотензия

• қан түкіру

• дизурия

• іш қатуы, диарея, анорексия

• кеуде тұсының ауыруы, қаңқа бұлшықеттеріндегі және түтікше сүйектердегі ауырулар

• жөтел, тамақ ауыруы және құрғақтығы, диспноэ

• алопеция, тері бөртпесі

• астения, шырышты қабықтың қабынуы

Жиі емес

• әртүрлі жердегі ауырулар

Өте сирек

• енгізу орнындағы аллергиялық реакциялар (бөртпе, ауыру), көбіне бірінші көктамырішілік инъекциядан соң

• ревматоидты артрит өршуі

• өкпе инфильтраттары, интерстициальді пневмония, өкпеден қан кету, өкпе ісінуі

• Свит (жедел фебрильді дерматоз) синдромы, тері васкулиттері (Филграстиммен байланыс анықталмаған)

• көктамырлық окклюзия ауруы

• тыныс алу жеткіліксіздігі, респираторлық дистресс- синдромы

• спленомегалия

• несеп шығару бұзылыстары

Дені сау донорлардағы КППК мобилизациясы

Өте жиі

• бас ауыруы, бұлшықет және сүйектердегі ауырулар, остеопороз, лейкоцитоз, тромбоцитопения, анемия

• қан сарысуындағы АСТ, ЛДГ, СФ жоғарылауы, спленомегалия,

Жиі емес – күрделі аллергиялық реакциялар, гипогликемия, алопения. Тері васкулиті, гиперурикемия, көкбауыр ұлғаюы

• диспноэ

• диарея, гепатомегалия, гематурия, протеинурия,

• өкпелік қан кетулер

• орақ тәрізді жасушалар кризисі

• «иесіне қарсы трансплантант» реакциясы

• жалған подагра

• қылтамырдан ағып кету синдромы

• сұйықтық көлемі бұзылуы

Өте сирек

• қан түкіру, өкпе инфильтраты, ревматоидты артрит өршуі

Ауыр созылмалы нейтропениялы (АСН) емделушілер

Өте жиі

• анемия

• науқастардың біршамасында үдеуі мүмкін көкбауыр ұлғаюы

• сүйектердегі ауырулар және бұлшықет –қаңқалық жайылған ауырулар

• несеп қышқылы, лактатдегидрогеназа және сілтілік фосфатазалардың сарысулық концентрациясының өтпелі және клиникалық симптомсыз ұлғаюы

• қандағы глюкоза концентрациясының тамақтан кейінгі төмендеуі

• бас ауыруы

• диарея, бауыр ұлғаюы

• остеопороз

• алопеция, бөртпе, тері васкулиті

• тромбоцитопения

• инъекция орнының ауыруы

Жиі емес

• гематурия, протеинурия

Особые указания к применению

Лечение Филграстимом проводится только под контролем онколога или гематолога, имеющих опыт применения Г-КСФ при наличии необходимых диагностических возможностей. Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводиться в онкологическом или гематологическом центре, где есть возможность адекватного мониторинга клеток – предшественников гемопоэза.

Рост злокачественных клеток

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор человека может вызвать рост миелоидных клеток in vitro. Аналогичные эффекты могут отмечать in vitro и для некоторых немиелоидных клеток.

Безопасность и эффективность применения Филграстима у больных с миелодисплазией, хроническим миелолейкозом не установлены.

Филграстим не показан для применения в этих условиях. Особое внимание должно быть обращено дифференциальной диагностике бласттрансформации хронической миелоидной лейкемии от острой миелоидной лейкемии.

В клинических исследованиях не установлено, способствует ли Филграстим трансформации миелодиспластических синдромов в острый миелобластный лейкоз. При любом предопухолевом миелоидном заболевании применять Филграстим необходимо с осторожностью. В виду ограниченных данных по безопасности и эффективности препарата у пациентов с вторичной острой миелоидной лейкемией Филграстим необходимо применять с осторожностью.

Сообщалось о развитии синдрома капиллярной утечки после применения Г-КСФ, который характеризуется гипотензией, гипоальбуминемией, отеком и сгущением крови. Пациентов, у которых развивается синдром капиллярной утечки, следует тщательно контролировать и назначать им стандартное симптоматическое лечение, включая интенсивную терапию.

Больные, получающие цитотоксическую химиотерапию

Лейкоцитоз: менее чем у 5% больных, получавших Филграстим в дозах свыше 0,3 МЕ (3 мкг)/кг в сутки, количество лейкоцитов увеличивалось до 100 000/мм3 и больше. Каких-либо побочных явлений, непосредственно связанных с таким лейкоцитозом, не отмечено. Однако, учитывая возможный риск, связанный с выраженным лейкоцитозом, во время лечения Филграстимом нужно регулярно контролировать количество лейкоцитов в периферической крови. Если после прохождения ожидаемого минимума оно превысит 50 000/мм3, Филграстим следует немедленно отменить. Если Филграстим применяется для мобилизации клеток – предшественников периферической крови, его отменяют в том случае, когда количество лейкоцитов превысит 70 000/мм3.

Риск, связанный с высокодозовой химиотерапией : особую осторожность следует соблюдать при применении препарата у больных, получающих высокодозовую химиотерапию, поскольку повышенные дозы химиопрепаратов оказывают более выраженное токсическое действие, включая сердечные, легочные, неврологические и дерматологические побочные эффекты (см. инструкции для применения конкретных химиопрепаратов).

Монотерапия Филграстимом не предотвращает тромбоцитопении и анемии, которые обусловлены миелосупрессивной химиотерапией. Ввиду возможности применения химиопрепаратов в высоких дозах (например, полные дозы согласно схемам) у больного существует большой риск развития тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярно определять число тромбоцитов и гематокрит. С особой осторожностью следует применять однокомпонентные или комбинированные химиотерапевтические схемы, известные своей способностью вызвать тяжелую тромбоцитопению.

Применение клеток − предшественников периферической крови, мобилизованных с помощью Филграстима, уменьшало выраженность и продолжительность тромбоцитопении после миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапии.

Больные с тяжелой хронической нейтропенией

Трансформация в лейкоз или предлейкоз : особое внимание следует уделять диагностике тяжелых хронических нейтропений, чтобы дифференцировать их от других гематологических заболеваний, таких как гипопластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз. До начала лечения нужно провести развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, а также исследовать морфологическую картину костного мозга и кариотип.

У больных с тяжелой врожденной нейтропенией (синдром Костмана), которые получали Филграстим, отмечено незначительное количество случаев (3%) развития миелодиспластических синдромов и лейкоза. Миелодиспластический синдром и лейкоз − естественные осложнения данного заболевания; их связь с лечением Филграстимом не определена. У 12% пациентов с исходной нормальной цитогенетикой при повторных исследованиях выявляли аномалии, в том числе моносомию 7. Если у больных с синдромом Костмана выявляют цитогенетические нарушения, следует тщательно взвесить риск и пользу продолжения терапии Филграстимом; в случае развития миелодиспластического синдрома или лейкоза Филграстим следует отменить. До настоящего времени не установлено, способствует ли продолжительное лечение Филграстимом у больных с тяжелой врожденной нейтропенией (синдромом Костмана) развитию лейкоза. Больным с синдромом Костмана рекомендуется через регулярные промежутки времени (приблизительно каждые 12 мес) проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга.

Цитогенетические нарушения, лейкоз и остеопороз были выявлены при продолжительном применении Филграстима (>5 лет) у пациентов (9,1%) с тяжелой хронической нейтропенией. Связь этих заболеваний с приемом препарата не известна.

Анализ крови : необходимо регулярно контролировать количество тромбоцитов, особенно на протяжении первых нескольких недель лечения Филграстимом. Если у больного появляется тромбоцитопения (количество тромбоцитов стабильно ниже 100 000/мм3), следует рассмотреть вопрос о временной отмене препарата или снижении его дозы. Наблюдаются также другие изменения клеточного состава крови, которые требуют тщательного контроля, в том числе анемия и транзиторное увеличение количества миелоидных клеток-предшественников.

Прочее : следует исключить такие причины транзиторной нейтропении, как вирусные инфекции. Увеличение селезенки является прямым следствием лечения Филграстимом. Во время клинических исследований у 31% пациентов с тяжелой хронической нейтропенией при пальпации выявляли спленомегалию. Увеличение объема органа определялось вскоре после начала лечения и имело тенденцию к стабилизации. Было выявлено, что повышение дозы замедляло или останавливало увеличение селезенки; у 3% больных требовалась спленэктомия. Размеры селезенки необходимо контролировать регулярно. Для выявления аномального увеличения объема селезенки достаточно пальпаторного исследования.

У небольшого числа больных отмечали гематурию и протеинурию. Для их контроля следует регулярно проводить анализ мочи.

Безопасность и эффективность применения препарата у новорожденных и больных с аутоиммунной нейтропенией не установлены.

Больные, которым проводится мобилизация клеток– предшественников периферической крови

Мобилизация : проспективных рандомизированных исследований по сравнению двух методов мобилизации (только филграстим или филграстим в комбинации с миелосупрессивной химиотерапией) у одного и того же контингента больных не проводили. Степень расхождения результатов между отдельными больными и результатами лабораторного определения количества CD34+-клеток показывает, что прямое сравнение разных исследований затруднено. Поэтому оптимальный метод порекомендовать сложно. Метод мобилизации следует выбирать с учетом общих целей лечения конкретного пациента.

Предшествующее лечение цитотоксическими средствами: у больных, которым в прошлом проводилась активная миелосупрессивная терапия, может не происходить достаточной активации клеток – предшественников периферической крови до рекомендованного минимального уровня (≥2,0 106 CD34+/кг) или ускорения нормализации количества тромбоцитов.

Некоторые цитостатики проявляют особую токсичность относительно клеток-предшественников гемопоэза и могут отрицательно влиять на их мобилизацию. Такие средства, как мелфалан, кармустин (BCNU) и карбоплатин, если они назначались на протяжении длительного времени до попытки мобилизации клеток-предшественников, могут снижать ее эффективность. Однако применение мелфалана, карбоплатина или кармустина сочетанно с Филграстимом оказалось эффективным при активации клеток-предшественников. Если планируется пересадка периферических клеток-предшественников, рекомендуется запланировать мобилизацию стволовых клеток на ранней стадии курса лечения. Особое внимание нужно обратить на количество клеток-предшественников, активированных у таких больных до высокодозовой химиотерапии. Если результаты мобилизации, согласно вышеприведенным критериям, недостаточные, следует рассмотреть возможность применения альтернативных средств лечения, которые не требуют использования клеток-предшественников.

Оценка выхода клеток-предшественников: оценивая количество клеток-предшественников, мобилизованных у больных при использовании Филграстима, следует уделить особое внимание методу количественного определения. Результаты проточного цитометрического анализа количества CD34+-клеток различаются в зависимости от используемой методики, поэтому нужно с осторожностью относиться к рекомендациям относительно их количества, основанного на исследованиях, проведенных в других лабораториях.

Статистический анализ зависимости между числом введенных CD34+-клеток и темпом нормализации количества тромбоцитов после высокодозовой химиотерапии указывает на сложную, но стабильную зависимость.

В данное время общепринятое минимальное значение выхода CD34+-клеток не определено. Рекомендуемое значение минимального выхода, равное или превышающее 2,0 106 CD34+-клеток/кг, основано на опубликованной тактике, использование которой привело к достаточному восстановлению картины крови. Выход, который превышает это значение, вероятно, сопровождается более быстрой нормализацией.

Мобилизация клеток – предшественников периферической крови у здоровых доноров

Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводиться в специализированном центре. Мобилизация клеток-предшественников возможна только при условии соответствия лабораторных параметров, особенно гематологических показателей донора, критериям выбора. Транзиторный лейкоцитоз (>50 109/л) отмечали у 41% здоровых доноров, >75 109/л - у 2% здоровых доноров. Транзиторная тромбоцитопения (<100 109/л) после применения филграстима и проведения лейкафереза выявляли у 35% доноров. Кроме того, зарегистрированы 2 случая тромбоцитопении <50 109/л после проведения процедуры лейкафереза.

При необходимости проведения более одного лейкафереза необходимо контролировать количество тромбоцитов перед каждой процедурой афереза, особенно когда количество тромбоцитов менее 100 109/л. Проведение лейкафереза не рекомендуется, если количество нейтрофилов <75 109/л, при назначении антикоагулянтов или при нарушениях гемостаза. Филграстим нужно отменить или снизить дозу, если количество лейкоцитов >70 109/л.

У здоровых доноров необходимо регулярно контролировать все показатели анализа крови до их нормализации.

Учитывая одиночные случаи разрыва селезенки после назначения Г-КСФ здоровым донорам, рекомендуется контролировать ее размеры (пальпация, УЗД).

В данное время длится продолжительное наблюдение за безопасностью применения Филграстима у здоровых доноров. Нет данных о случаях нарушения гемопоэза у здоровых доноров вплоть до 4 лет после назначения Филграстима. Однако в центре афереза рекомендуется проводить систематический мониторинг продолжительной безопасности применения препарата у здоровых доноров. Безопасность и эффективность Филграстима у здоровых доноров <18 лет и > 60 лет не были оценены.

Особые указания для реципиентов аллогенных клеток-предшественников, полученных при применении Филграстима

Применение аллогенного трансплантата может ассоциироваться с повышением риска развития острой или хронической реакции «трансплантат против хозяина» в сравнении с трансплантацией костного мозга.

Больным с инфекционными заболеваниями и инфильтрацией костного мозга инфекционными возбудителями (например, комплексом Micobacterium avium) или с опухолевыми поражениями костного мозга (лимфома) терапию Филграстимом проводят одновременно с терапией этих состояний.

Другие меры предосторожности

У пациентов с серповидноклеточной анемией необходимо регулярно проводить анализ крови и учитывать возможность развития спленомегалии и тромбоза сосудов.

Больным с сопутствующей костной патологией, с остеопорозом, которые получают непрерывное лечение Филграстимом на протяжении более 6 мес, может быть показан контроль за плотностью костной ткани.

Исследований относительно применения Филграстима у больных с тяжелыми нарушениями функции почек или печени не проводилось, поэтому его назначение пациентам этой группы не рекомендуется.

Действие Филграстима у больных со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников не изучалось. Филграстим увеличивает число нейтрофильных гранулоцитов путем влияния, прежде всего на клетки – предшественники нейтрофильных гранулоцитов. Поэтому у больных со сниженным количеством клеток-предшественников (например, получавших интенсивную лучевую терапию или химиотерапию) степень повышения количества нейтрофильных гранулоцитов может быть более низкой.

Влияния Филграстима на реакцию «трансплантат против хозяина» не установлено.

Филграстим содержит сорбитол в концентрации 50 мг/мл, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы.

Появление патологических симптомов со стороны легких, таких как кашель, одышка, повышение температуры в сочетании с рентгенологическими признаками инфильтрации и ухудшения функции легких могут быть проявлением острого респираторного дистресс-синдрома взрослых. В таких случаях надо отменить Филграстим и назначить соответствующее лечение.

Период беременности и кормления грудью . Безопасность применения Филграстима в период беременности не установлена. В исследованиях на животных данных относительно наличия тератогенных свойств у Филграстима не получено. У кролей наблюдалась повышенная частота выкидышей, однако аномалий развития не отмечали. При назначении Филграстима беременным следует соотносить ожидаемый терапевтический эффект для матери с возможным риском для плода. Не известно, проникает ли Филграстим в грудное молоко, поэтому применять Филграстим в период кормления грудью не рекомендуется.

Применение в педиатрии

При тяжелой хронической нейтропении и онкологических заболеваниях профиль безопасности Филграстима не отличался от такового у взрослых. Рекомендации по дозированию при применении препарата у детей такие же, как и для взрослых, получающих миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию.

Применение пациентам пожилого возраста

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами.

Не исследовались.

Филграстиммен емдеу қажетті диагностикалау мүмкіндіктері болғанда Г-КСФ қолдану тәжірибесі бар онколог немесе гематологтың бақылауымен ғана жүргізіледі. Жасуша мобилизациясы және аферезі емшаралары гемопоэздің ізашар жасушаларының талапқа сай мониторингін жүргізу мүмкін болатын онкологиялық немесе гематологиялық орталықта жүргізілуі тиіс.

Қатерлі жасушалар өсуі

Адамның гранулоцитарлық колония стимуляциялаушы факторы in vitro миелоидты жасушалардың өсуін туындатуы мүмкін. Осыған ұқсас әсерлерді in vitro және кейбір миелоидты емес жасушалар үшін де анықталуы мүмкін.

Филграстимді қолданудың қауіпсіздігі мен тиімділігі миелодисплазиясы, созылмалы миелолейкозы бар нақастарда анықталмаған.

Бұл жағдайларда Филграстим қолдану көрсетілмейді. Дифференциалды диагностикалауда жедел миелоидты лейкемиядан созылмалы миелоидты лейкемияның бласттрансформациялануын ерекше назар аударылуы тиіс. Клиникалық зерттеулерде Филграстимнің миелодиспластикалық синдромдарды жедел миелобластты лейкозға трансформациялауға ықпал ететіні анықталмаған. Кез келген ісік алдындағы миелоидты ауруларда Филграстимді сақтықпен қолдану керек. Салдарлы жедел миелоидты лейкемиясы бар емделушілерде препараттың қауіпсіздігі мен тиімділігі бойынша деректер шектеулі болғандықтан Филграстимді сақтықпен қолдану керек. Гипотензиямен, гипоальбуминемиямен, ісінумен және қан қоюлануымен сипатталатын Г-КСФ қолданудан кейінгі қылтамырлық ағып кету синдромы дамуы туралы хабарланған.

Қылтамырлық ағып кету синдромы дамитын емделушілерді мұқият бақылау керек, және оларға қарқынды емді қоса, стандартты симптоматикалық ем тағайындау керек.

Цитоуытты химиялық ем қабылдайтын науқастар

Лейкоцитоз: тәулігіне 0,3 ХБ (3 мкг)/кг астам дозада Филграстим қабылдаған науқастардың 5% азында лейкоциттер мөлшері100 000/мм3 дейін және одан көпке артқан. Бұндай лейкоцитозға тікелей байланысты болатын қандай да бір жағымсыз әсерлер анықталмаған. Алайда айқын лейкоцитозға байланысты болуы мүмкін қауіпті ескере отырып, Филграстиммен емдеу уақытында шеткергі қандағы лейкоциттер санын ұдайы бақылау керек. Егер болжамды минимумды өткеннен кейін ол 50 000/мм3 астам болса онда Филграстимді дереу тоқтату керек. Егер Филграстим шеткергі қанның ізашар-жасушаларын мобилизациялау үшін қолданылса, оны лейкоциттер саны 70 000/мм3асып кеткен жағдайда тоқтатады.

Жоғары дозалы химиялық емге байланысты қауіп : жоғары дозаларда химиялық ем қабылдайтын науқастарда жүрек, өкпе, неврологиялық және дерматологиялық жағымсыз әсерлерді қоса (нақты химиялық препараттар қолдануға арналған нұсқаулықтарды қараңыз) химиялық препараттардың жоғары дозалары айқынырақ уытты әсер ететіндіктен препаратты қолдануда ерекше сақ болу керек. Филграстиммен моноем миелосупрессивті химиотерапиямен шартталған тромбоцитопенияны және анемияны тойтармайды. Химиялық препараттарды жоғары дозаларда (мысалы, сызбаларға сай толық дозалар) қолданудың мүмкін болуына байланысты науқастарда тромбоцитопения және анемия дамуының үлкен қаупі бар. Тромбоциттар санын және гематокритті ұдайы анықтау ұсынылады. Өзінің ауыр тромбоцитопения туындатуға ықпалымен белгілі бір компонентті немесе біріктірілген химиялық терапия сызбаларын ерекше сақтықпен қолдану керек.

Филграстим көмегімен мобилизацияланған шеткергі қан ізашар-жасушаларын қолдану миелосупрессивтік немесе миелоаблативті химиялық терапиядан кейінгі тромбоцитопенияның айқындығы мен ұзақтығын азайтты.

Ауыр созылмалы нейтропениясы бар науқастар

Лейкозға немесе лейкоз алдындағыға трансформациясы : оларды гипопластикалық анемия, миелодисплазия және миелолейкоз сияқты басқа да гематологиялық аурулардан дифференциялау үшін ауыр созылмалы нейтропенияны диагностикалауға ерекше назар аудару керек. Емді бастағанға дейін лейкоцитарлық формуланы және тромбоциттер санын анықтауы бар қанның толық талдауын жүргізу керек, сондай-ақ сүйек кемігінің морфологиялық картинасын және кариотипті зерттеу керек.

Филграстим қабылдаушы ауыр туа біткен нейтропениясы бар (Костман синдромы) науқастарда миелодиспластикалық синдром және лейкоз дамуының аздаған жағдайлары (3%) анықталған.

Миелодиспластикалық синдром және лейкоз – бұл аурудың табиғи өршуі; олардың Филграстим емімен байланысы анықталмаған.

Бастапқы цитогенетикасы қалыпты емделушілердің 12% қайта зерттеулерде аномалиялар, оның ішінде 7 моносомия анықталған.

Егер Костман синдромы бар науқастарда цитогенетикалық бұзылулар анықталса, Филграстиммен терапияны жалғастырудың қаупі мен пайдасын мұқият салыстыру керек; миелодиспластикалық синдром немесе лейкоз дамуы жағдайында Филграстимді тоқтату керек.

Қазіргі уақытқа дейін ауыр туа біткен нейтропениясы бар (Костман синдромымен) науқастарда Филграстиммен ұзақ емдеу лейкоз дамуына ықпал ететіндігі анықталмаған. Костман синдромымен науқастарға уақыттың біркелкі аралығынан (шамамен әрбір 12 ай) соң сүйек кемігінің морфологиялық және цитогенетикалық зерттеуін жүргізу ұсынылады.

Ауыр созылмалы нейтропениясы бар емделушілерде (9,1%) Филграстимді ұзақ уақыт қолдануда (>5 жыл) цитогенетикалық бұзылулар, лейкоз және остеопороз анықталған. Бұл аурулардың препарат қабылдаумен байланысы белгісіз.

Қан талдауы : Тромбоциттер санын, әсіресе Филграстиммен емдеудің бастапқы бірнеше апта бойына ұдайы бақылау керек. Егер науқастарда тромбоцитопения (тромбоциттер саны тұрақты түрде 100 000/мм3төмен) пайда болса препаратты уақытша тоқтату немесе оның дозаларын төмендету туралы мәселе қарастыру керек. Сондай-ақ мұқият бақылауды талап ететін қанның жасушалық құрамының, оның ішінде анемия және миелоидты ізашар-жасушалар мөлшерінің транзиторлы артуы бар, басқа да өзгерістері бақыланады.

Басқалары : транзиторлық нейтропенияның вирустық жұқпалары сияқты себептерін есепке алмау керек. Көкбауырдың ұлғаюы Филграстиммен емдеудің тікелей салдары болып табылады. Ауыр созылмалы нейтропениясы бар емделушілердің 31% клиникалық зерттеулер уақытында пальпациялаумен спленомегалияны анықтаған. Орган көлемі ұлғаюы ем басталғаннан кейін дереу анықталған және тұрақтануға тенденциясы болды. Дозаның жоғарылауы көкбауыр ұлғаюын баяулатқаны немесе тоқтатқаны анықталды; науқастардың 3% спленэктомия жасау талап етілді. Көкбауыр өлшемін ұдайы бақылау керек. Көкбауыр көлемінің аномальді ұлғаюын анықтау үшін пальпаторлы зерттеу жеткілікті.

Науқастардың аздаған санында гематурия және протеинурия анықталған. Оларды бақылау үшін ұдайы несеп талдауын жүргізу керек. Препаратты жаңа туған нәрестелер мен аутоиммунды нейтропениясы бар науқастарда қолданудың қауіпсіздігі мен тиімдлігі анықталмаған.

Шеткергі қанда ізашар-жасушалардың мобилизациясы жүргізілетін науқастар

Мобилизация : мобилизацияның екі әдісін салыстыру бойынша проспективті рандомизирленген зерттеулер (тек филграстим немесе филграстим миелосупрессивті химиялық терапиямен біріктірілімде) науқастардың белгілі бір контингенттерінде жүргізілмеген. CD34+-жасуша мөлшерін анықтаудың жекелеген науқастардағы нәтижесі мен зертханалық нәтижесі арасындағы айырмашылық дәрежесі әртүрлі зерттеулерді тікелей салыстырудың қиындығын көрсетеді. Сондықтан оңтайлы әдіс ұсыну күрделі. Мобилизация әдісін нақты емделушіні емдеудің жалпы мақсаттарын ескере отырып таңдау керек.

Цитоуытты дәрілермен ізашар емдеу : бұрын белсенді миелосупрессивті ем жүргізілген науқастарда шеткергі қанның ізашар-жасушаларының ұсынылған ең төменгі деңгейге (≥2,0 106 CD34+/кг) дейінгі жеткілікті белсендірілуі немесе тромбоциттер мөлшерін қалыптандыруды жылдамдату жүрмеуі мүмкін.

Кейбір цитостатиктер гемопоэз ізашар-жасушаларына қатысты ерекше уыттылық білдіреді және олардың мобилизациясына теріс әсер етуі мүмкін. Мелфалан, кармустин (BCNU) және карбоплатин сияқты дәрілер, егер олар ізашар-жасушаларды мобилизациялауды қолға алуға дейінгі ұзақ уақыт бойына тағайындалса оның тиімділігін төмендетуі мүмкін. Алайда Филграстиммен үйлесімде мелфалан, карбоплатин немесе кармустин қолдану ізашар-жасушаларды активациялауда тиімді болды. Егер шеткергі ізашар-жасушаларды ауыстырып салу жоспарланса, емдеу курсының бастапқы сатысында діңдік жасушаларды мобилизациялауды жоспарлау ұсынылады. Бұндай науқастарда жоғары дозалы химиялық терапияға дейін белсенділендірілген ізашар-жасушалардың мөлшеріне ерекше назар аудару керек. Егер жоғарыда келтірілген критерийлерге сай, мобилизация нәтижесі жеткіліксіз болса, ізашар-жасушаларды пайдалануды талап етпейтін альтернативті дәрілермен емдеуді қолдану мүмкіндігін қарастыру керек.

Ізашар-жасушалардың шығуын бағалау : Филграстим пайдалану кезіндегі науқастардағы мобилизацияланған ізашар-жасушалардың мөлшерін бағалай отырып, сандық мөлшерін анықтау әдісіне ерекше назар аударған дұрыс. CD34+-жасуша мөлшерінің ағынды цитометриялық талдауының нәтижесі пайдаланылатын әдістемеге қарай әртүрлі болып келеді, сондықтан олардың басқа зертханаларда жүргізілген зерттеулерге негізделген сан мөлшеріне қатысты ұсыныстарға сақтықпен қарау керек

Жоғары дозадағы химиялық терапиядан кейінгі енгізілген CD34+-жасуша саны мен тромбоциттер мөлшерін қалпына келтіру қарқыны арасындағы тәуелділікті статистикалық талдау күрделі, бірақ тұрақты тәуелділікті көрсетеді.

Қазіргі уақытта CD34+-жасушаларының шығуының жалпы қабылданған ең төменгі мәні анықталмаған. 2,0 106 CD34+-жасуша /кг тең немесе одан асатын ұсынылатын ең төменгі шығу мәні пайдаланылуы қан картинасының жеткілікті қалпына келуіне алып келген жариялы тактикаға негізделген. Бұл мәннен асатын шығу жылдамырақ қалпына келумен қатар жүруі ықтимал.

Дені сау донорлардағы шеткергі қанның ізашар-жасушаларының мобилизациясы.

Жасушалардың мобилизациясы және аферезасы емшаралары мамандандырылған орталықтарда жүргізілуі тиіс. Ізашар-жасушалардың мобилизациясы тек зертханалық параметрлердің, әсіресе донордың гематологиялық көрсеткіштерінің, таңдау критерийлерінің сай келу жағдайында ғана мүмкін болады.

Транзиторлық лейкоцитоз (>50 109/л) дені сау донорлардың 41% анықталды, >75 109/л - дені сау донорлардың 2% анықталды. Филграстимді қолданудан кейінгі транзиторлық тромбоцитопения (<100 109/л) және лейкаферез жүргізу донорлардың 35% анықталды. Бұдан басқа лейкаферез емшарасын жүргізуден кейінгі тромбоцитопенияның <50 109/л 2 жағдайы тіркелген.

Лейкаферезді біреуден көбірек жүргізу керек болғанда әрбір аферез емшарасы алдында тромбоциттер санын бақылау керек, әсіресе тромбоциттер саны 100 109/л аз болған жағдайда. Егер нейтрофилдер саны <75 109/л болса, антикоагулянттар тағайындағанда немесе гемостаз бұзылуында лейкаферез жүргізу ұсынылмайды. Егер лейкоциттер саны >70 109/л болса Филграстимді тоқтату немесе дозасын төмендету керек.

Дені сау донорларда қан талдауының барлық көрсеткіштерін олар қалпына келгенше ұдайы бақылау керек.

Дені сау донорларға Г-КСФ тағайындаған соң көкбауыр жыртылуының жекелеген жағдайларын ескере отырып, оның көлемін (пальпация, УДД) бақылау ұсынылады.

Қазіргі уақытта дені сау донорларда Филграстим қолданудың қауіпсіздігін ұзақ бақылау жүргізілуде. Филграстим тағайындалғаннан кейін 4 жылға дейін дені сау донорларда гемопоэз бұзылу жағдайлары туралы деректер жоқ. Алайда аферез орталығында дені сау донорларда препарат қолданудың қауіпсіздігінің ұзақтығына жүйелі мониторинг жүргізу ұсынылады.

Дені сау донорлардағы Филграстимнің <18 жаста және > 60 жастағы қауіпсіздігі және тиімділігі бағаланбаған.

Филграстимді қолдану арқылы алынған аллогенді ізашар-жасушалар реципиенттеріне арналған айрықша нұсқаулар.

Аллогенді трансплантатты қолдану сүйек кемігі трансплантациясымен салыстырғанда «иесіне қарсы трансплантат» жедел немесе созылмалы реакциясы дамуының қаупі жоғарылауымен астасуы мүмкін.

Жұқпалы аурулары және сүйек кемігінің жұқпалық қоздырғыштарымен инфильтрациялануы (мысалы, Micobacterium avium кешенімен) немесе сүйек кемігінің (лимфома) ісікпен зақымдануы бар науқастарға Филграстиммен терапияны бұл жай-күйлерді емдеумен бір уақытта жүргізеді.

Сақтықтың басқа да шаралары

Орақ жасушалы анемиясы бар емделушілерде қан талдауын ұдайы жүргізу керек және спленомегалия және тамырлар тромбозы дамуы мүмкіндігін ескеру керек.

6 айдан астам уақыт бойына Филграстиммен үздіксіз ем қабылдайтын остеопорозы бар, қатарлас жүретін сүйек патологиясы бар науқастарға сүйек тіндерінің тығыздығын бақылау көрсетілуі мүмкін. Бүйрек немесе бауыр қызметінің ауыр бұзылуы бар науқастарда Филграстим қолдануға қатысты зерттеулер жүргізілмеген, сондықтан оны бұл топтың емделушілеріне тағайындау ұсынылмайды.

Миелоидты ізашар-жасушалар мөлшерінің елеулі төмендеуі бар науқастарда Филграстимның әсері зерттелмеген. Филграстим нейтрофильді гранулоциттердің санын ең алдымен нейтрофильді гранулоциттердің ізашар-жасушаларына әсер ету жолымен арттырады. Сондықтан ізашар-жасушалар саны төмендеген науқастарда (мысалы, сәулелік қарқынды терапия немесе химиялық терапия қабылдаған) нейтрофильді гранулоциттердің санының жоғарылау дәрежесі төмендеу болуы мүмкін.

Филграстимнің «трансплантат иесіне қарсы» реакциясына әсері анықталмаған.

Филграстимнің құрамында сорбитол концентрациясы 50 мг/мл болады, сондықтан препаратты туа біткен фруктоза жақпаушылығы бар емделушілерге тағайындағанда сақтық жасау керек. Инфильтрацияның рентгенологиялық белгілерімен үйлесімдегі жөтел, ентігу, температура жоғарылауы сияқты өкпе тарапынан патологиялық симптомдар пайда болуы және өкпе қызметінің нашарлауы ересектердегі жедел респираторлық дистресс-синдромының белгісі болуы мүмкін. Бұндай жағдайларда Филграстимді тоқтату және тиісінше ем тағайындау керек.

Жүктілік және бала емізу кезеңі . Филграстимді жүктілік кезеңінде қолданудың қауіпсіздігі анықталмаған. Жануарларға жүргізілген зерттеулерде Филграстимнің тератогенді қасиеттері болуына қатысты деректер алынбаған. Қояндарда түсік тастау жиілігі жоғарылауы байқалған, алайда даму аномалиясы байқалмаған. Филграстимді жүкті әйелдерге тағайындағанда ана денсаулығы үшін болжамды емдік әсерін ұрыққа болуы мүмкін қауіппен салыстыру керек. Филграстимнің емшек сүтіне өтуі белгісіз, сондықтан бала емізу кезеңінде Филграстим қолдану ұсынылмайды.

Педиатрияда қолданылуы

Ауыр созылмалы нейтропенияда және онкологиялық ауруларда Филграстимнің қауіпсіздік бейіні дәл сондай ересектердікінен айырмасы жоқ. Препаратты балаларда қолданудағы дозалау бойынша ұсыныстар миелосупрессиялық цитоуытты химиялық ем қабылдаушы дәл сондай ересектердегідей.

Егде жастағы емделушілерге қолданылуы

Қарттық жасындағы науқастарға арнайы ұсыныстар жоқ.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері.

Зерттелмеген.

Дозировка и способ применения

При проведении цитотоксической химиотерапии по стандартным схемам препарат назначают по 0,5 млн. ЕД (5 мкг) на 1 кг массы тела 1 раз в сутки п/к или в виде коротких в/в инфузий (30-минутных) на 5% растворе глюкозы.

Первую дозу вводят не ранее, чем через 24 часа после проведения цитотокси-ческой терапии Длительность лечения может составлять до 14 дней в зависи-мости от типа доз и схемы проводившейся цитотоксической химиотерапии. На фоне проводимой цитотоксической химиотерапии преходящее увеличе-ние числа нейтрофильных гранулоцитов наблюдается обычно через 1-2 дня после начала лечения Филграстимом. Однако для получения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию до тех пор, пока количество нейтрофильных гранулоцитов не пройдет ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений. Не рекомендуется отменять препарат преждевременно, до достижения необходимого минимального значения количества нейтрофильных гранулоцитов.

После миелоаблативной терапии с последующей пересадкой костного мозга начальную дозу Филграстима 1 млн. ЕД (10 мкг) на 1 кг массы тела в сутки вводят внутривенно капельно в течение 30 мин. или 24 часов.

Перед введением препарат разводят в 20 мл 5 % раствора глюкозы; первую дозу вводят не ранее, чем через 24 часа после проведения цитотоксической терапии, а при трансплантации костного мозга – не позже, чем через 24 часа после инфузии костного мозга.

Филграстим вводят ежедневно до тех пор, пока число нейтрофильных гранулоцитов не достигнет ожидаемых минимальных, а затем и нормальных значений. Длительность терапии не более 28 дней.

После момента максимального уменьшения нейтрофильных гранулоцитов суточную дозу следует откорректировать с учетом динамики их количества: если число нейтрофильных гранулоцитов превышает 1000 в 1 мм3 в течение 3 дней подряд, дозу препарата снижают до 0,5 млн. ЕД (5 мкг)/кг в сутки; затем, если абсолютное число нейтрофильных гранулоцитов превышает 1000 в 1 мм3 также в течение 3 дней, препарат отменяют. Если в процессе лечения абсолютное число нейтрофильных гранулоцитов снижается <1000 в 1 мм3, дозу препарата нужно повысить вновь в соответствии с приведенной схемой.

Для мобилизации КППК, проводимой в качестве самостоятельной терапии, вводят по 1 млн. ЕД (10 мкг)/кг в сутки путем непрерывной 24-часовой в/в инфузии или п/к введении 1 раз в сутки в течение 6 дней подряд (для инфузии препарат разводят в 20 мл 5 % раствора глюкозы). Рекомендуется проводить 1 или 2 лейкафереза на 5 и 6 дни. В других случаях необходим дополнительный лейкаферез.

Для мобилизации КППК после миелосупрессивной химиотерапии вводят по 0,5 млн. ЕД (5 мкг)/кг в сутки путем ежедневных п/к инъекций, начиная с 1-го дня после завершения химиотерапии и до тех пор, пока число нейтрофиль-ных гранулоцитов не пройдет ожидаемый минимум и не достигнет нормаль-ных значений. Лейкаферез следует проводить в течение периода, когда абсолютное число нейтрофильных гранулоцитов увеличивается от <500 до >5000 в 1 мм3.

Больным, которым не проводили интенсивную химиотерапию, бывает достаточно одного лейкафереза. В других случаях рекомендуется проводить дополнительные лейкаферезы.

При врожденной нейтропении Филграстим вводят в начальной дозе 1,2 млн. ЕД (12 мкг)/кг в сутки п/к однократно или распределяют суточную дозу на несколько введений.

При идиопатической или периодической нейтропении по 0,5 млн. ЕД (5мкг)/кг в сутки п/к однократно, или распределяют на несколько введений.

Филграстим следует вводить ежедневно п/к до тех пор, пока число нейтрофильных гранулоцитов не будет стабильно превышать 1500 в 1 мм3. После достижения терапевтического эффекта определяют эффективную минимальную поддерживающую дозу. Для поддержания необходимого числа нейтрофильных гранулоцитов требуется длительное ежедневное введение препарата. Через 1-2 недели лечения начальную дозу можно удвоить или наполовину снизить в зависимости от реакции больного на терапию. В дальнейшем каждые 1-2 недели можно проводить индивидуальную коррекцию дозы для поддержания среднего числа нейтрофильных гранулоцитов в диапазоне 1500-10000 в 1 мм3.

Для больных с тяжелыми инфекциями можно применяют схему с более быстрым повышением дозы.

Разведенные растворы препарата нужно готовить не ранее чем за 24 часа до использования и хранить в холодильнике при температуре 2-8 °С.

Стандартты сызба бойынша цитоуытты химиялық ем жүргізгенде препаратты дене салмағының әр келісіне 0,5 млн. ӘБ (5мкг) т/а немесе к/і қысқа (30 минуттық) 5% глюкоза ерітіндісіндегі инфузия түрінде тәулігіне 1 рет тағайындалады. Алғашқы дозаны цитоуытты емді жүргізгеннен кейін кем дегенде 24 сағат өткеннен соң енгізеді. Емдеу ұзақтығы доза түріне және жүргізілген цитоуытты химиялық емнің сызбасына байланысты 14 күнге дейін болуы мүмкін. Жүргізілетін цитоуытты химиялық емнің аясында нейтрофильді гранулоциттердің санының өтпелі түрде өсуі әдетте Филграстиммен ем бастағаннан кейін 1-2 күннен соң анықталады. Дегенмен тұрақты емдік әсер алу үшін емді нейтрофильді гранулоциттердің саны күтілетін ең төменгі деңгейден өтіп және қалыпты мәніне жеткенше жалғастыру керек. Препаратты, нейтрофильді гранулоциттердің керекті деген ең аз санына жетпей тұрып, қолдануды тоқтатпауға кеңес беріледі.

Миелоаблативті ем жүргізіп, соңынан сүйек кемігін ауыстырып салғаннан кейін Филграстимнің бастапқы дозасын дене салмағының әр келісіне тәулігіне 1 млн. (10мкг) ӘБ-ден бастап 30 минут немесе 24 сағат бойы көктамыр ішіне тамшылатып енгізеді.

Препаратты енгізер алдында, оны глюкозаның 5% ерітіндісінің 20мл сұйылтады; алғашқы дозаны цитоуытты емді жүргізгеннен кейін кемінде 24 сағат өткен соң енгізеді, ал сүйек кемігін ауыстырып салғанда – сүйек кемігінің инфузиясынан кейін 24 сағаттан кешіктірмей енгізеді.

Филграстим нейтрофильді гранулоциттердің саны күтілетін ең төменгі деңгейге жетіп, одан соң қалыпты мәніне жеткенше күн сайын енгізіледі. Емдеудің ұзақтығы 28 күннен аспауы керек.

Нейтрофильді гранулоциттердің саны ең төменгі деңгейге жеткен сәттен кейін, олардың мөлшерінің динамикасын есепке ала отырып, тәуліктік дозасын түзету керек: нейтрофильді гранулоциттердің саны 3 күн бойы қатарынан 1мм3 1000 көп болса, препараттың дозасын тәулігіне 0,5млн. ӘБ (5мкг)/кг төмендетеді; одан кейін егер нейтрофильді гранулоциттердің саны тағы да 3 күн бойы 1мм3 1000 көп болса препаратты қолдануды тоқтатады. Егер емдеу барысында нейтрофильді гранулоциттердің абсолюттік саны 1 мм3 <1000 төмендесе препараттың дозасын жоғарыда келтірілген сызбаға сай қайтадан жоғарылату керек.

Өз бетінше жүргізілетін ем ретінде ШҚІЖ мобилизациялау үшін, дене салмағының әр келісіне шаққанда тәулігіне 1млн. ӘБ (10мкг)/кг болатындай етіп 24 сағат бойы үздіксіз к/і инфузия түрінде немесе 6 күн бойы тәулігіне бір реттен т/а (инфузия үшін препаратты 5 % глюкоза ерітіндісінің 20 мл сұйылтып) енгізу керек. 1 немесе 2 лейкаферезді 5 және 6 күндері жүргізуге кеңес беріледі. Басқа жағдайларда қосымша лейкаферез керек.

Миелосупрессивті химиялық емнен кейінгі ШҚІЖ мобилизациялау үшін, қашан нейтрофильді гранулоциттердің күтілетін ең төменгі санынан көтеріліп, қалыпты деңгейге жеткенше химиялық ем аяқталғаннан кейінгі 1-ші күннен бастап дене салмағының әр келісіне т/а күн сайын инъекция жасау арқылы 0,5 млн. ӘБ (5мкт) енгізеді. Лейкаферезді нейтрофильді гранулоциттердің 1мм3 абсолюттік саны < 500 көп болғаннан >5000 жақындаған кезеңге дейін жүргізу керек.

Қарқынды химиялық ем жүргізілмеген науқастарда, лейкаферезді бір рет жүргізу жеткілікті. Басқа жағдайларда қосымша лейкаферез жүргізуге кеңес беріледі.

Туа біткен нейтропения орын алған жағдайда Филграстимді дене салмағының әр келісіне шаққанда тәулігіне 1,2 млн. ӘБ (12мкг) болатындай етіп т/а бір рет енгізуге немесе тәуліктік дозаны бірнеше енгізуге бөліп, бастапқы дозада тағайындау керек.

Идиопатиялық немесе кезеңдік нейтропенияда тәулігіне 0,5 млн. ӘБ (5мкг)/кг т/а бір рет, немесе бірнеше рет енгізуге бөледі.

Филграстимді нейтрофильді гранулоциттердің саны 1 мм3 1500 тұрақты жоғарылағанша күн сайын т/а енгізу керек. Емдік әсеріне қол жеткізген соң ең төменгі тиімді демеуші дозаны анықтайды. Нейтрофильді гранулоциттердің қажетті санын ұстап тұру үшін препаратты күнде ұзақ уақыт енгізу талап етіледі. Емнің 1-2 аптасынан кейін бастапқы дозасын науқастың емге реакциясына қарай екі еселеуге немесе жартылай төмендетуге болады. Одан әрі қарай әрбір 1-2 аптада нейтрофильді гранулоциттердің орташа санын 1 мм3 1500-10000 диапазонында ұстап тұру үшін дозаға жеке түзету жүргізуге болады.

Ауыр жұқпасы бар науқастар үшін дозаны жылдамырақ жоғарылату сызбасын қолдану мүмкіндігі бар.

Препараттың сұйылтылған ерітінділерін пайдаланардан 24 сағат ерте дайындауға болмайды және 2-8° температурада тоңазытқышта сақтау керек.

Взаимодействие с лекарствами

Безопасность и эффективность введения Филграстима в один день с миело-супрессивными цитотоксическими химиопрепаратами не установлены. Ввиду чувствительности быстро делящихся миелоидных клеток к миелосуп-рессивной цитотоксической химиотерапии назначать Филграстим в пределах 24 ч до или после введения этих препаратов не рекомендуется. Возможные взаимодействия с другими гемопоэтическими факторами роста и цитокинами в клинических исследованиях не изучали.

При одновременном назначении Филграстима и флуороурацила тяжесть нейтропении может повышаться.

Учитывая, что литий стимулирует выход нейтрофилов, возможно усиление действия Филграстима при комбинированном назначении, но такие исследования не проводили. Нельзя смешивать Филграстим с 0,9% раст-вором натрия хлорида ввиду фармацевтической несовместимости.

Филграстимді миело-супрессивті цитоуытты химиялық препараттармен бір күнде енгізудің қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Жылдам бөлінетін миелоидты жасушалардың миелосупрессивті цитоуытты химиялық емге сезімталдығына байланысты Филграстимді бұл препараттарды енгізгенге дейінгі және енгізуден кейінгі 24 сағат аралығы ішінде тағайындау ұсынылмайды. Клиникалық зерттеулерде өсудің басқа гемопоэздік факторымен және цитокиндермен болуы мүмкін өзара әрекеттесулері зерттелмеген. Филграстим және флуороурацилді бір мезгілге тағайындағанда нейтропения ауырлығы жоғарылауы мүмкін.

При в/в и п/к введении Филграстима наблюдается положительная линейная зависимость его сывороточной концентрации от дозы. После подкожного введения препарата в рекомендуемых дозах его концентрация в сыворотке крови превышает 10 нг/мл в течение 8-16 часов; объем распределения в крови составляет около 150 мл/кг. Как после п/к, так и после в/в введения элиминация филграстима из организма протекает в соответствии с кинетикой 1-го порядка. Среднее значение T1/2 филграстима из сыворотки как у здоровых людей, так и у больных с опухолями составляет около 3,5 ч; скорость клиренса приблизительно 0,5–0,7 мл/мин/кг. При непрерывных 24-часовых в/в инфузиях филграстима в дозе 20 мкг/кг в течение 11–20 дней достигается равновесная концентрация в крови без признаков кумуляции в течение наблюдаемого периода. Непрерывная инфузия в течение 28 дней больным, выздоравливающим после аутологичной пересадки костного мозга, не сопровождалась признаками кумуляции и увеличения периода полувыведения препарата.

Филграстимді к/і және т/а енгізгенде оның сарысулық концентрациясы оң сызықты - дозаға тәуелділігі бақыланды. Препаратты ұсынылған дозада тері астына енгізгенде қан сарысуындағы концентрациясы 8-16 сағат бойы 10нг/мл-ден жоғары болады; дене салмағының әр келісіне шаққандағы таралу көлемі 150 мл болады. Т/а енгізгенде де, к/і енгізгенде де филграстимнің организмнен шығарылуы кинетиканың 1-ші қатардағысына сай болады. Дені сау адамдарда, сондай-ақ ісігі бар науқастарда қан сарысуынан филграстимнің Т1/2 орташа мәні 3,5 с. жуық; клиренсінің жылдамдығы шамамен 0,5-0,7мл/мин/кг құрайды. 11-20 күн бойына филграстимді дене салмағына 20 мкг/кг дозада үзіліссіз 24 сағат бойы к/і инфузия түрінде енгізгенде, бақыланатын кезеңде жиналу белгілерінсіз қандағы тепе-теңдік концентрациясына жетеді. Сүйек кемігін аутологиялық ауыстырып салудан кейінгі сауығу сатысындағы науқастарға үзіліссіз 28 күн бойы инфузия жүргізуде жинақталу белгілері және препараттың жартылай шығарылу кезеңінің қатарлас ұлғаюы жүрген жоқ.

Фармакодинамика

Филграстим – гемопоэтический фактор роста, стимулятор лейкопоэза, является человеческим гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ). Г-КСФ регулирует продукцию нейтрофилов и выход функционально активных нейтрофилов из костного мозга в кровь. Г-КСФ не является специфическим фактором только для нейтрофилов, в исследованиях in vivo и in vitro показано его влияние на продукцию других гемопоэтических клеток. Взаимодействует с рецепторами на поверхности гемопоэтических клеток, стимулирует клеточную пролиферацию, дифференцировку и функциональную активность. При применении пациентам с различными немиелоидными злокачественными новообразованиями установлено, что Филграстим при введении различными путями дозозависимо увеличивает число циркулирующих в крови нейтрофилов с нормальной функциональной активностью. После окончания терапии Филграстимом число лейкоцитов возвращалось к исходному уровню в большинстве случаев в течение 4 дней. Увеличение числа лейкоцитов на фоне Филграстима было зафиксировано у здоровых пациентов и у онкологических больных. В клинических испытаниях отмечено, что при дифференциальном подсчете числа лейкоцитов наблюдается сдвиг формулы влево с появлением гранулоцитарных клеток-предшественников, включая промиелоциты и миелобласты. Кроме того, отмечалось появление Dohle-телец, увеличение грануляции гранулоцитов, гиперсегментация нейтрофилов. Эти изменения были транзиторными.

Филграстим- өсудің гемопоэздік факторы, лейкопоэз стимуляторы, адамның гранулоцитарлық колония стимуляциялаушы факторы (Г –КСФ) болып табылады. Г–КСФ нейтрофильдердің өндірілуін реттейді және функционалды белсенді нейтрофильдердің сүйек кемігінен қанға шығуын жылдамдатады. Г–КСФ тек нейтрофильдер үшін ғана арнайы фактор болып табылмайды, in vivo және in vitro жағдайында жүргізілген тексерістерде оның басқа да гемопоэздік жасуша өнімдеріне әсер ететіні анықталды. Гемопоэздік жасушалар беткейіндегі рецепторлармен өзара әрекеттесіп, жасушалардың пролиферациясын, функционалдық белсенділігін және дифференциялануын стимуляциялайды. Әртүрлі миелоидты емес қатерлі жаңа түзілімдері бар емделушілерге қолданғанда, Филграстимді әртүрлі жолдармен енгізгенде қан айналымындағы қызмет белсенділігі қалыпты нейтрофильдердің санын дозаға байланысты арттыратыны анықталды. Филграстиммен ем аяқталғаннан кейін лейкоциттердің саны көп жағдайларда 4 күн ішінде бастапқы деңгейіне қайта оралды. Филграстим аясында лейкоциттер санының өсуі дені сау емделушілердің және онкологиялық науқастардың арасында тіркелді. Клиникалық сынақтарда жасаған кезде, лейкоциттер санын дифференциялық есептеулерде промиелоциттерді және миелобласттарды қоса, гранулоцитарлы ізашар-жасушаларының пайда болуымен формуласының солға ығысқанын көрсетті. Бұдан басқа Dohle- денешіктердің пайда болуы анықталды, гранулоциттердің грануляциясы артатыны, нейтрофильдердің гиперсегментациясы орын алатыны анықталды. Бұл өзгерістер транзиторлық өтпелі болды.

Упаковка и форма выпуска

По 1.0 мл (30 млн. ЕД) (0.3 мг) в стеклянные флаконы вместимостью 5 мл из трубки стеклянной или аналогичным не ниже качеством, закупоренные пробками резиновыми, с последующим обжатием колпачками алюминиевы-ми, или аналогичного качества. На флаконы наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или из писчей бумаги, или этикетку на липкой основе. 1 флакон вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в пачку из картона для потребительской тары подгруппы коробочный или картона хром-эрзац с перегородками или гофрированным вкладышем или с полимерным вкладышем из пленки поливинилхлоридной. Пачку обклеивают этикеткой из бумаги этикеточной или писчей или текст этикетки наносят на пачку типографским способом.

Резеңке тығынмен тұмшаланған, оның сыртынан алюминий немесе сапасы соған ұқсас қалпақшамен қаусырылған, сыйымдылығы 5 мл шыны түтіктен немесе соған ұқсас сапасы одан төмен емес шыны құтыларда 1.0 мл-ден (30 млн. ӘБ) (0.3 мг). Құтыға заттаңбалық қағаздан немесе жазу қағазынан жасалған заттаңбаны, немесе жабысқақ негізді заттаңбаны жапсырады. 1 құты медицинада қолданылуы жөнінде мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге қораптық топшаның тұтыну ыдысына арналған немесе аралықтары бар хром-эрзац картонынан немесе гофрланған төсеуіші немесе поливинилхлоридті үлбірден жасалған полимер төсеуіші бар картон пәшкеге салынады. Пәшкеге заттаңбалық қағаздан немесе жазу қағазынан жасалған заттаңбаны жапсырады немесе заттаңба мәтінін пәшкеге типография тәсілімен түсіреді.

Филграстим стимулирует образование функционально активных нейтрофилов и их выход в периферическую кровь из костного мозга, применяется в лечении больных с нейтропенией различного происхождения.

Показания и дозировка:

Для сокращения продолжительности нейтропении и частоты фебрильной нейтропении у больных, получающих химиотерапию цитотоксическими средствами по поводу злокачественных заболеваний (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома), а также сокращения продолжительности нейтропении и ее клинических последствий у больных, получающих миелоаблативную терапию с последующей пересадкой костного мозга.

Для мобилизации аутологичных клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови, в т.ч. после миелосупрессивной терапии, для ускорения восстановления гемопоэза путем введения этих клеток после миелосупрессии или миелоаблации.

Длительная терапия для увеличения числа нейтрофилов и снижения частоты и продолжительности инфекционных осложнений у детей и взрослых с тяжелой врожденной, периодической или злокачественной нейтропенией (абсолютное число нейтрофилов <500/мкл) и тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе.

Филграстим вводят в вену или подкожно из расчета 5 мг/кг массы тела 1 раз в день в 16,6 мл растворителя (5% раствор глюкозы), т.е. больному с массой тела в 60 кг требуется 300 мг филграстима. Максимальная суточная доза не должна превышать 70 мг/кг. Больным, леченным цитостатиками (средствами, подавляющими деление клеток) с аутотрансплантацией (пересадкой ткани в пределах одного организма) костного мозга, рекомендуется начальная доза филграстима из расчета 20 мг/день при подкожном введении или 30 мг/кг в день при внутривенном введении с 20-50 мл 5% раствора глюкозы. Интервал между приемом филграстима и цитостатика не должен быть менее 24 ч. Полная суточная доза филграстима вводится после установления критического уровня падения нейтрофилов и начинающегося его подъема. Продолжительность лечения - 14-18 дней. При изменении числа нейтрофилов доза препарата должна быть титрована по их количественному содержанию.

Если препарат разводится в концентрации 15 мг/мл, то следует добавлять 0,2% раствор альбумина до конечной концентрации 2 мг/мл. В процессе лечения должен осуществляться контроль за количеством лейкоцитов (при повышении более 50"! О9 л препарат отменяют) и за плотностью костного мозга у больных с остеопорозом (нарушением питания костной ткани, сопровождающимся увеличением ее ломкости).

Передозировка:

Влияние передозировки Нейпомакса неизвестно. Через 1-2 дня после отмены препарата число циркулирующих нейтрофилов обычно снижается на 50 %, с возвратом к норме через 1-7 дней.

Побочные эффекты:

Могут отмечаться мышечные боли, преходящее падение артериального давления, реже - расстройство мочеиспускания, дозозависимое повышение содержания ферментов лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, гаммаглютаминтрансферазы и мочевой кислоты. Препарат не увеличивает риск развития побочных эффектов от химиотерапии, но не предупреждает развития тромбоцитопении (уменьшение числа тромбоцитов в крови) и анемии (снижение содержания гемоглобина в крови).

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к препарату. Следует с осторожностью назначать препарат больным с острой и хронической лейкемией (злокачественными опухолями крови), нарушенной функцией печени и почек. Не рекомендуется принимать филграстим при беременности и кормлении грудью.

Взаимодействие с другими лекарствами и алкоголем:

Безопасность и эффективность введения филграстима в тот же день, что и миелосупрессивных противоопухолевых препаратов не установлены.

Имеются от/дельные сообщения об усилении тяжести нейтропении при одновременном назначении филграстима и 5-фторурацила.

Данных о возможном взаимодействии с другими гемопоэтическими факторами роста и цитокинами в настоящее время нет.

Литий, стимулирующий выход нейтрофилов, может усиливать действие филграстима.

Фармацевтически не совместим с 0,9% раствором натрия хлорида.

Состав и свойства:

Раствор для инъекций в ампулах по 1 мл содержит 0,3 г филграстима, по 1,6 мл - 0,48 г филграстима.

Форма выпуска:

Раствор для инъекций в ампулах по 1 мл и 1,6 мл.

Фармакологическое действие:

Филграстим является гемопоэтическим фактором роста (стимулятором кроветворения), который регулирует продукцию и высвобождение нейтрофилов из костного мозга в периферическую кровь. Имеет место дозозависимое увеличение количества нейтрофилов с нормальной или повышенной функциональной активностью. По окончании терапии филргастимом количество циркулирующих нейтрофилов снижается на 50% через 1-2 дня и возращается к нормальному уровню в течение 2-7 дней. При подкожном и внутривенном введении препарата наблюдается линейная корреляция между введенной дозой и концентрацией его в сыворотке. Период полураспада составляет приблизительно 3,5 ч.

Условия хранения:

Список Б. В защищенном от света месте. Раствор препарата готовится не ранее чем за 24 ч до введения и хранится при температуре +2 - +8 °С.

Стимулятор лейкопоэза

Действующее вещество

Филграстим (filgrastim)

Форма выпуска, состав и упаковка

прозрачный, бесцветный.

0.5 мл - шприцы одноразовые (1) - пачки картонные.
0.5 мл - шприцы одноразовые (5) - пачки картонные.
0.5 мл - шприцы одноразовые (10) - пачки картонные.
0.5 мл - шприцы одноразовые (1) с устройством безопасности иглы - пачки картонные.
0.5 мл - шприцы одноразовые (5) с устройством безопасности иглы - пачки картонные.
0.5 мл - шприцы одноразовые (10) с устройством безопасности иглы - пачки картонные.

Раствор для в/в и п/к введения прозрачный, бесцветный.

Вспомогательные вещества: уксусная кислота ледяная, сорбитол, полисорбат 80, натрия гидроксид, вода д/и.

0.8 мл - шприцы одноразовые (1) - пачки картонные.
0.8 мл - шприцы одноразовые (5) - пачки картонные.
0.8 мл - шприцы одноразовые (10) - пачки картонные.
0.8 мл - шприцы одноразовые (1) с устройством безопасности иглы - пачки картонные.
0.8 мл - шприцы одноразовые (5) с устройством безопасности иглы - пачки картонные.
0.8 мл - шприцы одноразовые (10) с устройством безопасности иглы - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Стимулятор лейкопоэза. Филграстим - высокоочищенный негликозилированный белок, состоящий из 175 аминокислот. Он вырабатывается штаммом Escherichia coli, в геном которой методами генной инженерии введен ген гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека.

Человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) — гликопротеин, регулирующий образование функционально активных нейтрофилов и их выход в кровь из костного мозга. Филграстим, содержащий рекомбинантный Г-КСФ, значительно увеличивает число нейтрофилов в периферической крови уже в первые 24 ч после введения, с небольшим увеличением числа моноцитов. У больных с тяжелой хронической нейтропенией филграстим может вызывать незначительное увеличение числа циркулирующих эозинофилов и базофилов.

Филграстим дозозависимо увеличивает число нейтрофилов с нормальной или повышенной функциональной активностью. После окончания лечения число нейтрофилов в периферической крови снижается на 50% в течение 1-2 дней и возвращается к нормальному уровню в течение последующих 1-7 дней. Продолжительность действия при в/в введении может укорачиваться. Филграстим значительно уменьшает частоту, тяжесть и продолжительность нейтропении и фебрильной нейтропении, уменьшая необходимость и длительность стационарного лечения у больных, получающих химиотерапию цитостатиками или миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга.

Больные, получающие филграстим и цитотоксическую химиотерапию, требуют меньших доз антибиотиков по сравнению с больными, получающими только цитотоксическую химиотерапию.

Лечение филграстимом значительно уменьшает продолжительность фебрильной нейтропении, потребность в антибиотикотерапии и госпитализации после индукционной химиотерапии при остром миелолейкозе, не влияя на частоту лихорадки и инфекционных осложнений.

Применение филграстима как самостоятельно, так и после химиотерапии, мобилизует выход гемопоэтических стволовых клеток в периферический кровоток. Аутологичную или аллогенную трансплантацию периферических стволовых клеток крови (ПСКК) проводят после терапии большими дозами цитостатиков, либо вместо трансплантации костного мозга, либо в дополнение к ней. Трансплантация периферических стволовых клеток крови также может назначаться после (высокодозной) миелосупрессивной цитотоксической терапии. Применение периферических стволовых клеток крови, мобилизованных с помощью филграстима, ускоряет восстановление кроветворения, уменьшает выраженность и продолжительность тромбоцитопении, опасность геморрагических осложнений и потребность в переливании тромбоцитарной массы после миелосупрессивной или миелоаблативной терапии.

Эффективность и безопасность филграстима у взрослых и детей, получающих цитотоксическую химиотерапию, одинаковы.

У детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией (тяжелой врожденной, периодической, идиопатической нейтропенией) филграстим стабильно увеличивает число нейтрофилов в периферической крови, снижает частоту инфекционных осложнений.

Назначение филграстима пациентам с ВИЧ-инфекцией позволяет поддержать нормальное содержание нейтрофилов и следовать рекомендованным дозам антиретровирусной и/или другой миелосупрессивной терапии. Признаков увеличения репликации ВИЧ при применении филграстима не отмечено.

Как и другие гемопоэтические факторы роста, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор стимулирует человеческие эндотелиальные клетки in vitro.

Фармакокинетика

Распределение

При в/в и п/к введении филграстима наблюдается положительная линейная зависимость между введенной дозой и концентрацией в сыворотке крови. После п/к введения терапевтических доз его концентрация превышает 10 нг/мл в течение 8-16 ч. V d составляет 150 мл/кг.

Выведение

Независимо от способа введения, элиминация филграстима протекает по правилам кинетики первого порядка. T 1/2 - 3.5 ч, клиренс равен 0.6 мл/мин/кг.

Длительное назначение филграстима до 28 дней после аутологичной трансплантации костного мозга не приводит к кумуляции и увеличению T 1/2 .

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности отмечается увеличение C max и AUC и снижение значений V d и клиренса по сравнению со здоровыми добровольцами и пациентами с почечной недостаточностью умеренной степени тяжести.

Показания

— нейтропения, фебрильная нейтропения у больных, получающих интенсивную миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных заболеваний (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома), а также нейтропения и ее клинические последствия у больных, получающих миелоаблативную терапию с последующей аллогенной или аутологичной трансплантацией костного мозга;

— мобилизация периферических стволовых клеток крови, в т.ч. после миелосупрессивной терапии;

— тяжелая врожденная, периодическая или идиопатическая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ≤ 0.5×10 9 /л) у детей и взрослых с тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе;

— стойкая нейтропения (АЧН ≤ 1.0×10 9 /л) у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции для снижения риска бактериальных инфекций при невозможности использования других способов лечения.

Противопоказания

— тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костманна) с цитогенетическими нарушениями;

— применение препарата с целью увеличения доз цитотоксических химиотерапевтических препаратов выше рекомендованных;

— одновременное назначение с цитотоксической химио- и лучевой терапией;

— терминальная стадия хронической почечной недостаточности;

— период лактации (грудного вскармливания);

— новорожденный возраст (до 28 дней жизни);

— повышенная чувствительность к филграстиму или другим компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать при беременности, злокачественных и предопухолевых заболеваниях миелоидного характера (в т.ч. остром миелолейкозе), серповидно-клеточной анемии, в комбинации с высокодозной химиотерапией, наследственной непереносимости фруктозы.

Дозировка

Препарат вводят ежедневно п/к или в виде коротких в/в инфузий (30-минутных) на 5% растворе декстрозы до тех пор, пока число нейтрофилов не перейдет ожидаемый минимум (надир) и не вернется в диапазон нормальных значений. Выбор пути введения зависит от конкретной клинической ситуации. Предпочтителен п/к путь введения. При необходимости в/в введения требуемое количество препарата вводится из шприца во флакон или пластиковый контейнер с 5% раствором декстрозы, затем производится 30-минутная инфузия разведенного препарата. Шприцы с препаратом Теваграстим предназначены только для однократного использования.

Правила разведения

Препарат Теваграстим разводят только 5% раствором декстрозы, нельзя разводить 0.9% раствором . Разведенный препарат может адсорбироваться стеклом и пластмассами. Если препарат разводится до концентрации менее 15 мкг/мл (менее 1.5 млн.МЕ/мл), то в раствор следует добавлять , чтобы конечная концентрация альбумина составляла 2 мг/мл. Например, при конечном объеме раствора 20 мл, суммарную дозу препарата Теваграстим менее 300 мкг (менее 30 млн.ME) следует вводить с добавлением 0.2 мл 20% человека. Нельзя разводить Теваграстим до конечной концентрации менее 2 мкг/мл (менее 0.2 млн.МЕ/мл).

Готовый раствор препарата Теваграстим должен храниться при температуре от 2° до 8°С не более суток.

Стандартные схемы цитотоксической химиотерапии

Вводят в дозе 5 мкг (0.5 млн.МЕ)/кг 1 раз/сут ежедневно п/к или в/в в виде коротких инфузий (30-минутных) на 5% растворе декстрозы. Первую дозу препарата вводят не ранее, чем через 24 ч после окончания курса цитотоксической химиотерапии. При необходимости продолжительность курса терапии может составить до 14 дней, в зависимости от тяжести заболевания и выраженности нейтропении. После индукционной и консолидирующей терапии острого миелолейкоза продолжительность применения препарата Теваграстим может увеличиваться до 38 дней в зависимости от типа, доз и использованной схемы цитотоксической химиотерапии.

Преходящее увеличение числа нейтрофилов наблюдается обычно через 1-2 дня после начала лечения препаратом Теваграстим. Для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию препаратом Теваграстим до тех пор, пока число нейтрофилов не перейдет ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений.

После миелоаблативной химиотерапии с последующей пересадкой костного мозга

Вводят п/к или в/в в виде инфузии в 20 мл 5% раствора декстрозы. Начальная доза 10 мкг (1.0 млн.МЕ)/кг в/в капельно в течение 30 мин или 24 ч или же путем непрерывной п/к инфузии в течение 24 ч. Первую дозу препарата Теваграстим следует вводить не ранее, чем через 24 ч после цитотоксической химиотерапии, а при трансплантации костного мозга - не позже, чем через 24 ч после инфузии костного мозга. Длительность терапии не более 28 дней. После максимального снижения числа нейтрофилов (надир), суточную дозу корректируют в зависимости от динамики их числа. Если содержание нейтрофилов в периферической крови превышает 10×10 9 /л в течение трех дней подряд, дозу препарата Теваграстим уменьшают до 5.0 мкг (0.5 млн.МЕ)/кг; затем, если АЧН превышает 1.0×10 9 /л в течение трех дней подряд, препарат Теваграстим отменяют. Если в период лечения АЧН снижается менее 1.0×10 9 /л, дозу препарата Теваграстим увеличивают вновь, в соответствии с вышеприведенной схемой.

Мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК) после миелосупрессивной терапии с последующей аутологичной трансфузией ПСКК с (или без) трансплантацией костного мозга или у пациентов с миелоаблативной терапией с последующей трансфузией ПСКК

Вводят в дозе 10 мкг (1.0 млн.МЕ)/кг путем п/к инъекции 1 раз/сут или непрерывной 24-часовой п/к инфузии в течение 6 дней подряд, при этом обычно достаточно двух процедур лейкафереза подряд на 5-й, 6-й дни. В отдельных случаях возможно проведение дополнительного лейкафереза. Назначение препарата Теваграстим необходимо продолжить до последнего лейкафереза.

Мобилизация ПСКК после миелосупрессивной терапии

Вводят в дозе 5 мкг (0.5 млн.МЕ)/кг путем ежедневных п/к инъекций, начиная с первого дня после завершения химиотерапии и до тех пор, пока количество нейтрофилов не перейдет через ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений. Лейкаферез следует проводить в течение периода, когда абсолютное число нейтрофилов поднимается с менее 0.5×10 9 /л до более 5.0×10 9 /л. Пациентам, не получавшим интенсивной химиотерапии, бывает достаточно одного лейкафереза. В отдельных случаях рекомендуется проводить дополнительные лейкаферезы.

Мобилизация ПСКК у здоровых доноров для аллогенной трансплантации

Вводят в дозе 10 мкг (1.0 млн.ЕД)/кг/сут п/к, в течение 4-5 дней. Лейкаферез проводят с 5-го дня и при необходимости до 6-го дня с целью получить CD34+ клетки в количестве не менее 4×10 6 клеток/кг массы тела реципиента. Эффективность и безопасность применения препарата Теваграстим у здоровых доноров младше 16 и старше 60 лет не исследовались.

Тяжелая хроническая нейтропения (ТХН)

Вводят ежедневно п/к, однократно или разделив на несколько введений. При врожденной нейтропении начальная доза 12 мкг (1.2 млн.МЕ)/кг/сут, при идиопатической или периодической нейтропении - по 5 мкг (0.5 млн.МЕ)/кг/сут, до стабильного превышения числа нейтрофилов 1.5×10 9 /л. После достижения терапевтического эффекта следует определить минимальную эффективную дозу для поддержания этого уровня нейтрофилов. Через 1-2 недели лечения начальную дозу можно удвоить или наполовину уменьшить, в зависимости от реакции пациента на терапию. Впоследствии каждые 1-2 недели можно производить коррекцию дозы для поддержания числа нейтрофилов в диапазоне 1.5-10×10 9 /л.

У пациентов с тяжелыми инфекциями можно применить схему с более быстрым увеличением дозы. У 97% пациентов, положительно отреагировавших на лечение, полный терапевтический эффект наблюдается при назначении доз филграстима до 24 мкг/кг/сут. Суточная доза препарата Теваграстим не должна превышать 24 мкг/кг.

Нейтропения при ВИЧ-инфекции

Начальная доза 1-4 мкг (0.1-0.4 млн.МЕ)/кг/сут однократно п/к до нормализации числа нейтрофилов (не менее 2×10 9 /л). Нормализация числа нейтрофилов обычно наступает через 2 дня. После достижения терапевтического эффекта поддерживающая доза 300 мкг/сут 2-3 раза в неделю по альтернирующей схеме (через день). В дальнейшем может потребоваться индивидуальная коррекция дозы и длительная терапия препаратом Теваграстим для поддержания числа нейтрофилов более 2.0×10 9 /л.

Дозирование в особых клинических случаях

Для пациентов пожилого возраста специальные рекомендации по дозированию отсутствуют.

У детей

Побочные действия

Общие расстройства и реакции в месте введения: головная боль, утомляемость, реакции в месте инъекции (менее чем у 2% больных с ТХН).

Со стороны костно-мышечной системы: боли в костях и мышцах (часто - слабые или умеренные, нечасто - сильные, которые в большинстве случаев купируются обычными ), артралгии, остеопороз, острый подагрический артрит, обострение ревматоидного артрита.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, запор, анорексия, гепатомегалия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - преходящая артериальная гипотензия, не требующая медикаментозной коррекции, кожный васкулит (при длительной терапии у 2% больных с ТХН), аритмии (связь с приемом филграстима не установлена), сосудистые нарушения (веноокклюзионная болезнь, связь с приемом филграстима не установлена).

Со стороны дыхательной системы: боль в горле, инфильтраты в легких, респираторный дистресс-синдром взрослых, дыхательная недостаточность, интерстициальная пневмония, возможно с неблагоприятным прогнозом (после химиотерапии).

Дерматологические реакции: часто - алопеция, кожная сыпь, боль в месте инъекций; редко - синдром Свита (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, связь с приемом филграстима не установлена).

Со стороны кроветворной и лимфатической системы: нечасто - спленомегалия, боль в верхнем левом квадранте живота; редко - тромбоз сосудов; очень редко - разрыв селезенки, тромбоцитопения, анемия и носовое кровотечение (при длительном назначении), миелодиспластический синдром и лейкоз (у 3% пациентов с тяжелой врожденной нейтропенией (синдром Костманна). У менее 5% больных, получавших филграстим в дозах выше 3 мкг (0.3 млн. МЕ)/кг/сут, наблюдался гиперлейкоцитоз (увеличение числа лейкоцитов свыше 100×10 9 /л). Побочные явления, непосредственно связанные с индуцированным филграстимом гиперлейкоцитозом, не описаны.

Со стороны мочеполовой системы: протеинурия, гематурия, слабая или умеренная дизурия.

Аллергические реакции: редко - сыпь, крапивница, ангионевротический отек. Больше половины реакций гиперчувствительности связаны с введением первой дозы, чаще после в/в применения препарата. Иногда возобновление лечения сопровождается рецидивом симптомов.

Со стороны лабораторных показателей: обратимое, дозозависимое (обычно слабое или умеренное) повышение активности ЛДГ, ЩФ, и ГГТ, гиперурикемия, преходящая гипогликемия после еды; очень редко - протеинурия, гематурия.

Передозировка

Случаи передозировки филграстима не отмечены. Через 1-2 дня после отмены препарата число циркулирующих нейтрофилов обычно снижается на 50% и возвращается к нормальному уровню через 1-7 дней.

Лекарственное взаимодействие

Эффективность и безопасность введения филграстима в один день с цитотоксическими химиопрепаратами не установлены. В связи с высокой чувствительностью активно пролиферирующих миелоидных клеток к противоопухолевым цитотоксическим препаратам назначать филграстим за 24 ч до или после введения этих препаратов не рекомендуется.

Усиливает тяжесть нейтропении при одновременном назначении с филграстимом. Возможное взаимодействие с другими гемопоэтическими факторами роста и цитокинами неизвестно.

Учитывая, что литий стимулирует высвобождение нейтрофилов, возможно усиление действия филграстима при комбинированном назначении, но такие исследования не проводились.

Филграстим фармацевтически не совместим с 0.9% раствором натрия хлорида. При применении филграстима для мобилизации кроветворных стволовых клеток после химиотерапии следует учитывать, что при назначении в течение длительного времени таких цитостатиков, как мелфалан, кармустин и , эффективность мобилизации может быть снижена.

Особые указания

Лечение препаратом Теваграстим должно проводиться только под контролем онколога или гематолога, имеющих опыт применения Г-КСФ, при наличии необходимых диагностических возможностей. Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводиться в онкологическом или гематологическом центре, имеющем опыт работы в этой области и возможность адекватного мониторинга клеток-предшественников гемопоэза.

Шприц, в котором находится раствор, может быть оборудован дополнительным устройством безопасности иглы или быть без него. Дополнительное предохранительное устройство предназначено для предотвращения травм и уколов уже использованными шприцами (иглами) и не требует никаких специальных мер предосторожности. Для введения раствора необходимо медленно и равномерно надавить на поршень шприца. Давление на поршень сохраняют до момента введения рекомендуемой дозы и удаления шприца от места инъекции. Использованные шприцы утилизируют в соответствии с инструкциями медицинского учреждения или врача. Шприцы без предохранительного устройства перед утилизацией помещают в контейнер из прочного материала.

Рост злокачественных клеток

При миелодиспластическом синдроме (МДС) и хроническом миелолейкозе эффективность и безопасность применения филграстима не установлены. Пациентам с вышеперечисленными заболеваниями, а также с предопухолевыми поражениями миелоидного ростка кроветворения, применение филграстима не показано. Особое внимание следует обращать на дифференциальный диагноз между бластным кризом хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом. Г-КСФ человека может стимулировать рост миелоидных клеток in vitro. Аналогичные эффекты могут наблюдаться in vitro и в отношении некоторых немиелоидных клеток.

Больные с ТХН

Особую осторожность следует проявлять при диагностике ТХН, чтобы дифференцировать ее от других гематологических заболеваний, таких как апластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз. У 3% пациентов с тяжелой врожденной нейтропенией (синдром Костманна), получавших филграстим, наблюдался МДС и лейкоз. МДС и лейкоз - естественные осложнения этого заболевания; но их связь с лечением филграстимом не установлена. Примерно у 12% пациентов с исходно нормальной цитогенетикой при повторном обследовании обнаруживались аномалии, в т.ч. моносомия 7. Если у пациента с тяжелой врожденной нейтропенией (синдром Костманна) появляются цитогенетические нарушения, а также при развитии МДС или лейкоза, филграстим следует отменить. Пока еще не ясно, предрасполагает ли длительное лечение филграстимом пациентов с тяжелой врожденной нейтропенией (синдром Костманна) к развитию цитогенетических аномалий, МДС и лейкоза. Однако, таким пациентам рекомендуется через регулярные промежутки времени (приблизительно каждые 12 мес) проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга. Цитогенетические нарушения, лейкоз и остеопороз были обнаружены при длительном применении филграстима (более 5 лет) у 9.1% пациентов с ТХН. Связь их с приемом препарата не выяснена.

Больные, получающие цитотоксическую химиотерапию

У небольшого числа пациентов (менее 5%), получавших филграстим в дозах выше 3 мкг (0.3 млн.МЕ)/кг/сут, наблюдался гиперлейкоцитоз (увеличение числа лейкоцитов свыше 100×10%). Побочные явления, непосредственно связанные с индуцированным филграстимом гиперлейкоцитозом, не описаны. Однако, учитывая возможный риск, связанный с гиперлейкоцитозом, во время лечения филграстимом следует регулярно определять число лейкоцитов. Если после прохождения ожидаемого минимума оно превысит 50×10 9 /л, филграстим следует немедленно отменить. В случае применения филграстима для мобилизации кроветворных стволовых клеток, препарат необходимо отменить, когда число лейкоцитов превысит 70×10 9 /л.

Особую осторожность следует проявлять при лечении пациентов, получающих высокодозную химиотерапию, поскольку повышенные дозы химиопрепаратов обладают более выраженной токсичностью, включая кожные реакции и побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой, нервной и дыхательной систем.

Монотерапия филграстимом не предотвращает развитие тромбоцитопении и анемии, обусловленных миелосупрессивной химиотерапией. Из-за возможности применения более высоких доз химиопрепаратов (например, полные дозы в соответствии со схемами), пациент может подвергаться большему риску развития тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярно дважды в неделю проводить анализ крови, определять число тромбоцитов и гематокрит в процессе применения филграстима после химиотерапии. Особую осторожность следует проявлять при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических схем, способных вызывать тяжелую тромбоцитопению.

Необходимо тщательно контролировать число тромбоцитов, особенно в течение первых нескольких недель лечения филграстимом. При ТХН в течение первых недель начальной терапии клинический анализ крови и количество тромбоцитов определяют 2 раза в неделю, при стабильном состоянии пациента - 1 раз в месяц. Если у пациента развивается тромбоцитопения (число тромбоцитов стабильно ниже 100×10 9 /л), следует рассмотреть вопрос о временной отмене препарата или уменьшении дозы. Наблюдаются также и другие изменения формулы крови, требующие тщательного контроля, в т.ч. анемия и преходящее увеличение количества миелоидных клеток-предшественников. Следует исключить такие причины преходящей нейтропении, как вирусные инфекции.

Увеличение селезенки является прямым следствием лечения филграстимом. Во время клинических исследований у 31% больных с ТХН при пальпации обнаруживалась спленомегалия. При рентгенографии увеличение объема селезенки выявляется вскоре после начала лечения и имеет тенденцию к стабилизации. Уменьшение дозы замедляет или останавливает увеличение размера селезенки; у 3% пациентов может потребоваться спленэктомия. Размеры селезенки нужно контролировать регулярно путем пальпации. У небольшого числа пациентов наблюдались гематурия и протеинурия. Для контроля этих показателей следует регулярно делать анализ мочи.

Безопасность и эффективность применения филграстима у новорожденных и больных с аутоиммунной нейтропенией не установлены.

Пациенты, проходящие мобилизацию ПСКК

После трансплантаций костного мозга проводят анализ крови и определяют количество тромбоцитов 3 раза в неделю.

Сравнение двух рекомендуемых методов мобилизации (только филграстим или в комбинации с миелосупрессивной химиотерапией) на одном и том же контингенте пациентов не проводилось. Выбор метода мобилизации следует производить в зависимости от общих целей лечения данного пациента.

У пациентов, которым в прошлом проводилась активная миелосупрессивная терапия, может не происходить достаточного увеличения ПСКК до рекомендуемого минимального уровня (не менее 2.0×10 6 СD34+-клеток/кг) или ускорения нормализации числа тромбоцитов. Некоторые цитостатики обладают особой токсичностью по отношению к клеткам-предшественникам гемопоэза и могут отрицательно влиять на их мобилизацию. Если планируется трансплантация ПСКК, рекомендуется запланировать их мобилизацию на ранней стадии курса лечения. Если в результате мобилизации не удалось получить достаточное количество ПСКК, то следует рассмотреть альтернативные виды лечения, не требующие использования клеток-предшественников.

Оценивая число ПСКК, мобилизованных у пациентов с помощью филграстима, следует уделить особое внимание методу количественного определения. Результаты проточного цитометрического анализа числа СD34+-клеток различаются в зависимости от конкретной методологии и нужно с осторожностью относиться к рекомендациям по их числу, основанным на исследованиях, проведенных в других лабораториях.

Существует сложная, но стабильная статистическая зависимость между числом введенных СD34+-клеток и скоростью нормализации числа тромбоцитов после высокодозной химиотерапии.

Минимальное количество ПСКК, равное или превышающее 2×10 6 CD34+-клеток/кг, приводит к достаточному восстановлению гематологических показателей. Количество ПСКК, превосходящее это значение, по-видимому, сопровождается более быстрой нормализацией, количество ПСКК, менее указанного значения, сопровождается более медленной нормализацией картины крови.

Мобилизация ПСКК у здоровых доноров

Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводиться в центре, имеющем опыт работы в этой области. Мобилизация ПСКК возможна только при условии соответствия лабораторных параметров, особенно, гематологических показателей донора, критериям выбора. Преходящий лейкоцитоз (лейкоциты более 50×10 9 /л) отмечается у 41% здоровых доноров, более 75×10 9 /л - у 2% здоровых доноров. Преходящая тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100×10 9 /л) после назначения филграстима и проведения лейкафереза наблюдается у 35% доноров. Кроме того, отмечено 2 случая тромбоцитопении менее 50×10 9 /л после проведения процедуры лейкафереза.

Если требуется проведение более одного лейкафереза, необходимо контролировать количество тромбоцитов перед каждой процедурой афереза, особенно, если количество тромбоцитов меньше 100×10 9 /л. Проведение лейкафереза не рекомендуется, если количество тромбоцитов менее 75×10 9 /л, при назначении антикоагулянтов или известных нарушениях гемостаза. Филграстим должен быть отменен или его доза должна быть снижена, если количество лейкоцитов более 70×10 9 /л.

У здоровых доноров необходимо регулярно контролировать все показатели анализа крови до их нормализации.

Учитывая единичные случаи разрыва селезенки после назначения Г-КСФ здоровым донорам, рекомендуется контролировать ее размеры (пальпация, УЗИ).

Продолжается длительное наблюдение безопасности применения филграстима у здоровых доноров. Нет данных о случаях нарушения гемопоэза у здоровых доноров вплоть до 4-х лет после назначения филграстима. Однако в центре афереза рекомендуется проводить систематический мониторинг длительной безопасности применения филграстима у здоровых доноров.

При аллогенной трансплантации ПСКК риск развития острой или хронической реакции "трансплантат против хозяина" выше, чем при аллогенной трансплантации костного мозга.

Нейтропения у ВИЧ-пациентов

При лечении филграстимом необходимо регулярно проводить развернутый анализ крови (абсолютное число нейтрофилов (АЧН), эритроцитов, тромбоцитов и т.д.) ежедневно в течение первых нескольких дней, затем 2 раза в неделю в течение первых 2 недель и каждую неделю или через неделю во время поддерживающей терапии. С учетом колебаний значения АЧН, для определения истинного максимального снижения АЧН (надир) забор крови необходимо проводить перед назначением следующей дозы препарата. У больных с инфекционными заболеваниями и инфильтрацией костного мозга инфекционными возбудителями (например, комплексом Mycobacterium avium) или с опухолевым поражением костного мозга (лимфома) терапию филграстимом проводят одновременно с терапией, направленной против этих состояний.

Другие особые меры предосторожности

У пациентов с серповидно-клеточной анемией необходимо регулярно осуществлять анализ крови и учитывать возможность развития спленомегалии и тромбоза сосудов.

Больным с костной патологией и остеопорозом, получающим непрерывное лечение филграстимом в течение более 6 мес, показан контроль плотности костного вещества.

Действие филграстима у больных со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников не известно. Филграстим увеличивает число нейтрофилов путем воздействия, прежде всего, на клетки-предшественники нейтрофилов. Поэтому у больных с пониженным содержанием клеток-предшественников (например, подвергшихся интенсивной лучевой терапии или химиотерапии) степень повышения числа нейтрофилов может быть ниже.

При возникновении респираторного дистресс-синдрома взрослых терапию препаратом следует отменить и назначить соответствующее лечение.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Не отмечено влияния филграстима на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Беременность и лактация

Безопасность филграстима для беременных женщин не установлена. Возможно прохождение филграстима через плацентарный барьер у женщин. При назначении филграстима беременным следует соотнести ожидаемый терапевтический эффект с возможным риском для плода.

Нет данных о проникновении филграстима в грудное молоко. Применять филграстим в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Применение в детском возрасте

У детей с тяжелой хронической нейтропенией и онкологическими заболеваниями профиль безопасности филграстима не отличался от такового у взрослых. Рекомендации по дозированию для детского возраста такие же, как для взрослых, получающих миелосупрессивную или цитотоксическую химиотерапию.

При нарушениях функции почек

Коррекции дозы филграстима не требуется у пациентов с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью , так как их фармакокинетические и фармакодинамические показатели сходны с таковыми у здоровых добровольцев.

Пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности препарат противопоказан.

Препарат следует хранить в защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре от 2° до 8°С. Срок годности - 2.5 года.